KR20120079826A - 옥사카르바제핀 필름 코팅 정제 - Google Patents

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KR20120079826A
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부르크하르트 쉬뤼터만
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 제제, 특히 옥사카르바제핀을 함유하는 필름 코팅 정제와 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 필름 코팅 정제는, 평균 입자 크기가 4 - 12㎛인 미세한 분쇄 형태의 옥사카르바제핀을 치료상 유효량만큼 포함하는 정제 코아와, 친수성이고 투과성의 외부코팅층을 갖는다.

Description

옥사카르바제핀 필름 코팅 정제{OXACARBAZEPINE FILM-COATED TABLETS}
본 발명은 옥사카르바제핀의 제제, 특히 필름 코팅 정제와 그의 제조방법에 관한 것이다.
옥사카르바제핀, 즉 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드는, 노파르티스(Novartis)사의 등록상표명인 테그레톨(Tegretol)[카르바마제핀:5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드]처럼, 경련의 치료에 있어서 최상의 약제이다. 정제 및 액상 투여 형태(예컨데, 현탁액)와 같은 공지의 투여 형태는, 혈액중의 활성성분의 균일한 농도를 보증하는데 적합하고, 특히 장기적인 치료에 있어 정기적인 반복 투여의 경우에 적합하다. 그럼에도 불구하고, 현재의 제제에 대해 예컨데, 생체내이용효율 및 컴플라이언스(compliance)와 관련하여 개발 및 여전히 개선을 계속할 필요가 있다.
유럽특허 제 0 643 374호는, 안료를 포함하는 2개의 층(내부층과 외부층)으로 코팅된 옥사카르바제핀의 제제를 개시하고 있다. 그 외부층은 산화철을 포함한다. 이 이중 코팅 정제는 저장시 제제의 불균일한 착색을 방지해 준다.
또한, 이와 같은 옥사카르바제핀의 공지된 형태에도 불구하고, 개선된 제제를 제공하는 것이 여전히 요구된다.
이에 본 발명은, 투여 형태로 용이하게 제조되면서, 옥사카르바제핀의 생체이용효율을 높여 주고 컴플라이언스를 증가시켜 주는 옥사카르바제핀의 제제를 제공하는데 그 목적이 있다.
따라서, 본 발명은, 그 하나의 태양으로, 옥사카르바제핀, 바람직하기로는, 40㎛ 체에서 최대 잔류율이 5% 이하, 일례로 2%이면서, 평균 입자 크기가 대략 2 - 12㎛, 바람직하기로는 4 - 12 ㎛, 더욱 바람직하기로는 4 - 10㎛인 미세한 분쇄 형태의 옥사카르바제핀을 포함하는 옥사카르바제핀의 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 제제는, 예컨데 경구 투여용 의약 제제에서 통상적으로 사용되는 제약적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따른 제제는,
(1) 치료상 유효량의 옥사카르바제핀, 바람직하기로는, 40㎛ 체에서 최대의 잔류율이 5% 이하, 일례로 2%이면서, 평균 입자 크기가 대략 2 - 12㎛, 바람직하기로는 4 - 12 ㎛, 더욱 바람직하기로는 4 - 10㎛인 미세한 분쇄 형태의 옥사카르바제핀과, 과립의 제조에 적합한 추가적인 부형제를 포함하는 정제코아와;
(2) 친수성이고 투과성의 외부코팅층으로
이루어지는 필름 코팅 정제의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 제제, 예컨데 필름 코팅 정제는, 입자 크기가 미세하고, 입자크기 분포가 좁은 옥사카르바제핀을 사용하고, 이러한 것으로부터 투여 형태, 예컨데 상대적으로 용이한 정제와 같은 고형의 경구 투여형태가 제제될 수 있다. 이러한 미세한 입자크기와 좁은 입자크기 분포는 옥사카르바제핀의 생체이용효율을 향상시키는데 유리할 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는 저장 안정성 및 착색 안정성과 같은 고객의 모든 요구조건을 만족시킨다.
상기한 착색 안정성은, 안료가 포함된 이중 코팅을 요하지 않고 안료가 포함된 단 하나의 코팅을 함으로써 달성될 수 있다. 이것은, 투여 형태의 제제 공정을 비교적 간단하고 효율적으로 해 주는 잇점을 가진다. 또한, 주어진 투여 크기에 있어서, 예컨데 300㎎의 적은 양의 안료, 예컨데 산화철(사용되는 경우)이 코팅에 요구된다.
본 발명은 그 다른 태양의 하나로서, 40㎛ 체에서 최대의 잔류율이 5% 이하, 일례로 2%이면서, 평균 입자 크기가 대략 2 - 12㎛, 바람직하기로는 4 - 12 ㎛, 더욱 바람직하기로는 4 - 10㎛인 옥사카르바제핀과, 임의로는 기타의 부형제를 중앙의 코아로 형성하는 단계와; 이 코아에 친수성이고 투과성의 외부 코팅층을 형성하는 단계로 이루어지는 옥사카르바제핀 함유 필름 코팅 정제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따라 제공되는 옥사카르바제핀 함유 필름 코팅 정제의 제조방법은, 40㎛ 체에서 최대의 잔류율이 5% 이하, 일례로 2%이면서, 평균 입자 크기가 대략 2 - 12㎛, 바람직하기로는 4 - 12 ㎛, 더욱 바람직하기로는 4 - 10㎛인 입자로 옥사카르바제핀을 미세하게 분쇄하여, 과립화 공정에 적합한 부형제와 혼합하는 단계, 상기 옥사카르바제핀을 과립 형태로 형성하는 단계, 공지의 정제화 방법을 이용하여 상기 과립을 압착하여 정제 코아를 형성하는 단계, 및 상기 코아에 친수성이고 투과성의 외부 코팅층을 부여하는 단계로 이루어진다.
본 발명의 설명 범위내에서, 상기 및 하기에서 사용되는 용어들은 다음과 같이 정의된다.
즉, “필름 코팅 정제”라는 용어는, 공지의 정제화 방법을 이용하여 통상적인 정제화 부형제와 함께 옥사카르바제핀을 압착하여 정제 코아를 형성하고, 이 코아를 코팅함으로써 제조될 수 있는, 경구 투여가능한 1회 투여량의 고형 투여형태를 말한다. 여기에서 정제 코아는, 임의적인 과립의 분쇄와 후속의 압착 및 코팅공정을 갖는, 공지의 과립화 방법, 예를 들면, 습식 또는 건식 과립화법을 이용하여 제조할 수 있다. 과립화 방법은, 예컨데 문헌(Voigt, loc. cit., p156-169)에 기재되어 있다.
과립의 제조에 적합한 부형제의 예로는, 활석, 이산화 규소, 예컨데 실로이드(Syloid, Grace사의 등록상표)류(예를 들면, 실로이드 244 FP)의 무정형 합성 무수 규산, 미세결정형 셀룰로오스, 예컨데 아비셀(Avicel, FMC사의 등록상표)류(예를 들면, 아비셀 PH 101, 102, 105, RC 581 또는 RC 591), 엠코셀(Emcocel, Mendell사의 등록상표)류, 또는 엘세마(Elcema, Degussa사의 등록상표)류;
당, 당알코올, 전분 또는 전분 유도체(예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 삭카로오스, 글루코오스, 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분, 밀 전분 또는 아밀로펙틴)과 같은 탄수화물;
인산삼칼슘, 인산수소칼슘, 마그네슘 트리실리케이트
등과 같은 유동-조절 특성을 임의로 갖는 분말 충전재;
겔라틴, 트라가칸트, 한천, 알긴산, 셀룰로오스 에테르(예를 들면, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 옥사이드 단독 중합체[특히, 중합도가 대략 2.0×103 - 1.0×105이고, 적절한 분자량이 약 1.0×105 - 5.0×106인 것, 예컨데, 폴리옥스(Polyox, Union Carbide사의 등록상표)라는 명칭으로 알려진 부형제], 폴리비닐피롤리돈 또는 포비돈, 특히 평균 분자량이 대략 1000이고, 중합도가 대략 500 - 2500인 것, 및 한천 또는 겔라틴과 같은 결합제;
알킬 설페이트류의 음이온 계면 활성제(예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데실 설페이트, n-테트라데실 설페이트, n-헥사데실 설페이트 또는 n-옥타데실 설페이트), 알킬 에테르 설페이트류의 음이온 계면활성제(예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데실옥시에틸 설페이트, n-테트라데실옥시에틸 설페이트, n-헥사데실옥시에틸 설페이트 또는 n-옥타데실옥시에틸 설페이트), 알칸술포네이트류의 음이온 게면활성제(예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데칸 술포네이트, n-테트라데칸술포네이트, n-헥사데칸술포네이트 또는 n-옥타데칸술포네이트), 지방산 폴리히드록시 알코올 에스테르류의 비이온 계면활성제(소르비탄 모노라우레이트, 모노올레에이트, 모노스테아레이트 또는 모노팔미테이트, 소르비탄 트리스테아레이트 또는 트리올레에이트 등), 지방산 폴리히드록시 알코올 에스테르의 폴리옥시에틸렌 부가물(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 모노올레에이트, 모노스테아레이트, 모노팔미레이트, 트리스테아레이트 또는 트리올레에이트), 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(폴리옥시에틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 400 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 2000 스테아레이트, 특히 플루로닉스(Pluronics, BWC사의 등록상표) 또는 신페로닉(Synperonic, ICI사의 등록상표)류의 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 중합체)와 같은 계면활성제가 있다.
과립은, 예컨데 “빌트-업(built-up)” 과립 또는 “브로큰-다운(broken-down)“ 과립의 제조를 위한 것으로 알려진 습식 과립화 방법을 이용하는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
빌트-업 과립의 제조방법은, 예컨데 드럼 과립기, 팬 과립기, 디스크 과립기 또는 유동화 베드 등에서 분무-건조 또는 분무-고형화에 의해 과립화 용액으로 과립화 물질을 동시에 분무 및 건조시키는 것을 포함하는 공정을 연속적으로 수행하거나, 또는 예컨데 유동화 베드, 배치 혼합기 또는 분무-건조 드럼에서 비연속적으로 수행할 수 있다.
브로큰-다운 과립의 바람직한 제조방법은, 비연속적으로 수행할 수 있으면서, 과립화 물질로 과립화 용액의 습윤 응집물을 형성하고, 이 응집물을 소정의 입자크기를 갖는 과립으로 분쇄하거나 성형하여, 이 과립을 건조시키는 공정으로 이루어진다. 과립화 공정의 적합한 장치로는, 유성형 혼합기, 저 및 고 전단응력 혼합기, 압출기 및 구면체화기를 포함하는 습식 과립화 장치, 예컨데 여러 회사(Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva 및 Glaber)로부터 구입할 수 있는 장치가 있다.
상기의 과립화 물질은 분쇄된, 바람직하기로는 분말화된 옥사카르바제핀과, 상기한 부형제, 예컨데 상기한 아비셀류의 미세 결정형 셀룰로오스와 같은 분말 충전재로 이루어지는 것이 특히 바람직하다. 아비셀 PH 102가 특히 적합하다. 사용 방법에 따라 과립화 물질은, 사전에 혼합된 형태이거나, 또는 옥사카르바제핀을 1종 이상의 부형제로 혼합하거나 부형제를 옥사카르바제핀으로 혼합함으로써 얻을 수 있다. 상기 미건조 과립은, 예컨데 트레이 건조에 의해 또는 유동화 베드에서의 상기한 방법으로 건조하는 것이 바람직하다.
다른 대체적인 방법에 따르면, 정제 코아는, 소위 압축 또는 건조 과립화 방법을 이용하여 제조하는데, 이 방법에서는, 활성 성분을 부형제와 함께 압착하여 비교적 큰 성형물, 예컨데 슬러그 또는 리본을 형성하고, 이를 분쇄하며, 이 분쇄물을 압착하여 정제 코아를 형성한다.
상기 압축 방법에 적합한 부형제는, 통상적인 직접 압착법에 적합한 것으로, 예를 들면, 전분(예를 들면, 감자, 밀 또는 옥수수 전분), 미세결정형 셀룰로오스(예를 들면, 상표명 아비셀, 필트래크(Filtrak), 휴에텐(Heweten) 또는 파머셀(Pharmacel) 등으로 구입할 수 있는 상업 제품), 고분산 실리콘 디옥사이드(예를 들면, 상표명인 에어로실), 만니톨, 락토오스, 및 폴리에틸렌 글리콜(특히 분자량이 4000 - 6000인 것) 등과 같은 건조 결합제, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈[폴리플라즈돈(Polyplasdone, 등록상표) XL 또는 콜리돈(Kollidon, 등록상표) CL], 가교결합된 카르복시메틸셀룰로오스[악디졸(Acdisol, 등록상표 CMC-XL], 카르복시메틸셀룰로오스[님셀(Nymcel, 니마(Nyma)사의 등록상표), 예컨데 ZSB-10], 히드록시프로필메틸셀룰로오스(예를 들면, 고급의 HPMC 603), 카르복시메틸 전분[엑스플로탭(Explotab, 멘델사의 등록상표) 또는 프리모젤(Primojel, 스콜텐스사의 등록상표)], 미세결정형 셀룰로오스(예를 들면, 아비셀 PH 102), 인산이칼슘(예를 들면, 엠콤프레스(Emcompress, 등록상표)) 또는 활석 등이 있다. 그리고, 예컨데, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 소량 첨가하면 유리하다
정제 코아를 형성하는 압착은, 통상의 정제화 기계, 예컨데 EK-0 코오쉬(Korsch) 편심 정제화 기계 또는 로터리 정제화 기계에서 수행할 수 있다. 그 정제 코아는, 옥사카르바제핀의 양에 따라 다양한 형상, 예컨데 원형, 타원형, 직사각형, 실린더형 등일 수 있고, 또한 다양한 크기일 수 있다.
옥사카르바제핀은 공지되어 있는데, 그 제조와 경련 치료용 용도는, 독일 특허출원 2 011 087호(본 발명의 참고자료로 인용함)에 기술되어 있다. 이 활성 성분의 상업적으로 유리한 제조방법은 유럽 특허출원 0 028 028호(본 발명의 참고자표로 채택함)에 기술되어 있다. 상업적으로 구입가능한 투여 형태는 경구 투여용으로, 예컨데 300㎎ 및 600㎎의 활성 성분을 포함하는 정제로 제공된다. 이들 투여 형태는 노바티스사의 상표명 “트리렙탈(Trileptal)”로 알려져 있고, 덴마아크, 핀란드, 오스트리아, 벨기에 등 많은 나라로 보급되어 왔다.
상기 옥사카르바제핀의 평균 입자 크기는, 대략 2 - 12㎛, 바람직하기로는 4 - 12㎛, 더욱 바람직하기로는 4 - 10㎛이고, 40㎛ 체에서 최대의 잔류율이 5% 이하, 일례로 2%이다. 바람직한 형태의 제조방법에서, 옥사카르바제핀의 평균 입자 크기는 대략 4 - 12㎛, 전형적으로는 6 - 8㎛이고, 40㎛ 체에서 최대의 잔류율이 5% 이하, 일례로 2%이다.
공지의 입자 크기 분석 방법, 예컨데 빛을 이용한 입자크기 측정법(예를 들면, 광-산란법 또는 탁도법), 침강법(예를 들면, 안드리센(Andreassen) 피펫을 이용한 피펫 분석, 침강 저울, 광침강기 또는 원심력계에서의 침강), 펄스법(코울터(Coulter) 계수기를 이용한 것), 또는 중력 또는 원심력 수단에 의한 분류법 등이 평균 입자 크기를 결정하는데 적합하다. 이들 방법은, 특히 문헌(Voigt, loc. cit., p 64-79)에 기재되어 있다.
옥사카르바제핀 입자, 예컨데 소정의 입자 크기를 갖는 결정을 제조하기 위해, 통상적인 분쇄 및 해응집 기술, 예컨데 에어-제트 밀 또는 충격 밀, 볼 밀, 진동 밀, 모르타르 밀, 또는 핀 밀에서의 분쇄방법을 이용할 수 있다.
상기 친수성이고 침투성의 외부 코팅층 (2)는, 물 및 장액이 침투하여 팽윤될 수 있고, 이들 액체에 용해성 또는 적어도 어느 정도의 용해성이 있는 필름 형성 재료로 이루어진다.
물이 침투할 수 있는 필름 형성 재료의 예로는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈(또는 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체)의 친수성 혼합물, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(또는 폴리비닐 아세테이트 또는 이것과 폴리비닐피롤리돈의 공중합체)와 셀락의 혼합물, 또는 수용성 셀룰로오스 유도체(예컨데, 히드록시프로필메틸셀룰로오스)와 불수용성 에틸셀룰로오스의 혼합물 등이 있다.
상기 코팅 조성물은, 필요하다면, 활석 또는 이산화규소(예컨데 실로이드 244 FP 등의 그레이스(Grace)사 상표명인 실로이드류의 무정형 합성 규산)와 같은 기타의 부가적인 부형제, 또는 예컨데 소르빈산염 또는 가소제(예를 들면, 상기한 폴리에틸렌 글리콜) 등의 습윤제와 혼합하여 사용할 수 있다.
특히, 탄성의 필름상 재료는 친수성이고, 부분적으로 에테르화된 셀룰로오스 유도체이다.
친수성이고, 부분적으로 에테르화된 셀룰로오스 유도체의 예로는, 1이상, 3이하의 평균 분자 치환도(MS)를 갖고, 대략 100 - 5000의 평균 중합도를 갖는 셀룰로오스의 저알킬 에테르가 있다.
상기의 치환도는, 글루코오스 단위당 저급알콕시기에 의한 히드록시기의 치환의 측정치이다. 평균 분자 치환도(MS)는 평균값으로 중합체 중의 글루코오스 단위당 저급알콕시기의 수를 나타낸다.
그리고, 상기의 평균 중합도(DP)는 평균값으로 셀룰로오스 중합체 중의 글루코오스 단위의 평균 개수를 나타낸다.
셀룰로오스의 저급알킬 에테르의 예로는, 셀룰로오스 사슬을 형성하는 글루코오스 단위의 히드록시메틸기(제1히드록시기)에서, 그리고 필요한 경우 두번째 및 세번째의 제2히드록시기에서, C1-C4 알킬기, 특히 메틸 또는 에틸에 의해, 또는 치환된 C1-C4 알킬기, 예컨데 2-히드록시에틸, 3-히드록시-n-프로필, 카르복시메틸 또는 2-카르복시에틸에 의해 치환된 셀룰로오스 유도체가 있다.
바람직하기로는, 적합한 셀룰로오스의 저알킬 에테르는, 글루코오스 단위의 히드록시메틸기(제1히드록시기)에서 상기한 C1-C4 알킬기 또는 치환된 C1-C4 알킬기에 의해 치환되고, 그리고 두 번째 및 필요한 경우 세 번째의 제2히드록시기에서 메틸 또는 에틸기에 의해 치환된 셀룰로오스 유도체이다. 특히, 적합한 셀룰로오스의 저급알킬 에테르는, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시프로필셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스(염 형태, 예컨데 나트륨염 형태), 또는 메틸카르복시메틸셀룰로오스(역시 염 형태, 예컨데 나트륨염 형태)이다.
바람직한 셀룰로오스의 저알킬 에테르는, FMC사의 등록상표 아쿠아코우트(Aquacoat)류 등의 에틸셀룰로오스(DP : 대략 150 - 1000, MS : 대략 1.2 - 1.8), 히드록시에틸셀룰로오스(DP : 대략 120 - 1200, MS : 대략 1.2 - 2.5), 또는 히드록시프로필셀룰로오스(DP : 대략 200 - 3000, MS : 대략 1.0 - 3.0)이다.
또한, 수침투성 필름 형성 재료는, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT)와, 메타크릴산/메타크릴레이트의 1:1 또는 1:2 공중합체, 예컨데 유드래지트(EUDRAGIT) L & S(예컨데 EUDRAGIT L 12.5 & S 12.5) 등이 있다.
상기 필름 형성 재료는, 재분산 가능한 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP, FMC사의 등록상표 “Aquateric"), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP, 콜로콘(colorcon)사의 등록상표 ”Coateric"), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP, 신에쓰(Shin-Etsu)사의 등록상표 “Aquacoat HP 50" 또는 ”HP 55"), 또는 특히 C1-C4알킬기에 의해 부분적으로 에스테르화된 아크릴산/메타크릴산 공중합체)의 수분산액 형태로 분무할 수 있다.
또한, 적합한 것은, 유드래지트 L 30 D류 또는 수분산된 유드래지트 L 100-55의 메틸 및(또는) 에틸기에 의해 부분적으로 에스테르화된 아크릴산/메타크릴산 1:1 공중합체이다.
상기 필름 형성 재료는, 예컨데, 트리에틸 시트레이트(예컨데 화이자(Pfizer)사의 등록상표 “Citroflex"), 트리아세틴, 여러 가지의 프탈레이트(예를 들면, 디에틸 또는 디부틸 프탈레이트), 혼합된 모노- 또는 디-글리세라이드(예를 들면, 이스트만(Eastman)사의 등록상표 ”Myvacet 9-40"등의 “Myvacet"류), 상기한 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 분자량이 대략 6000-8000인 것), 또는 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 공중합체(바스프(BASF)사의 등록상표 ”Pluronic" 또는 ICI의 등록상표 “Synperonic"류) 등의 가소제, 마그네슘 트리실리케이트, 전분 또는 실로이드류(예를 들면, 실로이드 244 FP)의 합성 무정형 규산 등의 분말 몰드 이형제와 같은 추가적인 부형제를 포함할 수 있다.
상기의 친수성이고 침투성의 외부 코팅층 (2)는, 흰색 안료, 예컨데 이산화티타늄 안료, 바람직하기로는 산화철 안료와 결합된 것을 포함한다. 이 산화철은 산화 제2철 또는 제1철, 바람직하기로는 임의로는 수화물 형태의 Fe2O3일 수 있다. 산화철이 사용될 때, 그 코팅층에서의 사용량은 특정 투여 형태의 크기에 의존할 것이다. 바람직하기로는, 산화철의 사용량은, 투여 형태, 예컨데 정제당 약 0.1 ㎎ - 1.6㎎, 더욱 바람직하기로는 0.3 ㎎ - 0.9 ㎎이다.
상기 정제 코아는, 그 자체는 공지된 통상적인 코팅방법을 이용하는 방식으로, 친수성이고 침투성의 코팅 조성물에 의해 코팅할 수 있다.
예컨데, 이 코팅 조성물은, 소정량의 비율로 물에 용해 또는 현탁된 것이다. 필요하다면, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 가한다. 이 용액 또는 분산액은, 예컨데 유동화된 베드(예를 들면, 에어로매틱(Aeromatic), 글래트(Glatt), 워스터(Wurster) 또는 훼트린(Huettlin)(볼 코팅기) 시스템을 이용한 것)에서, 또는 악셀라 코타(Accela Cota)라는 이름으로 알려진 방법 또는 침적 코팅법에 따른 코팅 팬에서 하는 스프레이-코팅법과 같은 공지의 방법을 이용하여, 예컨데 활석 또는 이산화규소(예를 들면, 실로이드 244 FP) 등의 기타의 부형제와 함께 정제 코아상에 분무할 수 있다.
바람직하기로는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(셀룰로오스 HPMC)와 안료를 포함하는 수분산액을 분무할 수 있다.
본 발명에 따른 제제, 예컨데 필름 코팅 정제는, 진경작용에 유용하고, 또 예컨데 간질 초기, 경련중적 상태, 대뇌혈관 장애, 두부 손상 및 금주로부터 기인하는 급발작의 억제, 예방 또는 치료에서 단독 요법으로서 또는 보조 요법으로서 유용하다.
투여할 옥사카르바제핀의 정확한 투여량과 그 특정 제제는, 많은 요인, 예컨데 치료할 상태, 요구되는 치료 기간 및 옥사카르바제핀의 방출량 등에 의존한다. 예를 들어, 요구되는 옥사카르바제핀의 양과 그의 방출 비율은, 시험관 내 또는 생체 내의 방법에 의해 결정할 수 있는데, 이는 혈액 플라즈마중의 특정의 활성제 농도가 치료 효과를 갖는 허용가능 수준으로 지속되는 시간을 결정한다.
단독 요법용의 바람직한 처방은, 하루 2회 150 - 600㎎, 일예로 300㎎을 포함한다. 1200 - 2400 ㎎/day의 투여량이 허용될 수 있다. 보조 요법용의 바람직한 처방은, 300 ㎎/day의 초기 투여량을 포함한다. 600 - 2400 ㎎/day의 투여량이 허용될 수 있다.
이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명의 제제는 옥사카르바제핀의 생체이용효율을 높여 주고 컴플라이언스를 증가시켜 주며, 또한 본 발명의 제조방법은 필름 코팅 정제를 투여 형태로 용이하게 제조할 수 있게 해 준다.
다음의 실시예는 예시적으로 본 발명을 설명한다.
<실시예 1>
Figure pat00001
트립렙탈, 셀룰로오스 HPM 603(결합제) 및 아비셀 PH 102(결합제, 충전재, 붕해-촉진 부형제)을 혼합기, 바람직하기로는 고속 혼합기(DIOSNA, LOEDIGE, FIELDER, GLATT 등)에서 혼합한다. 이 혼합액에 과립화 액으로서 물을 가하고, 혼합기, 바람직하기로는 고속 혼합기에서 적절한 농도가 될 때까지 반죽한다. 이와는 달리, 미리 과립화 액인 물에 결합제인 셀룰로오스 HPM을 용해시킬 수 있다. 이 미건조 과립을 적절한 장치(ALEXANDER Reibschnitzler, QUADRO-COMILL)를 이용하여 과립화시키고, 유동화된 베드(AEROMATIC, GLATT)에서 건조시킨다. 이 건조 과립에 아비셀 PH 102, 에어로실 200(유동 조절제) 및 폴리비닐 피롤리돈 PXL(붕해제)을 가하고, 분쇄기(FREWITT, QUADRO-COMILL, FITZMILL)에서 분쇄 및 혼합한다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트(윤활제)을 가하고, 혼합한다(STOECKLIN 컨테이너 혼합기, VRIECO 혼합기). 이와는 달리, 상기 분쇄된 재료에 윤활제를 직접 가할 수도 있다. 상기 최종 혼합물을 압착하여 트릴렙탈 정제를 형성한다(편심 압착, 로타리 압착:KILIAN, KORSCH, FETTE, MANESTY)
상기 정제를 회전 코팅 팬(ACCELA-COTA, GLATT, DRIACOATER, DUMOULIN)에서 셀룰로오스 HPM 603(필름 형성제), 노란색 산화철 17268(안료), PEG 8000(필름 형성제용 가소제), 활석(반접착제, 표면피복제) 및 이산화티타늄(표면피복제) 등으로 이루어지는 수성 조제물로 코팅한다. 이와는 달리, 예컨데 코팅 공정을 위한 유동화된 베드 또는 공기-현탁 장치(AEROMATIC, GLATT, FREUND, HUETTLIN)를 이용하는 것도 가능하다.
<실시예 2>
Figure pat00002
상기 옥사카르바제핀, 셀룰로오스 HPM 603 및 아비셀 PH 102를 유성형 혼합기(Aeschbach)에서 함께 혼합한다. 이 혼합물에 알코올을 가하여, 유성형 혼합기에서 소정의 농도가 될 때까지 반죽한다. 그후에는, 실시예 1에 따른 방법으로 코팅 정제를 제조한다.
<실시예 3>
Figure pat00003
실시예 1과 동일한 방법으로 제제하여 코팅 정제를 제공한다.

Claims (1)

  1. 40㎛ 체에서 최대 잔류율이 5% 이하이면서 평균 입자 크기가 2 - 12㎛인 옥사카르바제핀을 형성하는 것을 포함하는, 옥사카르바제핀의 생체이용효율 향상 방법.
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