RU2201218C2 - Таблетки с пленочным покрытием, содержащие оксакарбазепин - Google Patents

Таблетки с пленочным покрытием, содержащие оксакарбазепин Download PDF

Info

Publication number
RU2201218C2
RU2201218C2 RU99119599/14A RU99119599A RU2201218C2 RU 2201218 C2 RU2201218 C2 RU 2201218C2 RU 99119599/14 A RU99119599/14 A RU 99119599/14A RU 99119599 A RU99119599 A RU 99119599A RU 2201218 C2 RU2201218 C2 RU 2201218C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
microns
oxacarbazepine
particle size
average particle
sieve
Prior art date
Application number
RU99119599/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99119599A (ru
Inventor
Буркхард ШЛЮТЕРМАНН
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4184588&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2201218(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU99119599A publication Critical patent/RU99119599A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2201218C2 publication Critical patent/RU2201218C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Предложены композиции, содержащие оксакарбазепин в форме таблеток с пленочным покрытием, и способ приготовления таких композиций. Таблетки с пленочным покрытием имеют ядро таблетки, включающее терапевтически эффективную дозу оксакарбазепина, присутствующего в тонкоизмельченной форме со средним размером частиц 4 - 12 мкм, и гидрофильное проницаемое внешнее покрытие. Композиции легко поддаются обработке при изготовлении дозируемых форм, которые могут увеличивать биологическую доступность оксакарбазепина и обладают улучшенной совместимостью. 7 с. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к композициям, содержащим оксакарбазепин, в частности к таблеткам с пленочным покрытием, и к способам приготовления таких композиций.
Оксакарбазепин (10,11-дигидро-10-оксо-5Н-дибензо [b, f] азепин-5-карбоксамид), равно как и Tegretol® [карбамазепин: 5Н-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (фирма Novartis)], является наиболее предпочтительным агентом для лечения конвульсий. Известные дозируемые формы, такие как таблетки, и жидкие дозируемые формы, например суспензии, пригодны для обеспечения постоянной концентрации действующего вещества в крови, в частности при регулярно повторяющемся введении в течение продолжительного периода времени. Тем не менее все еще существует потребность в усовершенствовании и улучшении существующих композиций, например, в отношении биологической доступности и совместимости.
В ЕР 0646374 описана содержащая оксакарбазепин композиция с покрытием, состоящим из двух слоев (внутренний и внешний слой), содержащими пигменты. Внешний слой содержит оксид железа. Таблетка с двухслойным покрытием препятствует неравномерному изменению окраски композиции в процессе хранения.
Несмотря на то, что известен ряд содержащих оксакарбазепин форм, все еще существует необходимость в разработке улучшенных композиций.
В изобретении предложены новые содержащие оксакарбазепин композиции, которые легко поддаются обработке при изготовлении дозируемых форм, которые могут увеличить биологическую доступность оксакарбазепина и обладают улучшенной совместимостью.
Следовательно, одним из объектов изобретения является содержащая оксакарбазепин композиция, в которой оксакарбазепин находится предпочтительно в тонкоизмельченной форме со средним размером частиц приблизительно от 2 до 12 мкм, предпочтительно от 4 до 12 мкм, более предпочтительно от 4 до 10 мкм, для которой максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%.
Композиция по изобретению может содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, обычно применяемые в фармацевтических композициях, например, предназначенных для орального введения.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция может представлять собой такую форму, как таблетка с пленочным покрытием, которая включает:
а) ядро таблетки, включающее терапевтически эффективную дозу оксакарбазепина, предпочтительно присутствующего в тонкоизмельченной форме со средним размером частиц приблизительно от 2 до 12 мкм, предпочтительно от 4 до 12 мкм, более предпочтительно от 4 до 10 мкм, для которой максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%, и дополнительные эксципиенты, пригодные для приготовления гранул, и
б) гидрофильное проницаемое внешнее покрытие.
В композициях, например в таблетках с пленочным покрытием по настоящему изобретению, применяется оксакарбазепин с малым размером частиц и узким диапазоном распределения размеров частиц, из которого в таком виде легко могут быть приготовлены дозируемые формы, например твердые оральные дозируемые формы, такие как таблетки. Кроме того, малый размер частиц и узкий диапазон распределения размеров частиц также может дать преимущество в отношении биологической доступности оксакарбазепина. Кроме того, композиции удовлетворяют всем обычным требованиям, таким как стабильность при хранении и стабильность окраски.
Стабильность окраски может быть достигнута с использованием только одного покрытия, содержащего пигменты, при этом не требуется двойного покрытия, содержащего пигменты. Преимущество этого состоит в том, что способ приготовления дозируемых форм является относительно простым и эффективным. Кроме того, для нанесения покрытия на такую дозу, например 300 мг, требуются меньшие количества пигмента, например, оксида железа (в том случае, если он применяется).
Другим объектом изобретения является способ приготовления содержащих оксакарбазепин таблеток с пленочным покрытием, включающий приготовление центрального ядра из оксакарбазепина, который имеет средний размер частиц приблизительно от 2 до 12 мкм, предпочтительно от 4 до 12 мкм, более предпочтительно от 4 до 10 мкм, и для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%, и необязательно других эксципиентов, и нанесение на ядро гидрофильного проницаемого внешнего покрытия.
Предпочтительным объектом изобретения является способ приготовления содержащих оксакарбазепин таблеток с пленочным покрытием, включающий тонкое измельчение оксакарбазепина до частиц со средним размером приблизительно от 2 до 12 мкм, предпочтительно от 4 до 12 мкм, более предпочтительно от 4 до 10 мкм, таким образом, чтобы максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышало 5%, например составляло 2%, и смешивание с эксципиентами, пригодными для процесса грануляции, получение содержащих оксакарбазепин гранул, прессование гранул с образованием ядер таблеток с использованием общепринятых способов таблетирования и нанесение на ядра гидрофильного проницаемого внешнего покрытия.
В контексте описания изобретения использованные выше и ниже понятия имеют следующие значения.
Понятие "таблетка с пленочным покрытием" обозначает твердую дозируемую форму для однократного перорального введения, которая может быть приготовлена путем прессования оксакарбазепина вместе с общепринятыми эксципиентами для таблетирования с получением ядра таблетки с использованием общепринятых способов таблетирования и путем последующего нанесения покрытия на ядро. Ядра таблеток могут быть изготовлены с использованием общепринятых способов грануляции, например мокрой или сухой грануляции, необязательно с измельчением гранул и путем последующего прессования и нанесения покрытия. Способы грануляции описаны, например, в Voigt, с. 156-169.
Пригодными эксципиентами для изготовления гранул являются, например, порошкообразные наполнители, необязательно обладающие свойствами улучшать текучесть, например тальк, двуокись кремния, например, синтетическая аморфная безводная кремниевая кислота типа Syloid® (фирма Grace), например SYLOID 244 FP, микрокристаллическая целлюлоза, например типа Avicel® (фирма FMC Corp.), например типа AVICEL PH101, 102, 105, RC581 или RC591, типа Emnocel® (фирма Mendell Corp.) или типа Elcema® (фирма Degussa); углеводы, такие как сахара, спиртосахара, крахмалы или производные крахмала, например лактоза, декстроза, сахароза, глюкоза, сорбит, маннит, ксилит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал или амилопектин, трикальцийфосфат, вторичный кислый фосфат кальция или трисиликат магния; связующие вещества, такие как желатин, трагакант, агар, альгиновая кислота, простые эфиры целлюлозы, например метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоли или гомополимеры этиленоксида, в частности имеющие степень полимеризации приблизительно от 2,0•103 до 1,0•105 и молекулярную массу приблизительно от 1,0•105 до 5,0•106, например, эксципиенты, известные под товарным знаком Polyox® (фирма Union Carbide), поливинилпирролидон или повидоны, в частности имеющие среднюю молекулярную массу приблизительно 1000 и степень полимеризации приблизительно от 500 до 2500, а также агар или желатин; поверхностно-активные вещества, например анионогенные поверхностно-активные вещества типа алкилсульфатов, например, н-додецилсульфат, н-тетрадецилсульфат, н-гексадецилсульфат или н-октадецилсульфат натрия, калия или магния, или типа сульфатов простого алкилового эфира, например н-додецилоксиэтилсульфат, н-тетрадецилоксиэтилсульфат, н-гексадецилоксиэтилсульфат или н-октадецилоксиэтилсульфат натрия, калия или магния, или типа алкансульфонатов, например н-додекансульфонат, н-тетрадекансульфонат, н-гексадекансульфонат или н-октадекансульфонат натрия, калия или магния, или неионогенные поверхностно-активные вещества типа эфира жирной кислоты и многоатомного спирта, такие как сорбитанмонолаурат, -моноолеат, -моностеарат, -монопальмитат, -тристеарат или -триолеат, полиоксиэтиленовые аддукты эфиров жирной кислоты и многоатомного спирта, такие как полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, -моноолеат, -моностеарат или -монопальмитат, сорбитантристеарат или -триолеат, полиэтиленгликолевые эфиры жирной кислоты, такие как полиоксиэтилстеарат, полиэтиленгликоль(400)стеарат, полиэтиленгликоль (2000) стеарат, в частности блок-полимеры этиленоксида/пропиленоксида типа Pluronic® (фирма BWC) или Synperonic® (фирма ICI).
Гранулы могут быть приготовлены хорошо известным способом, например, с использованием способов мокрой грануляции, применяемых для приготовления "составных" гранул или "разобранных на части" гранул.
Способы приготовления "составных" гранул могут быть непрерывными, и такие способы включают, например, одновременное распыление на массу гранулята раствора для грануляции и сушку, например, в грануляторе барабанного типа, в котловых грануляторах, на дисковых грануляторах, в псевдоожиженном слое, сушку распылением или отвердевание распылением, или периодическими, например, приготовление гранул в псевдоожиженном слое, в смесителе периодического действия или в барабанной распылительной сушилке.
Для приготовления "разобранных на части" гранул предпочтительными являются способы, которые могут быть реализованы в виде периодического процесса и в которых масса гранулята сначала образует влажный агрегат с раствором для грануляции, после чего этот агрегат измельчают или формуют в гранулы с требуемым размером частиц и затем гранулы сушат. Пригодным оборудованием для стадии грануляции являются планетарные смесители, смесители с малой и большой скоростью сдвига, оборудование для мокрой грануляции, включая экструдеры, и сферонизаторы, например устройства, поставляемые компаниями Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva и Gaoler.
Масса гранулята состоит из измельченного, предпочтительно размолотого, оксакарбазепина и указанных выше эксципиентов, например порошкообразных наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза типа AVICEL. Наиболее пригодным является AVICEL PH 102. В зависимости от применяемого способа масса гранулята может находиться в форме премикса или может быть получена подмешиванием оксакарбазепина в один или несколько эксципиентов или подмешиванием эксципиентов в оксакарбазепин. Влажные гранулы предпочтительно сушат, например, описанным способом путем сушки на поддонах или в псевдоожиженном слое.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления способа ядра таблеток приготавливают с использованием так называемого метода уплотнения или сухой грануляции, в котором действующее вещество прессуют вместе с эксципиентами, получая относительно большие по размеру продукты, например комки или ленты, которые измельчают размалыванием, а размолотый продукт прессуют с образованием ядер таблеток.
Пригодными эксципиентами для метода уплотнения предпочтительно являются эксципиенты, которые пригодны для общепринятых методов прямого прессования, например сухие связующие вещества, такие как крахмалы, например картофельный, пшеничный и кукурузный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, например, поступающие в продажу продукты с товарными знаками Avicel®,Filtrak®,Heweten® или Pharmacel®, высокодисперсная двуокись кремния, например Aerosil®, маннит, лактоза, а также полиэтиленгликоль, в частности имеющий молекулярную массу от 4000 до 6000, сшитый поливинилпирролидон (Polyplasdon® XL или Kollidon® CL), сшитая карбоксиметилцеллюлоза (Acdisol® CMC-XL), карбоксиметилцеллюлоза [Nymcel®, например, ZSB-10, (фирма Nyma)], гидроксипропилметилцеллюлоза, например, качества, соответствующего НРМС 603, карбоксиметиловый крахмал [Explotab® (фирма Mendell) или Primojel® (фирма Scholtens)] , микрокристаллическая целлюлоза, например Avicel® PH 102, вторичный кислый фосфат кальция, например Emcompress® или тальк. Также предпочтительно добавление небольших количеств замасливателей, например таких как стеарат магния.
Прессование с получением ядер таблеток может быть осуществлено в обычных таблетирующих машинах, например в эксцентриковых таблетирующих машинах типа ЕК-0 Korsch или в роторных таблетирующих машинах. Ядра таблеток могут иметь различные формы, например быть круглыми, овальными, продолговатыми, цилиндрическими и т.д., а также различные размеры в зависимости от количества оксакарбазепина.
Оксакарбазепин является известным продуктом. Его получение и применение в качестве антиконвульсивного средства описано в немецкой выложенной заявке 2011087, включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительный в коммерческом отношении способ получения действующего вещества описан в европейской заявке 0028028, включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Для перорального введения предложены пригодные для продажи дозируемые формы, например таблетки, содержащие 300 и 600 мг действующего вещества. Такие дозируемые формы известны под товарными знаками Trileptal® (фирма Novartis) и поступают в продажу во многих странах, таких как Дания, Финляндия, Австрия и Бельгия.
Средний размер частиц оксакарбазепина составляет приблизительно от 2 до 12 мкм, предпочтительно от 4 до 12 мкм, более предпочтительно от 4 до 10 мкм, при этом максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%. В предпочтительном варианте осуществления способа средний размер частиц оксакарбазепина составляет приблизительно от 4 до 12 мкм, как правило, от 6 до 8 мкм, при этом максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%.
Для определения среднего размера частиц пригодны известные методы анализа размеров частиц, например измерение размера частиц с использованием света, в частности методы на основе рассеивания света или турбидиметрические методы, седиментационные методы, например пипеточный метод анализа с использованием пипетки Андреассена, методы с использованием седиментационных шкал, фотоседиментометров или седиментации в поле центробежных сил, импульсные методы, например, с использованием счетчика Култера, или сортировка с помощью гравитационных или центробежных сил. Такие методы описаны, среди прочего, в Voigt, с. 64-79.
Для получения частиц оксакарбазепина, например кристаллов, имеющих требуемые размеры частиц, могут быть использованы общепринятые способы измельчения и деагломерации, например размалывание в воздухоструйной мельнице или ударной мельнице, шаровой мельнице, вибрационной мельнице, ступочной мельнице или игловой мельнице.
Гидрофильное проницаемое покрытие б) включает пленкообразующее вещество, проницаемое для воды и желудочного сока, которое может набухать и растворимо или по крайней мере растворимо в определенной степени в таких жидкостях.
Водопроницаемыми пленкообразующими веществами являются, например, гидрофильные смеси поливинилпирролидона или сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата с гидроксипропилметилцеллюлозой, смеси шеллака с гидроксипропилметилцеллюлозой, поливинилацетата или его сополимеров с поливинилпирролидоном либо смеси водорастворимых производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, и водонерастворимой этилцеллюлозы.
Композиции покрытия при необходимости могут применяться в смеси с другими дополнительными эксципиентами, такими как тальк или двуокись кремния, например синтетическая аморфная кремниевая кислота типа Syloid® (фирма Grace), например, SYLOID 244 FP, или смачивающими агентами, например сорбатами, или пластификаторами, например с вышеупомянутыми полиэтиленгликолями.
Эластичными пленкоподобными веществами, в частности, являются гидрофильные частично этерифицированные производные целлюлозы.
Гидрофильными частично этерифицированными производными целлюлозы являются, например, простые (низш. )алкильные эфиры целлюлозы, имеющие среднюю степень молярного замещения (МЗ) больше 1 и меньше 3 и среднюю степень полимеризации приблизительно от 100 до 5000.
Степень замещения представляет собой меру замещения гидроксигрупп (низш. )алкоксигруппами на единицу глюкозы. Средняя степень молярного замещения (МЗ) представляет собой среднее значение и обозначает количество (низш. )алкоксигрупп на единицу глюкозы в полимере.
Средняя степень полимеризации (СП) также представляет собой среднее значение и обозначает среднее количество единиц глюкозы в целлюлозном полимере.
Простые (низш. )алкиловые эфиры целлюлозы представляют собой, например, производные целлюлозы, в которых гидроксиметильная группа (первичная гидроксигруппа) глюкозных единиц, образующих целлюлозные цепи, и при необходимости вторая и третья вторичные гидроксигруппы замещены С1-С4алкильными группами, в частности метилом или этилом, или замещенными С1-С4алкильными группами, например 2-гидроксиэтилом, 3-гидрокси-н-пропилом, карбоксиметилом или 2-карбоксиэтилом.
Пригодными (низш.)алкиловыми эфирами целлюлозы предпочтительно являются производные целлюлозы, в которых гидроксиметильная группа (первичная гидроксигруппа) глюкозной единицы замещена указанными выше С1-С4алкильными группами или замещенными С1-С4алкильными группами, а вторая и при необходимости третья вторичная гидроксигруппа замещены метильными или этильными группами. Пригодными (низш.)алкиловыми эфирами целлюлозы, в частности, являются метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (в форме соли, например в форме натриевой соли) или метилкарбоксиметилцеллюлоза (также в форме соли, например натриевой соли).
Предпочтительными (низш. )алкиловыми эфирами целлюлозы являются этилцеллюлоза (СП приблизительно от 150 до 1000, МЗ приблизительно от 1,2 до 1,8), например, типа Aquacoat® (фирма FMC Corp.), гидроксиэтилцеллюлоза (СП приблизительно от 120 до 1200, МЗ приблизительно от 1,2 до 2,5) и гидроксипропилцеллюлоза (СП приблизительно от 200 до 3000, МЗ приблизительно от 1,0 до 3,0).
Водопроницаемые пленкообразующие вещества также включают тримеллитат ацетилцеллюлозы (ТАЦ) и сополимер метакриловой кислоты и метакрилата (1:1 или 1:2), например, EUDRAGIT L и S, например, EUDRAGIT L 12,5 или S 12,5.
Пленкообразующее вещество может быть нанесено напылением в форме водной дисперсии способного к повторному диспергированию фталата ацетилцеллюлозы (ФАЦ) (Aquateric®, фирма FMC) или фталата поливинилацетата (ФПВА) (Coateric®, фирма Colorcon), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ) (Aquacoat® HP 50 или HP 55, фирма Shin-Etsu) или также, в частности, сополимера акриловой кислоты и метакриловой кислоты, частично эстерифицированного С1-С4алкильными группами.
Также пригодным является сополимер акриловой кислоты и метакриловой кислоты (1:1), частично этерифицированный метильными и/или этильными группами типа EUDRAGIT L 30 D или диспергированный в воде EUDRAGIT L 100-55.
Пленкообразующие вещества могут включать дополнительные эксципиенты, такие как, например, пластификаторы, например триэтилцитрат, например Citroflex® (фирма Pfizer), триацетин, различные фталаты, например диэтил- или дибутилфталат, смешанные моно- или диглицериды типа Myvacet® (фирма Eastman), например MYVACET 9-40, упомянутые выше полиэтиленгликоли, например имеющие молекулярную массу приблизительно от 6000 до 8000, а также блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида типа Pluronic® (фирма BASF) или типа Synperonic® (фирма ICI), порошкообразные агенты для смазки форм, например трисиликат магния, крахмал или синтетическая аморфная кремниевая кислота типа SYLOID, например, SYLOID 244 FP.
Гидрофильное проницаемое внешнее покрытие б) включает белые пигменты, например пигменты на основе диоксида титана, предпочтительно объединенные с пигментами на основе оксида железа. Оксид железа может представлять собой окись железа (II) или окись железа (III), предпочтительно Fе2О3, необязательно в форме гидрата. Если применяется оксид железа, то его количества, входящие в покрытие, будут зависеть от размера конкретной дозируемой формы. Предпочтительно количество используемого оксида железа может быть выбрано от приблизительно 0,1 мг на дозируемую форму, например таблетку, до 1,6 мг на дозируемую форму, например таблетку, более предпочтительно от 0,3 мг на дозируемую форму, например таблетку, до 0,9 мг на дозируемую форму, например таблетку.
Ядра таблеток могут быть покрыты гидрофильной проницаемой композицией хорошо известным способом с использованием общепринятых методов нанесения покрытия.
Например, покрывную композицию растворяют или суспендируют в воде в требуемом количественном соотношении. При необходимости добавляют эксципиенты, такие как полиэтиленгликоль. Раствор или дисперсию напыляют на ядра таблеток вместе с другими эксципиентами, например тальком или двуокисью кремния, например SYLOID 244 FP, например с использованием известных способов, таких как нанесение покрытий напылением в псевдоожиженном слое, например, с использованием системы типа Aeromatic, Glatt, Wurster или Huttlin (шаровая машина для нанесения покрытий), или также в чане для нанесения покрытий согласно способам, известным под названиями Accela Cota или нанесение покрытий погружением.
Предпочтительно водную дисперсию, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозу (целлюлоза ГПМЦ) и пигменты, наносят напылением.
Композиции, например таблетки с пленочным покрытием по изобретению, полезны вследствие их антиконвульсивного действия и пригодны в качестве монотерапевтического или дополнительного терапевтического средства для контроля, предупреждения или лечения приступа, например, возникающего при начале эпилепсии, эпилептического статуса, цереброваскулярных нарушений, травм головы и синдрома отмены употребления алкоголя.
Точная доза оксакарбазепина и конкретная композиция, подлежащая введению, зависят от многочисленных факторов, например от подлежащего лечению состояния, требуемой продолжительности лечения и скорости высвобождения оксакарбазепина. Например, требуемое количество оксакарбазепина и скорость его высвобождения могут быть определены методами оценки in vitro или in vivo, позволяющими установить, как долго концентрация конкретного действующего вещества в плазме крови остается на приемлемом для оказания терапевтического действия уровне.
Для монотерапии предпочтительные режимы приема составляют от 150 до 600 мг, например, 300 мг, дважды в день. Могут переноситься дозы от 1200 до 2400 мг/день. При дополнительной терапии предпочтительные режимы включают начальную дозу 300 мг/день. Могут переноситься дозы от 600 до 2400 мг/день.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах.
Пример 1 (см. табл. 1).
В смесителе, предпочтительно в высокоскоростном смесителе (DIOSNA, LOEDIGE, FIELDER, GLATT и т. д. ), смешивают TRILEPTAL, целлюлозу НРМ 603 (связующее вещество) и AVICEL РН 102 (связующее вещество, наполнитель, эксципиент, способствующий дезинтеграции). К смеси добавляют воду в качестве жидкости для грануляции, перемешивают в смесителе, предпочтительно в высокоскоростном смесителе, до достижения соответствующей консистенции. В альтернативном варианте связующее вещество целлюлоза НРМ предварительно может быть растворена в жидкости для грануляции, например в воде. Грануляцией в пригодном устройстве (ALEXANDER Reibschnitzler, QUADRO-COMILL) получают мокрые гранулы и сушат в псевдоожиженном слое (AEROMATIC, GLATT). К сухим гранулам добавляют AVICEL РН 102, AEROSIL 200 (вещество, улучшающее текучесть) и поливинилпирролидон PXL (разрыхлитель), измельчают и смешивают в измельчающем устройстве (FREWITT, QUADRO-COMILL, FITZMILL). В завершение добавляют стеарат магния (замасливатель) и смешивают (контейнерный смеситель STOECKLIN, смеситель VRIECO). В альтернативном варианте замасливатель может быть добавлен непосредственно в измельчаемый продукт. Прессуют конечную смесь, получая таблетки TRILEPTAL (эксцентриковый пресс, роторный пресс: KILIAN, KORSCH, FETTE, MANESTY).
Таблетки покрывают водной композицией, включающей целлюлозу НРМ 603 (пленкообразующее вещество), оксид железа желтый 17268 (пигмент), ПЭГ 8000 (пластификатор для пленкообразующего вещества), тальк (антиадгезив, покрывающий агент) и диоксид титана (покрывающий агент), во вращающемся чане для нанесения покрытия (ACCELA-COTA, GLATT, DRIACOATER, DUMOULIN). В альтернативном варианте можно использовать, например, устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое или с помощью системы воздух-суспензия (AEROMATIC, GLATT, FREUND, HUETTLIN).
Пример 2 (см. табл. 2).
Оксакарбазепин, целлюлозу НРМ 603 и Avicel PH 102 смешивают в планетарном смесителе (Aeschbach). Перед перемешиванием в планетарном смесителе к этой смеси добавляют спирт до достижения требуемой консистенции. После этого работают согласно способу, описанному в примере 1, получая таблетки с покрытием.
Пример 3 (см. табл. 3).
Обрабатывая композицию согласно способу, описанному в примере 1, получают таблетки с покрытием.

Claims (10)

1. Композиция, включающая эффективное количество оксакарбазепина со средним размером частиц 2-12 мкм, предпочтительно 4-12 мкм, более предпочтительно 4-10 мкм, для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%.
2. Таблетка с пленочным покрытием, включающая оксакарбазепин со средним размером частиц приблизительно 2-12 мкм, предпочтительно 4-12 мкм, более предпочтительно 4-10 мкм, для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%.
3. Таблетка с пленочным покрытием, содержащая а) ядро таблетки, включающее терапевтически эффективную дозу оксакарбазепина предпочтительно в тонкоизмельченной форме со средним размером частиц приблизительно 4-12 мкм, предпочтительно 4-10 мкм, для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%, и дополнительные эксципиенты, пригодные для приготовления гранул, и б) проницаемое для воды внешнее покрытие.
4. Таблетка с покрытием по п. 3, содержащая а) ядро таблетки, включающее терапевтически эффективную дозу оксакарбазепина предпочтительно в тонкоизмельченной форме со средним размером частиц приблизительно 6-8 мкм, для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм составляет 2%, и дополнительные эксципиенты, пригодные для приготовления сухих гранул.
5. Таблетка с покрытием либо по п. 3, либо по п. 4, содержащая в качестве компонента б) гидрофильное проницаемое внешнее покрытие, включающее белые пигменты, пигмент оксид железа и необязательно дополнительные эксципиенты.
6. Способ приготовления таблетки с пленочным покрытием, содержащей оксакарбазепин, включающий формование центрального ядра из оксакарбазепина со средним размером частиц приблизительно 2-12 мкм, предпочтительно 4-12 мкм, более предпочтительно 4-10 мкм, для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%, и необязательно дополнительных эксципиентов и нанесение на это ядро гидрофильного проницаемого внешнего покрытия.
7. Способ приготовления таблетки с пленочным покрытием по п. 3, включающий тонкое измельчение оксакарбазепина до получения среднего размера частиц приблизительно 2-12 мкм, предпочтительно 4-12 мкм, более предпочтительно 4-10 мкм, для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%, и смешение с эксципиентами, пригодными для процессов грануляции, формование действующего вещества в виде гранул, прессование гранул с получением ядер таблеток и нанесение на ядра гидрофильного проницаемого внешнего покрытия.
8. Способ по п. 7, включающий формование из тонкоизмельченного оксакарбазепина вместе с эксципиентами, пригодными для процесса грануляции, мокрых гранул и прессование мокрых гранул для приготовления ядер таблеток с использованием общепринятых способов таблетирования.
9. Оксакарбазепин, имеющий средний размер частиц 2-12 мкм, предпочтительно 4-12 мкм, более предпочтительно 4-10 мкм.
10. Оксакарбазепин, имеющий средний размер частиц 2-12 мкм, предпочтительно 4-12 мкм, более предпочтительно 4-10 мкм, для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%.
RU99119599/14A 1997-02-14 1998-02-12 Таблетки с пленочным покрытием, содержащие оксакарбазепин RU2201218C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH33197 1997-02-14
CH331/97 1997-02-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99119599A RU99119599A (ru) 2001-06-27
RU2201218C2 true RU2201218C2 (ru) 2003-03-27

Family

ID=4184588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99119599/14A RU2201218C2 (ru) 1997-02-14 1998-02-12 Таблетки с пленочным покрытием, содержащие оксакарбазепин

Country Status (32)

Country Link
US (2) US20070036863A1 (ru)
EP (1) EP0966287B1 (ru)
JP (3) JP2000511935A (ru)
KR (3) KR19980071337A (ru)
CN (2) CN1170542C (ru)
AR (1) AR011142A1 (ru)
AT (1) ATE239481T1 (ru)
AU (1) AU738030B2 (ru)
BR (1) BR9807368A (ru)
CA (1) CA2277791C (ru)
CO (1) CO4920215A1 (ru)
CY (1) CY2480B1 (ru)
CZ (1) CZ298840B6 (ru)
DE (1) DE69814367T2 (ru)
DK (1) DK0966287T3 (ru)
ES (1) ES2199422T3 (ru)
HK (1) HK1024423A1 (ru)
HU (1) HU227807B1 (ru)
ID (1) ID22348A (ru)
MY (1) MY117582A (ru)
NO (1) NO327486B1 (ru)
NZ (1) NZ336946A (ru)
PE (1) PE58999A1 (ru)
PL (1) PL193332B1 (ru)
PT (1) PT966287E (ru)
RU (1) RU2201218C2 (ru)
SK (1) SK284503B6 (ru)
TR (1) TR199901804T2 (ru)
TW (1) TW529957B (ru)
UY (1) UY24888A1 (ru)
WO (1) WO1998035681A1 (ru)
ZA (1) ZA981205B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2452472C2 (ru) * 2007-03-15 2012-06-10 Полишем С.А. Дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением
RU2681304C2 (ru) * 2013-06-06 2019-03-06 Фиброген, Инк. Фармацевтические составы ингибиторов hif-гидроксилазы

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4920215A1 (es) * 1997-02-14 2000-05-29 Novartis Ag Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones
GB9925962D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US6368628B1 (en) * 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect
CN1668282A (zh) 2001-12-21 2005-09-14 辉瑞产品公司 可直接压制的阿齐霉素配方
GB0221956D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0414112A (pt) 2003-09-03 2006-10-31 Novartis Ag uso de oxcarbazepina para o tratamento de dor neuropática diabética e a melhora do sono
PE20060124A1 (es) * 2004-03-22 2006-03-07 Novartis Ag Tabletas de desintegracion que comprenden licarbazepina
AR048318A1 (es) * 2004-03-22 2006-04-19 Novartis Ag Formulaciones de matriz orales que comprenden licarbazepina
US8367105B2 (en) 2004-11-10 2013-02-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
PT1928427E (pt) 2005-09-23 2010-03-01 Hoffmann La Roche Nova forma galénica
KR101331768B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제
AU2006313009B2 (en) * 2005-11-10 2013-10-24 Alphapharm Pty Ltd Process to control particle size
CA2628716C (en) 2005-11-10 2016-09-27 Alphapharm Pty Ltd Process to control particle size
JP2008540346A (ja) * 2006-01-31 2008-11-20 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド オキシカルバゼピンの医薬製剤及びその調製方法
CA2630240A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Oxcarbazepine pharmaceutical formulation and its method of preparation, wherein oxcarbazepine has a broad and multi-modal particle size distribution
WO2007121523A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Alphapharm Pty Ltd Pharmaceutical compositions of oxcarbazepine with a median particle size of 15 to 30 microns
WO2007122635A2 (en) 2006-04-26 2007-11-01 Astron Research Limited Controlled release formulation comprising anti-epileptic drugs
CN101489560B (zh) * 2006-04-26 2015-11-25 苏佩努斯制药公司 具有s形释放曲线的奥卡西平控释制剂
US20080138403A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical dosage forms of oxcarbazepine
US20100104636A1 (en) 2006-12-21 2010-04-29 Panagiotis Keramidas Pharmaceutical Compound and Composition
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
EP2146699A2 (en) * 2007-05-23 2010-01-27 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising oxcarbazepine
US8372431B2 (en) 2007-10-26 2013-02-12 Bial-Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate
SG186638A1 (en) 2007-12-07 2013-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
RU2592368C2 (ru) 2010-04-07 2016-07-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ 3-(2, 2-ДИФТОРБЕНЗО[d][1, 3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИДО)-3-МЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛ)БЕНЗОЙНУЮ КИСЛОТУ, И ИХ ВВЕДЕНИЕ
AU2014349010C1 (en) 2013-11-12 2020-08-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
CN103735527B (zh) * 2013-12-24 2014-09-10 武汉人福药业有限责任公司 一种奥卡西平片剂及其制备方法
WO2018208242A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Formulation of deferasirox tablet for oral suspension composition with better processability

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI75561C (fi) * 1979-10-30 1988-07-11 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter.
CH649080A5 (de) * 1981-04-16 1985-04-30 Ciba Geigy Ag 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz.
US4609675A (en) * 1984-08-17 1986-09-02 The Upjohn Company Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing
JPS6257467A (ja) * 1985-09-06 1987-03-13 Asahi Glass Co Ltd コ−テイング剤組成物
GB8524001D0 (en) * 1985-09-30 1985-11-06 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
CH668187A5 (de) * 1986-08-07 1988-12-15 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system mit systemischer wirkung.
DD295760A5 (de) * 1989-01-31 1991-11-14 Martin-Luther-Universitaet Halle Wittenberg,De Arzneistoffreigabesystem mit kotrollierter wirkstoffreisetzung
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5231089A (en) * 1991-12-02 1993-07-27 University Of Florida Method of improving oral bioavailability of carbamazepine
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
FR2702148B1 (fr) * 1993-03-05 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida.
US5472714A (en) * 1993-09-08 1995-12-05 Ciba-Geigy Corporation Double-layered oxcarbazepine tablets
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
US5478654A (en) * 1994-05-06 1995-12-26 Gencorp Inc. Solventless carboxylated butadiene-vinylidene chloride adhesives for bonding rubber to metal
US5980942A (en) * 1997-01-23 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine
US6296873B1 (en) * 1997-01-23 2001-10-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Zero-order sustained release delivery system for carbamazephine derivatives
CO4920215A1 (es) * 1997-02-14 2000-05-29 Novartis Ag Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч.1, с.44 и 45. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2452472C2 (ru) * 2007-03-15 2012-06-10 Полишем С.А. Дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением
RU2681304C2 (ru) * 2013-06-06 2019-03-06 Фиброген, Инк. Фармацевтические составы ингибиторов hif-гидроксилазы

Also Published As

Publication number Publication date
ZA981205B (en) 1998-08-14
DK0966287T3 (da) 2003-08-25
PL334959A1 (en) 2000-03-27
HK1024423A1 (en) 2000-10-13
HUP0000886A2 (hu) 2000-09-28
CN1170542C (zh) 2004-10-13
AU6622298A (en) 1998-09-08
AU738030B2 (en) 2001-09-06
ES2199422T3 (es) 2004-02-16
WO1998035681A1 (en) 1998-08-20
BR9807368A (pt) 2000-03-14
JP2010132694A (ja) 2010-06-17
CN1626093A (zh) 2005-06-15
CO4920215A1 (es) 2000-05-29
MY117582A (en) 2004-07-31
NZ336946A (en) 2001-02-23
PE58999A1 (es) 1999-06-25
DE69814367T2 (de) 2004-02-26
SK284503B6 (sk) 2005-05-05
KR20090037873A (ko) 2009-04-16
CZ287999A3 (cs) 1999-11-17
CA2277791C (en) 2008-11-18
NO993919L (no) 1999-08-13
PL193332B1 (pl) 2007-02-28
CN1247471A (zh) 2000-03-15
CA2277791A1 (en) 1998-08-20
TW529957B (en) 2003-05-01
US20070036863A1 (en) 2007-02-15
NO327486B1 (no) 2009-07-13
CY2480B1 (en) 2005-06-03
AR011142A1 (es) 2000-08-02
KR20120079826A (ko) 2012-07-13
NO993919D0 (no) 1999-08-13
UY24888A1 (es) 2000-12-29
SK109899A3 (en) 2000-03-13
EP0966287A1 (en) 1999-12-29
HU227807B1 (en) 2012-03-28
ID22348A (id) 1999-09-30
US20080014269A1 (en) 2008-01-17
PT966287E (pt) 2003-09-30
TR199901804T2 (xx) 1999-09-21
HUP0000886A3 (en) 2002-10-28
ATE239481T1 (de) 2003-05-15
EP0966287B1 (en) 2003-05-07
JP2000511935A (ja) 2000-09-12
DE69814367D1 (de) 2003-06-12
JP2006077029A (ja) 2006-03-23
CZ298840B6 (cs) 2008-02-20
KR19980071337A (ko) 1998-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2201218C2 (ru) Таблетки с пленочным покрытием, содержащие оксакарбазепин
AU777705B2 (en) Pharmaceutical compositions
US7037525B2 (en) Oxacarbazepine film-coated tablets
KR100319351B1 (ko) 이중층 옥스카바제핀 정제
MXPA99007514A (en) Oxacarbazepine film-coated tablets
NZ509391A (en) Oxacarbazepine film-coated tablets further comprising a hydrophobic permeable outer coating containing iron oxide from 0.3 to 0.9 mg per tablet

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140213