HU227807B1

HU227807B1 - Oxacarbazepine film-coated tablets, process for producing them

Info

Publication number: HU227807B1
Application number: HU0000886A
Authority: HU
Inventors: Burkhard Schluetermann
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-12
Publication date: 2012-03-28
Also published as: ZA981205B; DK0966287T3; PL334959A1; HK1024423A1; HUP0000886A2; CN1170542C; AU6622298A; AU738030B2; ES2199422T3; WO1998035681A1; BR9807368A; JP2010132694A; CN1626093A; CO4920215A1; MY117582A; NZ336946A; PE58999A1; DE69814367T2; SK284503B6; KR20090037873A

Description

Oxkarba.zepin filsifcabletták . éegk.vd.Ö οό.····η 3 itt skbs Au. y. gy.

A taláiziiány tárgya oxkarbazepín kése itoények, különösen rirezabletták és ar előállításukra szolgáié eljárások.

ár oxkarbaeepá.n — vagyis a ib,ll-dlhidro-lé-oxo-5ü-Oibenr(b,f}azepin—o~karboxaoid - éppúgy ólat a Tegretol' ( thovaréísi katfeaoareptn5ü-dibenz (b, t] 020010--5-1000000010} ; , kiváló gyógyszer görcsök kezelésére. ér ionért öőzisforeák, példáéi tabletták és tolyékony dőzisforísák, például szuszpenziők aikalíaasak arra, hogy blrtoeitsák a hatóanyag egyenletes eloszlását a vérben, különösen, ha ezeket egy hosszá lóéig tartó kezelés során renóozereseo adtok he. Ennek ellenére az ásóért készítőényék eledig tejleszthefeök és javstuaték, példáéi biológiai értékesüiés és el .tagadhat óság: szeopont j:áőöl.

ét Ek ő Oáh 371 szásnl európai szafoadaiRd. leírás elvan oxkarbazepín készitoényt isoertet, aoely két (egv külső és egy bel ső; , testékeket tartaloaző^ réteggel van bevonva. A külső· réteg vas-oxzdnt. tarba lösz. a kettős bevonatú tabletta oogakadályozza a készatoeny int00egén elszineeődósét a tárolás íoáyenén.

Annak ellenőre, hogy az oxkarfeazepinnek vártnak kanért tornái. silódig van igény jobb oinőségd készitnényekra.

Kutatásaink során olyan oxk-arbszepio készitoényeket dolgoztunk ki, asiolyek könnyen teidolguzhatök öózistorisá kkaes javiőhatyák az oxkarfeazepan biológiai értékesüiesét a_s oltogaóbatőségét.

♦ ·* X ♦

Tehát a találmány tárgyú egy oxharbazopln készítmény, amely u ozkarbazeplnt elhwösen olyan finomra. őrölt formában tartai.ttot amelynek közepes részeoskenÍérete körölbeiüi 2-12 pm, előnyösen 4-12 pm, meg előnyösebben k-lö pm, és -lö pm iyakbőségö.

szitán e maradéka legfeljebb S ő, példáéi 2 %, á találmány szerinti készítmény tartalmazhat a gyégyszerkészlfményekben, példáén, orális beadásra szolgáié kész 1tményekben általánosan használt segédanyagokat,

A találmány egy előnyös megválás1 búsában a készítmény lehet egy filmbevonatos tabletta, amely ai előnyösen finomra: őrölt formában jelenlévő ozkarbasapin ··· amelynek közepes részecskemérete körülbelül 2-12 pm, előnyösen 4-12 pm, még előnyösebben 4-10 pm, és 40 pm lyskbőségő szitán a maradéka legfeljebb o a, például 21— terápiásam hatásos dózisát és granulátum előállitásáhdz alkalmas segédanyagokát tartaimaző t ab1ettam a g o t s a hí egy hidrofil, permeábzlis fáteresztő; külső bevonatot tartaimaz, n találmány szerinti készitmányek, például filz,tabletták apró részeeskeméretn és szűk méretei oszlásé oxkarbazeprnt tartalmaznak, igy különböző dózis formákká, például tablettákká viszonylag könnyen feldoigozatők. áz apró részecskeméret OS: szűk méreteloszlás olyan szempontöől. is előnyös lehet, hogy i aor ta a az ozkarbazepin biológiai értékesülését. 'további előny, hogy a készítmények minden szokásos követelménynek - például táróiévá.

stabilitás és sz i.ntartőság - eledet tesznek.

ΦΧ ΧΦΦΦ ΦΦΦΦ φ ΦΦ ν « φ Α « « X Φ « X Φ X « «

Φ Φ X Φ * φ Φ Φ φφφφ «φ φφ #*« φφ

A szintaríbaág^ eléréséhez nem szükséges két pigmentfáriáimé réteget s ikaimazni, elég hozzá egyet len pigzzenitartaimü réteg ., ezáltal a Öoziaformáé előállítása viszonylag egyszerűvé és hatékonnyá válik. Továbbá egy adott nagyságú dőzzs ..... például 300 mg — bevonatéhoz hevesebb pigmentet, például vas-ozidot keli felhasználni .

é találmány további tárgya egy .eljárás oxkarbazepint tartalmazd f ilrshablet ták előállítására, amely abból áll, hogy az ozkarbazepinbél - amelynek közepes részecskemérete körülbelül z12 μη, előnyösen 4-12 un., még előnyösebben 4-10 ina és 40 pm lyukhöségu szí téri a maradéka legfeljebb a %, például. 2 1 — és adott esetben egyéb segédanyagokböl egy központi magot alakítunk ki, és ezt a magot egy hidrofil, permeáhills bevonattal látjuk ei.

á találmány tárgya egy előnyös megvalósításban eljárás orkarhazepínt tartalmazó fiimtabiettáá előállítására, amely abból áll, hogy az ozkarhazeprnt a granulálási főé vázzá tokhoz alkalmas segédanyagokkal összekeverve olyan finomra őröljük, hogy közepes rézzseskemérete körülbelül 2-12 gm, előnyösen 4-12 μη, még előnyösebben 4-10 μη, és 40 μη iyukbőségu szitázz a maradéka légiéijobb é %, például 2 á lágyán, az oékarbszeoinf granulá1juk, a granalatomból hagyományos tablettézási módszerek alkslmazásávai tabiaéramagokat sajbeéunk, és a magokat hidrofil, nermeábiiís bevonattal látjuk el.

a leírásban eddig leientésa e következő;

a kővetkezőkben használt kifejezések *

*β»χ « χ χ «

A .,£ilmtafeletth' egy orálisan beadható, egyszeri adagot tartaiaaoó szilárd dözistorma, arely égy állítható erő, hogy az ox karba zen i nt hagyományos tabló tkázás s 1 saséban yag otka 1 is h a gyere n y oa t ab 1 e t1 á rés 1 eljáró s e k k a 1 t ah I e 1t a a · a dokk á sajtolj a k, majd a ragokat bevonattad. látjuk el. A tablót tantagok el ö á .11 it á a a ho z ha s zn á i h a tnrfc h a gyónta nyes gr a n u Iá 1 ás i. mőds z e r eke t. például nedves vayjy száraz granulálási, a granulátumok adott esetben aprítják, rágd sajtoljak és bevonattal látjuk el. A granulálási ródseerek leírása megtalálható például ee alábbi s e a k i t ő b e 1 nt 1 be l yen ; V o i g t, 15 S ~ 1 6 5 . oldal.

Granulátumok előállításához alkalmas segédanyagok például e por alakú töltőanyagok, amelyek adott esetben tolyás-kendIoioná 16 tulajdonságokét mutatnak, például talkum, sziiicium-öiexid — Így például a Syloitó típusé (Graoej szintetikus amott vízmentes kovassvak, például SYb01D^: 214 kP mikrokristályos cellulóz “ i-py például, az Avioel'· típusok (FtlG Corp.), például AP1CPL

PBlul, 102, 105, PC501 vagy RC50Í, at nmcocei® (bende11 Ceté,.:

vagy Pioeemt' típus (megussa) szénhidrátok, például cukrok, oukorelkohol ok, keményítők és kemen.yi tŐszárm.azékok — például laktőt, deztréz, szacharóz, glukóz, szerbit, mannit, elüt, búrgon y a kémé n y 1 tő, kakor le a keményt t e, r z z skemény 11 ő, bú z a. kemény I. hő va g y a m11opek 11n —, t r1kai o1um-1 ősz iá t, k a1οI um -n i d regé n~t o s z t á t vagy magnéziaay-tri szili kát: kötőanyagok, például zsela tin, tragakent, avar, alginsav, oeiluidz-őterok - például metii-oeliulóz, karhoz 1 -met i 1 -ee I lal oz vegy hidr ez i ~p rop! i --met II -oe 1 la 1 ő z —, polietiiényiikoiok vagy etilén-oxid homopoiimerok. különösen azok, amelyeknek polimer izáeldfoha körülbelül 2,0 z ilr es 1,0 z '10♦ X «* * ***« Φ « « » < Φ.Φ

Φ * * X ΦΦ * « χ · Φ ♦ χ φ

Φ«4« Φφ ** ** Φ >* koré, molekulatdmege pedig kÖrnd.Peiüi I, ο x lin és 5,0 χ 10 közé esik, például a Prlyox' (Union kardi ded, pol í (vénél-pirt ol időn; vagy povidon néven levert segédanyagok, kulönoean evek, ameéyeknak női a ke kot őrsege körülbelül 1000 és polimer ézácéöfoka körülbelül 500 és 2500 köretté, továbbá, nyer és zselatin; faiüéetektiv anyagok, avelyak lehetnek alkil-sruifát-tipusuak — igy pé Idául ná trrum-, kál éum- vagy rtagné a i urt-dodeoi I - a na I fát-1 etradee é1. -szn(iat, -hexadecéi-szsééát vagy okatdeor1-szelfát alkéi-éter-szuéiát-tépusuak — igy például nátrium-, kálium- vagy m a g n éné um- d ο ά e c i 1 - ο x i ~ e t él ~ a z a 1. f á t, -1 e t r. a d e e 11 - ο x é - e t 1 I - a r. a 1 f a t,

- h e x a d e ο i 1 - ο x 1 - e t i 1 - s χ n irat vagy - a k t a d e c ί I - ο x i - e t é I - s x s 1 f a t. vagy alkánszuléonáf típusnak - égy például nátraun’-, kálium- vagy magnézium-dodekáuszulfonát, -tetradekánsrni fonál, -hexadekánsraliénál vagy -oktadekánoxa1Ionét —, vagy zsérssv-pol1akohol-észtar tipusá nemíonos feiuéetaktiv anyagok, például szorbétán-monolaurát, -monooíeát, -zronoaztearát vagy -monopalmitát., srorbétán-trrsrtearát vagy -rrialeát, zsírsavak poiiakohol-észtereinek pofi raui-etélén;-sddéeéés vegyöietei, például. puli- (oxé-etllén; -szorbit án-sionol aura t, -monooéeá t, -maros x tea rát, -monopa lem. tá t, -érisztearát vagy -fi: ioleát, poi Parié énei ikoi-zsirsav-észerek, például puli- (oxi -étéi? -sztearát, í pol let éláugli kői áOOj -sztearát, (polietilérylikoi 20ét0b~svtearát, különösen a Elnroeiczn (8bC; vagy Synperonirá (fölé répssu étilén-exidénrop!lén-oxid biokupolámé rek,

á. granulátumok isisért mádon, példásé, a ,,feé.épltet V' vagy epritotb granulátumok eloálIrtására szolgáló ismert nedvesgr a n utál a s 1 siód szer eh r I ka 1 m a z á a á: v a I ·111.i1 na 16 k e 1. d,

A * ♦ ♦♦ * * «-*♦ * » X * « Λ * *í » * < % ♦ t ♦ *

1» ♦ < * » 9*9 ** 9 9 9 ** «. *·»

A „telepi tett grsAá^:Uffiöií eiőállitájára szolgáló élj Arasoka t végezhetjük folyamatosan, pé Idául ügy, hogy a gramuláelós masszái poriasztásos szárítással vagy porlasztssos tömöritéssei, példáéi dob-, üst-. Pád, eás granuiátorfcan vagy fiaidé gyen a granuláló oldattal perwtez zük és egyidejűleg száaitjuk, vagy szakaszosan, példáéi fluidágyon, szakaszos roveregéphon vagy por1a s zt 6- s z á rite dobdan.

Előnyösek ez aprított grenuiátamok eiőái likasára szolgáló módszerek, amelyek szakaszosan, hajthatok végre, és amelyekben a grauoiáeiös massza a granuláló oldattal először egy nedves aggregátumot képez. amelyet azután a kívánt részeoskeméretü granulátummá aprítunk, és a granulátumot megszűritjuk. A granulálási művelethez alkalmas eszközök például a bolygökeverők, kis- és nagynyitású keverőgépek, nedvesetanuiáió berendezések, például eztrudenek, szferonizálö berendezések, amelyek beszerezhetők például a Loedige, ólait, Diosna, Eleidet, Col lé tté , Aesehbacb, Alexenbermerk, i tten, byss & Erőbe i , bemer & Pfleiderer, BKü, Leset, Euji, Méta, Cateva. és Gabiét cégektől.

A granuíáoibs massza spritott, előnyösen őreit ezkarbazepinbői és az említett segédanyagokbéi, például por adaké tbitöanyagpkbél, igy például AkáCEL iípnsu mi.kr okrí stáiyos eeliulózboi áll, különösen előnyős az AvICGL EH 102. Az alkalmazott módszertől függően a gxsnaiáeiős massza tormája lehet eiokevarék, vagy eleáliithatjuk ágy, hogy az oxkarbazepint egy vagy több segédanyagba vagy a segédanyagokat az oxkarbazepinbe eekeverjak. A nedves granulátumot előnyöset - péá.dáui a benti módon, tálcás vagy fiaidágyas száritőben — megszáritjak.

M XÍÍX ΟΧί

Egy másik eljárási vá! zozatban a rabiét tamásokat at úgynevezett tömörítéséé vagy szárat granulálási módszerrel állatjuk elő. Ez abból áll, begy a hatóanyagot a segédanyagokkal együtt viszonylag nagy — például henger vagy lemezke alakú .....

pasztillákká sajtoljuk, eteket őrléssel aprítjuk, és a megörült anyagból sajtoljuk a tabiettaziagokat.

a tömörítéses módszerhez előnyösen a hagyományos közvetlen sajtoláshoz használható segédanyagokat alkalmazunk, például kötőanyagokat, igy keményítőket - mint példáéi burgonya-, búzavagy búkor imakemény i to mikrokristáiyos oeilelőtt -- mint példáéi az kmaeig Fiitraky Heueten vagy Pharmaee ll márkanéven beszerezhető kereskedelmi, termékek finom eloszlásé sziireiem—áioxidot - mint pélóéul az áerosii mannitot, iaktőzt, továbbá polistiiénglékoit, amelynek molekulatömege előnyösen <töőö és nööé közötti, térhálósriott poiiávinil-pirzoliőon;-f IPoIypiasőone’·' XL vagy Koiiidon^:' Ci/, térhálősitott karbozimet.ri-esi lei őzt f áodisoi' óMC-Xig , karboné -m.e 11 l~eei Iuiózt tbysm:ei'a pélőán.1 XSB-10, (Kymtt} i, hidroxi-propii-metii-ceiluIózL — mint például bPdö uöá karboni-metil-keményitbf [Fnpiotab^ií: (Mendei.l i vagy Frimojel' LSehüitensty , mikrokristályos eeiiulőzt — mint például érzőéin' Pb let —, dikaioium-f oszt étet. — mint például Emoompress'·' — vagy tat kurtát, ugyancsak előnyös például kis mennyiségű osász te tős ser Így magnéziam-sztea rát alkalma zása...

á tablettamagok sajtol ásót végezhetjük hagyományos tahiétzúzógépeken, mint pslőati az SX-ő borson saazentrikus tabi.ettázőgépek vagy kor foryőte'ések. P·. tablettamagok kül önböző ···· például

V» 000Χ * 0»

Λ * * 0 0 * '» * * * « 0 * fr « * 0 0 $ * * <0 0 X Χ 0 *V 0* 0 0 0 kerek, ovális, hosszúkás, hengeres ··· alakúak, ér az ozkarbazepin menryiségézbi bogyóén kél aeboee méretűek lehetnek.

Az. ozkarbazspin rsKiert vegyület. ElŐáliitásáziak és peresóidéként való felhasznál ásáizak leírása megfaláihatö a 2 öli 08? srácé néniét szabadaimá leírásban. Sgy gyártási szempontból előnyős eljárást ismertet ennek a hatóanyagnak az előállítására a 0 028028 srácé európai szabadalmi leírás. Az orális beadásra szolgáit szokványos: bérisformák, példán! tabletták 300-600 reg hatóanyagot tartalmaznak. Erek a dőrisformák A’rilepfai jdovartisl márkanéven ismertek, és sok országban — ránt például Dánra, Finnország, Ausztria és Belgám — használatosak.

Ar ozkarbazepin közepes részecskemérete körülbelül 2~ 12 pm, előnyösen 4-12 μ™, cég előnyösebben 4-10 pm, és 40 μη iyukböségü szitán a caraöeka legfeljebb 3 1, például 2 %. Az eljárás egy előnyös megvaiösitárában az ozkarbazepin köz-eper részecskemérete körüibeá.ui 4~lz pe, tipikusan 6-8 pap ér 40 nm iyukböségü szítán a c a rabé ka legfeljebb 5 1, pé istául 2' 3.

A közepes részecskeméret meghatározására alkalmasak , ismert elem-rési módszerek, például a fényt alkalmazó eljárások igy például fényszóráéi szadimén fáéiba imádsz erek v a a y t u r b 1 d i m e t r i á £ me res ek például pipetta-analizlr Ardreassen pipettával, szedicentácíős mérlegek, fofoszedimentoeéterek vagy üiepités centrifugális erőtérben —, impulzus-módszerek, például Coultsr-számiáié alkalmazása, vegy osztályozás gravztáoiős: vagy centri Ingái ís erővel. Az ilyezi módszerek leírása megtalálható többek között az alábbi szakirodalmi helyen: voigf, 6á~70 old a. i ,

X A

Λ.)

Kívánt mérető ovkarbazepin szeítesék, páldáz.1 kristályok előállítására Pasznáihatuuk hagyonánr'os aprítás 1 és dezaggzusazeálási eédszer akat, például őrlést iégszzgárísaioszban, ütközéséé ás Pásts urr _f golyósa lomban, rezgő maloaban, hsbareskeverő gépben va g y p e c ke a ő r 1 ősé pb-e n,

A hidrofil, perizzeákilis bí kursd bevonat egy iíimképző anyagot 1 sast al rsa z amely a vizet és bélnedvet átereszti, esetleg ezekben a folyadékokban dzzzzad és legalább bizonyos mértekig oldódik.

vízáteresztő file.képzb anyagok példánk a poli (vinii-pirroridoní-nak vagy egv· pori ívizzól-plrreildoní—poii (viní 1-acetát í topol zavarnék hidroxi-propi I-met 1 i-oel Ini ózzad, képzet t keverékei, a seliaknak hrdzGxi-propil-azeirl-ceiiulozzal, porizviníl-aeetátíta! vagy poli · viuli-plrrodidoní -pod 1 i viní 1-aoeté ti kopoliinerekkel képzett keverekei , továbbá vi zoldbató· celitd.özszár.eezékoknafc - mint például hidroxl-pzopri-metil-celiulőz - a vízben neo erőddé etii-oeiialózzal képzett keverékei.

á bevond konipoziolők kávéét esetben tsrésiizzazPatuak további segédanyagokat, szint például talkaaz vagy szil Icluir-díozid· ··· például a Syioie' típusé (Graeeí szintetikus azsorf vízmentes kovasavak, például Siréld zlá KP — vagy netívesiPzs zer eket, például szorbatokat, vagy iáyyzéökat, szint például az említett polie 111 é n g i 1 k o 1 o k „

SibnyPsen arbsrmazhatö rugaltzas, filmszerű anyagok a résziéa e s e n é s z t e r e z e Pl h .z d r o 111 e e r 1 zz réz s z á reá z á bo k,

Ilyenek péidázzi a cellulóz rövid széniáucá aikii-éterei., amelyeknek átlagos zcoláris szebsztu tuciof oka ékéi i-oél nagyobb

-. «ί

Λ < ·». Ο és háromnál klseófe, ss átlagos goll.oer rsáoiofoka 100 és 5000 közötti,

A szuhazti töclöfok a rövid: széniének, alkönittopor tokkal. helyetresitett kiérorresopertok száma glükóz-egységenként. Az átlagos moláris szubsztItéezózok (MS; egv átlagérték, ás a polissrbsü az egy glükóz-egységre eső rövid szénláncü alkoxicsoportok számát motetta.

agyanoak átlagérték a polimerizaczótok (Pit, amely a cel~ iüiet-posimeróen yeleniévö glükóz-egységek átlagos számát murát j a.

A cellulóz rövid szénláncü aikli-éterei példán! az olyan ceiluiéza zármaaékok, amelyekben a cellu lóz láncot alkotó glükóz-egységek a nidroxi-metil-csoportön (primer hidroxicsoport: és adott esetben a második és harmadik szekunder uidzoxicsupe-y.cn 1-i szénatomos alkil ··', előnyösen métát- vagy etiiesoporttai, vagy szuhsztituáit 1-1 szénatomos aakii-, például 2-hidroxi-etiI~, 3hit róni ~ρ rop r i - , ka rbox 1 -me t i 1- vagy 2 - karbon 1. - e t i .1 - c s opo r 11 a 1 s z ub s z 111 u á 11 a k.

A cellulóz rövid szénlánoú alkrl-éterei közül előnyösek azok, amelyekben a glükóz-egységek a hidroxi.....metil-csoporton (primer hidroxicsoport; az említett 1-1 szénatomos alkil- vagy szuhsztituáit 1-4 szénatomos alkiicsoportokka!, a második és adott esetben a harmadik szekunder' hicíroxicsoporton. Íredig metilvagy etilcsoportokkal szubsztitualzak. Alkalmas cellulóz-(rövid szénláncü al kil ρ-éterek például a metil-celá.uióz, ét ii—oel luioz, me ti .1 -k idr onl - e t i I~ cél 1 u köz, met ii -hidroxi - pr opi 1 - ce 11 u 16 ζ, e 11 i -hidroxi -e rii-eei luioz , hidroxi-a_: kil -oeliuidz, hl dr ox.r--p.rop 11 φ * φ > Φ X « « * φφφφ * Α Φ

XX φ * * «.« Φ* Φ '*·*

-cél. beiéz, karboné -meti i-cel. le tör (se, példá·.· 1 nát r i urasé alekyában) ss a metil-karbGzi-ett.ii-cei..Iuidz fstintea sb, például nátriumsö alakjában; ,

Előnyösen aitaimaubató cél l.alöa~d rövrd széniánnü aikil)éterek az edil-celluldu (PE: körülbelül Idü - 1000, MS: körülbelül 1,2 - 1, se, például az égnaeoat'^r; típus CPMC Corp.), a hidrául -éti i-eelluléz tPC: körűlbelüi 120 - 120C, Hke: körülbelül. 1,2 - 2, a; ee a hidroui-propiI-coliuiöz (CP: körülbelül. 2 00 - 2000, MS: körülbelül. 1,0 - 5,0).

á visáteresztd flimképaö anyagok köré tartoznak továbbá a eellulöz-acetát-trimellitát íCéTj és sí métakriisav-metakriIát 1:1 vagy 1:2 arányé kopol isier jer, például, az SübRáGIl L és S típusok, például EÜDRéGIT b 12,5 vagy S 12,5.

A éiitképéő anyagot felvihetjük permetezéssel a rediszpergálbaté oélluléz-acetát-ttelát - Cél ··· (éguateric^i:i EMC), puli jvínil-aoetáé5-italáé — Pitéi ..... dleatericuk Coiorcon), hidruui-propí 1 -netil-ceiíulöz-ítaiát - HPMCP - CéqaacoaA HP 50 vagy Hl 55: Sbln-Etsu), vagy előnyösen az í-á szénatomos alkll-

csoportokkal.	r é s z 1 e ges en és· t t e re a e té a k r 11. st v,·	'méta kori sa v
kopoliter ví	zes oldatából,.
Erre a	óéira alkalmas továbbá egy EUCRéGIT E	00	o oevü,
metil- vagy	étiIcsoportokkal részlegesen észterezett	11	1 a r. ágyú

akriisav/metakrilaav kepoiiuer vagy a· vízben diszperue.lt ECDuéGil

I, 100-55.

é tzimképzö anyagok t ar tatért hatna k további segédanyagokat, például lágyítókat, így trióéi 1-nitrátot - például titroilem tlérzez) -·, triacez mi, különböző tiarátokat - mint például, dietil« ♦ vagy dibutii-ftalát hyvaeeő' Ibasómsn) típusú vegyes ítono-- és diqiieerids:ket ··· mint például bYVáCEb· 9-43 ···, a fent említett poiietilénglikoiokat, például körülbelül· 6930 és S3Q3 közötti .ísolekuln·tömegáeket, Pluronio'^i;? ÓSASE; tssy Synperoni.e^<! ílblj típusú étiénoxi d/'prop i lén-oxíd blokk- kopol inét tkot _f továbbá por alt kü tapadásgátló anyagokat, mint például magnézium-trisziiikát, keaónyitö vagy SkaOID típusú szántetikus áráért kovasavak, például

Silóié 24 é EP.

A hidrofil, permeábiiis fcy külső bevonat tokét festékeket, például 11 tán-diouid pigmenteket tartalmaz, amelyek előnyösen, vas-oxid pigmentekkel vannak keverve. A vas-oxid lehet vasi 11)vagy vas ΠΤΙό-oxid, előnyösen képié, adott esetben hidratált formában. Ha vas-oxidőt alkalmazunk, akkor a bevonathoz felhasznált mennyóság a szóbantorgo dózistormát61 függ. A vas-oxióból egy dózisiormára, például egy tablettára vonatkoztatva előnyösen körülbelül 0,1 mg és l,é mg kdzdrti, még elónyösebber: 0,9 as 3, 3 mg közötti, msrny őseget hasxnáionx .

A tabiettamagokat ismert módon, a hagyományos bevonatképzési módszereket alkalmazva vonjuk be a hidrofil, vízáteresztő bevonó kompoz!óiéval.

Ez t végezhet j ük például, úgy, hogy a be véné krurpozí előz a kívánt arányban vízben óidnak vagy szuszpendáljuk, és kívánt esetben segédanyagokat, például polietiiénglikoit adunk hozzá. Az olda tot vagy diszperziót más segédanyagokkal, például ta! kúszna!

vagy szi.Iisium-dioxiódau. - például Silóié 2 lé EP-vei ..... együtt lomért módszerek - például finldágyas szörétestés, Így pé.ldáui az Aeromaiie, blatt, Wurster vagy Putriin igolyos bevonó; rendszer « « 4 éti ka Íjazásával varmetezznk, vagy drazsi rozöüs:fcbeny az Accela Cofa néven isssri: ®ődszeav>h vagy-¹ mérte; bevonással visszük fai * fc ab I e fc t ama g a k ra , ά tablettaitagokra előnyösen egy hrdroxi-propil-met.i 1-cellulózt fcHPMk oeiiulőz] és pigmenteket tartsa.] ztazó vizes esszpe r z i ők pe rme re zan k,

A találmány szerinti készlz.ményefc, például f ilm.tabletfcák görcsoldó hatásuk folytán wneteiáplásan vagy kiegészítő- terápia formájában falhasznáihatők péidánu. epilepsziás roham, status epileptieus, agyérrendszeri betegségek, faj sérülés vagy alkohol megvonása követ kertében fellépő rohamok enyhítésére, mogulérésére ve g y ke z e í é se r s .

A beadandó készítmény fajtája ss ar oxkarbazepín pontos dózisa sok tényezőtől függ, például á kezelendő állapottól, a kezelés kívánt időtartamától és az oxkarbazepin felszabadulásának sebességétől. Az oxkatbazepíndői. szükséges mennyiség és felszabadulásának sebessége izegha táró adaté például olyan in vifcro vagy in vivő módszerekkel , amelyek megadják, hogy egy adott hatbanyag-konoenfcráoiő a ve rpii a zúzában mennyi ideig marad a terápiás hatás szempontjábbl elfogadható szinten, donorerápiáhan a hatóanyaghöl előnyösen 150 és üöO mg kőzdttr mennyiséget, például 300 mg-ot adunk be naponta kétszer.. hapí ízűd és^ lévő mg közötti őozísek tolerálhatok. Kiegészítő terápiában a kezdő dózis előnyösen napi lön mg. Napi 600 és zlüO :zg közötti öbzisok tói éráiba tők.

Az alábbi púidák szolgáinak.

a találmány részletesebb ismertetésére φ φ

Kés zitmények	ί ιΏ Ci > (Π	rg)	ΐ iY) Ci )
Tablött&ss&g:
on ka rima epén	150	300	fe 1 Q^:
évinél Pn lék	33,8 fe	1, íi	131,2
Cellulóz HPd 693	0,2	8, 0	Tfe, 3
poli(vi a 11 -pi r rolidőn)	10	20	00
Áerosis. 209	0. 8	1, 5	3,2
M a goé z i ;s; - s zz s a oá t	•~í κ. f	1, 0	a, 3
	200	400	800
Sevon&fc :
Ρ ο 1 i e 111 é n g 11 k o 1 ( 231)	0,332 1,	.331	2, 162
5000
Coliul őse PÍPN 303	0,391: 7,	352	11,907
Talkom	3,327 5,	323	8,603
Títán-diósid	0,933 1,	a g	2, 031
'/ aSOX z e—stioga.	0.33.2 Oy	4 9 9	0,81
	10	IS	26
Összesen	210	416	826
Eqy - eldnyéeeu	nagy a ebes só gr	i (például h.TOShé, ÜOSDIGE,
ElElllEP, G1ATT vagy	hasonló	)	keverlben oossekeverünk
IklLlPTno-t, üPM 303	ami iulőet	i köt	atanyag) és évtCEt 9ü 102-t
(kötőanyag, r.őitőaayag, s	meze sást a	iseegltő segédanyag) . 3 keveréírhez
gr arra id1ó 0o iyadékké nt	vizet a	duók,	, ás egy keverőben, amely

előnvősen nagy eeőezségő, a oegteleló kormis ménem eléréséig

J5 gyúrjuk. Egy vésik negnioas szerint a cellulóz HEG kötőanyagét a grenuiálő felyaöékban, vagyis a vízben előre telelőjük. A vize' szervvé kel valaiziiyen aikalGas; berenálezécben (ΑΑΕΧΑΕΕΕα Reibscnnitzler, y.i?áREö-CöbIII,) granulál,jók, es rluiOágyon ÍASROMAT1C, GLATT) szárítjuk. A száraz grauniátokhoz AV1CEL kK lö2-r, AEROSIL 2 L 0 zol y á s - ke a ő 1 el o né 1 ö s z e r t é s po 1 1 (v 1 n 11 ™p i r r o 11. d o a) EX L lazítbanyagot adunk, és ezeket egy api írógépben (például ERkbiTT, QeAORO-COíXlLL, ElXXbzLL; összekeverjük. Vegük íaagnéziuv-sztearát csúsztatészert aduhk Lezzá, és összekever jük (SloEGKLlb tartályos; keverő- VRIEGG keverő) . A esusztatőszeri közvetlenül is hozáadLatjuk az. aprított anyaghoz. A kész keverékből, excentrikus préssel vagy köziorgöpréssei (EihiAh, KORSCH, ΕΈΤΪΕ1 hARESTY) TRlLEPiAL tablettákat sej telünk.

A tablettákat torgó bevonőüstben (ACCELA-GOTA, SLAGÉ, LRIAGQAGER, DnGOöLINj egy vizes kés zrtmennyel venjek be, östel'y seilüiéz HEG 602 fiizüaspzc anyagot, vas-ozlö>-sárga IVzLR pigmentet, a öllnképze anyaghoz PS;1 SOGO lágyít őt, tapadásgá t le és fedeanyagkent yeiküvet es további feáöanyaykéat t1tán-öiozidot tartalmaz. Egy vésik megoldás szerint flaidágyat vagy légpárnás berendezést is Lesznilhatünk (AEROMATIC, GLAT1, FREüibb HuETTLlEl a Levonat képzési eljárásLöz.

Pb ide

Tahiéfctamag:	·' '	(tag)
Oxkarbazepin	ISO, é	800, 0	800, 0
AvicelPR 102	Ab , 8	57,5	115,0
•lei in lese bébi érd	5,0	10,0	xb, 0
dyracel25R-10	13, 8	27, 5	33, 0
Aerosíl 200	1,3	2,5	5,0
Pia g n e z a. tar- sete· a t á t	2,3	4,5	0,0
Összesen:	201,0	402,0	804,0
Bevonat:
Pál let!lengi!kei í PEG ) 8 00b	0, 015	1, 4 97	2, 328
•'1 e 11 a 1 oss Η ΡM fe 0 3	z, 034	8,260	12,865
Tálkán	3,639	5, 93 8	9, 314
T i t án- aioxid	1,029	1,68 4	2,02
Vas-οχιά-sárga	0, 34 3	0, 581	0, 87 3
	11	18	28
Összesen:	212,8	420,0	832,0

Az oxkarbazebiAt, a cellulóz RPR 603-at és sz Avicel PR 102t bclygékeveatőben: lAeschbacb) összekeverjék. ρ keverékhez alkoholé adunk, maja bolygó ke ver oboa a kívánt konzisztencia eléréséig gyárjak. Ezután sz 1. példában leírt redóezerrel bevonséos tablettákat állítunk elet

Λ »

3......Példa {mgi (.ági img;

Tafolefctazsag:.

Oxkarbazopln évieni PK 102	ISO 16	300 02	Ο 0 id ISI
Collalőse PPM 503	6	12	21
pol í ; v ini í - p i t r o i 1 ó or. 1	10	20	i 0
dér ősi i 200^:	Ö, 8	1, 6	•j ”> ··· f /.
M .·: g « ás r am- s^ z t e a r. a 6	'·> ·>	2,1	8, S
Összesen:	2X5	<3©	8S0
Bevonat:
ρ ο1let iIé n g1i Pol (,P E o 1 8000	Cg 015	1,0 07	2,320
P e I i ο 1 ο ο a il Pb ó 0 ή	5, óól	8^: _f 2 6 0	12,065
lm iram	3, 65 0	5-, 3/ 36	9,312
Titáa-oiioxid	1,02 0^	1,601	2,6?
vae-oxid-sdrga	o, 313	0, 5 61	0, 873
	11	ló	28
Összesen:	225	448	888

A bsvoíidios taoletrakal az 1. példában leírt, módon dilit jak

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Oxkarba-zepint tartalmazó .készítmény, amelyben az oxkarbazepín közepes részecskemérete 2.-12 gap előnyösen 4-12 μκι, még előnyösebben 4-10 pm közötti, és maradéka 40 |&n lyukbőségü szitán legfeljebb S %, például 2 %,
2. Oxkarbazepint tartalmazó fílmtabletta, amelyben az oxkarbazepin közepes részecskemérete körülbelül .2-12 pm, előnyösen 4-12 μη, még előnyösebben 4-10 pm, és maradéka 40 μπι lyukbőségü szitán legfeljebb 5 %, például 2 %.
3. Filmtabletta., amely az alábbi komponensekből áll:

a) egy tablettamag, amely előnyösen finomra őrölt formában jelenlévő oxkarbazepin. — amelynek közepes részecskemérete körülbelül 4-12 μη, előnyösen 4-10 μη, és 40 pm lyukbős égü szitán, a maradéka legfeljebb 5 %, például .2 % — terápiásán hatásos dózisát és granulátum előállításához alkalmas további segédanyagokat tartalmaz, és fe) egy hidrofil, permeábilís külső bevonat.
4. A 3. igénypont .szerinti f ílmtabletts, amely

a) előnyösen finomra őrölt formában jelenlévő oxkarbazepín — amelynek közepes részecskemérete körülbelül 6-8 pm, és maradéka 40 um lyukbőségü szítán legfeljebb 2 % - terápiásán hatásos dózisát és száraz granulátum előállításához alkalmas egyéb segédanyagokat tartalmazó tablettamagot tartalmaz.
5. A 3. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti fílmtabletta, amely bí komponensként fehér pigmenteket, vas-oxid pigmentet és adott esetben további segédanyagokat tartalmazó 'hidrofil, permeábilis külső bevonatot tartalmaz.

δ. Eljárás oxkarbazepint tartalmazó filmtabletták előállítására, azzal jellemezve, hogy az oxkarbazepinből — amelynek közepes részecskemérete körülbelül 2-12 μ®, előnyösen 4-12 μ®, még előnyösebben 4-XÖ pm, és 40 μ® lynkbőségü szitán a maradéka legfeljebb 5 %, .például 2 % - és adott esetben egyéb segédanyagokból egy központi magot képezünk, és ezt a magot egy hidrofil, permeábilis bevonattal latjuk el,

?. Eljárás a 3. igénypont szerinti filmtablstták előállítására, azzal jellemezve, hogy az oxkarbazepint olyan finomra őröljük, hogy közepes részecskemérete körülbelül 2-12 u®, előnyösen 4-12 μ®, még előnyösebben 4-1G μ®, és 40 μ® lyukbősegű szitán a maradéka legfeljebb 5 %·, például 2 % legyen, és a granulálási folyamatokhoz alkalmas segédanyagokkal összekeverve, a hatóanyagot granuláljuk, a granulátumból hagyományos tablettásási módszerek alkalmazásával tablettamagokat sajtolunk, és a magokat hidrofil, permeábilis bevonattal, látjuk el.

S. Ah igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a finomra őrölt oxkarbazepint a granulálási folyamatokhoz alkalmas segédanyagokkal összekeverve nedves granulátumrá. alakítjuk, és a nedves granulátumból hagyományos tabiettázási módszerek alkalmazásával tablettamagokat sajtolunk.