CZ20021529A3

CZ20021529A3 - Orální dávkovací formy obsahující oxcarbazepin

Info

Publication number: CZ20021529A3
Application number: CZ20021529A
Authority: CZ
Inventors: Steffen Lang
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-11-02
Filing date: 2000-10-31
Publication date: 2002-08-14
Also published as: CZ302847B6; JP2007224041A; WO2001032183A3; WO2001032183A2; US20070037792A1; RU2002113752A; JP2012211202A; PL366314A1; GB9925962D0; IL149147A0; NO330947B1; CN1407894A; HUP0203556A3; TR200200951T2; ZA200203394B; IL205504A0; EP1242091A2; NO20022058D0; EP1242091B1; RU2330666C2

Description

Orální dávkovači formy obsahující oxcarbazepin

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká přípravků obsahujících oxcarbazepin.

Dosavadní stav techniky

Oxcarbazepin, tj . 10,ll-dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)azepin-5-karboximid, je pro léčení křečí prostředkem první volby.

Biologická dostupnost a biologická ekvivalence léčivé látky závisejí na jejích fyzikálních a chemických vlastnostech, jako je např. rozpustnost, a na farmakokinetických vlastnostech, např. na místě, rychlosti a rozsahu absorpce. Dále je známo, že jídlo vyvolává změny ve fyziologii gastrointestinálního traktu. Tyto změny mohou vést mj. ke zpožděním ve vyprazdňování žaludku, stimulaci toku žluči a změnám pH. Jídlo může také změnit lumenální metabolismus a může fyzikálně nebo chemicky ovlivňovat léčivou látku. Proto není překvapivé, že může jídlo působit na biologickou dostupnost léčivé látky.

Účinky jídla jsou komplikované, lze je obtížně odhadovat, a závisejí například na povaze jídla, např. na nutričním obsahu, objemu kapaliny, kalorickém obsahu, a teplotě. Z toho plyne, že konkrétní účinky jídla u konkrétní léčivé látky lze stanovit pouze po provedení důkladného testování.

Je nežádoucí, aby se biologická dostupnost léčivé látky měnila v závislosti na tom, zda je pacient ve stavu sytosti či lačnosti. Je to nevýhodné alespoň pro pacienta, který by měl upravit užívání léčiva s ohledem na příjem jídla. Může to však nabýt určitého významu u protikřečového léčiva, jako je např. oxcarbazepin, který, pokud se nepodává důsledně, může • · · •«•to · to • toto· to· • ♦ • · to · například následkem toho, že pacient přijímá jídlo, vést k nepříznivým jevům, například záchvatům.

V případě oxcarbazepinu, což je neutrální molekula s nízkou rozpustností ve vodném prostředí, např. simulovaném žaludečním prostředí, která se, jakmile se rozpustí, v podstatě plně absorbuje, a která se podává v relativně vysokých dávkách (např. od 300 až do 600 mg oxcarbazepinu), by se dalo předpokládat, že zvýšená doba přebývání oxcarbazepinu v gastrointestinálním traktu a zvýšená koncentrace solí žlučových kyselin v gastrointestinálním traktu, obojí spojené s příjmem jídla, by napomáhaly rozpustnosti a tudíž ovlivňovaly biologickou dostupnost.

Výše uvedené předpoklady jsou podporovány faktem, že se oxcarbazepinové přípravky nabízené v současné době na trhu prodávají s popisem, který upozorňuje na účinky jídla a upřesňuje pokyny pro dávkování ve vztahu k jídlu, např. s popisem uvádějícím, že se tablety mají užívat během jídla nebo po jídle s tekutinou.

Podstata vynálezu

Je proto překvapivé, že se zjistilo, že lze orální dávkovači formu oxcarbazepinu podávat pacientovi bez ohledu na stav pacienta, tj. zda je pacient ve stavu sytém či lačném.

Proto předkládaný vynález poskytuje jako jedno ze svých provedení orální dávkovači formu obsahující oxcarbazepin, u které se, pokud je podávána pacientovi, neprojevují žádné účinky jídla.

Orální dávkovači formy podle vynálezu jsou značně výhodné oproti přípravkům, které jsou v současné době na trhu, v tom, že jsou při použití vhodnější nebo/a bezpečnější pro pacienta.

·♦·· ·· • · · • · · • · · • · · · • »

9 • · 4 • ··<

9 ·♦··

Proto podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje balení obsahující orální dávkovači formu, jak je výše definována a pokyny pro užívání, přičemž tyto pokyny uvádějí, že tuto orální dávkovači formu mohou rovnou měrou užívat pacienti, kteří jsou po jídle, nebo pacienti, kteří jsou v lačném stavu.

Předkládaný vynález poskytuje zejména orální dávkovači formu obsahující oxcarbazepin zabalený spolu s písemnými pokyny, přičemž v těchto pokynech je uvedeno, že dávkovači formu lze rovnou měrou užívat s jídlem nebo bez jídla.

Termínem „účinky jídla je zde míněno to, že se biologická dostupnost oxcarbazepinu ve stavu sytosti liší od biologické dostupnosti ve stavu lačném. Přítomnost nebo nepřítomnost účinků jídla lze kvantifikovat pomocí stanovení plochy pod křivkou (Area Under the Curve, AUC) nebo/a maximální koncentrace (C_max) způsoby v oboru dobře známými. Obvykle se stanovení AUC a C_max provádějí pomocí odběrů vzorků biologických tekutin v průběhu času a vynášení hodnot sérových koncentrací oxcarbazepinu (nebo jeho účinného prostředku) proti času. Získané hodnoty představuje velký počet hodnot získaný od pacientů napříč populací pacientů, a jsou proto vyjadřovány jako střední hodnoty celé populace pacientů. Porovnáním středních hodnot AUC nebo/a C_max lze stanovit, zda se u oxcarbazepinu projevují účinky jídla.

Studie účinků jídla lze obvykle provádět na odpovídajícím počtu zdravých dobrovolníků, přičemž tento počet by měl být dostatečný k získání dat dostatečných pro zhotovení vhodného statistického hodnocení. Výhodně by počet pacientů neměl činit méně než 12.

Pro studii účinků jídla na biologickou dostupnost oxcarbazepinových přípravků lze použít libovolný, v oboru známý způsob provedení studie, například randomizovaný, vyvážený • ·ti · titi • ti ti ♦ · · • · ti titi titi titi ti titi titi • titi ti ti ti · ti ti ti ti ti ti * • ti titititi tititi ti tititi ti ti ti ·· ti titi titititi jednodávkový, dvouperiodový, dvousekvenční křížový způsob provedení s dvojím ošetřením. Analýzu lze provádět např. pomocí softwaru SAS PROČ GLM od institutu SAS, Cary North Carolina.

V číselných údajích lze prohlásit, že se u oxcarbazepinu neprojevují žádné účinky jídla, pokud 90% interval spolehlivosti (Cl) pro poměr průměrů (populační geometrické průměry na základě logaritmicky transformovaných dat) působení za. sytá a za lačna spadá do intervalu činícího 0,8 až 1,25 rpo AUC nebo 0,7 až 1,43 pro C_max.

Proto předkládaný vynález poskytuje použití orální dávkovači formy podle vynálezu, přičemž se poměr AUC_{za syt}a/za lačna po jednotlivé dávce orální dávkovači formy obsahující oxcarbazepin pohybuje v rozmezí 0,8 až 1,25 nebo se poměr Cmax za syta/za lačna po jednotlivé dávce této orální dávkovači formy pohybuje v rozmezí 0,7 až 1,43.

Podle předkládaného vynálezu lze získat orální dávkovači formy poskytující sníženou variabilitu úrovně resorpce/biologické dostupnosti jak u konkrétních pacientů užívajících oxcarbazepinovou terapii, tak i mezi jednotlivými pacienty.

Proto v jednom ohledu poskytuje předkládaný vynález pro pacienty během orální oxcarbazepinové terapie způsob snížení variability úrovně biologické dostupnosti oxcarbazepinu u jednotlivého konkrétního pacienta, přičemž tento způsob zahrnuje orální podávání orální dávkovači formy obsahující oxcarbazepin, která nevykazuje účinky jídla, pokud je podávána pacientovi, aniž by záleželo na tom, zda je pacient v sytém nebo v lačném stavu, např. v libovolnou hodinu.

Za „sytého pacienta lze obvykle považovat pacienta, který byl před požitím standardního jídla s vysokým obsahem tuku dle FDA (Federal Drug Authority, Federální orgán pro léčiva) alespoň po dobu 10 hodin lačný. Oxcarbazepin lze poté podat

99 · · ·

4 · • · · · • · 4 · • ·· ···· ···· ·· ·· » ♦ · · · • · · · · • · 9 · · 9 • · · · · 9

9· ·· ·· • · ···· s vodou krátce po dokončení jídla, např. během 5 minut poté. Výhodně by se nemělo požít žádné jídlo po dobu například 4 hodin po užití oxcarbazepinu, ačkoliv lze povolit malé množství vody po uplynutí např. 2 hodin po užití oxcarbazepinu.

„Lačný pacient může obvykle užívat oxcarbazepin s vodou po alespoň 10 hodinách lačnění. Poté by se nemělo požít žádné jídlo po dobu například 4 hodin po užití oxcarbazepinu, ačkoliv lze povolit malé množství vody po uplynutí např. 2 hodin po užití oxcarbazepinu.

Výše zmíněné standardní jídlo s vysokým obsahem tuku podle FDA může zhrnovat libovolné jídlo, u kterého lze předpokládat, že bude nejvíce ovlivňovat, a to díky přítomnosti jídla v gastrointestinálním traktu. Uvedené jídlo s vysokým obsahem tuku může obvykle obsahovat 50 % své kalorické hodnoty v tuku. Reprezentativním příkladem může být jídlo obsahující 2 vejce smažená na másle, 2 plátky slaniny, 2 krajíčky toastu s máslem, cca 120 g smažených brambor, a cca 240 g mléka.

Orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu se po požití rychle rozvolňují, a tak rychle poskytují oxcarbazepin k rozpouštění. Potom se oxcarbazepin rozpouští během takové doby, že nedochází k žádným účinkům jídla. Nepřítomnost účinků jídla u orálních dávkovačích forem obsahujících oxcarbazepin může být způsobena zčásti vlastnostmi příslušejícími léčivé látce, avšak může být zčásti způsobena také vlastnostmi přípravku, např. kvalitou léčivé látky, např. velikostí částic léčiva, distribucí velikostí částic a podobně, nebo/a povahou a kvalitou pomocných látek, nebo/a faktory zpracování, např. způsobem vytváření orální dávkovači formy. Za účelem zajištění toho, aby každá vyrobená šarže orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu měla shodné vlastnosti, je žádoucí lehce měřitelný parametr. Vzhledem k tomu byla pro orální dávkovači formy oxcarbazepinu nalezena korelace mezi mírou • tototo ·· * to • · to · • «to toto to· *«ι·« ··· ·· · • ···· to·* to *· to · · • ·· ««toto rozpouštění in vitro a in vivo na hladině C. Proto údaje o rozpouštění in vitro mohou být důležitou kontrolou kvality vyráběných orálních dávkovačích forem.

Proto výhodné orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu nevykazují in vitro míru rozpouštění menší než 70 % rozpuštěné látky po 30 minutách a menší než 80 % rozpuštěné látky po 60 minutách, při měření pomocí níže uvedeného testu rozpustnosti.

Proto podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje použití orální dávkovači formy podle vynálezu, přičemž použitá orální dávkovači forma nevykazuje míru rozpouštění oxcarbazepinu in vitro menší než 70 % rozpuštěné látky po 30 minutách.

Po rozpuštění se oxcarbazepin rychle a téměř zcela absorbuje. Navíc ve srovnání s absorbci a metabolismem oxcarbazepinu je rozpouštění in vivo rychlé. Z toho plyne, že údaje o rozpouštění in vitro mohou být nejen spolehlivým měřítkem ověřování kvality, avšak také mohou sloužit jako předpoklad pro charakteristiky biologické dostupnosti obsahujících oxcarbazepin, například přípravky profily rozpouštění in vitro lze považovat za přípravky nevykazující žádné účinky jídla.

přípravků s určitými

Obzvláště výhodné přípravky podle předkládaného vynálezu vykazují in vitro míru rozpouštění alespoň 90 % rozpuštěné látky po 30 minutách.

Míry rozpouštění lze stanovovat pomocí testu rozpustnosti, způsobem založeným na metodě lopatkového testu popsané v US lékopisu (US Pharmacopoeia), The National Formulary 18 (1995), na stranách 1791 až 1792, řádně pozměněné tak, že rozpouštěcím médiem je vodný roztok natriumdodecylsulfátu (SDS), výhodně o koncentraci 0,3 až 1,0 % natriumdodecylsulfátu (SDS) v 900 ml

4

4 • 4 ··*·

• 4 4«

vody. Koncentrace natriumdodecylsulfátu může být určena velikostí tablet použitých v testu rozpustnosti, a tak lze pro 150 mg tablety použít 0,3% roztok natriumdodecylsulfátu, pro 300 mg tablety lze použít 0,6% roztok natriumdodecylsulfátu, a pro 600 mg tablety lze použít 1,0% roztok natriumdodecylsulfátu. Rychlost lopatek je nastavena výhodně na 60 otáček za minutu a teplota na 37°C.

Orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro jejich protikřečový účinek a je použít jako monoterapii nebo kombinovanou terapii ke kontrole, prevenci nebo léčení záchvatů, například primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů a parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní, které jsou např. následkem nástupu epilepsie, status epilepticus, cerebrovaskulárních poruch, zranění hlavy a alkoholické abstinence.

Proto podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje použití oxcarbazepinu k přípravě orální dávkovači formy léčiva pro podávání pacientovi v sytém nebo lačném stavu k léčení primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů a parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní.

Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje použití oxcarbazepinu k přípravě orální dávkovači formy léčiva pro podávání pacientovi v lačném stavu k léčení primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů a parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní.

Přesná dávka oxcarbazepinu a konkrétní přípravek pro podávání závisí na mnoha okolnostech, např. na stavu, který má být léčen, požadovaná doba trvání léčení a rychlost uvolňování oxcarbazepinu. Například požadované množství oxcarbazepinu a rychlost jeho uvolňování lze stanovit pomocí in vitro či in vivo metod, stanovujících jak dlouho zůstává koncentrace

9 1 ·

9 ·

9

9 9

99 9 1 ·«·· 91 ·* · • 9 9 9 11

9 1 1 9 9 9

9 991 « ····

9 9 9 1 9

99 99 1 ·· konkrétní účinné látky v krevní plazmě na hodnotě přijatelné k dosažení terapeutického účinku.

Výhodné režimy podle předkládaného vynálezu zahrnují u monoterapie 150 až 600 mg, např. 300 mg dvakrát denně. Jsou tolerovány dávky od 1200 do 2400 mg/den. Výhodné režimy kombinované léčby podle předkládaného vynálezu zahrnují počáteční dávku činící 300 mg/den. Jsou tolerovány dávky od 600 do 2400 mg/den.

Proto další provedení předkládaného vynálezu poskytuje použití orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu, při němž orální dávkovači forma obsahuje od 300 do 600 mg oxcarbazepinu.

Vzhledem k tomu, předkládaného vynálezu dávkovači formy, např. výhodné, když je orální že orální dávkovači mohou být v podobě kapslí, prášků, nebo dávkovači forma v podobě formy podle pevné orální suspenzí, ja tablet.

Tableta může obvykle obsahovat jádro z oxcarbazepinu smíchaného a stlačeného spolu se standardními pomocnými látkami, používanými u tablet.

Oxcarbazepin a způsoby jeho přípravy jsou v oboru dobře známé. Jeho výroba a terapeutické použití jsou popsány v German Auslegeschrift 2 011 087, který je zde zahrnut zmínkou. Komerčně výhodný způsob přípravy oxcarbazepinu je zveřejněn v Evropské patentové přihlášce č. 0 028 028, která je zde také zahrnuta zmínkou.

Výhodně se použije oxcarbazepin v jemně mleté podobě se střední velikostí částic činící přibližně 2 až 12 μπι, zejména 4 až 12 pm, ještě výhodněji 4 až 10 pm, vykazující na 40 pm sítu maximální zůstatek až 5 %, např. 2 %.

t 9 99 99

9 9 9 9 9

9999 9 9 9 9

9 9 9 9

I * 99 ··*·

9499 49 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 99 (

Proto předkládaný vynález poskytuje dávkovači formy podle předkládaného vynálezu, dávkovači forma buď obsahuje oxcarbazepin v jemně mleté podobě se střední velikostí částic činící přibližně 4 až 10 pm, vykazující na 40 pm sítu maximální zůstatek až 5 %, nebo při něm je orální dávkovači forma jiná než orální dávkovači forma obsahující oxcarbazepin v jemně mleté podobě se střední velikostí částic činící přibližné 4 až 10 pm, vykazující na 40 pm sítu maximální zůstatek až 5 %.

použití orální při němž orální

Pro určení střední velikosti částic jsou vhodné známé metody pro stanovení velikosti částic, například měření velikosti částic pomocí světla, například způsoby využívající rozptyl světla nebo turbidimetrické metody, sedimentační například pipetová analýza pomocí Andreassenovy sedimentační škály, fotosedimentometry nebo sedimenpoli, pulsní metody, například nebo třídění pomocí gravitační nebo odstředivé síly. Tyto způsoby jsou popsány mj. ve Voigt, loc. cit., str. 64 až 79.

metody, pipety, táce v odstředivém silovém pomocí Coulterova počítače,

Za účelem přípravy oxcarbazepinu s výhodnou velikostí částic lze použít obvyklé tříštící a deaglomerační techniky, například mletí ve vzduchovém proudovém mlýnu nebo v rázovém mlýnu, kulovém mlýnu, vibračním mlýnu, moždířovém mlýnu nebo kolíkovém mlýnu.

Orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat, kromě oxcarbazepinu, obvyklé pomocné látky v závislosti na konkrétní povaze přípravku. Vhodné kategorie pomocných látek zahrnují pojivá, ochucovadla, ředidla, lubrikanty, zhušťovadla a glidanty.

V případě tabletového přípravku podle předkládaného vynálezu lze vhodné pomocné látky použít v jádru. Mezi vhodné pomocné látky patří pudrovitá plniva se zlepšujícími tokovými frfr • •frfr • fr fr · fr · fr frfr frfr frfr • fr fr fr frfr • frfrfr • · ·*·· frfrfr • fr * frfr fr ·· •fr • · · • · • · • · • frfrfr vlastnostmi, například talek, oxid křemičitý, například syntetická amorfní bezvodá kyselina křemičitá typu Syloid® (Grace), například SYLOID 244 FP, mikrokrystalická celulóza, například typu Avicel® (FMC Corp.), například typů AVICEL PH101, 102, 105, RC 581 nebo RC 591, typu Emcocel® (Mendell Corp.) nebo typu Elcema® (Degussa) , uhlovodíky, jako cukry, cukerné alkoholy, škroby a škrobové deriváty, např. laktóza, dextróza, sacharóza, glukóza, sorbitol, mannitol, xylitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, rýžový škrob, pšeničný škrob nebo amylopektin, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo trisilikát hořečnatý, pojivá, jako jsou želatina, tragacanth, agar, kyselina alginová, ethery celulózy, například methylcelulóza, karboxymethylcelulóza nebo hydroxypropylmethycelulóza, polyethylenglykoly nebo homopolymery ethylenoxidu, zejména ty se stupněm polymerace činícím přibližně od 2,0 x 10³ do 1,0 x 10⁵ a s přibližnou molekulovou hmotností činící zhruba od 1,0 x 10⁵ do 5,0 x 10⁶, například pomocné látky známe pod názvy Polyox® (Union Carbide), polyvinylpyrrolidon nebo povidony, zejména ty se střední molekulovou hmotností činící přibližně 1000 a se stupněm polymerace činícím přibližně od 500 do 2500, a také agar nebo želatina, povrchově aktivní látky, například surfaktanty aniontové povahy alkylsulfátového typu, například n-dodecylsulfát, n-tetradecylsulfát, n-hexadecylsulfát nebo n-oktadecylsulfát sodný, draselný nebo hořečnatý, alkylether-sulfátového typu, například n-dodecyloxyethyl-sulfát, n-tetradecyloxyethyl-sulfát, n-hexadecyloxyethyl-sulfát nebo n-oktadecyloxyethyl-sulfát sodný, draselný nebo hořečnatý, nebo alkansulfonátového typu, například n-dodekansulfonát, n-tetradekansulfonát, n-hexadekansulfonát nebo n-oktadekansulfonát sodný, draselný nebo hořečnatý, surfaktanty neiontové povahy typu esterů mastné kyseliny a polyhydroxy-alkoholu, jako jsou sorbitan-monolaurát, monooleát, monostearát nebo monopalmitát, sorbitan-tristearát nebo trioleát, polyoxyethylenové adukty esterů mastné kyseliny a polyhydroxy-alkoholu, jako jsou polyoxyethylensorbitan-monolaurát, monooleát, monostearát nebo monopalmitát, tristearát nebo trioleát, estery polyethylenglykolu a mastné kyseliny, jako jsou polyoxyethyl-stearát, polyethylenglykol 400-stearát, polyethylenglykol 2000-stearát, zejména ethylenoxid/propylenoxidové blokové polymery typu Pluronics® (BWC) nebo Synperonic® (ICI).

Výhodně jsou tablety potažené.

Proto podle jednoho provedení předkládaný vynález poskytuje použití orální dávkovači formy podle vynálezu, při němž je orální dávkovači formou potažená tableta.

Oxcarbazepin vykazuje při skladování tendenci k odbarvování a potahy, např. jednonásobný či dvojnásobný potah, mohou být užitečné pro zakrytí tohoto odbarvování. Proto předkládaný vynález poskytuje v dalším provedení pevnou orální dávkovači formu, jak je výše popsána, která je stabilní, co se týče odbarvování. Výhodně zůstávají orální dávkovači formy, které jsou stabilní vůči odbarvování, takto stabilní alespoň po dobu 3 let skladování při teplotě 25° C a 60% relativní vlhkosti.

K zakrytí odbarvování může být užitečné použít u orálních dávkovačích forem podle předkládaného vynálezu barviv, např. pigmentů. V případě tablet mohou být barviva smíchána s oxcarbazepinem a tabletovými pomocnými látkami v jádru, nebo alternativně mohou být přítomny pouze v potahové kompozici, nebo jak v jádru, tak i v potahové kompozici.

Avšak s ohledem na požadavky regulačních orgánů ohledně použití vysokých koncentrací určitých barviv ve farmaceutických přípravcích, je výhodné ponechat koncentraci barviva tak nízkou, jak jen je možné, a v každém případě nižší než je koncentrace povolená regulačními orgány. Například FDA předepisuje limit, který se týká množství oxidů železa (oxidu

železnatého nebo oxidu železitého), které může požít pacient, který v současné době činí 5 mg/den elementárního železa.

Odbarvování je dále jevem souvisejícím s koncentrací, tj . odbarvování je více zřejmé při vyšší koncentraci oxcarbazepinu v orální dávkovači formě. Z toho vyplývá, že množství pigmentu, které je nutné pro zakrytí odbarvování, závisí na koncentraci účinné látky v jednotkové dávkovači formě. Protože orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat relativně vysoké koncentrace oxcarbazepinu, není vždy možné zakrýt odbarvování pomocí pouhého přidání pigmentu do jádra tablety a současně ještě vyhovět regulačním limitům pro dané barvivo.

Překvapivě bylo zjištěno, že množství barviva do potahu, který umožňuje k požadovanému krycímu použití relativně malých obklopuje jádro tablety, účinku použít koncentrace barviva, přijatelným limitům.

přičemž tyto koncentrace snizene vyhovuj i

K použití podle předkládaného vynálezu jsou vhodná farmaceutických Pharmaceutical a Weller, str.

libovolná barviva známá pro použití ve přípravcích, viz například Handbook of Excipients, druhé vydání (1994), editoři Wade

130 až 134. Vhodná barviva zahrnují oxid titaničitý, oxidy železa (jak oxid železnatý, tak oxid železitý), výhodně Fe2O₃popřípadě v hydratované formě.

na oxcarbazepinu. oxidu železa,

Pokud je použito barvivo, závisí množství použité v potahu velikosti konkrétní dávkovači formy a koncentraci Výhodně se množství použitého barviva, např. pohybuje přibližně od 0,1 do 1,6 mg na jednotkovou dávkovači formu, např. tabletu, výhodněji 0,3 mg na jednotkovou dávkovači formu až 0,9 mg na jednotkovou dávkovači formu. Barvivo vykazuje obzvláště dobrý krycí účinek v případě, že je použit pouze v potahové kompozici.

Mezi vhodné potahové materiály patří materiály běžně používané v potahovaných tabletách, granulích apod. Výhodné potahové materiály jsou hydrofilní a jsou prostupné pro vodu a střevní tekutiny, nebo/a jsou ve vodě a střevních tekutinách alespoň do jisté míry rozpustné. Pro účely předkládaného vynálezu jsou vhodné libovolné potahové materiály, zejména elastické materiály popsané v publikované Evropské patentové přihlášce PCT/EP98/00794, která je zde zahrnuta zmínkou.

Potahové materiály, jak jsou výše definované, lze použít ve směsi s dalšími pomocnými látkami, běžnými v potahovaných přípravcích, například s talkem nebo oxidem křemičitým, například syntetickou amorfní bezvodou kyselinou křemičitou typu Syloid® (Grace), jako například SYLOID 244 FP, nebo smáčedly, například výše zmíněnými polyethylenglykoly nebo sorbáty.

Potahové materiály mohou obsahovat další pomocné látky, například plastifikátory, např. triethylcitrát, např. Citroflex® (Pfizer), triacetin, rozličné ftaláty, např. diethyl- nebo dibutyl-ftaláty, smíšené mono- nebo di-glyceridy typu Myvacet® (Eastman), např. MYVACET 9-40, výše zmíněné polyethylenglykoly, např. s molekulovou hmotností přibližně od 6000 do 8000, a také ethylenoxid/propylenoxidové blokové kopolymery typu Pluronics® (BWC) nebo Synperonic® (ICI), pudrovitá činidla umožňující uvolnění z formy, například trisilikát hořečnatý, škrob nebo syntetická amorfní kyselina křemičitá typu SYLOID, například SYLOID 244 FP.

Orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu v podobě potažených tablet obsahují v dané jednotkové dávkovači formě vysoký podíl oxcarbazepinu. Výhodně obsahují potažené tablety podle předkládaného vynálezu až do 75 % hmotn. oxcarbazepinu, zejména 65 až 75 %, např. 65 až 73 % hmotn.

Komerčně dostupné formy oxcarbazepinu obsahují až do 75 % hmotn. oxcarbazepinu. Těmito formami jsou však nepotažené tablety. Dále bylo těchto vysokých koncentrací oxcarbazepinu v komerčně dostupných formách dosaženo pomocí nízkostřižného ethanolového granulačního postupu. Průmyslové postupy by však výhodně neměly používat organická rozpouštědla. Dále, protože tablety podle předkládaného vynálezu mohou podstoupit další potahování, měla by podle všeho vlhká granulační metoda tu nevýhodu, že jádro tablety by muselo být před provedením následovného potahování suché nebo podstatně vysušené, a tím by podstatně zpomalovala proces výroby. Naproti tomu, pokud není jádro před potahováním dostatečně suché, další sušení jádra tablety může narušovat celistvost potahu.

Bohužel se zjistilo, že vyrobit vysoce koncentrované tablety pomocí běžných suchých granulačních a zhutňovacích metod je v praxi velmi obtížné, protože stlačení hmoty tablety není možné (zčásti díky vlastnostem příslušejícím oxcarbazepinu, zejména namleté látky, a zčásti díky velkému množství pomocných látek potřebnému k vytvoření velké dávkovači formy) bez použití pro průmyslové účely neprakticky vysokých kompresních sil.

tablety lze doby, a to

Po důkladném testování se zjistilo, že potažené tablety s vysokou koncentrací (pokud jde o oxcarbazepin) lze vytvářet pomocí vlhké granulační metody, přičemž tyto vytvářet během pro výrobní účely přijatelné s povlakem, jehož celistvost zůstává neporušená.

Proto předkládaný vynález poskytuje orální dávkovači formu oxcarbazepinu v podobě potažené tablety, kterou lze vytvořit způsobem, který představuje další aspekt předkládaného vynálezu, a který zahrnuje stupeň vodné vysocestřižné granulace oxcarbazepinu a pomocných látek běžně používaných pro tablety.

• · · to « · • · · · · · ···· · · · to • · · · · · · · · · ·· ·· · · to ······

Termínem vodná „vysocestřižná granulace je míněn libovolný granulační stupeň v přítomnosti vody a za střižných sil obvykle vytvořených v libovolném, v současné době dostupném vysocestřižném granulačním zařízení, například libovolném z vysocestřižných mixerů uvedených v příkladu 1 níže.

Granule se vyrábí způsoby o sobě známými, například pomocí vodných granulačních způsobů, které jsou známé pro přípravu budovaných („built-up) granulí či lámaných („broken-down) granulí.

Způsoby pro vytváření budovaných granulí probíhají nepřetržitě a zahrnují například současně rozprašování granulační hmoty s granulačním roztokem a sušení, například v bubnovém granulátoru, v miskových granulátorech, na diskových granulátorech, ve fluidním loži, pomocí sušení rozprašováním nebo pomocí solidifikace rozprašováním, nebo probíhá přerušovaně, například ve fluidním loži, dávkovém mixeru nebo v rozprašovacím sušícím bubnu.

Výhodné jsou způsoby pro přípravu lámaných granulí, které mohou probíhat přerušovaně, a při nichž granulační hmota nejprve vytváří s granulačním roztokem vlhký agregát, který se poté roztříští nebo upraví do podoby granulí žádané velikosti částic známými granulačními způsoby, a poté se granule suší. Mezi vhodné granulátory patří například Alexanderův granulátor uvedený v příkladu 1.

Granulační hmota se skládá z rozmělněné, výhodně mleté, účinné látky a pomocných látek zmíněných výše, například pudrovitých plnidel, jako jsou mikrokrystalická celulóza typu AVICEL. Obzvláště vhodný je AVICEL PH 102. V závislosti na použité metodě může být granulační hmota v podobě předsměsi nebo ji lze získat pomocí vmíchání účinné látky do jedné nebo více pomocných látek nebo vmíchání pomocných látek do účinné látky. Vlhké granule se výhodně suší, například popsaným způsobem pomocí sušení rozprašováním nebo ve fluidním loži.

Stlačení do podoby jader tablet lze provádět v běžných tabletovacích zařízeních, například excentrickém tabletovacím zařízení EK-0 Korsch. Jádra tablet mohou být rozličných tvarů, například kulatá, oválná, podlouhlá, cylindrická atd., a rozličných velikostí, v závislosti na použitém množství účinné látky.

Obzvláště vhodný pro výše popsaný proces je oxcarbazepin se střední velikostí částic přibližně od 4 do 12 gm, např. 6 až 8 μιη, s maximálním zůstatkem na 40 pm sítu činícím 2 %.

Jádra tablet vytvořená podle předkládaného vynálezu mohou být potažená.

Potažená kompozice se výhodně v požadovaném množstevním poměru rozpustí nebo suspenduje ve vodě. Pokud je to žádoucí, lze přidat pomocné látky jako např. polyethylenglykol. Tento roztok nebo disperzi lze rozprašovat na jádra tablet společně s dalšími pomocnými látkami, například talkem nebo oxidem křemičitým, například SYLOID 244 FP, a to známými způsoby, jako například pomocí potahování rozprašováním ve fluidním loži, například pomocí systémů Aeromatic, Glatt, Wurster nebo Híittlin (kulový potahovač) , nebo též v potahovací pánvi způsoby známými pod jmény Accela Cota nebo imerzní potahování.

Výhodně se vodná disperze obsahující hydroxypropylmethylcelulózu (celulóza HPMC) a pigmenty rozprašují na jádro tablety běžnými způsoby potahování rozprašováním.

Následující příklady provedení vynálezu slouží k ilustraci předkládaného vynálezu.

• · · • · · · • ti · ti ti ti · • ti

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Přípravky

Jádro tablety	[mg]	[mg]
TRILEPTAL AS extra jemný	300, 0	600,0
Celulóza HPM 603	8,4	16,8
Mikrokrystalická celulóza	65, 6	131,2
Koloidní bezvodá křemenka	1,6	3, 2
Stearát hořečnatý	4,4	8,8
Crosspovidon	20,0	40,0
Hmotnost jádra	400,0	800,0

Potah
Celulóza HPM 603 Oxid železnatý (žlutý) Polyethylenglykol (PEG) Talek Oxid titaničitý	17268 8000	7,351 0,499 1,331 5,323 1,497	11,946 0, 811 2, 162 8,649 2,432
Hmotnost potahu	16,000	26,000

V mixeru, výhodně ve vysokorychlostním mixeru, např. DIOSNA, LOEDIGE, FIELDER nebo GLATT, se smíchá TRILEPTAL, celulóza HPM 603 (pojivo) a část (přibližně polovina) mikrokrystalické celulózy (pojivo, plnidlo, pomocná látka podporující desintegraci). Poté se ke směsi přidá voda a směs se hněte, výhodně ve vysokorychlostním mixeru, až do dosažení odpovídající konzistence. Alternativně lze předem HPM 603 rozpustit ve vodě. Poté se vytvářejí vlhké granule pomocí zařízení o názvu ALEXANDER Reibschnitzler, QUADRO-COMILL, které se následně suší ve fluidním loži (AEROMATIC, GLATT) . Poté se k suchým granulím přidá zbytek mikrokrystalické celulózy, AEROSIL 200 (tokový upravovač) a crospovidon • · · · * ♦ • · « ··· · · · 9 • · ···· · · · •φ · * · ······· 9 ♦ (desintegrátor) a vše se míchá v drtiči (FREWITT, QUADRO-COMILL, FITZMILL). Nakonec se přidá stearát hořečnatý (lubrikant) a vše se míchá (kontejnerový mixer STOECKLIN, mixer VRIECO). Alternativně lze lubrikant přidat přímo k drcenému materiálu. Výsledná směs se stlačí do podoby tablet TRILEPTAL (excentrický tlak, rotační tlak: KILIÁN, KORSCH, FETTE, MANESTY).

Tablety se potahují v rotační potahovací pánvi (ACCELA-COTA, GLATT, DRIACOATER, DUMOULIN) vodným přípravkem skládajícím se z celulózy HPM 603 (tvořič filmu), žlutého oxidu železnatého 17268 (pigment), PEG 8000 (plastifikátor pro tvořič filmu), talku (antiadhezívní činidlo, krycí činidlo) a oxidu titaničitého (krycí činidlo). Alternativně lze pro proces potahování použít například zařízení s fluidním ložem či zařízení se vzduchovým odpružením (AEROMATIC, GLATT, FREUND, HUETTLIN).

Příklad 2

Účinky jídla

Dvaceti zdravým dobrovolníkům mužského pohlaví bylo podáno 1200 mg trileptalu (2 x 600 mg) , a to při dvou případech. V prvém případě bylo podání dobrovolníkovi provedeno po dvanáctihodinovém lačnění, a v druhém případě bylo podání dobrovolníkovi provedeno během 15 minut po požití snídaně s vysokým obsahem tuku skládající se ze dvou malých balení cereálií (50 g) , 150 g polotučného mléka, 200 ml pomerančového džusu, 2 krajíčků celozrnného toastového chleba, 10 g nízkotučné pomazánky a 20 g džemu. Trileptalové tablety byly užívány s 200 ml vody. Krevní vzorky byly odebírány v ustáleném stavu před podáním v jednohodinových časových intervalech, a v následujících časových bodech po jednotlivém orálním podání: 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 56, 72 hodin po podání. Plasmatické koncentrace účinné látky >· ···· • ·· · byly stanovovány pomocí kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností (HPLC). Pro každého dobrovolníka při každém způsobu podání byla stanovena plocha pod křivkou (AUC) plasmatické koncentrace léčiva v průběhu času.

Byl vypočítán průměrný poměr AUC(za sytá)/AUC(za lačna) po jednotlivém podání činící 0,98 se spodní a horní mezí 90% hladiny spolehlivosti činící 0,94 resp. 1,02. Byl vypočítán průměrný poměr AUC(za sytá)/AUC(za lačna) po jednotlivém podání činící 0,99 se spodní a horní mezí 90% hladiny spolehlivosti činící 0,96 resp. 1,03.

Tyto výsledky prokázaly, že na biologickou dostupnost trileptalového přípravku nemá jídlo žádný účinek.

LDDZ-Mt

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orální dávkovači forma, vyznačující se tím, že obsahuje oxcarbazepin zabalený spolu s písemnými pokyny, přičemž v těchto pokynech je uvedeno, že dávkovači formu lze rovnou měrou užívat s jídlem nebo bez jídla.
2. Způsob snížení variability úrovně biologické dostupnosti oxcarbazepinu u jednotlivého konkrétního pacienta pro pacienty užívající orální oxcarbazepinovou terapii, vyznačující se tím, že zahrnuje orální podávání orální dávkovači formy obsahující oxcarbazepin, která nevykazuje účinky jídla, pokud je podávána pacientovi, aniž by záleželo na tom, zda je pacient v sytém nebo v lačném stavu.
3. Použití oxcarbazepinu k přípravě orální dávkovači formy léčiva, která nevykazuje účinky jídla, pokud je podávána pacientovi, aniž by záleželo na tom, zda je pacient v sytém nebo v lačném stavu.
4. Použití oxcarbazepinu k přípravě orální dávkovači formy léčiva, která nevykazuje účinky jídla, pokud je podávána pacientovi, aniž by záleželo na tom, zda je pacient v lačném stavu.
5. Použití podle nároku 3 nebo 4, při němž orální dávkovači forma obsahuje od 300 do 600 mg oxcarbazepinu.
6. Použití podle libovolného z nároků 3 až 5, při němž orální dávkovači forma nevykazuje in vitro míru rozpouštění menší než 70 % rozpuštěné látky po 30 minutách.
7. Použití podle libovolného z nároků 3 až 6, při němž je orální dávkovači formou potažená tableta.

··*«·· ··· ·* *· ··· ··» ····

2······· · · ·

Ί — ·········· · · · * ·····«· · · · ·· «· ·· · ·* ····
8. Použití podle libovolného z nároků 3 až 7, při němž orální dávkovači forma obsahuje oxcarbazepin v jemně mleté podobě, její střední velikost částic činí přibližně 4 až 10 pm, a vykazuje na 40 pm sítu maximální zůstatek až 5 %.
9. Použití podle libovolného z nároků 3 až 7, při němž je orální dávkovači forma jiná než orální dávkovači forma, která obsahuje oxcarbazepin v jemně mleté podobě, její střední velikost částic činí přibližně 4 až 10 pm, a vykazuje na 40 pm sítu maximální zůstatek až 5 %.
10. Použití podle libovolného z nároků 3 až 9, při němž se použije orální dávkovači forma obsahující oxcarbazepin, jejíž poměr ploch pod křivkou za sytá a za lačna po jednotlivé dávce činí od 0,8 do 1,25.
11. Použití podle libovolného z nároků 3 až 9, při němž se použije orální dávkovači forma obsahující oxcarbazepin, jejíž poměr maximálních koncentrací za sytá a za lačna po jednotlivé dávce činí od 0,7 do 1,43.