CZ298840B6 - Farmaceutické prípravky s obsahem oxakarbazepinu a zpusob jejich výroby - Google Patents
Farmaceutické prípravky s obsahem oxakarbazepinu a zpusob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298840B6 CZ298840B6 CZ0287999A CZ287999A CZ298840B6 CZ 298840 B6 CZ298840 B6 CZ 298840B6 CZ 0287999 A CZ0287999 A CZ 0287999A CZ 287999 A CZ287999 A CZ 287999A CZ 298840 B6 CZ298840 B6 CZ 298840B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxacarbazepine
- particle size
- film
- excipients
- weight
- Prior art date
Links
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 23
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 22
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 9
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 9
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 21
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 21
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 e.g. Substances 0.000 description 14
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 3
- 229910002054 SYLOID® 244 FP SILICA Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940061414 trileptal Drugs 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Mg+2].[Si+4] ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTDIEDOANJISNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O QTDIEDOANJISNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKQRNFNHJGCLST-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O HKQRNFNHJGCLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- MCDQYEUDJIBGFS-UHFFFAOYSA-N 2-octadecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O MCDQYEUDJIBGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWPLMYYBIPGCRH-UHFFFAOYSA-N 2-tetradecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O SWPLMYYBIPGCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HVWGGPRWKSHASF-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid, monooctadecyl ester Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O HVWGGPRWKSHASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- SSILHZFTFWOUJR-UHFFFAOYSA-N hexadecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O SSILHZFTFWOUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N hexadecyl sulfate;hydron Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N sodium myristyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PNGBYKXZVCIZRN-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O PNGBYKXZVCIZRN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910002029 synthetic silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 1
- MYOWBHNETUSQPA-UHFFFAOYSA-N tetradecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O MYOWBHNETUSQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutické prípravky oxakarbazepinu, napríkladtablety potažené filmem, které obsahují oxakarbazepin s prumernou velikostí cástic od 2 do 12 .mi.m, výhodne od 4 do 12 .mi.m, výhodneji od 4 do 10 .mi.m, a s maximálním zbytkem na sítu s oky 40 .mi.m ve výši do 5 % hmotn., napríklad 2 % hmotn. a zpusoby výroby takových tablet potažených filmem spocívající ve vytvorení jádra, které obsahuje terapeuticky úcinnou dávku oxakarbazepinu v jemne mleté forme, s výše uvedenou prumernou velikostí cástic,a v potažení tohoto jádra hydrofilním propustným vnejším potahem.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká přípravků oxakarbazepinu, především tablet potažených filmem a způsobů výroby zmíněných přípravků.
Dosavadní stav techniky
Oxakarbazepin, tj. 10,1 l-dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamid, jako Tegretol® [(Novartis) karbamazepin: 5H-dibenz[b,f,]azepin-5-karboxamid)], je při léčení k řečí činidlem první volby. Známé dávkové formy, jako jsou tablety a tekuté dávkové formy, např. suspenze, jsou vhodné pro zajištění stejnoměrné koncentrace účinné látky v krvi, zejména v případě pravidelně se opakujícího podávání po delší dobu léčení. Přesto je vždy žádoucí vývoj a zlepšování dosavadních prostředků, například s ohledem na biologickou dostupnost a snášenlivost.
Dokument EP 0 646 374 popisuje přípravek oxakarbazepinu, který je potažen dvěma vrstvami (vnitřní a vnější vrstvou), které obsahují pigmenty. Vnější vrstva obsahuje oxid železa. Dvojnásobným potažením tablety se předchází nehomogennímu zbarvení přípravku po skladování.
Nehledě na známé formy oxakarbazepinu je stále žádoucí, aby byly k dispozici dokonalejší přípravky.
Nyní byly nalezeny nové přípravky oxakarbazepinu, které se snáze zpracovávají do dávkovačích forem a které mohou zlepšit biologickou dostupnost a zvýšit snášenlivost.
Podstata vynálezu
Proto jedno provedení vynálezu poskytuje přípravek oxakarbazepinu obsahující oxakarbazepin v jemně mleté formě, která má průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 pm, s výhodou od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 dolO pm a se zbytkem nejvýše do 5% hmotn., například do 2 % hmotn., na sítu s oky 40 pm.
Přípravek podle vynálezu může obsahovat farmaceuticky přijatelné excipienty, obvykle používané ve farmaceutických přípravcích, například pro perorální podávání.
Při výhodném provedení tohoto vynálezu může mít přípravek formu tablety potažené filmem, sestávající a/ zjádra tablety, které obsahují terapeuticky účinnou dávku oxakarbazepinu vjemně mleté formě, která má průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 pm, s výhodou od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 do 10 pm a se zbytkem nejvýše do 5 % hmotn., například do 2 % hmotn., na sítu s oky 40 pm, a další excipienty, které jsou vhodné pro výrobu granulí; a b/ z hydrofilního propustného vnějšího potahu.
Přípravky, například tablety potažené filmem podle tohoto vynálezu, obsahují oxakarbazepin s malou velikostí částic a s omezeným rozsahem velikosti částic a jako takové mohou být zpra50 covávány do dávkovačích forem, například do pevných perorálních dávkovačích forem, jako jsou tablety, poměrně snadno. Navíc malá velikost částic a omezený rozsah velikostí částic může příznivě působit při biologické dostupnosti oxakarbazepinu. A navíc při skladování a stabilita zbarvení.
-1 CZ 298840 B6
Stálého zbarvení lze dosáhnout s použitím pouze jednoho potahu obsahujícího pigmenty snáze, než při požadavku dvojnásobného potahu obsahujícího pigmenty. To je výhodné tím, že provedení procesu přípravy dávkovačích forem je poměrně jednoduché a efektivní. Pro danou velikost dávky, například 300 mg, jsou pro potažení potřebná nižší množství pigmentu, například oxidů železa (pokud se použijí).
Vynález se z dalšího hlediska týká způsobu výroby tablety potažené filmem s obsahem oxakarbazepinu. Tento způsob zahrnuje stupně zpracování oxakarbazepinu do formy, která má průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 pm, s výhodou od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 do ío 10 pm a se zbytkem nejvýše do 5 % hmotn., například do 2 % hmotn. na sítu s oky 40 pm, a obsahuje popřípadě další excipienty ve vnitřním jádře, a nakonec potažení tohoto jádra hydrofilním propustným vnějším potahem.
Z výhodného hlediska se vynález týká způsobu výroby tablety potažené filmem s obsahem oxakarbazepinu, který spočívá vtom, že se oxakarbazepin jemně umele na průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 pm, s výhodou od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 do 10 pm a se zbytkem nejvýše do 5 % hmotn., například od 2 % hmotn., na sítu s oky 40 pm, s přídavkem excipientů, které jsou vhodné pro granulační procesy, oxakarbazepin se zpracuje do granulí, granule se lisují do formy jader formy s použitím obvyklých tabletovacích postupů a jádra se opatří hydrofilním vnějším potahem.
Z výhodného hlediska se vynález týká způsobu výroby tablety potažené filmem s obsahem oxakarbazepinu, který spočívá v tom, že se oxakarbazepin jemně uměle na průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 pm, s výhodou od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 do 10 pm a se zbytkem nejvýše do 5 % hmotn., například do 2 % hmotn., na sítu s oky 40 pm, s přídavkem excipientů, které jsou vhodné pro granulační procesy, oxakarbazepin se zpracuje od granulí, granule se lisují do formy jader tablet s použitím obvyklých tabletovacích postupů a jádra se opatří hydrofilním vnějším potahem.
V rozsahu popisu tohoto vynálezu jsou termíny uváděné výše a později definovány takto:
termín „tableta potažená filmem“ znamená perorálně aplikovatelnou jednotkou dávku, pevnou dávkovači formu, kterou lze vyrábět slisováním oxakrbazepinu s obvyklými tabletovacími excipienty do tvaru jádra tablety, s použitím běžných tabletovacích postupů a následujícím potažením jádra. Jádra tablet je možno vyrábět běžnými granulačními metodami, například vlhkou nebo suchou granulaci, s případným rozmělněním granulí a s následujícím lisováním a potahováním. Granulační metody jsou popsány například v práci Voigt, loc. cit. str. 156 až 169.
Vhodnými excipienty pro výrobu granulí jsou například prášková plniva, která popřípadě svými vlastnostmi upravují tekutost, jako je mastek, oxid křemičitý, například syntetická amorfní bez40 vodá kyselina křemičitá typu SyloidR /Grace/, například SYLOID 244 FP, mikrokrystalická celulóza, například typu AvicelR /FMC Corp./, například typů AVICEL PH 101, 102, 105, RC 581 nebo RC 591, typu EmcocelR /Mendell Corp./ nebo typu ElcemaR /Degussa/; dále uhlohydráty, jako jsou cukry, cukerné alkoholy, škroby nebo deriváty škrobů, například laktóza, dextróza, sacharóza, glukóza, sorbitol, mannitol, xylitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, rýžový škrob, pšeničný škrob nebo amylopektin, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo křemičitan hořečnatý; dále pojivá, jako je želatina, tragant, agar, algová kyselina, ethery celulózy, například methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyethylenglykoly nebo homopolymery ethylenoxidu, zejména takové, které mají stupeň polymerizace od 2,0 x 103 do 1,0 x 105 a přibližnou molekulovou hmotnost asi od 1,0 x 105 do 5,0 x
106, například excipienty známé pod názvem PolyoxR /Union Carbide/, polyvinylpyrrolidon nebo povidony, zejména ty, které mají průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 1000 a stupeň polymerace přibližně od 500 do 2500; a rovněž agar a želatina; povrchově aktivní látky, například aniontová smáčedla typu alkylsíranů, například n-dodecylsíran sodný, draselný nebo hořečnatý, n-tetradecylsíran, n-hexadecylsíran nebo n-oktadecylsíran, typu alkylethersíranů, například
-2CZ 298840 B6 n-dodecyloxyethylsíran, n-tetradecyloxyethylsíran, n-hexadecyloxyethylsíran nebo n-oktadecyloxyethylsíran sodný, draselný nebo hořečnatý, nebo typu alkansulfonátů, například n-dodekansulfonát, n-tetradekansulfonát, n-hexadekansulfonát nebo n-oktadekansulfonát sodný, draselný nebo hořečnatý; nebo neiontová smáčedla typu esterů mastných kyselin s polyhydroxyalkoholy, jako je sorbitanmonolaurát, monooleát, monostearát nebo monopalmitát, sorbitantristearát, nebo trioleát; adukty polyoxyethylenu s estery mastných kyselin s polyhydroxyalkoholy, jako je oplyoxyethylensorbitanmonolurát, -monooleát, -monostearát,; monopalmitát, -tristearát nebo -trioleát; estery mastných kyselin s polyethylenglykolem, jako je polyoxyethylstearát, polyethylenglykol-400-stearát, polyethylenglykol-2000-stearát, zejména blokové polymery ethylenoxidu s propylenoxidem typu PluronicsR /BWC/ nebo SynperonicR /ICI/.
Granule se mohou vyrábět známým způsobem, například obvyklými metodami vlhké granulace při výrobě „nastavovaných“ granulí nebo granulí „drcených“.
Metody pro tvorbu nastavovaných granulí mohou být kontinuální a zahrnují například současné postřikování granulační hmoty granulačním roztokem a sušení, například v bubnovém granulátoru, v pánvových granulátorech nebo diskových granulátorech, ve fluidním loži, rozprašováním nebo rozprašovacím tuhnutím, popřípadě mohou probíhat diskontinuálně, například ve fluidním loži, v dávkovacím mixéru nebo v bubnu s rozprašovacím sušením.
Výhodné jsou metody pro výrobu drcených granulí, které se mohou realizovat diskontinuálně a při nichž granulovaná hmota nejprve vytvoří s granulačním roztokem vlhkou masu, tato masa se potom rozmělňuje nebo formuje do granulí se žádanou velikostí částic a granule se potom suší.
Vhodná zařízení pro tuto granulaci jsou planetové mixéry, mixéry s nízkým a vysokým střihem, zařízení pro vlhkou granulaci, která zahrnují extrudéry a sferonizéry, jako jsou například zařízení firem Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Colleta, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss a Probst, Werner s Pfleider, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva a Gabler.
Granulační hmota sestává z rozmělněného, s výhodou umletého oxakarbazepinu a excipientů zmíněných výše, například práškových plniv, jako je mikrokrystalická celulóza typu AVICEL. Obzvláště vhodný je AVICEL PH 102. V závislosti na použitém postupu může být granulační hmota ve formě premixu nebo se může získat vmícháním oxakarbazepinu do jednoho nebo více excipientů nebo vmícháním excipientů do oxakarbazepinu. Vlhké granule se s výhodou suší, například sušeným způsobem na pánvi nebo ve fluidním loži.
Podle alternativní varianty způsobu se tabletová jádra vyrábějí tzv. metodou zhušťovací nebo metodou suché granulace, při které se aktivní složka slisuje s excipienty za vzniku poměrně velkých předlisků nebo pásků, které se rozmělňují mletím a umletý materiál se lisuje do tvaru jader tablet.
Vhodné pro zhušťovací metodu jsou především takové excipienty, které jsou upotřebitelné pro obvyklé metody přímého lisování, například suchá pojivá, jako jsou škroby, například bramborový, pšeničný a kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulóza, například komerční výrobky dostupné pod chráněnými názvy AvicelR, FiltrakR, HewetenR nebo PharmacelR, vysoce disperzní oxid křemičitý, například AerosilR, manitol, laktóza a rovněž polyethylenglykol, například AerosilR, mannitol, laktózu a rovněž polyethylenglykol, především ten, který má molekulovou hmotnost od 4000 do 6000, příčně vázaný polyvinylpyrrolidon /PolyplasdoneR XL nebo KollidonR CL/, příčně vázaná karboxymethylcelulóza /AcdisolR CMC-XL/, karboxymethylcelulóza /NymcelR, napří50 klad ZSB-10, Nyma/, hydroxypropylmethylcelulóza, například kvality HPMC 603, karboxymethylškrob methylcelulóza, například kvality HPMC 603, karboxymethylškrob /ExplotabR, Mendel, nebo PrimojelR, Schloltens/, mikrokrystalická celulóza, například AvicelR PH 102, hydrofosforečnan vápenatý, například EmcompressR nebo mastek. Přídavek malých množství klouzadel, jako je stearan hořečnatý, je také výhodný.
-3CZ 298840 B6
Lisování do tvaru jader tablet se může provádět na běžných tabletovacích strojích, jako jsou například excentrické tabletovací stroje EK-0 Korsch nebo rotační tabletovací stroje. Jádra tablet mohou mít různý tvar, jsou například kulatá, oválná, obdélníková, válcová apod. a mají i různé velikosti, v závislosti na množství oxakarbazepinu.
Oxakarbazepin je znám. Jeho výroba a terapeutické použití jako antikonvulziva je popsáno v německém vykládacím spise DE 2 011 087, na který se zde odkazuje. Komerčně výhodný způsob výroby této účinné látky je popsán v Evropské patentové přihlášce EP 0 028 028, na kterou se zde rovněž odkazuje. Komerčně dostupné dávkovači formy jsou určeny pro perorální aplikaci, io například tablety s obsahem 300 a 600 mg účinné složky. Tyto dávkovači formy jsou známy pod chráněným názvem TrileptalR /Novartis/ a byly zavedeny v mnoha zemích, například v Dánsku,
Finsku, Rakousku a Belgii.
Průměrná velikost částic oxakarbazepinu je přibližně od 2 do 12 μιη, s výhodou od 4 do 12 μηι, ještě výhodněji od 4 do 10 μτη, se zbytkem nejvýše od 5 % hmotn., například do 2 % hmotn., na sítu s oky 40 μτη. Při výhodné formě způsobu výroby je průměrná velikost částic oxakarbazepinu přibližně od 4 do 12 pm, nejlépe od 6 do 8 pm, se zbytkem nejvýše do 5 % hmotn., například 2 % hmotn., na sítu s oky 40 pm.
Známé metody analýzy velikosti částic jsou vhodné pro stanovení průměrné velikosti částic, například měření velikosti částic s použitím světla, například metody rozptylu světla nebo turbidimetrické metody, sedimentační analýzy, například pipetová analýza s použitím Andreassenovy pipety, sedimentačních stupnic, fotosedimentometrů nebo sedimentace v odstředivém silovém poli, pulzačních metod, například s použitím Coulterova počítače, nebo tříděním gravitační nebo odstředivou silou. Tyto metody jsou popsány mj. v práci Voigt, loc. cit., str. 64 až 79.
K výrobě částic oxakarbazepinu, které mají žádanou velikost, se mohou používat běžné techniky rozmělňování a dezaglomerace, například mletí v tryskovém nebo okružním mlýně, v kulovém mlýně, vibračním mlýně, ve stopě nebo v kolíčkovém mlýně.
Hydrofilní propustný vnější potah b) sestává z filmotvomého materiálu, který je propustný pro vodu a trávicí šťávy a může být bobtnavý, aje rozpustný nebo alespoň do určité míry rozpustný ve zmíněných kapalinách.
Filmotvomé materiály propustné pro vodu jsou například hydrofilní směsi polyvinylpyrrolidonu nebo kopolymery polyvinylpyrrolidonu a polyvinylacetátu s hydropropylmethylcelulózou, směsi šelaku s hydroxypropylmethylcelulózou, polyvinylacetát nebo jeho kopolymery spolyvinylpyrrolidonem, nebo směsi ve vodě rozpustných derivátů celulózy, jako je hydroxypropylmethylcelulóza a ve vodě nerozpustná ethylcelulóza.
Potahovací směsi mohou být používány, je-li to žádoucí, s přísadou dalších excipientů, jako je mastek nebo oxid křemičitý, například syntetická amorfní kyselina křemičitá typu SyloidR /Grace/, například SYLOID 244 FP, nebo s přídavkem smáčedel, například sorbátů nebo zvláčňovadel, jako jsou již zmíněné polyethylenglykoly.
Elastické materiály, podobné fdmu, jsou zejména hydrofilní, částečně etherifkované deriváty celulózy.
Hydrofilní, parciálně etherifikované deriváty celulózy jsou například nižší alkylethery celulózy, a které mají průměrný stupeň molámí substituce /MS/ vyšší než 1 a nižší než 3 a průměrný stupeň polymerace přibližně od 1000 do 5000.
Stupen substituce je měřítkem substituce hydroxylových skupin nižšími alkoxylovými skupinami na glukózovou jednotku. Průměrný stupeň molámí substituce (MS) je průměrná hodnota a značí
-4CZ 298840 B6 plň molámí substituce (MS) je průměrná hodnota a značí počet nižších alkoxylových skupin na glukózovou jednotku v polymeru.
Průměrný stupeň polymerace /DP/ je tedy průměrná hodnota a značí průměrný počet glukózo5 vých jednotek v celulózovém polymeru.
Nižší alkylethery celulózy jsou například deriváty celulózy, které jsou substituovány na hydroxymethylových skupinách /primárních hydroxylových skupinách/ glukózových jednotek, které tvoří celulózové řetězce a, pokud je to vhodné, i na druhých a třetích sekundárních hydroxylo10 vých skupinách alkylových skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, především skupinami methylovými nebo ethylovými, nebo substituovanými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, například 2-hydroxyethyl-, 3-hydroxy-n-propyl-, karboxymethyl- nebo 2-karboxyethylskupinami.
Vhodné nižší alkylethery celulózy jsou s výhodou deriváty celulózy, které jsou substituovány na hydroxymethylskupinách /primárních hydroxylových skupinách/ glukózové jednotky již zmíněnými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovanými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a na sekundárních, a pokud je to účelné, i na třetích sekundách skupinách methylovými nebo ethylovými skupinami. Vhodné nižší alkylethery celulózy jsou především methylcelulóza, ethylcelulóza, methylhydroxyethylcelulóza, methylhydroxypropylcelulóza, ethylhydroxyethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza /ve formě soli, například ve formě sodné soli/ nebo methylkarboxmethylcelulóza /rovněž ve formě soli, například ve formě sodné soli/.
Výhodné nižší alkylethery celulózy jsou ethylcelulóza /DP: přibližně od 150 do 1000, MS: Při25 bližně od 1,2 do 1,8/, například typu AquacoatR /FMC Corp./, hydroxyethylcelulóza /DP: přibližně od 120 do 1200, MS: přibližně od 1,2 do 2,5/ a hydroxypropylcelulóza /DP: přibližně od 200 do 3000, MS: přibližně od 1,0 do 3,0/.
Filmotvomé látky, které jsou pro vodu propustné, zahrnují také trimetllitan acetátcelulózy /CAT/ a kopolymer kyselina methakrylová-methakrylát 1 : 1 nebo 1 : 2, například EUDRAGIT L a S, například EUDRAGIT L 12.5 nebo S. 12.5.
Filmotvomý materiál se může nastříkávat jako vodná disperze redispergovatelné acetát-ftalátcelulózy - CAP - /AquatericR FMC/, polyvinyl-acetát-ftalátu - PVAP - /CoatericR Colorcon/, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy - HPMCP - /AquacoatR HP 50 nebo HP 55 Shin-Etsu/; též je vhodný kopolymer akrylové kyseliny s methakiylovou kyselinou, parciálně esterifikovaný alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku.
Rovněž vhodný je kopolymer akrylové kyseliny s methakrylovou kyselinou /1 : 1/, parciálně esterifikovaný methylovými a/nebo ethylovými skupinami, typu EUDRAGIT L 30 D nebo ve vodě dispergovaný EUDRAGIT L 100-55.
Filmotvomý materiál může obsahovat další excipienty, jako jsou zvláěňovadla, například triethylcitrát, jako je CitroflexR /Pfizer/, triacetin, různé ftaláty, například diethylftalát nebo dibutylftalát, smíšené mono- nebo diglyceridy typu MyvacetR /Eastman/, například MYVACET 9-40, polyethylenglykoly jmenované již výše, například ty, které mají molekulovou hmotnost přibližně od 6000 do 8000, a rovněž blokové kopolymery ethylenoxidu s propylenoxidem typu PluronicR /BASB/ nebo SynperonicR /ICI/, prášková rozvolňovadla, například křemiěitan hořečnatý, škrob nebo syntetické amorfní kyselina křemičitá typu SYLOID, například SYLOID 244
FP.
Hydrofilní propustný vnější potah b) obsahuje bílé pigmenty, například pigmenty na bázi oxidu titaničitého, kombinované s výhodou s pigmenty na bázi oxidů železa. Oxid železa může být oxid železitý nebo železnatý, s výhodou Fe2O3. popřípadě v hydratované formě. Při upotřebení oxidu železnatého závisí jeho množství v potahu na velikosti určité dávkovači formy. S výhodou činí
-5CZ 298840 B6 použité množství oxidů železa asi od 0,1 mg na dávkovači jednotku, například tabletu, do 1,6 mg na dávkovači jednotku, například tabletu, ještě výhodněji od 0,3 mg na dávkovači jednotku, například tabletu, do 0,9 mg na dávkovači jednotku, například tabletu.
Jádra tablet se mohou potahovat hydrofilní propustnou potahovací směsí známým způsobem, s použitím obvyklých potahovacích metod.
Potahovací směs se například rozpustí nebo suspenduje ve vodě v žádaném hmotnostním poměru. Je-li to žádoucí, mohou se přidat excipienty, jako je polyethylenglykol. Roztok nebo disperze ío se nastříká na jádra tablet spolu s dalšími excipienty, například s mastkem nebo oxidem křemičitým, jako je SYLOID 244 FP, například s použitím známých metod, jako je potahování postřikem ve fluidním loži, například s použitím systémů Aeromatic, Glatt, Wursten nebo Huttlin /potahovací zařízení/ nebo také v potahovací pánvi podle metod známých pod názvem Accela Cota nebo imerzní potahování.
S výhodou se nastříkává vodná disperze, která obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu /celulóza HPMC/ a pigmenty.
Přípravky, například tablety potažené filmem podle vynálezu, jsou prospěšné svým antikonvul20 zivním působením a jsou vhodné jako monoterapie nebo jako doplňková terapie při kontrole, prevenci a léčení náhlých záchvatů, následujících například po záchvatu epilepsie, dále status epilepticus, cerebrovaskulámích poruch, poranění hlavy a při nucené abstinenci.
Přesná dávka oxakarbazepinu a správný prostředek, který má být podáván, závisí na řadě faktorů, 25 například na stavu, který má být léčen, na potřebné délce léčení a na rychlosti uvolňování oxakarbazepinu. Například potřebné množství oxakarbazepinu a rychlost jeho uvolňování může být zjišťována technikami in vivo nebo in vivo, kterými se stanoví, jak dlouho se udržuje koncentrace aplikované účinné látky v krevní plazmě na přijatelné hladině, aby se dosáhlo terapeutického efektu.
Výhodné režimy při monoterapii představují dávky od 150 do 600 mg, například 300 mg, dvakrát denně. Mohou být snášeny dávky asi od 1200 do 2400 mg denně. Účelně režimy při doplňkové léčbě představují výchozí dávku 300 mg denně, dávky od 600 do 2400 mg denně mohou být snášeny.
Následující příklady provedení vynálezu ilustrují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
| Přípravky složení: | mg | mg | mg |
| Jádro tablety: | |||
| Oxakarbazepin | 150 | 300 | 600 |
| Avicel PH 102 | 32,8 | 65,6 | 131,2 |
| Celulóza HPM 603 | 4,2 | 8,4 | 16,8 |
| Polyvinylpyrrolidon | 10 | 20 | 40 |
| Aerosil 200 | 0,8 | 1,6 | 3,2 |
| Stearan hořečnatý | 2,2 | 4,4 | 8,8 |
| Celkem | 200 | 400 | 800 |
-6CZ 298840 B6
Potah:
| Polyethylenglykol /PEG) 800 | 0,832 | 1,331 | 2,162 |
| Celulóza HPM 603 | 4,595 | 7,352 | 11,947 |
| Mastek | 3,327 | 5,323 | 8,649 |
| Oxid titaničitý | 0,935 | 1,496 | 2,431 |
| Oxid železnatý, žlutý | 0,312 | 0,499 | 0,81 |
| 10 | 16 | 26 | |
| Celkem | 210 | 416 | 826 |
V mixéru, s výhodou ve vysokorychlostním mixéru /DIOSNA, LOEDIGE, FIELDER, GLATT apod.,/, se smíchá TRILEPTAL, celulóza HPM 603 /pojivo/ a AVICEL PH 102 /pojivo, plnivo, excipient podporující rozvolňování/. Ke směsi se přidá voda jako granulační kapalina a hněte se, s výhodou ve vysokorychlostním mixéru, dokud se nedosáhne vhodné konzistence. Alternativně se pojivo celulózy HPM může předem rozpustit v granulační kapalině, tj. ve vodě. Vlhké granule se granulují s použitím vhodného zařízení /ALEXANDER Reibschnitzler, QUADRO-COMILL/ a vysuší se ve fluidním loži /AEROMATIC, GLATT/. Přidá se AVICEL PH 102, AEROSIL 200 /rozvolňovadlo/ a polyvinylpyrrolidon PXL /dezintegrátor/ a směs s vysušenými granulemi se míchá a rozmělňuje v rozmělňovacím stroji /FREWITT, QUADRO-COMILL, FITZMILL/.
Nakonec se přidá stearan hořečnatý /klouzadlo/ a míchá se /mixér se zásobníkem STOECKLIN, mixér VRIECO/. Alternativně se klouzadlo může přidat přímo k rozmělněnému materiálu. Konečná směs se lisuje za tvorby tablet TRILEPTALU /excentrický lis, rotační lis: KILIÁN, KORSCH, FETTE, MANESTY/.
Tablety se potahují vodnou směsí, která obsahuje celulózu HPM 603 /filmotvomá látka/, žlutý oxid železnatý 17269 /pigment/, PEG 8000 /zvláčňovadlo fílmotvomé látky/, mastek /antiadhezivní látka, potahovací látka/ a oxid titaničitý /potahovací látka/ v rotačním potahovací pánvi /ACCELA-COTA, GLATT, Driacoater, Dumoulin/. Pro potahovací proces se může alternativně použít například aparatura pracující s fluidním ložem nebo se suspenzí ve vzduchu /AEROMATIC, GLATT, FREUND, HUETTLIN/.
Příklad 2
| Jádro tablety: | mg | mg | mg |
| Oxakarbazepin | 150,0 | 300,0 | 600,0 |
| Avicel PH 102 | 28,8 | 57,5 | 115,0 |
| Celulóza HPM 600 | 5,0 | 10,0 | 20,0 |
| NymcelZSB 10 | 13,8 | 27,5 | 55,0 |
| Aerosil 200 | 1,3 | 2,5 | 5,0 |
| Stearan hořečnatý | 2,3 | 4,5 | 9,0 |
| Celkem | 201,0 | 402,0 | 804,0 |
-7CZ 298840 B6
Potah:
| Polyethylenglykol /PEG/ 8000 | 0,915 | 1,497 | 2,328 |
| Celulóza HPM 603 | 5,054 | 8,269 | 12,865 |
| Mastek | 3,659 | 5,988 | 9,314 |
| Oxid titaničitý | 1,029 | 1,684 | 2,62 |
| Oxid železnatý, žlutý | 0,343 | 0,561 | 0,873 |
| 11 | 18 | 28 | |
| Celkem | 212,0 | 420,0 | 832,0 |
Směs oxakarbazepinu, celulózy HPM 603 a AVICEL PH 102 se míchá v planetovém mixéru /Aeschbach/. K dosažení požadované konzistence se k této směsi před hnětením v planetovém mixéru přidává alkohol. Potom následuje postup podle příkladu 1 a získají se potahové tablety.
Příklad 3
| mg | mg | mg | ||
| 20 | Jádro tablety: Oxakarbazepin | 150 | 300 | 600 |
| Avicel PH 102 | 46 | 92 | 184 | |
| Celulóza HPM 603 | 6 | 12 | 24 | |
| Polyvinylpyrrolidon | 10 | 20 | 40 | |
| 25 | Aerosil 200 | 0,8 | 1,6 | 3,2 |
| Stearan hořečnatý | 2,2 | 4,4 | 8,8 | |
| Celkem | 215 | 430 | 860 | |
| Potah: | ||||
| 30 | Polyethylenglykol /PEG/ 8000 | 0,915 | 1,497 | 2,328 |
| Celulóza HPM 603 | 5,054 | 8,269 | 12,865 | |
| Mastek | 3,659 | 5,988 | 9,314 | |
| Oxid titaničitý | 1,029 | 1,684 | 2,62 | |
| 35 | Oxid železnatý, žlutý | 0,343 | 0,561 | 0,873 |
| 11 | 18 | 28 | ||
| Celkem | 266 | 448 | 888 |
K získání potahových tablet se použije postup podle příkladu 1.
Průmyslová využitelnost
Způsob podle tohoto vynálezu se vyrábějí přípravky oxakarbazinu ve formě tablet, které jsou 45 opatřeny hydrofilním propustným vnějším potahem. K výrobě výchozích jader tablet se s výhodou používá účinná složka, jejíž částice mají průměrnou velikosti přibližně od 4 do 10 pm a jen malý zbytek částic větších. Tímto opatřením se zvyšuje biologická dostupnost a celková snášenlivost.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek oxakarbazepinu, vyznačující se tím, že obsahuje oxakarbazepin s průměrnou velikostí částic od 2 do 12 pm, výhodně od 4 do 12 pm, výhodněji od 4 do 10 pm, s maximálním zbytkem na sítu s oky 40 pm ve výši do 5 % hmotn., například 2 % hmotn.
- 2. Tableta potažená filmem, vyznačující se tím, že obsahuje oxakarbazepin s průměrnou velikostí částic od 2 do 12 pm, výhodně od 4 do 12 pm, výhodněji od 4 do 10 pm, s maximálním zbytkem na sítu s oky 40 pm ve výši do 5 % hmotn., například 2 % hmotn.15
- 3. Tableta potažená filmem podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahujea) jádro tablety zahrnující terapeuticky účinnou dávku oxakarbazepinu, který je v jemně mleté formě, s průměrnou velikostí částic od 4 do 12 pm, výhodně od 4 do 10 pm, s maximálním zbytkem na sítu s oky 40 pm ve výši do 5 % hmotn., například 2 % hmotn., a dále excipienty, které jsou vhodné pro výrobu granulí; a20 b) hydrofilní propustný vnější potah.
- 4. Tableta potažená filmem podle nároku 3, v y z n a č uj í c í se t í m , že obsahujea) jádro tablety zahrnující terapeuticky účinnou dávku oxakarbazepinu, který je v jemně mleté formě, s průměrnou velikostí částic od 6 do 8 pm, s maximálním zbytkem na sítu s oky 40 pm25 ve výši 2 % hmotn., a dále excipienty, které jsou vhodné pro výrobu granulí.
- 5. Tableta potažená filmem podle libovolného z nároků 3 nebo 4, vyznačující se tím, že jako složku b) obsahuje hydrofilní propustný vnější potah obsahující bílé pigmenty, pigmenty na bázi oxidů železa a popřípadě další excipienty.
- 6. Způsob výroby tablety potažené filmem podle nároku 2, obsahující oxakarbazepin, vyznačující se tím, že se oxakarbazepin s průměrnou velikostí částic od 2 do 12 pm, výhodně od 4 do 12 pm, výhodněji od 4 do 10 pm, s maximálním zbytkem na sítu s oky 40 pm ve výši do 5 % hmotn., například 2 % hmotn., zpracovává popřípadě s dalšími excipienty35 v základní jádro a toto jádro se potahuje hydrofilním propustným vnějším potahem.
- 7. Způsob výroby tablety potažené filmem podle nároku 3, vyznačující se tím, že se oxakarbazepin jemně rozemele na průměrnou velikost částic od 2 do 12 pm, výhodně od 4 do 12 pm, výhodněji od 4 do 10 pm, s maximálním zbytkem na sítu s oky 40 pm ve výši do 5 %40 hmotn., například 2 % hmotn., a s přídavkem excipientů, které jsou vhodné pro granulační procesy, se účinná látka zpracuje do granulí, granule se lisují za vzniku jader tablet s použitím obvyklých tabletovacích postupů a jádra se opatří hydrofilním propustným vnějším potahem.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jemně mletý oxakarbazepin45 zpracovává do vlhkých granulí s přídavkem excipientů, které jsou vhodné pro granulační procesy a vlhké granule se lisují za vzniku jader tablet s použitím obvyklých tabletovacích postupů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH33197 | 1997-02-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ287999A3 CZ287999A3 (cs) | 1999-11-17 |
| CZ298840B6 true CZ298840B6 (cs) | 2008-02-20 |
Family
ID=4184588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0287999A CZ298840B6 (cs) | 1997-02-14 | 1998-02-12 | Farmaceutické prípravky s obsahem oxakarbazepinu a zpusob jejich výroby |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070036863A1 (cs) |
| EP (1) | EP0966287B1 (cs) |
| JP (3) | JP2000511935A (cs) |
| KR (3) | KR19980071337A (cs) |
| CN (2) | CN1626093A (cs) |
| AR (1) | AR011142A1 (cs) |
| AT (1) | ATE239481T1 (cs) |
| AU (1) | AU738030B2 (cs) |
| BR (1) | BR9807368A (cs) |
| CA (1) | CA2277791C (cs) |
| CO (1) | CO4920215A1 (cs) |
| CY (1) | CY2480B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298840B6 (cs) |
| DE (1) | DE69814367T2 (cs) |
| DK (1) | DK0966287T3 (cs) |
| ES (1) | ES2199422T3 (cs) |
| HU (1) | HU227807B1 (cs) |
| ID (1) | ID22348A (cs) |
| MY (1) | MY117582A (cs) |
| NO (1) | NO327486B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336946A (cs) |
| PE (1) | PE58999A1 (cs) |
| PL (1) | PL193332B1 (cs) |
| PT (1) | PT966287E (cs) |
| RU (1) | RU2201218C2 (cs) |
| SK (1) | SK284503B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901804T2 (cs) |
| TW (1) | TW529957B (cs) |
| UY (1) | UY24888A1 (cs) |
| WO (1) | WO1998035681A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA981205B (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
| GB9925962D0 (en) * | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6368628B1 (en) * | 2000-05-26 | 2002-04-09 | Pharma Pass Llc | Sustained release pharmaceutical composition free of food effect |
| EP1455758A1 (en) | 2001-12-21 | 2004-09-15 | Pfizer Products Inc. | Directly compressible formulations of azithromycin |
| GB0221956D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE446759T1 (de) | 2003-09-03 | 2009-11-15 | Novartis Pharma Gmbh | Verwendung von oxcarbazepin zur verbesserung des schlafes bei patienten die an chronischem schmerz leiden |
| AR048318A1 (es) * | 2004-03-22 | 2006-04-19 | Novartis Ag | Formulaciones de matriz orales que comprenden licarbazepina |
| PE20060124A1 (es) * | 2004-03-22 | 2006-03-07 | Novartis Ag | Tabletas de desintegracion que comprenden licarbazepina |
| US8367105B2 (en) | 2004-11-10 | 2013-02-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby |
| US20060252745A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| PL1928427T3 (pl) | 2005-09-23 | 2010-06-30 | Hoffmann La Roche | Nowa postać dawkowana |
| EP1945632B1 (en) | 2005-11-08 | 2013-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters |
| EP1951197A4 (en) * | 2005-11-10 | 2011-12-21 | Alphapharm Pty Ltd | METHOD OF CHECKING THE PARTICLE SIZE |
| AU2006313009B2 (en) * | 2005-11-10 | 2013-10-24 | Alphapharm Pty Ltd | Process to control particle size |
| CA2634879A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical formulations of oxcarbazepine and methods for its preparation |
| US20070178164A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-02 | Sigal Blau | Pharmaceutical formulations of oxcarbazepine and methods for its preparation |
| WO2007121523A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Alphapharm Pty Ltd | Pharmaceutical compositions of oxcarbazepine with a median particle size of 15 to 30 microns |
| US7722898B2 (en) * | 2006-04-26 | 2010-05-25 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release preparations containing oxcarbazepine and derivatives thereof |
| WO2007122635A2 (en) | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Astron Research Limited | Controlled release formulation comprising anti-epileptic drugs |
| US20080138403A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical dosage forms of oxcarbazepine |
| EP2114404A4 (en) | 2006-12-21 | 2010-03-03 | Alphapharm Pty Ltd | COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| EP1970056A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-17 | Polichem S.A. | Time-specific delayed/pulsatile release dosage forms |
| WO2008141751A2 (en) * | 2007-05-23 | 2008-11-27 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising oxcarbazepine |
| US8372431B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| PT2225230T (pt) | 2007-12-07 | 2016-12-07 | Vertex Pharma | Formas sólidas de ácido 3-(6(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico |
| EP3150198B1 (en) | 2010-04-07 | 2021-09-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof |
| NZ720958A (en) | 2013-11-12 | 2022-02-25 | Vertex Pharma | Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases |
| CN103735527B (zh) * | 2013-12-24 | 2014-09-10 | 武汉人福药业有限责任公司 | 一种奥卡西平片剂及其制备方法 |
| WO2018208242A1 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-15 | İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi | Formulation of deferasirox tablet for oral suspension composition with better processability |
| TWI853027B (zh) | 2019-05-16 | 2024-08-21 | 瑞士商諾華公司 | N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3r)-3-羥基吡咯啶-1-基]-5-(1h-吡唑-5-基)吡啶-3-甲醯胺之結晶形狀 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4409212A (en) * | 1981-04-16 | 1983-10-11 | Ciba-Geigy Corporation | Method of preventing and treating cerebral insufficiency |
| WO1994013298A1 (fr) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Application de la carbamazepine et de l'oxcarbazepine dans le traitement de lesions neurologiques liees a des traumatismes |
| WO1994020110A1 (fr) * | 1993-03-05 | 1994-09-15 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | APPLICATION D'ANTICONVULSIVANTS COMME LA CARBAMAZEPINE ET l'OXCARBAZEPINE, DANS LE TRAITEMENT DU NEURO-SIDA |
| EP0646374A1 (de) * | 1993-09-08 | 1995-04-05 | Ciba-Geigy Ag | Doppelt beschichtete Oxcarbazepin-Tabletten |
| WO1995029665A1 (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-09 | Alza Corporation | Effective dosage form for antiepileptic drugs |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI75561C (fi) * | 1979-10-30 | 1988-07-11 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter. |
| US4609675A (en) * | 1984-08-17 | 1986-09-02 | The Upjohn Company | Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing |
| JPS6257467A (ja) * | 1985-09-06 | 1987-03-13 | Asahi Glass Co Ltd | コ−テイング剤組成物 |
| GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| CH668187A5 (de) * | 1986-08-07 | 1988-12-15 | Ciba Geigy Ag | Therapeutisches system mit systemischer wirkung. |
| DD295760A5 (de) * | 1989-01-31 | 1991-11-14 | Martin-Luther-Universitaet Halle Wittenberg,De | Arzneistoffreigabesystem mit kotrollierter wirkstoffreisetzung |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5231089A (en) * | 1991-12-02 | 1993-07-27 | University Of Florida | Method of improving oral bioavailability of carbamazepine |
| US5478654A (en) * | 1994-05-06 | 1995-12-26 | Gencorp Inc. | Solventless carboxylated butadiene-vinylidene chloride adhesives for bonding rubber to metal |
| US6296873B1 (en) * | 1997-01-23 | 2001-10-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release delivery system for carbamazephine derivatives |
| US5980942A (en) * | 1997-01-23 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine |
| CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
-
1998
- 1998-02-05 CO CO98005805A patent/CO4920215A1/es unknown
- 1998-02-09 MY MYPI98000504A patent/MY117582A/en unknown
- 1998-02-11 PE PE1998000100A patent/PE58999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 CA CA002277791A patent/CA2277791C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 AT AT98908091T patent/ATE239481T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 HU HU0000886A patent/HU227807B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 CN CNA200410075200XA patent/CN1626093A/zh active Pending
- 1998-02-12 CN CNB988024977A patent/CN1170542C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 CZ CZ0287999A patent/CZ298840B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 DK DK98908091T patent/DK0966287T3/da active
- 1998-02-12 SK SK1098-99A patent/SK284503B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 WO PCT/EP1998/000794 patent/WO1998035681A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-12 BR BR9807368-0A patent/BR9807368A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 TR TR1999/01804T patent/TR199901804T2/xx unknown
- 1998-02-12 DE DE69814367T patent/DE69814367T2/de not_active Revoked
- 1998-02-12 EP EP98908091A patent/EP0966287B1/en not_active Revoked
- 1998-02-12 PT PT98908091T patent/PT966287E/pt unknown
- 1998-02-12 AU AU66222/98A patent/AU738030B2/en not_active Ceased
- 1998-02-12 JP JP10535347A patent/JP2000511935A/ja not_active Withdrawn
- 1998-02-12 NZ NZ336946A patent/NZ336946A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 ES ES98908091T patent/ES2199422T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 RU RU99119599/14A patent/RU2201218C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 ID IDW990810A patent/ID22348A/id unknown
- 1998-02-12 PL PL334959A patent/PL193332B1/pl unknown
- 1998-02-12 AR ARP980100639A patent/AR011142A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 KR KR1019980004327A patent/KR19980071337A/ko not_active Ceased
- 1998-02-13 UY UY24888A patent/UY24888A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 ZA ZA981205A patent/ZA981205B/xx unknown
- 1998-02-23 TW TW087102046A patent/TW529957B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-13 NO NO19993919A patent/NO327486B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-07 CY CY0400074A patent/CY2480B1/xx unknown
-
2005
- 2005-11-30 JP JP2005346338A patent/JP2006077029A/ja not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-10-18 US US11/582,802 patent/US20070036863A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-07-17 US US11/879,329 patent/US20080014269A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-03-20 KR KR1020090024168A patent/KR20090037873A/ko not_active Ceased
-
2010
- 2010-02-26 JP JP2010041778A patent/JP2010132694A/ja active Pending
-
2012
- 2012-06-18 KR KR1020120065092A patent/KR20120079826A/ko not_active Ceased
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4409212A (en) * | 1981-04-16 | 1983-10-11 | Ciba-Geigy Corporation | Method of preventing and treating cerebral insufficiency |
| WO1994013298A1 (fr) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Application de la carbamazepine et de l'oxcarbazepine dans le traitement de lesions neurologiques liees a des traumatismes |
| WO1994020110A1 (fr) * | 1993-03-05 | 1994-09-15 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | APPLICATION D'ANTICONVULSIVANTS COMME LA CARBAMAZEPINE ET l'OXCARBAZEPINE, DANS LE TRAITEMENT DU NEURO-SIDA |
| EP0646374A1 (de) * | 1993-09-08 | 1995-04-05 | Ciba-Geigy Ag | Doppelt beschichtete Oxcarbazepin-Tabletten |
| WO1995029665A1 (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-09 | Alza Corporation | Effective dosage form for antiepileptic drugs |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ298840B6 (cs) | Farmaceutické prípravky s obsahem oxakarbazepinu a zpusob jejich výroby | |
| AU777705B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US7037525B2 (en) | Oxacarbazepine film-coated tablets | |
| NZ509391A (en) | Oxacarbazepine film-coated tablets further comprising a hydrophobic permeable outer coating containing iron oxide from 0.3 to 0.9 mg per tablet | |
| HK1024423B (en) | Oxacarbazepine film-coated tablets | |
| MXPA99007514A (en) | Oxacarbazepine film-coated tablets |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140212 |