CZ287999A3

CZ287999A3 - Tablety potažené filmem s obsahem oxakarbazepinu

Info

Publication number: CZ287999A3
Application number: CZ992879A
Authority: CZ
Inventors: Burkhard Schlütermann
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-12
Publication date: 1999-11-17
Also published as: KR20090037873A; UY24888A1; AR011142A1; CN1170542C; DK0966287T3; RU2201218C2; PL193332B1; KR19980071337A; NZ336946A; HU227807B1; CN1626093A; DE69814367D1; HK1024423A1; ID22348A; SK284503B6; ZA981205B; EP0966287B1; US20070036863A1; JP2000511935A; CN1247471A

Description

Tento vynález se týká přípravků oxakarbazepinu, především tablet potažených filmem a způsobů výroby zmíněných přípravků.

D 2 §2Σ®4·2ί _ 2 ί 2Y _í 2 θΒη iky

Oxakarbazepin, tj. 10,ll-dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,fjazepin-5-karboxamid, podobně jako Tegretol^R [/Novartis/, tj. karbamazepin, 5H-dibenz [b,f] azepin-5-karboxamid/J , je prostředek první volby při léčení křečí. Známé dávkovači formy, jako jsou tablety a tekutá dávkovači formy, například suspenze, jsou vhodné pro zajištění stejnoměrné koncentrace účinné složky v krvi, především'v případě pravidelně se opakujícího podávání po delší dobu léčení.

I přesto je vždy žádoucí vývoj a zlepšování dosavadních prostředků se zřetelem k biologické dostupnosti a snášenlivosti.

Spis EP 0646 374 popisuje přípravek oxakarbazepinu, který je potažen dvěma vrstvami /jednou vnitřní a jednou vnější vrstvou/, které obsahuj pigmenty. Vnější vrstva obsahuje oxidy železa. Dvojnásobným potažením tablety se předchází nehomogennímu zbarvení přípravku po skladování.

Nehledě na známé formy oxakarbazepinu, je stále žádoucí, aby byly k dispozici dokonalejší přípravky.

Nyní byly nalezeny nové přípravky oxakarbazepinu, které se snáze zpracovávají do dávkovačích forem a které mohou zlepšit biologickou dostupnost a zvýšit snášenlivost.

?2^2Í2Í2_YY2Úlezu

Vynález se tedy z jednoho hlediska týká přípravku oxakarbazepinu, který obsahuje oxakarbazepin, s výhodou v jemně mleté formě, která má průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 ^um, s výhodou

- 2 od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 do 10 pa a se zbytkem nejvýše do 5 hmot., například do 2 % hmot. , na sítě s oky 40 pm.

Přípravek podle vynálezu může obsahovat farmaceuticky přijatelné excipienty, obvykle používané ve farmaceutických přípravcích, například pro perorální podávání.

Při výhodném provedení tohoto vynálezu může mít přípravek formu tablety potažené filmem, sestávající a/ z jádra tablety, které obsahuje terapeuticky účinnou dávku oxa karbazepinu, s výhodou v jemně mleté formě, která má průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 pm, s výhodou od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 do 10 pm a se zbytkem nejvýše do 5 # hmot., například do 2 % hmot., na sítě s oky 40 pm, a další excipienty, které jsou vhodné pro výrobu granulí; a b/ z hydrofilního propustného vnějšího potahu.

Přípravky, například tablety potažené filmem podle tohoto vynálezu, obsahují oxakarbazepin s malou velikostí částic a s omezeným .rozsahem velikosti částic a jako takové mohou být zpracovávány do dávkovačích forem, například do pevných perorálních dávkovačích forem, jako jsou tablety, poměrně snadno. Navíc malá velikost částic a omezený rozsah velikosti částic může příznivě působit při biologické dostupnosti oxakarbazepinu. A navíc vyhovují přípravky všem běžným požadavkům, jako je stabilita při skladování a stabilita zbarvení.

Stálého zbarvení lze dosáhnout s použitím pouze jednoho potahu 4 obsahujícího pigmenty snáze, než při požadavku dvojnásobného potahu obsahujícího pigmenty. To je výhodné tím, že provedení procesu přípravy dávkovačích forem je poměrně jednoduché a efektivní. Ero danou velikost dávky, například 300 mg, jsou pro potažení potřebná nižší množství pigmentu, například oxidů železa /pokud se použijí/.

Vynález se z dalšího hlediska týká způsobu výroby tablety potažené ·· ·· • · · · 9 9 9 ♦ · · · · ·

- 3 filmem s obsahem oxakarbazepinu. Tento způsob zahrnuje stupně zpracování oxakarbazepinu do formy, která má průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 pm, s výhodou od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 do 10 pm a se zbytkem nejvýše do 5 hmot., například do 2 ýo hmot. , na sítě s oky 40 pm, a obsahuje popřípadě další excipienty ve vnitřním jádře, a nakonec potažení tohoto Jádra hydrofilním propustným vnějším potahem.

Z výhodného hlediska se vynález týká způsobu výroby tablety pota* žené filmem s obsahem oxakarbazepinu, který spočívá v tom, že se oxakarbazepin jemně umele na průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 pm, s výhodou od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 do 10 jam a se zbytkem nejvýše do 5 $ hmot., například do 2 ýe hmot., na sítě s oky 40 pm, s přídavkem excipientů, které jsou vhodné pro granulační procesy, oxakarbazepin se zpracuje, do granulí, granule se lisují do formy jader tablet s použitím obvyklých tabletovacích postupů a jádra se opatří hydrofilním vnějším potahem.

V rozsahu popisu tohoto vynálezu jsou termíny uváděné výše a později definovány takto:

termín *^ztableta potažená filmem znamená perorálně aplikovatelnou jednotkovou dávku, pevnou dávkovači formu, kterou lze vyrábět slisováním oxakarbazepinu s obvyklými tabletovacími excipienty do tvaru jádra tablety, s použitím běžných tabletovacích postupů a následujícím potažením jádra. Jádra tablet je možno vyrábět běžnými granulačními metodami, například vlhkou nebo suchou granulací, s případným rozmělněním granulí a s následujícím lisováním a potahovéním. Granulační metody jsou popsány například v práci Voigt, loc. cit., str. 156 až 169.

Vhodnými excipienty pro výrobu granulí jsou například prášková plniva, která popřípadě svými vlastnostmi upravují tekutost, jako je mastek, oxid křemičitý, například syntetická amorfní bezvodá kyselina křemičitá typu Syloid^./Grace/, například SYLOID 244 PP, mikrokrystalická celulóza, například typu Avicel®· /PMC Corp./, na-

·· * · · · · · · · • « · · · ··· ··· • '· · · · · ·· · · 4 · ··

- 4 příklad typů AVI CEL PH101, 102, 105, RC 581 nebo RC 591, typu Emcocel /Mendell Corp./ nebo typu Elcema /Degussa/ dále uhlohydráty, jako jsou cukry, cukerné alkoholy, škroby nebo deriváty škrobů, například laktóza, dextróza, sacharóza, glukóza, sorbitol, mannitol, xylitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, rýžový škrob, pšeničný škrob nebo amylopektin, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo křemičitan hořečnatý; dále poji* va, jako je želatina, tragant, agar, algová kyselina, ethery celulózy, například methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxy¹ propylmethylcelulóza, polyethylenglykoly nebo homopolymery ethylenoxidu, zejména takové, které mají stupeň polymerizace od 2,0 x 10 do 1,0 x 10 a přibližnou molekulovou hmotnost asi od 1,0 x

C £ Ώ

10^ do 5,0 x 10 , například excipienty známé pod názvem Polyox /Union Carbide/, polyvinylpyrrolidon nebo povidony, zejména ty,

-které mají průměrnou 'molekulovou hmotnost přibližně 1000 a stupeň polymerace přibližně od 500 do 2500; a rovněž agar a želatina; povrchově aktivní látky, například aniontová smáčedla typu alkylsíranů, například n-dodecylsíran sodný, draselný nebo hořečnatý, n-tetradecylsíran, n-hexadecylsíran nebo n-oktadecylsíran, typu alkylethersíranů, například n-dodecyloxyethylsíran, n-tetradecyloxyethylsíran, n-hexadecyloxyethylsíran nebo n-oktadecyloxyethylsíran sodný, draselný nebo hořečnatý, nebo typu alkansulfonátů, například n-dodekansulfonát, n-tetradekansulfonát, n-hexadekansulfonát nebo n-oktadekansulfonát sodný, draselný nebo hořečnatý; nebo neiontová smáčedla typu esterů mastných kyselin s polyhydroxyalkoholy, jako je sorbitanmonolaurát, monooleát, monostearát nebo monopalmitát, sorbitan_tristearát nebo trioleát; adukty pólyoxyethylenu s estery mastných kyselin s polyhydroxyalkoholy, jako jejpolyoxyethylensorbitanmonolurát, -monooleát, -monostearát, -monopalmitát, -tristearát nebo -trioleát; estery mastných kyselin s polyethylenglykolem, jako je polyoxyethylstearát, polyethylenglykol-400-stearát, polyethylenglykol-2000-stearát, zejména blokoB.

vé polymery ethylenoxidu s propylenoxidem typu Pluronics /BÍ7C/ nebo Synperonic /ICI/.

Granule se mohou vyrábět známým způsobem, například obvyklými metodami vlhké granulace při výrobě * 'nastavovaných** granulí nebo

99 granulí ''drcených*

Metody pro tvorbu nastavovaných granulí mohou být kontinuální a zahrnují například současné postřikování granulační hmoty granulačním roztokem a sušení, například v bubnovém granulátoru, v pánvových granulátorech nebo diskových granulátorech, ve fluidním loži, rozprašováním nebo rozprašovacím tuhnutím, popřípadě mohou pro bíhat di skont inuálně, například ve fluidním loži, v dávkovacím mixéru nebo v bubnu s rozprašovacím sušením.

Výhodné jsou metody pro výrobujdrcených granulí,které se mohou realizovat diskontinuálně a při nichž granulovaná hmota nejprve vytvoří s granulačním roztokem vlhkou masu, tato masa se potom rozmělňuje'nebo formuje do granulí se žádanou velikostí částic a granule se potom suší. Vhodná zařízení pro tuto granulaci jsou planetové mixéry, mixéry s nízkým a vysokým střihem, zařízení pro vlhkou granulaci, která zahrnují extrudery a sferonizéry, jako jsou například zařízení firem Lcedige, Glatt, Diosna, Pielder, Colleta, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss a Probst, Werner a Pfleider, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva a Gabler.

Granulační hmota sestává z rozmělněného, s výhodou umletého oxakarbazepinu a excipientů zmíněných výše, například práškových plniv, jako je mikrokrystalická celulóza typu AVICEL. Obzvláště vhodný je AVICEL PH 102. V závislosti na použitém postupu může být granulační hmota ve formě premixu nebo se může získat vmícháváním oxakarbazepinu do jednoho nebo více excipientů nebo vmícháváním excipientů do oxakarbazepinu. Vlhké granule se s výhodou suŠí, například popsaným z působem na pánvi nebo’ve fluidním loži. ’

Podle alternativní varianty způsobu se tabletová jádra vyrábějí tzv. metodou zhuštovací nebo metodou suché granulace, při které se aktivní složka slisuje s excipienty za vzniku poměrně velkých před lisků nebo pásků, které se rozmělňují mletím a umletý materiál se lisuje do tvaru jader tablet.

• · • ·*

9 9

- 6 Vhodné pro zhuštovací metodu jsou především takové excipienty, které jsou upotřebitelné pro obvyklé metody přímého lisování, například suchá pojivá, jako jsou škroby, například bramborový, pšeničný a kukuřičný škrob mikrokrystalická celulóza, například koJJ J) merční výrobky dostupné pod chráněnými názvy Avicel , Piltrak ,

P B

Heweten nebo Pharmacel , vysoce disperzní oxid křemičitý, napřiklad Aerosil , mannitol, laktóza a rovněž polyethylenglykol, pře'· devším ten, který má molekulovou hmotnost od 4000 do 6000, příčně vázaný polyvinylpyrrolidon /Polyplasdone XL nebo Kollidon ~ CL/, i**¹ j B příčně vázaná karboxymethyleeluloza /Acdisol CMC-XL/, karboxymethylcelulóza /Nymcel , například ZSB-10, Nyma/, hydroxypropylmethylcelulóza, například kvality HPMC 603, karboxymethylškrob /Explotab , Mendel, nebo PrimojeV , Scholtens/, mikrokrystalická _z B.

celulóza, například Avicel PH 102, hydrofosforečnan vápenatý, například Emcompress nebo mastek. Přídavek malých množství klouzadel, jako je stearan hořečnatý, je také výhodný.

Lisování do tvaru jader tablet se může provádět na běžných tabletovacích strojích, jako jsou například excentrické tabletovací stroje EK-0 Korsch nebo rotační tabletovací stroje. Jádra tablet mohou mít různý tvar, jsou například kulatá, oválná, obdélníková, válcová apod. a mají i různé velikosti, v závislosti na množství oxakarbazepinu.

Oxakarbazepin je znám. Jeho výroba a terapeutické použití jako antikonvulziva je popsáno v německém vykládacím spise č. 2 011 087, na který se zde odkazuje. Komerčně výhodný způsob výroby této ú_f činné látky je popsán v Evropské patentové přihlášce č. 0 028 028, na kterou se zde rovněž odkazuje. Komerčně dostupné dávkovači formy jsou určeny pro perorální aplikaci, například tablety s obsahem 300 a 600 mg účinné složky. Tyto dávkovači formy jsou známy pod chráněným názvem Trileptal /Novartis/ a byly zavedeny v mnoha zemích, například v Dánsku, Pinsku, Rakousku a Belgii.

Průměrná velikost částic oxakarbazepinu je přibližně od 2 do 12 )im, s výhodou od 4 do 12 jum, ještě výhodněji od 4 do 10 jim, se • · · · · · « 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 9 · · · · 9 · 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

999 9999 99 99 ·· 99

- 7 zbytkem nejvýše do 5 % hmot. , například do 2 % hmot. , na sítě s oky 40 pm. Při výhodné formě způsobu výroby je průměrná velikost částic oxakarbazepinu přibližně od 4 do 12 pm, nejlépe od 6 do 8 )im,se zbytkem nejvýše do 5 hmot., například 2 % hmot., na sítě s oky 40 pm.

Známé metody analýzy velikosti částic jsou vhodné pro stanovení průměrné velikosti částic, například měření velikosti částic s použitím světla, například metody rozptylu světla nebo turbidimetrické metody, sedimentační analýzy, například pipetová analýza s použitím Andreassenovy pipety, sedimentačních stupnic, fotosedimentometrů nebo sedimentace v odstředivém silovém poli, pulzačních metod, například s použitím Coulterova počítače, nebo tří děním gravitační nebo odstředivou silou. Tyto metody jsou popsány mj. v práci Voigt, loc. cit., str. 64 až 79.

X výrobě částic oxakarbazepinu, které mají žádanou velikost, se mohou používat běžné techniky rozmělňování a desaglomerace, napři klad mletí v tryskovém nebo okružním mlýně, v kulovém mlýně, vibračním mlýně, ve stoupě nebo v kolíčkovém mlýně.

Hydrofilní propustný vnější potah b/ sestává z filmotvomého materiálu, který je propustný pro vodu a trávicí štávy a může být bobtnavý, a je rozpustný nebo alespoň do určité míry rozpustný ve zmíněných kapalinách.

Filmotvomé materiály propustné pro vodu jsou například hydrofilní směsi polyvinylpyrrolidonu nebo kopolymery polyvinylpyrrolidonu a polyvinylacetátu s hydropropylmethylcelulózou, směsi šelaku S hydroxypropylmethylcelulózou, polyvinylacetát nebo jeho kopolymery s polyvinylpyrrolidonem, nebo směsi ve vodě rozpustných derivátů celulózy, jako je hydroxypropylmethylcelulóza a ve vodě nerozpustná ethylcelulóza.

Potahovací směsi mohou být používány, je-li to žádoucí, s přísadou dalších excipientů, jako je mastek nebo oxid křemičitý, například syntetická amorfní kyselina křemičitá typu Syloid^ /Grato* •

• toto to toto • «to to · · >·

ce/, například SYLOIL 244 EP, nebo s přídavkem smáčedel, například sořbátů nebo zvláčňovadel, jako jsou již výše zmíněné polyethylenglykoly.

Elastické materiály, podobné filmu, jsou zejména hydrofilní, částečně etherifikované deriváty celulózy.

Hydrofilní, parciálně etherifikované deriváty celulózy, jsou například nižší alkylethery celulózy, které mají průměrný stupeň mo lámí substituce /MS/ vyšší než 1 a nižší než 3 a průměrný stupeň polymerace přibližně od 1000 do 5000.

Stupeň substituce je měřítkem substituce hydroxylových skupin niž šími alkoxylovými skupinami na glukózovou jednotku. Průměrný stupeň molární substituce /MS/ je průměrná hodnota a značí počet niž šíčh alkoxylových skupin na glukózovou jednotku v polymeru.

Průměrný stupeň polymerace /LP/ je tedy průměrná hodnota a značí průměrný počet glukózových jednotek v celulózovém polymeru.

Nižší alkylethery celulózy jsou například deriváty celulózy, které jsou substituovány na hydroxymethylových skupinách /primárních hydroxylových skupinách/ glukózových jednotek, která tvoří celulózové řetězce a, pokud je to vhodné, i na druhých a třetích sekundárních hydroxylových skupinách alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, především skupinami methylovými nebo ethylovými, nebo substituovanými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, například 2-hydroxyethyl-, 3-hydroxy-η-propyl-, karboxymethylnebo 2-karboxyethylskupinami.

Vhodné nižší alkylethery celulózy jsou s výhodou deriváty celulózy, které jsou substituovány na hydroxymethylskupinách /primárních hydroxylových skupinách/ glukózové jednotky již zmíněnými al kýlovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovanými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a na sekundárních, a pokud je to účelné, i na třetích sekundárních skupinách methylovými nebo ethylovými skupinami. Vhodné nižší alkylethery celulózy jsou • 4 4 • 44 999 • 44

9 4 4 • 4 • 4 • 44

444 4444 především methyl celulóz a, ethylcelulóza, methylhydroxy ethyl celulóza, methylhydroxypropylcelulóza, ethylhydroxyethylcelulóza, hydroxyethyl celulóz a, hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza /ve formě soli, například ve formě sodné soli/ nebo methylkarboxymethylcelulóza /rovněž ve formě soli, například ve formě sodné soli/.

Výhodné nižší alkylethery celulózy jsou ethylcelulóza /LP: přibližně od 150 do 1000, MS: přibližně od 1,2 do 1,8/, například typu Aquacoat /PMC Corp./, hydroxyethylceluloza /LP: přibližně od 120 do 1200, MS: přibližně od 1,2 do 2,5/ a hydroxypropylcelulóza /LP: přibližně od 200 do, , MS: přibližně od 1,0 do 3,0/.

300¾

Pilmoťvomé látky, které jsou pro vodu propustné, zahrnují také 'trimellitan acetátcelulózy /CAT/ a kopolymer kyselina methakrylová-methakrylát 1 : 1 nebo 1 : 2, například EULRAGIT L a S, například EULRAGIT L 12.5 nebo S 12.5.

Pilmotvomý materiál se může nastříkávat jako vodná disperze redispergovatelné acetát-ftalát-celulózy - CAP - /Aquateric^ PMC/, polyvinyl-acetát-ftalátu - PVAP - /Coateric Colorcon/, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy - HPMCP - /Aquacoat^ HP 50 nebo HP 55 Shin-Etsu/; též je vhodný kopolymer akrylové kyseliny s methakrylovou kyselinou, parciálně esterifikovaný alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku.

Rovněž vhodný je kopolymer akrylové kyseliny s methakrylovou kyselinou /1 : 1/, parciálně esterifikovaný methylovými a/nebo ethylovými skupinami, typu EULBAGIT L 30 L nebo ve vodě dispergovaný EULRAGIT L 100-55.

Pilmotvomý materiál může obsahovat další excipienty, jako jsou zvláčňovadla, například tr^thylcitrát, jako je Citroflex^ /Pfizer/, triacétin, různé ftaláty, například diethylftalát nebo dibutylftalát, smíšené mono- nebo diglyceridy typu Myvacet /Eastman/, například MYVACET 9“40, polyethylenglykoly jmenované již výše, například ty, která mají molekulovou hmotnost přibližně od 6000 do

0

000 0

8000, a rovněž blokové kopolymery ethylenoxidu. s propylenoxidem typu Plúronic /BAS?/ nebo Synperonic /ICI/, prášková rozvolnovadla, například křemičitan hořečnatý, škrob nebo syntetická ámorfní kyselina křemičitá typu SYLOID, například SYLOID 244 PP.

Hydrofilní propustný vnější potah b/ obsahuje bílé pigmenty, například pigmenty na bázi oxidu titaničitého, kombinované s výhodou s pigmenty na bázi oxidů .železa. Oxid železa může být oxid. železitý nebo železnatý, s výhodou PegO^, popřípadě v hydratované formě. Při upotřebení oxidu železnatého závisí jeho množství v po tahu na velikosti určité dávkovači formy. S výhodou činí použité množství oxidů železa asi od 0,1 mg na dávkovači jednotku, například tabletu, do 1,6 mg na dávkovači jednotku, například tabletu, ještě výhodněji od 0,3 mg na dávkovači jednotku, například tabletu, do 0,9 mg na dávkovači jednotku, například tabletu.

Jádra tablet se mohou potahovat hydrofilní propustnou potahovací směsí známým způsobem, s použitím obvyklých potahovacích metod.

Potahovací směs se například rozpustí nebo suspenduje ve vodě v žádaném hmotnostním poměru. Je-li to žádoucí, mohou se přidat excipienty, jako je pólyethylenglykol. Roztok nebo disperze se nastříká na jádra tablet spolu s dalšími excipienty, například s mastkem nebo oxidem křemičitým, jako je SYLOID 244 PP, například s použitím známých metod, jako je potahování postřikem ve fluidním loži, například s použitím systémů Aeromatic, Glatt, Třurster nebo Húttlin /potahovací zařízení/ nebo také v potahovací pánvi podle metod známých pod názvem Accela Cota nebo imerzní potahování . - - · --- ...

S výhodou se nastříkává vodná disperze, která obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu /celulóza HPMC/ a pigmenty.

Přípravky, například tablety potažené filmem podle vynálezu, jsou prospěšné svým antikonvulzivním působením a jsou vhodné jako monoterapie nebo jako doplňková terapie při kontrole, prevenci a

9 0

0 9 9 · · 9 • 0 • ♦ · 0 0 0 0 9 0 0 9 9

9 009· • 9 · i · 0 0 0

9 0 9 9 0

000 0000 99 90

9 09 léčení náhlých záchvatů, následujících například po záchvatu epilepsie, dále status epilepticus, cerebrovaskulámích poruch, poranění hlavy a při nucené abstinenci.

Přesná dávka oxakarbazepinu a správný prostředek, který má být po dáván, závisí na řadě faktorů, například na stavu, který má být léčen, na potřebné délce léčení a na rychlosti uvolňování oxakarb azepinu. Například potřebné množství oxakarbazepinu a rychlost je ho uvolňování může být zjišťována technikami in vitro nebo in vivo, kterými se stanoví, jak dlouho se udržuje koncentrace aplikované účinné látky v krevní plazmě na přijatelné hladině, aby se dosáhlo terapeutického efektu.

Výhodné' režimy při monoterapii představují dávky od 150 do 600 mg například 300 mg, dvakrát denně. Mohou být snášeny dávky asi od 1200 do 2400 mg denně, účelné režimy při doplňková léčbě představují výchozí dávku 300 mg denně, dávky od 600 do 2400 mg denně mohou být snášeny.

Následující příklad provedení vynález ilustrují.

FříkIaůy„provedení„vynálezu

Příklad 1

Přípravky - složení

Jádro tablety: Oxakarbazepin — - - Avicel PH 102 Celulóza ΞΡΜ 603 Polyvinylpyrrolidon Aerosil 200

Stearan hořečnatý

Celkem

mg	mg	mg
150	300	600
32,8	65,6	131,2
4,2	8,4	16,8
10	20	40
0,8	1,6	5,2
2,2	4,4	8,8

200 400 800 ·· • 9 9 · • · • · • · ··· ♦···

Β· ·· • · 4 • ··

Potah:

Polyethylenglykol /PEG/	0,832	1,331	2,162
8000
Celulóza HPM 603	4,595	7,352	11,947
Mastek	3,327	5,323	8,649
Oxid titaničitý	0,935	1,496	2,431
Oxid železnatý, žlutý	0,312	0,499	0,81
	10	16	26
Celkem	210	416	826

V mixéru, s výhodou ve vysokorychlostním mixéru /DIOSNA, LOEDIGE, PIELDER, GLATT apod./, se smíchá TRILEPTAL, celulóza HPM 603 /pojivo/ a AVICEL PH 102 /pojivo, plnivo, excipient podporující rozvolňování/. Ke směsi se přidá voda jako granulační kapalina a hně te še, s výhodou ve vysokorychlostním mixéru,dokud se nedosáhne vhodné konzistence. Alternativně se pojivo celulóza HPM může předem rozpustit v granulační kapalině, tj. ve vodě. Vlhké granule se granulují s použitím vhodného zařízení /ALEXANDER Reibschnitzler, QUALRO-COMILL/ a vysuší se ve fluidním loži /AEROMATIC, GLATT/. Přidá se AVI CEL PH 102, AEROSIL 200 /rozvolňovadlo/ a polyvinylpyrrolidon PXL /desintegrátor/ a směs s vysušenými granule mi se míchá a rozmělňuje v rozmělňovacím stroji /FRE77ITT, QUADRO-COMILL, EITZMILL/. Nakonec se přidá stearan hořečnatý /klouzadlo/ a míchá se /mixér se zásobníkem STOECKLIN, mixér VRIECO/. Alternativně se klouzadlo může přidat přímo k rozmělněnému mateři álu. Konečná směs se lisuj.e za tvorby tablet TRILEPTALU /excentrický lis, rotační lis: KILIÁN, KORSCH, FETTE, MANESTY/.

Tablety se potahují vodnou směsí, která obsahuje celulózu HPM 603 /filmotvorná látka/, žlutý oxid železnatý 17269 /pigment/, PEG 8000 /zvláčňovadlo filmotvorná látky/, mastek /ant i adhezivní látka, potahovácí látka/ a oxid titaničitý /potahovací látka/ v rotační potahovací pánvi /ACCELA-COTA, GLATT, DRIACOATER, DUMOULIN/ Pro potahovací proces se může alternativně používat například apa ratura pracující s fluidním ložem nebo se suspenzí ve vzduchu /AE ROMATIC, GLATT, FREUND, HUETTLIN/.

- 13 • 99 9999

Příklad. 2

	mg	mg	mg
Jádro tablety:
Oxakarb az e pi n	150,0	300,0	600,0
Avicel pH 102	28,8	57,5	115,0
Celulóza HPM 603	5,0	10,0	20,0
Nymcel ZSB 10	13,8	27,5	55,0
Aeorosil 200	1,3	2,5	5,0
Stearan hořečnatý	2,3	4,5	9,0
Celkem	201,0	402,0	804,0

(Potah:

Polyethylenglykol /PEG/	0,915	1,497	2,328
8000
Celulóza HPM 603	5,054	8,269	12,865
Mastek	3,659	5,988	9,314
Oxid titaničitý	1,029	1,684	2,62
Oxid železnatý, žlutý	0,343	0,561	0,873
	11	18	28
Celkem	212,0	420,0	832,0

Směs oxakarbazepinu, celulózy HPM 603 a Avicelu PH 102 se míchá v planetovém mixéru /Aeschbach/. K dosažení požadované konzisten ce se k této směsi před hnětením v planetovém mixéru přidává alkohol. Potom následuje postup podle příkladu 1 a získají se pota hované tablety.

Příklad 3 mg mg mg

Potah jádra: Oxakarbaz epin Avicel ÍS 102

150

300

600

184 <99 99 • · * · 9 9 9 9 • 9 · 9 · 9

9 ι· 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9

999 9999 99 99

Celulóza HPM 603	6	12	24
Polyvinylpyrrolidon	10	20	40
Aerosil 200	o,	8 1,	6 3
Stearan hořečnatý	2,	2 4,	4 8
Celkem	215	430	860
Potah:
Polyethylenglykol /PEG/	0,915	1,497	2,328
8000
Celulóza HPM 603	5,054	8,269	12,865
Mastek	3,659	5,988	9,314
Oxid titáničitý	1,029	1,684	2,62
Oxid železnatý, žlutý	0,343	0,561	0,873
	11	18	28
Celkem	226	448	888

K získání potahovaných tablet se použije postup podle příkladu 1.

?.?^yslová_y^2itelno3t

Způsobem podle tohoto vynálezu se vyrábějí přípravky oxakarbazinu ve formě tablet, které jsou opatřeny hydrofilním propustným vnějším potahem. K výrobě výchozích jader tablet se s výhodou používá účinná složka, jejíž částice mají průměrnou velikost přibližně od 4 do 10 jim a jen malý zbytek částic větších. Tímto opatřením se zvyšuje biologická dostupnost a celková snášenlivost.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

4 4

4 4 4 • 4 44 « 4 *

4 4 4

1. Přípravek, který obsahuje oxakarbazin s průměrnou velikostí částic přibližně od 2 do 12 jam, s výhodou od 4 do 12 jun, ještě výhodněji od 4 do 10 jam, a se zbytkem nejvýše do 5 hmot., například 2 % hmot., na sítě s oky 40 jam.

<í
2. Tableta potažená filmem, která obsahuje oxakarbazepin s průměrnou velikostí částic přibližně od 2 do 12 jam, s výhodou od 4 do 12 jam, ještě výhodněji od 4 do 10 pm a se zbytkem nejvýše do 5 $ hmot., například 2 % hmot., na sítě s oky 40 pm.

5. Tableta potažená filmem, vyznačující se tím, že sestává 'a/ z jádra tablety s terapeuticky účinnou dávkou oxakarbazepinu, s výhodou v jemně mleté formě, s průměrnou velikostí částic přibližně od 4 do 12 pm, s výhodou od 4 do 10 pm, se zbytkem nejvýše do 5 % hmot., například do 2 hmot., na sítě s oky 40 jun, a z dalších excipientů, které jsou vhodné pro výrobu granulí; a b/ z hydrofilního propustného vnějšího potahu.
4. Tableta potažená filmem, vyznačující se tím, že sestává a/ z jádra tablety s terapeuticky účinnou dávkou oxakarbazepinu, s výhodou v jemně mleté formě, s průměrnou velikostí částic přibližně od 6 do 8 pm, se zbytkem nejvýše do 2 hmot., na sítě s oky 40 pm, a z dalších excipientů, které jsou vhodné pro výrobu suchých granulí.

'5
5. Tableta potažená filmem podle některého z nároků 3 nebo 4, vyznačující se tím^že obsahuje jako složku b/ hydrofilní propustný vnější potah s přídavkem bílých pigmentů, pigmentů na bázi oxidů železa a popřípadě dalších excipientů.
6. Způsob výroby tablety potažené filmem, která obsahuje oxakarbazepin, vyznačující setím, že se oxakarbazepin s průměrnou velikostí částic přibližně od 2 do 12 jam, s

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 9 • · ·· 99 999 999

9 9999 výhodou, od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 do 10 pm, se zbytkem nejvýše do 5 hmot. , například do 2 % hmot., na sítě s oky 40 pm zpracovává popřípadě s dalšími excipienty v základní jádro a toto jádro se potahuje hydrofilním propustným vnějším potahem.
7. Způsob výroby tablety potažené filmem podle nároku 3, v y značují se tím, že sejoxakarbazepin jemně umele na » průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 pm, s výhodou od

4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 do 10 pm, se zbytkem nejvýše do ’ 5 ýo hmot. , například do 2 fy hmot. , na sítě s oky 40 pm, as přídavkem excipientů, vhodných pro granulační procesy, účinná složka se zpracuje do granulí, granule se lisují za vzniku jader tablet s použitím obvyklých tabletovacích postupů a jádra se opatří hydrofilním propustným vněj ším potahem.
8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že se jemně mletý oxakarbazepin zpracovává do vlhkých granulí s . přídavkem excipientů, které jsou vhodné pro granulační procesy a vlhké granule se lisují za vzniku jader tablet s použitím obvyklých tabletovacích postupů.
9. Oxakarbazepin, který má průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 pm, s výhodou od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 do 10 pm.
10. Oxakarbazepin, který má průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 pm, s výhodou od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 do 10 pm, se zbyktem nejvýše do 5 fy hmot., například do 2 fy hmot., na sítě s oky 40 pm. ™