PL193332B1 - Preparat zawierający okskarbazepinę, tabletka powlekana zawierająca okskarbazepinę, sposób wytwarzania tabletki powlekanej warstwą zawierającej okskarbazepinę oraz okskarbazepina o szczególnej postaci cząstek - Google Patents
Preparat zawierający okskarbazepinę, tabletka powlekana zawierająca okskarbazepinę, sposób wytwarzania tabletki powlekanej warstwą zawierającej okskarbazepinę oraz okskarbazepina o szczególnej postaci cząstekInfo
- Publication number
- PL193332B1 PL193332B1 PL334959A PL33495998A PL193332B1 PL 193332 B1 PL193332 B1 PL 193332B1 PL 334959 A PL334959 A PL 334959A PL 33495998 A PL33495998 A PL 33495998A PL 193332 B1 PL193332 B1 PL 193332B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxcarbazepine
- sieve
- particle size
- granules
- particles
- Prior art date
Links
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 11
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 10
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 10
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 claims description 3
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 13
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 21
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 21
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 21
- -1 alkyl ether sulfate Chemical class 0.000 description 19
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 8
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 4
- 229910002054 SYLOID® 244 FP SILICA Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940061414 trileptal Drugs 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 2
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 2
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTDIEDOANJISNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O QTDIEDOANJISNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- MCDQYEUDJIBGFS-UHFFFAOYSA-N 2-octadecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O MCDQYEUDJIBGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N cellulose, acetate 1,2,4-benzenetricarboxylate Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)OCC1C(OC2C(C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(COC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)O2)OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)O1 WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N hexadecyl sulfate;hydron Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- GUNJHMKWHMAVQC-UHFFFAOYSA-L magnesium 2-hexadecoxyethyl sulfate Chemical compound [Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOS([O-])(=O)=O GUNJHMKWHMAVQC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JJLHFBKJPGRGMU-UHFFFAOYSA-L magnesium;octadecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O JJLHFBKJPGRGMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N phthalic acid di-n-ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N sodium myristyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005425 sodium myristyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229910002029 synthetic silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
2. Tabletka powlekana warstwa zawierajaca okskarbazepine, znamienna tym, ze zawiera okskarbazepine w postaci czastek o srednim rozmiarze równym od 2 do 12 µm, korzystnie od 4 do 12 µm, bardziej korzystnie od 4 do 10 µm, przy czym po przesianiu przez sito o rozmiarze oka 40 µm, na sicie pozostaje co najwyzej 5%, np. 2% czastek. 6. Sposób wytwarzania tabletki powlekanej warstwa zawierajacej okskarbazepine, zna- mienny tym, ze obejmujacy uformowanie okskarbazepiny o srednim rozmiarze czastek równym od 2 do 12 µm, korzystnie od 4 do 12 µm, bardziej korzystnie 4 do 10 µm, przy czym po przesia- niu przez sito o rozmiarze oka 40 µm, na sicie pozostaje co najwyzej 5%, np. 2% czastek, i ewentualnie innych zaróbek w centralny rdzen, i powleczenie wymienionego rdzenia hydrofilo- wa przepuszczalna powloka zewnetrzna. 9. Okskarbazepina, znamienna tym, ze ma sredni rozmiar czastek równy od 2 do 12 µm, korzystnie od 4 do 12 µm, bardziej korzystnie 4 do 10 µm. PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są preparaty zawierające okskarbazepinę, w szczególności tabletki powlekane warstwą, oraz sposoby wytwarzania wymienionych preparatów a także okskarbazepina o szczególnej postaci cząstek.
Okskarbazepina, 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, podobnie jak Tegretol® [(Novartis) karbamazepina: 5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid)] jest preferowanym środkiem w leczeniu drgawek. Znane postaci dawkowania, takie jak tabletki i ciekłe postaci dawkowania, np. zawiesiny, są właściwe dla zapewnienia jednorodnego stężenia składnika czynnego we krwi, zwłaszcza w przypadku regularnie powtarzanego podawania w trakcie wydłużonego okresu leczenia. Niemniej, zawsze pożądane jest opracowanie i udoskonalenie istniejących preparatów, na przykład pod względem biodostępności i podatności.
W opisie EP 0646374 ujawniono preparat zawierający okskarbazepinę, który jest powlekany dwiema warstwami (warstwą wewnętrzną i zewnętrzną) zawierającymi pigmenty.
Zewnętrzna warstwa zawiera tlenek żelaza. Podwójnie powlekana tabletka jest zabezpieczona przed niejednorodnym zabarwianiem się preparatu w trakcie przechowywania.
W porównaniu do preparatów opisanych w EP 0646374, preparaty stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku wykazują wyróżniającą trwałość wobec odbarwiania, jak również polepszoną biodostępność, w szczególności nieobecność efektu wpływu pożywienia na biodostępność substancji czynnej. W odniesieniu do tego drugiego aspektu należy zauważyć, że tabletki znane w stanie techniki należało przyjmować z pożywieniem (por. Austria Codex 1995/96, str. 1372, druga kolumna), podczas, gdy preparat według przedmiotowego wynalazku może być przyjmowany z lub bez jedzenia. Poprawia to stosowanie się pacjentów do zaleconego sposobu dawkowania.
Opis EP 0646374 nie zawiera żadnej wskazówki odnośnie redukcji wielkości cząstek okskarbazepiny. Ponieważ brak jest jakiejkolwiek wskazówki do prowadzenia badań w kierunku realizacji przedmiotowego wynalazku, specjalista w dziedzinie nie uznałby, że zmniejszenie wielkości cząstek okskarbazepiny byłoby korzystne. Przeciwnie, specjalista w dziedzinie wynalazku byłby świadom faktu, że okskarbazepina ulega odbarwieniu wskutek degradacji w wyniku utleniania. Ujawniono to wprost w opisie EP 0646374 (str. 2, wersy 8-13). Specjalista w dziedzinie obawiałby się wzrostu problemu związanego z trwałością przy zmniejszeniu wielkości cząstek, w szczególności przez mikronizację. Ogólnie wiadomo, że ze względu na bardziej rozwiniętą powierzchnię substancje o mniejszych cząstkach są generalnie bardziej reaktywne. Z tego powodu specjalista w dziedzinie uznałby, że redukcja wielkości cząstek zwiększyłaby niepożądane odbarwienie. Tym samym, specjalista w dziedzinie nie zastosowałby redukcji cząstek (np. mikronizacji) wobec okskarbazepiny.
Niezależnie od znanych postaci okskarbazepiny, zawsze pożądane jest dostarczenie udoskonalonych preparatów.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowootrzymane preparaty zawierające okskarbazepinę, są łatwo przetwarzane w postaci dawkowania i mogą zwiększać biodostępność okskarbazepiny i podnosić podatność.
Przedmiotem wynalazku jest zatem preparat zawierający okskarbazepinę charakteryzujący się tym, że zawiera okskarbazepinę w postaci cząstek o średnim rozmiarze równym od 2 do12 mm, korzystnie od 4 do 12 mm, bardziej korzystnie od 4 do 10 mm, przy czym po przesianiu przez sito o rozmiarze oka 40 mm, na sicie pozostaje co najwyżej 5%, np. 2% cząstek.
Przedmiotem wynalazku jest również tabletka powlekana warstwą zawierająca okskarbazepinę, charakteryzująca się tym, że zawiera okskarbazepinę w postaci cząstek o średnim rozmiarze równym od 2 do 12 mm, korzystnie od 4 do 12 mm, bardziej korzystnie od4 do 10 mm, przy czym po przesianiu przez sito o rozmiarze oka 40 mm, na sicie pozostaje co najwyżej 5%, np. 2% cząstek.
Korzystnie tabletka według wynalazku obejmuje:
a) rdzeń tabletki zawierający terapeutycznie skuteczną dawkę okskarbazepiny oraz dalsze zaróbki, które są odpowiednie do wytworzenia granulek; oraz b) hydrofilową przepuszczalną powłokę zewnętrzną.
W szczególnie korzystnym wariancie realizacji tabletka według wynalazku cechuje się tym, że rdzeń tabletki zawiera terapeutycznie skuteczną dawkę okskarbazepiny o średnim rozmiarze cząstek równym od 6 do 8 mm, przy czym po przesianiu przez sito o rozmiarze oka40 mm, na sicie pozostaje co najwyżej 2% cząstek, oraz dalsze zaróbki, które są odpowiednie do wytworzenia suchych granulek.
PL 193 332 B1
W innym korzystnym wariancie realizacji tabletka według wynalazku zawiera jako składnik b) hydrofilową przepuszczalną powłokę zewnętrzną zawierającą białe pigmenty, pigmenty oparte na tlenku żelaza i ewentualnie dalsze zaróbki.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania tabletki powlekanej warstwą zawierającej okskarbazepinę, obejmujący uformowanie okskarbazepiny o średnim rozmiarze cząstek równym od 2 do 12 mm, korzystnie od 4 do 12 mm, bardziej korzystnie 4 do 10 mm, przy czym po przesianiu przez sito o rozmiarze oka 40 mm, na sicie pozostaje co najwyżej 5%, np. 2% cząstek, i ewentualnie innych zaróbek w centralny rdzeń, i powleczenie wymienionego rdzenia hydrofilową przepuszczalną powłoką zewnętrzną.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tabletki powlekanej warstwą według wynalazku, który to sposób obejmuje dokładne rozdrabnianie okskarbazepiny do średniego rozmiaru cząstki wynoszącego od 4 do 12 mm, korzystnie od 4 do 10 mm, przy czym po przesianiu przez sito o rozmiarze oka 40 mm, na sicie pozostaje co najwyżej 5%, np. 2% cząstek, zawierającej domieszkę dalszych zaróbek, które są odpowiednie do procesu granulacji, formowanie składnika aktywnego w granulki, prasowanie granulek z utworzeniem rdzeni tabletek z użyciem konwencjonalnych sposobów tabletkowania i powleczenie rdzeni hydrofilową przepuszczalną powłoką zewnętrzną.
W szczególnie korzystnym wariancie realizacji sposób według wynalazku obejmuje formowanie drobno zmielonej okskarbazepiny w granulki mokre z domieszką dalszych zaróbek, które są odpowiednie do procesu granulacji, i prasowanie mokrych granulek z utworzeniem rdzeni tabletek z użyciem konwencjonalnych sposobów tabletkowania.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest okskarbazepina o średnim rozmiarze cząstek równym od 2 do 12 m m, korzystnie od 4 do 12 m m, bardziej korzystnie 4 do 10 m m. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji okskarbazepina według wynalazku charakteryzuje się tym, że po przesianiu przez sito o rozmiarze oka 40 mm, na sicie pozostaje co najwyżej 5%, np. 2% cząstek.
Preparat według wynalazku może zawierać farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki zwykle stosowane w preparatach farmaceutycznych, np. do podawania doustnego.
Preparaty, np. tabletki powlekane warstwą według niniejszego wynalazku, zawierają okskarbazepinę o małym rozmiarze cząstki i o niewielkim rozrzucie wielkości cząstek, i jako takie mogą być stosunkowo łatwo wytwarzane jako postaci dawkowania, np. stałe doustne postacie dawki, takie jak tabletki. Ponadto, mały rozmiar cząstek i niewielki rozrzut wielkości cząstek są również korzystne dla poprawienia biodostępności okskarbazepiny. Co więcej, preparaty spełniają zwyczajowe wymagania, takie jak trwałość podczas przechowywania i trwałość barwy.
Trwałość barwy może być uzyskana raczej z zastosowaniem pojedynczej powłoki zawierającej pigmenty, nie wymagając podwójnego powleczenia zawierającego pigmenty.
Stanowi to zaletę, gdyż czyni proces przygotowywania postaci dawkowania stosunkowo prostym i efektywnym. Ponadto, dla danej wielkości dawki, np. 300 mg, do otrzymania powłoki wymagane są mniejsze ilości pigmentu, np. tlenku żelaza.
Terminy stosowane w przedmiotowym opisie są następująco zdefiniowane:
Termin tabletka powlekana warstwą oznacza postać dawkowania do podawania doustnego, pojedynczą i stałą, która może być wytworzona poprzez prasowanie okskarbazepiny z typowymi zaróbkami do tabletkowania, z wytworzeniem rdzenia tabletki przy użyciu konwencjonalnych sposobów tabletkowania, a następnie przez powlekanie rdzenia kolejne powlekanie rdzenia. Rdzenie tabletek mogą być wytworzone z zastosowaniem konwencjonalnych sposobów granulacji, na przykład granulacji mokrej lub suchej, z ewentualnym proszkowaniem granulek i następującym po tym prasowaniem i powlekaniem. Sposoby granulacji ujawnione, na przykład w Voigt, loc.cit. strony 156-169.
Odpowiednimi zaróbkami do wytwarzania granulek są, na przykład, sproszkowane wypełniacze, opcjonalnie posiadające właściwości poprawiania płynności, na przykład talk, dwutlenek krzemu, na przykład syntetyczny amorficzny bezwodny kwas krzemowy typu Syloid® (Grace), na przykład SYLOID 244 FP, celuloza mikrokrystaliczna, na przykład typu Avicel® (FMC Corp.), na przykład typów AVICEL PH101, 102, 105, RC581 lub RC591 , typu Emcocel® (Mendell Corp.) lub typu Elcema® (Degussa); węglowodany, takie jak cukry, alkohole cukrowe, skrobie lub pochodne skrobi, na przykład laktoza, dekstroza, sacharoza, glukoza, sorbitol, mannitol, ksylitol, skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana, skrobia ryżowa, skrobia pszenna lub amylopektyna, fosforan (V) wapnia, wodorofosforan (V) wapnia lub trójkrzemian magnezu; lepiszcza, takie jak żelatyna, tragakant, agar, kwas alginowy, etery celulozy, na przykład metyloceluloza, karboksymetyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza, poli(glikole etylenowe) lub homopolimery tlenku etylenu, zwłaszcza mające stopień polimeryzacji
PL 193 332 B1
5 5 6 w przybliżeniu 2,0x 103 do 1,0x 105 i przybliżony ciężar cząsteczkowy około od 1,0x 105 do 5,0x 106, a przykład zaróbki znane pod nazwą Polyox® (Union Carbide), poliwinylopirolidon lub powidony, zwłaszcza mające średni ciężar cząsteczkowy w przybliżeniu 1000 i stopień polimeryzacji w przybliżeniu od 500 do 2500 oraz również agar lub żelatyna; substancje powierzchniowo czynne, na przykład anionowe środki powierzchniowo czynne typu alkilosiarczanu, na przykład n-dodecylosiarczan, n- tetradecylosiarczan, n-heksadecylosiarczan lub n-oktadecylosiarczan sodu, potasu lub magnezu, typu alkilowego eteru siarczanu, na przykład n-dodecyloksyetylosiarczan, n-tetradecyloksyetylosiarczan, n-heksadecyloksyetylosiarczan lub n-oktadecyloksyetylosiarczan sodowy, potasowy lub magnezowy, lub typu alkanosulfonianu, na przykład n-dodekanosulfonian, n-tetradekanosulfonian, n-heksa-dekanosulfonian lub n-oktadekanosulfonian sodu, potasu lub magnezu, lub niejonowe środki powierzchniowo czynne typu estru kwasu tłuszczowego i poli(hydroksyalkoholu), takie jak monolaurynian, monoleinian, monostearynian lub monopalmitynian sorbitanu, tristearynian lub trioleinian sorbitanu, polioksyetylenowane addukty estrów kwasów tłuszczowych i poli(hydroksyalkoholi), takie jak monolaurynian, monoleinian, monostearynian lub monopalmitynian, tristearynian lub trioleinian polioksyetylenosorbitanu, estry poli(glikolu etylenowego) i kwasów tłuszczowych, takie jak stearynian polioksyetylenu, stearynian poli(glikolu etylenowego) 400, stearynian poli(glikolu etylenowego) 2000, zwłaszcza polimery blokowe tlenku etylenu/tlenku propylenu typu Pluronics® (BWC) lub typu Synperonic® (ICI).
Granulki mogą być wytwarzane sposobem znanym per se, na przykład z zastosowaniem sposobów granulacji mokrej znanych z wytwarzania granulek złożonych lub granulek rozpadających się.
Sposoby tworzenia granulek złożonych mogą funkcjonować w sposób ciągły i obejmują, na przykład jednoczesne natryskiwanie granulowanej masy roztworem granulatu i suszenie, na przykład w granulatorze bębnowym, w granulatorach panwiowych lub granulatorach talerzowych, w złożu fluidalnym, poprzez suszenie rozpyłowe lub zestalanie rozpyłowe, lub funkcjonować w sposób periodyczny, na przykład w złożu fluidalnym, w mieszalniku periodycznym lub w bębnowej suszarni rozpyłowej.
Korzystne są sposoby wytwarzania rozpadających się granulek, które mogą być prowadzone w sposób periodyczny, i w których z granulowanej masy najpierw tworzy się mokry agregat z roztworem do granulacji, który to agregat jest następnie rozdrabniany lub kształtowany w granulki o pożądanym rozmiarze cząstek, a następnie granulki suszy się. Odpowiednim sprzętem do etapu granulacji są mieszalniki planetarne, mieszalniki o małej lub dużej sile ścinającej, sprzęt do granulacji mokrej łącznie z wytłaczarkami i sferonizerami, jak na przykład aparatury z przedsiębiorstw Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva i Gabler.
Masa granulowana złożona jest z rozdrobnionej, korzystnie mielonej, okskarbazepiny i wymienionych powyżej zaróbek, na przykład sproszkowanych wypełniaczy, takich jak celuloza mikrokrystaliczna typu AVICEL. Szczególnie korzystny jest AVICEL PH 102. Zależnie od stosowanego sposobu granulowania masa może mieć postać mieszaniny wstępnej lub może być otrzymywana poprzez domieszanie okskarbazepiny do jednej lub większej liczby zaróbek, lub domieszanie zaróbek do okskarbazepiny. Mokre granulki korzystnie są suszone, na przykład w żądany sposób, poprzez suszenie panwiowe lub w złożu fluidalnym.
Zgodnie z alternatywnym wariantem sposobu, rdzenie tabletek są wytwarzane z użyciem tak zwanego zagęszczania lub sposobu suchej granulacji, w którym składnik czynny jest prasowany z zaróbkami z utworzeniem stosunkowo dużych wyprasek, na przykład bryłek lub taśm, które są rozdrabniane przez mielenie, a zmielony materiał jest prasowany z utworzeniem rdzeni tabletek.
Odpowiednimi zaróbkami do sposobu zagęszczania są korzystnie te, które są odpowiednie do konwencjonalnych sposobów bezpośredniego prasowania, na przykład suche lepiszcza, takie jak skrobie, na przykład skrobia ziemniaczana, pszenna i kukurydziana, celuloza mikrokrystaliczna, na przykład produkty komercyjne dostępne pod nazwami handlowymi Avicel®, Filtrak®, Heweten® lub Pharmacel®, silnie zdyspergowany dwutlenek krzemu, na przykład Aerosil®, mannitol, laktoza, jak również poli(glikol etylenowy), szczególnie o ciężarze cząsteczkowym od 4000 do 6000, usieciowany poliwinylopirolidon (Polyplasdone® XL lub Kollidon® CL), usieciowana karboksymetyloceluloza (Acdisol® CMC-XL), karboksymetyloceluloza [Nymcel®, na przykład ZSB-10, (Nyma)], hydroksypropylometyloceluloza, na przykład rodzaj HPMC 603, karboksymetyloskrobia [Explotab® (Mendell) lub Primojel® (Scholtens)], celuloza mikrokrystaliczna, na przykład Avicel® PH 102, wodorofosforan (V) wapnia, na przykład Emcompress® lub talk. Korzystne jest również dodanie niewielkich ilości środków poślizgowych, takich, jak stearynian magnezowy.
PL 193 332 B1
Prasowanie z utworzeniem rdzeni tabletek może być przeprowadzane w konwencjonalnych maszynach tabletkujących, na przykład mimośrodowych maszynach tabletkujących EK-O Korsch lub rotacyjnych maszynach tabletkujących. Rdzenie tabletek mogą mieć rozmaite kształty, na przykład okrągłe, owalne, podłużne, cylindryczne itp., oraz rozmaite rozmiary zależnie od ilości okskarbazepiny.
Okskarbazepina jako związek chemiczny jest znana. Jej wytwarzanie i zastosowanie terapeutyczne jako środka przeciwdrgawkowego jest ujawnione w niemieckim opisie patentowym DE 2011087, który niniejszym włącza się jako odnośnik. Komercyjnie korzystny sposób otrzymywania tego składnika aktywnego jest ujawniony w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 0028028, które niniejszym włącza się jako odnośnik. Znane i komercyjnie dostępne są również postaci dawkowania do podawania doustnego, na przykład tabletki zawierające 300 i 600 mg składnika czynnego. Te postaci dawkowania są znane pod nazwą handlową Trileptal (Novartis)® i zostały wprowadzone w znacznej liczbie państw, takich jak Dania, Finlandia, Austria i Belgia.
Średni rozmiar cząstek okskarbazepiny wynosi w przybliżeniu 2 do 12 mm, korzystnie 4 do 12 mm, bardziej korzystnie 4 do 10 mm z maksymalną pozostałością na sicie 40 mm do 5%, np. 2%. W korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku średni rozmiar cząstki okskarbazepiny wynosi w przybliżeniu 4 do 12 mm, zwykle 6 do 8 mm z maksymalną pozostałością na sicie 40 mm wynoszącą do 5%, np. 2%.
Metody analizy rozmiaru cząstek właściwe dla określenia średniego rozmiaru cząstek są znane i obejmują, na przykład pomiary rozmiaru cząstek z użyciem światła, na przykład metody z rozpraszaniem światła lub metody turbidymetryczne, metody sedymentacyjne, na przykład analizę pipetową z użyciem pipety Andreassen'a, skale sedymentacyjne, fotosedymentometry lub sedymentacja w polu siły odśrodkowej, metody pulsowe, na przykład z użyciem licznika Coulter'a, lub segregacja za pomocą siły grawitacyjnej lub odśrodkowej. Metody te są ujawnione, między innymi, w Voigt, loc.cit. strony 64-79.
W celu wytworzenia cząstek okskarbazepiny, np. kryształów mających żądany rozmiar cząstki, mogą być zastosowane konwencjonalne techniki rozdrabniania i deaglomeracji, na przykład mielenie w młynie powietrznym dyszowym lub młynie udarowym, młynie kulowym, młynie wibracyjnym, młynie mieszalnikowym lub młynie czopowym.
Zewnętrzna przepuszczalna powłoka hydrofilowa b) zawiera materiał tworzący warstwę, która jest przepuszczalna dla wody i soków jelitowych, i która może pęcznieć, i jest rozpuszczalna lub rozpuszczalna do pewnego stopnia w tych płynach.
Materiałami przepuszczalnymi dla wody i tworzącymi warstwę są, na przykład, hydrofilowe mieszaniny poliwinylopirolidonu lub kopolimeru poliwinylopirolidonu i poli(octanu winylu) z hydroksypropylometylocelulozą, mieszaniny szelaku z hydroksypropylometylocelulozą, poli(octanem winylu) lub jego kopolimery z poliwinylopirolidonem, lub mieszaniny rozpuszczalnych w wodzie pochodnych celulozy, takich jak hydroksypropylometylocelulozą, oraz nierozpuszczalnej w wodzie etylocelulozy.
Kompozycje powlekające mogą być, jeśli żądane, zastosowane z domieszką innych dodatkowych zaróbek, takich jak talk lub dwutlenek krzemu, na przykład syntetyczny bezpostaciowy kwas krzemowy typu Syloid® (Grace), na przykład SYLOID 244 FP, lub środków zwilżających, na przykład sorbatów lub plastyfikatorów, na przykład wyżej wymienionych poli(glikoli etylenowych).
Elastycznymi materiałami, podobnymi do materiałów tworzących warstwy, są zwłaszcza hydrofilowe, częściowo eteryfikowane pochodne celulozy.
Hydrofilowymi, częściowo eteryfikowanymi pochodnymi celulozy są, na przykład, niższe alkilowe etery celulozy mające średni stopień podstawienia cząsteczkowego (MS) wyższy od jedności i niższy od trzech oraz średni stopień polimeryzacji w przybliżeniu od 100 do 5000.
Stopień podstawienia jest miarą zastąpienia grup hydroksylowych przez niższe grupy alkoksylowe na jednostkę glukozową. Przeciętny stopień podstawienia cząsteczkowego (MS) jest wartością średnią i oznacza liczbę grup alkoksylowych na jednostkę glukozową w polimerze.
Średni stopień polimeryzacji (OP) jest również wartością średnią i oznacza przeciętną liczbę jednostek glukozowych w polimerze celulozowym.
Niższymi eterami celulozy są na przykład pochodne celulozy, które są podstawione przy grupie hydroksymetylowej (pierwszorzędowa grupa hydroksylowa) jednostki glukozowej tworzącej łańcuchy celulozowe i, jeśli jest to odpowiednie, na drugiej i trzeciej drugorzędowej grupie hydroksylowej przez grupy C1-C4-alkilowe, zwłaszcza metyl lub etyl, lub przez podstawione grupy C1-C4-alkilowe, na przykład 2-hydroksyetyl, 3-hydroksy-n-propyl, karboksymetyl lub 2-karboksyetyl.
PL 193 332 B1
Odpowiednimi niższymi eterami alkilowymi celulozy są korzystnie pochodne celulozy, które są podstawione przy grupie hydroksymetylowej (pierwszorzędowa grupa hydroksylowa) jednostki glukozowej przez wymienione grupy C1-C4-alkilowe lub przez podstawione grupy C1-C4-alkilowe, a na drugiej i, jeśli stosowne, trzeciej drugorzędowej grupie hydroksylowej przez grupy metylowe lub etylowe. Właściwymi niższymi eterami alkilowymi celulozy są zwłaszcza metyloceluloza etyloceluloza, metylohydroksyetyloceluloza, metylohydroksypropyloceluloza, etylohydroksyetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza (w postaci soli, na przykład w postaci soli sodowej) lub metylokarboksymetyloceluloza (również w postaci soli, na przykład w postaci soli sodowej).
Korzystnymi niższymi eterami alkilowymi celulozy są etyloceluloza (OP: w przybliżeniu od 150 do 1000, MS: w przybliżeniu od 1,2 do 1,8), na przykład typu Aquacoat® (FMC Corp.), hydroksyetyloceluloza (OP: w przybliżeniu od 120 do 1200, MS: w przybliżeniu od 1,2 do 2,5) i hydroksypropyloceluloza (OP: w przybliżeniu od 200 do 3000, MS: w przybliżeniu od 1,0 do 3,0).
Materiały tworzące warstwę i przepuszczalne dla wody również obejmują trimelitan octanu celulozy (CAT) i kopolimer kwasu metakrylowego/metakrylanu 1:1 lub 1:2, na przykład EUDRAGIT L i S, na przykład EUDRAGIT L 12,5 lub S 12,5.
Materiał tworzący warstwę może być natryskiwany w postaci wodnej dyspersji redyspergowalnego ftalano-octanu celulozy - CAP - (Aquateric®: FMC), flalanu poli(octanu winylu) - PVAP - (Coateric®: Colocorn), ftalanu hydroksypropylometylocelulozy - HPMCP - (Aquacoat® HP 50 lub HP 55: Shin-Etsu) lub również, w szczególności, kopolimeru kwasu akrylowego/kwasu metakrylowego częściowo zestryfikowanego grupami C1-C4-alkilowymi.
Również odpowiedni jest kopolimer kwasu akrylowego/kwasu metakrylowego 1:1 częściowo zestryfikowany grupami metylowymi i/lub etylowymi typu EUDRAGIT L 30 D lub zdyspergowany w wodzie EUDRAGIT L 100-55.
Materiały tworzące warstwę mogą zawierać dodatkowe zaróbki, takie jak na przykład plastyfikatory, na przykład cytrynian trietylu, na przykład Citrofiex® (Pfizer), triacetynę, różne ftalany, na przykład ftalan dietylu lub dibutylu, mieszane mono- lub di-glicerydy typu Myvacet® (Eastman), na przykład MYVACET 9-40, poli(glikole etylenowe) wymienione powyżej, na przykład mające ciężar cząsteczkowy w przybliżeniu od 6000 do 8000, i również kopolimery blokowe tlenku etylenu/tlenku propylenu typu Pluronic® (BASF) lub Synperonic® (ICI), środki uwalniające (dezintegrujące wypraskę), na przykład trikrzemian magnezu, skrobię lub syntetyczny amorficzny kwas krzemowy typu SYLOID, na przykład SYLOID 244 FP.
Hydrofilowa przepuszczalna zewnętrzna powłoka b) zawiera białe pigmenty, na przykład pigment - dwutlenek tytanu, korzystnie połączony z pigmentami - tlenkami żelaza. Tlenek żelaza może być tlenkiem żelaza (III) lub żelaza (II), korzystnie Fe2O3, ewentualnie w postaci uwodnionej. Jeśli stosowany jest tlenek żelaza, ilości używane do powlekania będą zależały od konkretnej wielkości postaci dawkowania. Korzystnie ilość stosowanego tlenku żelaza dobiera się w zakresie od około 0,1 mg na postać dawkowania, np. tabletkę, do 1,6 mg na postać dawkowania, np. tabletkę, bardziej korzystnie 0,3 mg na postać dawkowania, np. tabletkę, do 0,9 mg na postać dawkowania, np. tabletkę.
Rdzenie tabletek mogą być powlekane kompozycją hydrofilowego przepuszczalnego materiału powlekającego sposobem znanym per se, z użyciem konwencjonalnych sposobów powlekania.
Na przykład, kompozycja powłokowa jest rozpuszczana lub zawieszana w wodzie w żądanej proporcji ilościowej. Jeśli żądane, dodawane są zaróbki, takie jak poli(glikol etylenowy). Roztwór lub zawiesina jest natryskiwana na rdzenie tabletek łącznie z innymi zaróbkami, na przykład talkiem lub dwutlenkiem krzemu, na przykład SYLOID 244 FP, na przykład z zastosowaniem znanych metod, takich jak powlekanie natryskowe w złożu fluidalnym, na przykład z użyciem systemu Aeromatic, Glatt,
Wurster lub ΗϋΜΙϊη (powlekanie kulowe) lub również na panwiach do powlekania zgodnie z metodami znanymi pod nazwami Accela Cota lub przez powlekanie zanurzeniowe.
Korzystnie wodna dyspersja zawierająca hydroksypropylometylocelulozę (celuloza HPMC) jest natryskiwana.
Preparaty, np. tabletki powlekane warstwą według wynalazku są użyteczne ze względu na ich działanie przeciwdrgawkowe, i są użyteczne w monoterapii lub w terapii uzupełniającej do kontrolowania, zapobiegania lub leczenia ataków, np. wynikających z początków epilepsji, stanu padaczkowego, zaburzeń naczyniowo-mózgowych, urazów głowy i odwyku po odstawieniu alkoholu.
Dokładna dawka okskarbazepiny i konkretny preparat, który ma być podawany, zależy od licznych czynników, np. stanu leczonego, pożądanego czasu trwania leczenia i szybkości uwalniania
PL 193 332 B1 okskarbazepiny. Na przykład ilość wymaganej okskarbazepiny oraz szybkość jej uwalniania mogą być określone technikami in vitro lub in vivo, poprzez określenie jak długo konkretne stężenie środka czynnego utrzymuje się w osoczu krwi na poziomie przyjętym jako terapeutycznie skuteczny.
Korzystny tryb leczenia dla monoterapii obejmuje 150 do 600 mg, np. 300 mg dwa razy dziennie. Dawki od 1200 do 2400 mg/dzień mogą być tolerowane. Korzystny tryb leczenia dla terapii uzupełniającej obejmuje dawkę początkową 300 mg/dzień. Dawki od 600 do 2400 mg/dzień mogą być tolerowane.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
P r zyk ł a d 1
Preparat
| Rdzeń tabletki: | (mg) | (mg) | (mg) |
| Okskarbazepina | 150 | 300 | 600 |
| Avicel PH 102 | 32,8 | 65,6 | 131,2 |
| Celuloza HPM 603 | 4,2 | 8,4 | 16,8 |
| Poliwinylopirolidon | 10 | 20 | 40 |
| Aerosil 200 | 0,8 | 1,6 | 3,2 |
| Stearynian magnezowy | 2,2 | 4,4 | 8,8 |
| 200 | 400 | 800 |
Powłoka:
| Poli(glikol etylenowy) (PEG) 8000 | 0,832 | 1,331 | 2,162 |
| Celuloza HPM 603 | 4,595 | 7,352 | 11,947 |
| Talk | 3,327 | 5,323 | 8,649 |
| Dwutlenek tytanu | 0,935 | 1,496 | 2,431 |
| Tlenek żelaza, żółty | 0,312 | 0,499 | 0,81 |
| 10 | 16 | 26 | |
| CAŁOŚĆ: | 210 | 416 | 826 |
Zmieszano TRILEPTAL, celulozę HPM 603 (lepiszcze) i AVICEL PH 102 (lepiszcze, wypełniacz, zaróbka aktywująca dezintegrację) w mieszalniku, korzystnie szybkoobrotowym mieszalniku (DIOSNA, LOEDIGE, FIELDER, GLATT, itp.). Dodano do mieszaniny wodę jako ciecz do granulacji i ugniatano w mieszalniku, korzystnie mieszalniku szybkoobrotowym, aż do osiągnięcia właściwej konsystencji. Alternatywnie, lepiszcze - celuloza HPM może być uprzednio rozpuszczone w cieczy do granulacji, tj. w wodzie. Granulowano mokre granulki z użyciem odpowiedniego urządzenia (ALEXANDER Reibschnitzler, QUADRO-COMILL) i suszono w złożu fluidalnym (AEROMATIC, GLATT). Dodano AVICEL PH 102, AEROSIL 200 (regulator płynności) i poliwinylopirolidon PXL (środek powodujący rozpad granulek) do suchych granulek i rozdrabniano i mieszano w rozdrabniaczu (FREWITT, QUADRO-COMILL, FITZMILL). Na koniec dodano stearynian magnezu (środek poślizgowy) i mieszano (mieszalnik zbiornikowy STOECKLIN, mieszalnik VRIECO). Alternatywnie, środek poślizgowy może być dodany bezpośrednio do rozdrobnionego materiału. Mieszaninę końcową prasowano z utworzeniem tabletek TRILEPTAL (prasa mimośrodowa, prasa rotacyjna: KILIAN, KORSCH, FETTE, MANESTY).
Tabletki powlekano wodnym preparatem zawierającym celulozę HPM 603 (tworzącą film), żółty tlenek żelaza 17268 (pigment), PEG 8000 (plastyfikator warstwy powlekającej), talk (środek przeciwadhezyjny, środek pokrywający) i dwutlenek tytanu (środek pokrywający) w wirującej panwi do powlekania (ACCELA-COTA, GLATT, DRIACOATER, DUMOULIN). Alternatywnie, możliwe jest zastosowanie do procesu powlekania, na przykład, złoża fluidalnego lub aparatury z zawiesiną pneumatyczną (AEROMA TIC, GLATT, FREUND, HUETTLIN).
PL 193 332 B1
P r z y k ł a d 2
| Rdzeń tabletki: | (mg) | (mg) | (mg) |
| Okskarbazepina | 150,0 | 300,0 | 600,0 |
| Avicel PH 102 | 28,8 | 57,5 | 115,0 |
| Celuloza HPM 603 | 5,0 | 10,0 | 20,0 |
| Nymcel ZSB 10 | 13,8 | 27,5 | 55,0 |
| Aerosil 200 | 1,3 | 2,5 | 5,0 |
| Stearynian magnezowy | 2,3 | 4,5 | 9,0 |
| CAŁOŚĆ: | 201,0 | 402,0 | 804,0 |
Powłoka:
| Poli(glikol etylenowy) (PEG) 8000 | 0,915 | 1,497 | 2,32 |
| Celuloza HPM 603 | 5,054 | 8,269 | 12,865 |
| Talk | 3,659 | 5,988 | 9,314 |
| Dwutlenek tytanu | 1,029 | 1,684 | 2,62 |
| Tlenek żelaza, żółty | 0,343 | 0,561 | 0,873 |
| 11 | 18 | 28 | |
| CAŁOŚĆ: | 212,0 | 420,0 | 832,0 |
Okskarbazepinę, celulozę HPM 603 i Avicel PH 102 zmieszano razem w mieszalniku planetarnym (Aeschbach). Do tej mieszaniny dodano alkohol przed ugniataniem w mieszalniku planetarnym aż do uzyskania pożądanej konsystencji. Następnie postępowano według metodologii zgodnej z przykładem 1 w celu dostarczenia powlekanych tabletek.
P r z y k ł a d 3
| Rdzeń tabletki: | (mg) | (mg) | (mg) |
| Okskarbazepina | 150,0 | 300,0 | 600,0 |
| Avicel PH 102 | 46 | 92 | 184 |
| Celuloza HPM 603 | 6 | 12 | 24 |
| Poliwinylopirolidon | 10 | 20 | 40 |
| Aerosil 200 | 0,8 | 1,6 | 3,2 |
| Stearynian magnezowy | 2,2 | 4,4 | 8,8 |
| CAŁOŚĆ: | 215 | 430 | 860 |
PL 193 332 B1
Powłoka:
| Poli(glikol etylenowy) (PEG) 8000 | 0,915 | 1,497 | 2,328 |
| Celuloza HPM 603 | 5,054 | 8,269 | 12,865 |
| Talk | 3,659 | 5,988 | 9,314 |
| Dwutlenek tytanu | 1,029 | 1,684 | 2,62 |
| Tlenek żelaza, żółty | 0,343 | 0,561 | 0,873 |
| 11 | 18 | 28 | |
| CAŁOŚĆ: | 226 | 448 | 888 |
Postępowano według tej samej metodologii wytwarzania preparatu co w przykładzie 1, dostarczając powleczone tabletki.
Claims (10)
1. Preparat zawierający okskarbazepinę, znamienny tym, że zawiera okskarbazepinę w postaci cząstek o średnim rozmiarze równym od 2 do 12 mm, korzystnie od 4 do 12 mm, bardziej korzystnie od 4 do 10 mm, przy czym po przesianiu przez sito o rozmiarze oka 40 mm, na sicie pozostaje co najwyżej 5%, np. 2% cząstek.
2. Tabletka powlekana warstwą zawierająca okskarbazepinę, znamienna tym, że zawiera okskarbazepinę w postaci cząstek o średnim rozmiarze równym od 2 do 12 mm, korzystnie od 4 do 12 mm, bardziej korzystnie od 4 do 10 mm, przy czym po przesianiu przez sito o rozmiarze oka 40 mm, na sicie pozostaje co najwyżej 5%, np. 2% cząstek.
3. Tabletka powlekana warstwą według zastrz. 2, znamienna tym, że obejmuje:
a) rdzeń tabletki zawierający terapeutycznie skuteczną dawkę okskarbazepiny oraz dalsze zaróbki, które są odpowiednie do wytworzenia granulek; oraz b) hydrofilową przepuszczalną powłokę zewnętrzną.
4. Tabletka powlekana warstwą według zastrz. 3, znamienna tym, że rdzeń tabletki zawiera terapeutycznie skuteczną dawkę okskarbazepiny o średnim rozmiarze cząstek równym od 6 do 8 mm, przy czym po przesianiu przez sito o rozmiarze oka 40 mm, na sicie pozostaje co najwyżej 2% cząstek, oraz dalsze zaróbki, które są odpowiednie do wytworzenia suchych granulek.
5. Tabletka powlekana warstwą według zastrz. 3 albo 4, znamienna tym, że zawiera jako składnik b) hydrofilową przepuszczalną powłokę zewnętrzną zawierającą białe pigmenty, pigmenty oparte na tlenku żelaza i ewentualnie dalsze zaróbki.
6. Sposób wytwarzania tabletki powlekanej warstwą zawierającej okskarbazepinę, znamienny tym, że obejmujący uformowanie okskarbazepiny o średnim rozmiarze cząstek równym od 2 do 12 mm, korzystnie od 4 do 12 mm, bardziej korzystnie 4 do 10 mm, przy czym po przesianiu przez sito o rozmiarze oka 40 mm, na sicie pozostaje co najwyżej 5%, np. 2% cząstek, i ewentualnie innych zaróbek w centralny rdzeń, i powleczenie wymienionego rdzenia hydrofilową przepuszczalną powłoką zewnętrzną.
7. Sposób wytwarzania tabletki powlekanej warstwą określonej w zastrz. 3, znamienny tym, że obejmuje dokładne rozdrabnianie okskarbazepiny do średniego rozmiaru cząstki wynoszącego od 4 do 12 mm, korzystnie od 4 do 10 mm, przy czym po przesianiu przez sito o rozmiarze oka 40 mm, na sicie pozostaje co najwyżej 5%, np. 2% cząstek, zawierającej domieszkę dalszych zaróbek, które są odpowiednie do procesu granulacji, formowanie składnika aktywnego w granulki, prasowanie granulek z utworzeniem rdzeni tabletek z użyciem konwencjonalnych sposobów tabletkowania i powleczenie rdzeni hydrofilową przepuszczalną powłoką zewnętrzną.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że obejmuje formowanie drobno zmielonej okskarbazepiny w granulki mokre z domieszką dalszych zaróbek, które są odpowiednie do procesu granulacji, i prasowanie mokrych granulek z utworzeniem rdzeni tabletek z użyciem konwencjonalnych sposobów tabletkowania.
PL 193 332 B1
9. Okskarbazepina, znamienna tym, że ma średni rozmiar cząstek równy od 2 do 12 mm, korzystnie od 4 do 12 mm, bardziej korzystnie 4 do 10 mm.
10. Okskarbazepina według zastrz. 9, znamienna tym, że po przesianiu przez sito o rozmiarze oka 40 mm, na sicie pozostaje co najwyżej 5%, np. 2% cząstek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH33197 | 1997-02-14 | ||
| PCT/EP1998/000794 WO1998035681A1 (en) | 1997-02-14 | 1998-02-12 | Oxacarbazepine film-coated tablets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL334959A1 PL334959A1 (en) | 2000-03-27 |
| PL193332B1 true PL193332B1 (pl) | 2007-02-28 |
Family
ID=4184588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL334959A PL193332B1 (pl) | 1997-02-14 | 1998-02-12 | Preparat zawierający okskarbazepinę, tabletka powlekana zawierająca okskarbazepinę, sposób wytwarzania tabletki powlekanej warstwą zawierającej okskarbazepinę oraz okskarbazepina o szczególnej postaci cząstek |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070036863A1 (pl) |
| EP (1) | EP0966287B1 (pl) |
| JP (3) | JP2000511935A (pl) |
| KR (3) | KR19980071337A (pl) |
| CN (2) | CN1170542C (pl) |
| AR (1) | AR011142A1 (pl) |
| AT (1) | ATE239481T1 (pl) |
| AU (1) | AU738030B2 (pl) |
| BR (1) | BR9807368A (pl) |
| CA (1) | CA2277791C (pl) |
| CO (1) | CO4920215A1 (pl) |
| CY (1) | CY2480B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ298840B6 (pl) |
| DE (1) | DE69814367T2 (pl) |
| DK (1) | DK0966287T3 (pl) |
| ES (1) | ES2199422T3 (pl) |
| HK (1) | HK1024423A1 (pl) |
| HU (1) | HU227807B1 (pl) |
| ID (1) | ID22348A (pl) |
| MY (1) | MY117582A (pl) |
| NO (1) | NO327486B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ336946A (pl) |
| PE (1) | PE58999A1 (pl) |
| PL (1) | PL193332B1 (pl) |
| PT (1) | PT966287E (pl) |
| RU (1) | RU2201218C2 (pl) |
| SK (1) | SK284503B6 (pl) |
| TR (1) | TR199901804T2 (pl) |
| TW (1) | TW529957B (pl) |
| UY (1) | UY24888A1 (pl) |
| WO (1) | WO1998035681A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA981205B (pl) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
| GB9925962D0 (en) * | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6368628B1 (en) * | 2000-05-26 | 2002-04-09 | Pharma Pass Llc | Sustained release pharmaceutical composition free of food effect |
| JP2005513099A (ja) | 2001-12-21 | 2005-05-12 | ファイザー・プロダクツ・インク | アジスロマイシンの直接的に圧縮可能な配合品 |
| GB0221956D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SG146631A1 (en) | 2003-09-03 | 2008-10-30 | Novartis Ag | Use of oxcarbazepine for the treatment of diabetic neuropathic pain and the improvement of sleep |
| AR048672A1 (es) * | 2004-03-22 | 2006-05-17 | Novartis Ag | Tabletas de desintegracion que comprenden licarbazepina |
| PE20051156A1 (es) * | 2004-03-22 | 2006-02-13 | Novartis Ag | Formulaciones de matriz orales que comprenden licarbazepina |
| US8367105B2 (en) | 2004-11-10 | 2013-02-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby |
| US20060252745A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| EP1928427B1 (en) | 2005-09-23 | 2009-12-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel dosage formulation |
| EP1945632B1 (en) | 2005-11-08 | 2013-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters |
| WO2007053904A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-18 | Alphapharm Pty Ltd | Process to control particle size |
| AU2006313009B2 (en) * | 2005-11-10 | 2013-10-24 | Alphapharm Pty Ltd | Process to control particle size |
| EP2029118A2 (en) * | 2006-01-31 | 2009-03-04 | Teva Pharmaceutical Industries, Inc. | Oxcarbazepine pharmaceutical formulation and its method of preparation, wherein oxcarbazepine has a broad and multi-modal particle size distribution |
| AU2006337141A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Oxcarbazepine pharmaceutical formulation and its method of preparation, wherein oxcarbazepine has a broad and multi-modal particle size distribution |
| AU2007242062A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Alphapharm Pty Ltd | Pharmaceutical compositions of oxcarbazepine with a median particle size of 15 to 30 microns |
| EP2018157A2 (en) | 2006-04-26 | 2009-01-28 | Astron Research Limited | Controlled release formulation comprising anti-epileptic drugs |
| ATE496623T1 (de) * | 2006-04-26 | 2011-02-15 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Oxcarbazepin-zubereitungen für kontrollierte freisetzung mit sigmoidalem freisetzungsprofil |
| US20080138403A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical dosage forms of oxcarbazepine |
| CA2673418A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Alphapharm Pty Ltd | Pharmaceutical compound and composition |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| EP1970056A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-17 | Polichem S.A. | Time-specific delayed/pulsatile release dosage forms |
| EP2146699A2 (en) * | 2007-05-23 | 2010-01-27 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical compositions comprising oxcarbazepine |
| US8372431B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| EP3683218B1 (en) | 2007-12-07 | 2024-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid |
| HRP20211752T1 (hr) | 2010-04-07 | 2022-02-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena |
| US10231932B2 (en) | 2013-11-12 | 2019-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases |
| CN103735527B (zh) * | 2013-12-24 | 2014-09-10 | 武汉人福药业有限责任公司 | 一种奥卡西平片剂及其制备方法 |
| WO2018208242A1 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-15 | İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi | Formulation of deferasirox tablet for oral suspension composition with better processability |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI75561C (fi) * | 1979-10-30 | 1988-07-11 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter. |
| CH649080A5 (de) * | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
| US4609675A (en) * | 1984-08-17 | 1986-09-02 | The Upjohn Company | Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing |
| JPS6257467A (ja) * | 1985-09-06 | 1987-03-13 | Asahi Glass Co Ltd | コ−テイング剤組成物 |
| GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| CH668187A5 (de) * | 1986-08-07 | 1988-12-15 | Ciba Geigy Ag | Therapeutisches system mit systemischer wirkung. |
| DD295760A5 (de) * | 1989-01-31 | 1991-11-14 | Martin-Luther-Universitaet Halle Wittenberg,De | Arzneistoffreigabesystem mit kotrollierter wirkstoffreisetzung |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5231089A (en) * | 1991-12-02 | 1993-07-27 | University Of Florida | Method of improving oral bioavailability of carbamazepine |
| FR2699077B1 (fr) * | 1992-12-16 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes. |
| FR2702148B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida. |
| US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
| ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
| US5478654A (en) * | 1994-05-06 | 1995-12-26 | Gencorp Inc. | Solventless carboxylated butadiene-vinylidene chloride adhesives for bonding rubber to metal |
| US6296873B1 (en) * | 1997-01-23 | 2001-10-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release delivery system for carbamazephine derivatives |
| US5980942A (en) * | 1997-01-23 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine |
| CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
-
1998
- 1998-02-05 CO CO98005805A patent/CO4920215A1/es unknown
- 1998-02-09 MY MYPI98000504A patent/MY117582A/en unknown
- 1998-02-11 PE PE1998000100A patent/PE58999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 AU AU66222/98A patent/AU738030B2/en not_active Ceased
- 1998-02-12 RU RU99119599/14A patent/RU2201218C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 ES ES98908091T patent/ES2199422T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 DE DE69814367T patent/DE69814367T2/de not_active Revoked
- 1998-02-12 WO PCT/EP1998/000794 patent/WO1998035681A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-12 ID IDW990810A patent/ID22348A/id unknown
- 1998-02-12 SK SK1098-99A patent/SK284503B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 PT PT98908091T patent/PT966287E/pt unknown
- 1998-02-12 DK DK98908091T patent/DK0966287T3/da active
- 1998-02-12 CN CNB988024977A patent/CN1170542C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 PL PL334959A patent/PL193332B1/pl unknown
- 1998-02-12 CN CNA200410075200XA patent/CN1626093A/zh active Pending
- 1998-02-12 BR BR9807368-0A patent/BR9807368A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 CZ CZ0287999A patent/CZ298840B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 EP EP98908091A patent/EP0966287B1/en not_active Revoked
- 1998-02-12 HU HU0000886A patent/HU227807B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 NZ NZ336946A patent/NZ336946A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 CA CA002277791A patent/CA2277791C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 AR ARP980100639A patent/AR011142A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 JP JP10535347A patent/JP2000511935A/ja not_active Withdrawn
- 1998-02-12 AT AT98908091T patent/ATE239481T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 TR TR1999/01804T patent/TR199901804T2/xx unknown
- 1998-02-13 KR KR1019980004327A patent/KR19980071337A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 ZA ZA981205A patent/ZA981205B/xx unknown
- 1998-02-13 UY UY24888A patent/UY24888A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-23 TW TW087102046A patent/TW529957B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-13 NO NO19993919A patent/NO327486B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-28 HK HK00103912A patent/HK1024423A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-07 CY CY0400074A patent/CY2480B1/xx unknown
-
2005
- 2005-11-30 JP JP2005346338A patent/JP2006077029A/ja not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-10-18 US US11/582,802 patent/US20070036863A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-07-17 US US11/879,329 patent/US20080014269A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-03-20 KR KR1020090024168A patent/KR20090037873A/ko not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-02-26 JP JP2010041778A patent/JP2010132694A/ja active Pending
-
2012
- 2012-06-18 KR KR1020120065092A patent/KR20120079826A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2277791C (en) | Oxcarbazepine film-coated tablets | |
| AU777705B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US7037525B2 (en) | Oxacarbazepine film-coated tablets | |
| WO2009026621A1 (en) | Pharmaceutical compound & composition | |
| NZ509391A (en) | Oxacarbazepine film-coated tablets further comprising a hydrophobic permeable outer coating containing iron oxide from 0.3 to 0.9 mg per tablet | |
| MXPA99007514A (en) | Oxacarbazepine film-coated tablets |