RU2201218C2 - Таблетки с пленочным покрытием, содержащие оксакарбазепин - Google Patents
Таблетки с пленочным покрытием, содержащие оксакарбазепин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2201218C2 RU2201218C2 RU99119599/14A RU99119599A RU2201218C2 RU 2201218 C2 RU2201218 C2 RU 2201218C2 RU 99119599/14 A RU99119599/14 A RU 99119599/14A RU 99119599 A RU99119599 A RU 99119599A RU 2201218 C2 RU2201218 C2 RU 2201218C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- microns
- oxacarbazepine
- particle size
- average particle
- sieve
- Prior art date
Links
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 238000009501 film coating Methods 0.000 title abstract 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 title abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 28
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 24
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 12
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 12
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 11
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 3
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 claims description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- -1 for example Substances 0.000 description 16
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 12
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229910002054 SYLOID® 244 FP SILICA Inorganic materials 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940061414 trileptal Drugs 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HKQRNFNHJGCLST-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O HKQRNFNHJGCLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- MCDQYEUDJIBGFS-UHFFFAOYSA-N 2-octadecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O MCDQYEUDJIBGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- UWWKVVHDJHVICN-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC.[Na] Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC.[Na] UWWKVVHDJHVICN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HVWGGPRWKSHASF-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid, monooctadecyl ester Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O HVWGGPRWKSHASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- SSILHZFTFWOUJR-UHFFFAOYSA-N hexadecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O SSILHZFTFWOUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N hexadecyl sulfate;hydron Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N phthalic acid di-n-ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N sodium myristyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005425 sodium myristyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 1
- MYOWBHNETUSQPA-UHFFFAOYSA-N tetradecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O MYOWBHNETUSQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Предложены композиции, содержащие оксакарбазепин в форме таблеток с пленочным покрытием, и способ приготовления таких композиций. Таблетки с пленочным покрытием имеют ядро таблетки, включающее терапевтически эффективную дозу оксакарбазепина, присутствующего в тонкоизмельченной форме со средним размером частиц 4 - 12 мкм, и гидрофильное проницаемое внешнее покрытие. Композиции легко поддаются обработке при изготовлении дозируемых форм, которые могут увеличивать биологическую доступность оксакарбазепина и обладают улучшенной совместимостью. 7 с. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к композициям, содержащим оксакарбазепин, в частности к таблеткам с пленочным покрытием, и к способам приготовления таких композиций.
Оксакарбазепин (10,11-дигидро-10-оксо-5Н-дибензо [b, f] азепин-5-карбоксамид), равно как и Tegretol® [карбамазепин: 5Н-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (фирма Novartis)], является наиболее предпочтительным агентом для лечения конвульсий. Известные дозируемые формы, такие как таблетки, и жидкие дозируемые формы, например суспензии, пригодны для обеспечения постоянной концентрации действующего вещества в крови, в частности при регулярно повторяющемся введении в течение продолжительного периода времени. Тем не менее все еще существует потребность в усовершенствовании и улучшении существующих композиций, например, в отношении биологической доступности и совместимости.
В ЕР 0646374 описана содержащая оксакарбазепин композиция с покрытием, состоящим из двух слоев (внутренний и внешний слой), содержащими пигменты. Внешний слой содержит оксид железа. Таблетка с двухслойным покрытием препятствует неравномерному изменению окраски композиции в процессе хранения.
Несмотря на то, что известен ряд содержащих оксакарбазепин форм, все еще существует необходимость в разработке улучшенных композиций.
В изобретении предложены новые содержащие оксакарбазепин композиции, которые легко поддаются обработке при изготовлении дозируемых форм, которые могут увеличить биологическую доступность оксакарбазепина и обладают улучшенной совместимостью.
Следовательно, одним из объектов изобретения является содержащая оксакарбазепин композиция, в которой оксакарбазепин находится предпочтительно в тонкоизмельченной форме со средним размером частиц приблизительно от 2 до 12 мкм, предпочтительно от 4 до 12 мкм, более предпочтительно от 4 до 10 мкм, для которой максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%.
Композиция по изобретению может содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, обычно применяемые в фармацевтических композициях, например, предназначенных для орального введения.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция может представлять собой такую форму, как таблетка с пленочным покрытием, которая включает:
а) ядро таблетки, включающее терапевтически эффективную дозу оксакарбазепина, предпочтительно присутствующего в тонкоизмельченной форме со средним размером частиц приблизительно от 2 до 12 мкм, предпочтительно от 4 до 12 мкм, более предпочтительно от 4 до 10 мкм, для которой максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%, и дополнительные эксципиенты, пригодные для приготовления гранул, и
б) гидрофильное проницаемое внешнее покрытие.
а) ядро таблетки, включающее терапевтически эффективную дозу оксакарбазепина, предпочтительно присутствующего в тонкоизмельченной форме со средним размером частиц приблизительно от 2 до 12 мкм, предпочтительно от 4 до 12 мкм, более предпочтительно от 4 до 10 мкм, для которой максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%, и дополнительные эксципиенты, пригодные для приготовления гранул, и
б) гидрофильное проницаемое внешнее покрытие.
В композициях, например в таблетках с пленочным покрытием по настоящему изобретению, применяется оксакарбазепин с малым размером частиц и узким диапазоном распределения размеров частиц, из которого в таком виде легко могут быть приготовлены дозируемые формы, например твердые оральные дозируемые формы, такие как таблетки. Кроме того, малый размер частиц и узкий диапазон распределения размеров частиц также может дать преимущество в отношении биологической доступности оксакарбазепина. Кроме того, композиции удовлетворяют всем обычным требованиям, таким как стабильность при хранении и стабильность окраски.
Стабильность окраски может быть достигнута с использованием только одного покрытия, содержащего пигменты, при этом не требуется двойного покрытия, содержащего пигменты. Преимущество этого состоит в том, что способ приготовления дозируемых форм является относительно простым и эффективным. Кроме того, для нанесения покрытия на такую дозу, например 300 мг, требуются меньшие количества пигмента, например, оксида железа (в том случае, если он применяется).
Другим объектом изобретения является способ приготовления содержащих оксакарбазепин таблеток с пленочным покрытием, включающий приготовление центрального ядра из оксакарбазепина, который имеет средний размер частиц приблизительно от 2 до 12 мкм, предпочтительно от 4 до 12 мкм, более предпочтительно от 4 до 10 мкм, и для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%, и необязательно других эксципиентов, и нанесение на ядро гидрофильного проницаемого внешнего покрытия.
Предпочтительным объектом изобретения является способ приготовления содержащих оксакарбазепин таблеток с пленочным покрытием, включающий тонкое измельчение оксакарбазепина до частиц со средним размером приблизительно от 2 до 12 мкм, предпочтительно от 4 до 12 мкм, более предпочтительно от 4 до 10 мкм, таким образом, чтобы максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышало 5%, например составляло 2%, и смешивание с эксципиентами, пригодными для процесса грануляции, получение содержащих оксакарбазепин гранул, прессование гранул с образованием ядер таблеток с использованием общепринятых способов таблетирования и нанесение на ядра гидрофильного проницаемого внешнего покрытия.
В контексте описания изобретения использованные выше и ниже понятия имеют следующие значения.
Понятие "таблетка с пленочным покрытием" обозначает твердую дозируемую форму для однократного перорального введения, которая может быть приготовлена путем прессования оксакарбазепина вместе с общепринятыми эксципиентами для таблетирования с получением ядра таблетки с использованием общепринятых способов таблетирования и путем последующего нанесения покрытия на ядро. Ядра таблеток могут быть изготовлены с использованием общепринятых способов грануляции, например мокрой или сухой грануляции, необязательно с измельчением гранул и путем последующего прессования и нанесения покрытия. Способы грануляции описаны, например, в Voigt, с. 156-169.
Пригодными эксципиентами для изготовления гранул являются, например, порошкообразные наполнители, необязательно обладающие свойствами улучшать текучесть, например тальк, двуокись кремния, например, синтетическая аморфная безводная кремниевая кислота типа Syloid® (фирма Grace), например SYLOID 244 FP, микрокристаллическая целлюлоза, например типа Avicel® (фирма FMC Corp.), например типа AVICEL PH101, 102, 105, RC581 или RC591, типа Emnocel® (фирма Mendell Corp.) или типа Elcema® (фирма Degussa); углеводы, такие как сахара, спиртосахара, крахмалы или производные крахмала, например лактоза, декстроза, сахароза, глюкоза, сорбит, маннит, ксилит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал или амилопектин, трикальцийфосфат, вторичный кислый фосфат кальция или трисиликат магния; связующие вещества, такие как желатин, трагакант, агар, альгиновая кислота, простые эфиры целлюлозы, например метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоли или гомополимеры этиленоксида, в частности имеющие степень полимеризации приблизительно от 2,0•103 до 1,0•105 и молекулярную массу приблизительно от 1,0•105 до 5,0•106, например, эксципиенты, известные под товарным знаком Polyox® (фирма Union Carbide), поливинилпирролидон или повидоны, в частности имеющие среднюю молекулярную массу приблизительно 1000 и степень полимеризации приблизительно от 500 до 2500, а также агар или желатин; поверхностно-активные вещества, например анионогенные поверхностно-активные вещества типа алкилсульфатов, например, н-додецилсульфат, н-тетрадецилсульфат, н-гексадецилсульфат или н-октадецилсульфат натрия, калия или магния, или типа сульфатов простого алкилового эфира, например н-додецилоксиэтилсульфат, н-тетрадецилоксиэтилсульфат, н-гексадецилоксиэтилсульфат или н-октадецилоксиэтилсульфат натрия, калия или магния, или типа алкансульфонатов, например н-додекансульфонат, н-тетрадекансульфонат, н-гексадекансульфонат или н-октадекансульфонат натрия, калия или магния, или неионогенные поверхностно-активные вещества типа эфира жирной кислоты и многоатомного спирта, такие как сорбитанмонолаурат, -моноолеат, -моностеарат, -монопальмитат, -тристеарат или -триолеат, полиоксиэтиленовые аддукты эфиров жирной кислоты и многоатомного спирта, такие как полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, -моноолеат, -моностеарат или -монопальмитат, сорбитантристеарат или -триолеат, полиэтиленгликолевые эфиры жирной кислоты, такие как полиоксиэтилстеарат, полиэтиленгликоль(400)стеарат, полиэтиленгликоль (2000) стеарат, в частности блок-полимеры этиленоксида/пропиленоксида типа Pluronic® (фирма BWC) или Synperonic® (фирма ICI).
Гранулы могут быть приготовлены хорошо известным способом, например, с использованием способов мокрой грануляции, применяемых для приготовления "составных" гранул или "разобранных на части" гранул.
Способы приготовления "составных" гранул могут быть непрерывными, и такие способы включают, например, одновременное распыление на массу гранулята раствора для грануляции и сушку, например, в грануляторе барабанного типа, в котловых грануляторах, на дисковых грануляторах, в псевдоожиженном слое, сушку распылением или отвердевание распылением, или периодическими, например, приготовление гранул в псевдоожиженном слое, в смесителе периодического действия или в барабанной распылительной сушилке.
Для приготовления "разобранных на части" гранул предпочтительными являются способы, которые могут быть реализованы в виде периодического процесса и в которых масса гранулята сначала образует влажный агрегат с раствором для грануляции, после чего этот агрегат измельчают или формуют в гранулы с требуемым размером частиц и затем гранулы сушат. Пригодным оборудованием для стадии грануляции являются планетарные смесители, смесители с малой и большой скоростью сдвига, оборудование для мокрой грануляции, включая экструдеры, и сферонизаторы, например устройства, поставляемые компаниями Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva и Gaoler.
Масса гранулята состоит из измельченного, предпочтительно размолотого, оксакарбазепина и указанных выше эксципиентов, например порошкообразных наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза типа AVICEL. Наиболее пригодным является AVICEL PH 102. В зависимости от применяемого способа масса гранулята может находиться в форме премикса или может быть получена подмешиванием оксакарбазепина в один или несколько эксципиентов или подмешиванием эксципиентов в оксакарбазепин. Влажные гранулы предпочтительно сушат, например, описанным способом путем сушки на поддонах или в псевдоожиженном слое.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления способа ядра таблеток приготавливают с использованием так называемого метода уплотнения или сухой грануляции, в котором действующее вещество прессуют вместе с эксципиентами, получая относительно большие по размеру продукты, например комки или ленты, которые измельчают размалыванием, а размолотый продукт прессуют с образованием ядер таблеток.
Пригодными эксципиентами для метода уплотнения предпочтительно являются эксципиенты, которые пригодны для общепринятых методов прямого прессования, например сухие связующие вещества, такие как крахмалы, например картофельный, пшеничный и кукурузный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, например, поступающие в продажу продукты с товарными знаками Avicel®,Filtrak®,Heweten® или Pharmacel®, высокодисперсная двуокись кремния, например Aerosil®, маннит, лактоза, а также полиэтиленгликоль, в частности имеющий молекулярную массу от 4000 до 6000, сшитый поливинилпирролидон (Polyplasdon® XL или Kollidon® CL), сшитая карбоксиметилцеллюлоза (Acdisol® CMC-XL), карбоксиметилцеллюлоза [Nymcel®, например, ZSB-10, (фирма Nyma)], гидроксипропилметилцеллюлоза, например, качества, соответствующего НРМС 603, карбоксиметиловый крахмал [Explotab® (фирма Mendell) или Primojel® (фирма Scholtens)] , микрокристаллическая целлюлоза, например Avicel® PH 102, вторичный кислый фосфат кальция, например Emcompress® или тальк. Также предпочтительно добавление небольших количеств замасливателей, например таких как стеарат магния.
Прессование с получением ядер таблеток может быть осуществлено в обычных таблетирующих машинах, например в эксцентриковых таблетирующих машинах типа ЕК-0 Korsch или в роторных таблетирующих машинах. Ядра таблеток могут иметь различные формы, например быть круглыми, овальными, продолговатыми, цилиндрическими и т.д., а также различные размеры в зависимости от количества оксакарбазепина.
Оксакарбазепин является известным продуктом. Его получение и применение в качестве антиконвульсивного средства описано в немецкой выложенной заявке 2011087, включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительный в коммерческом отношении способ получения действующего вещества описан в европейской заявке 0028028, включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Для перорального введения предложены пригодные для продажи дозируемые формы, например таблетки, содержащие 300 и 600 мг действующего вещества. Такие дозируемые формы известны под товарными знаками Trileptal® (фирма Novartis) и поступают в продажу во многих странах, таких как Дания, Финляндия, Австрия и Бельгия.
Средний размер частиц оксакарбазепина составляет приблизительно от 2 до 12 мкм, предпочтительно от 4 до 12 мкм, более предпочтительно от 4 до 10 мкм, при этом максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%. В предпочтительном варианте осуществления способа средний размер частиц оксакарбазепина составляет приблизительно от 4 до 12 мкм, как правило, от 6 до 8 мкм, при этом максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%.
Для определения среднего размера частиц пригодны известные методы анализа размеров частиц, например измерение размера частиц с использованием света, в частности методы на основе рассеивания света или турбидиметрические методы, седиментационные методы, например пипеточный метод анализа с использованием пипетки Андреассена, методы с использованием седиментационных шкал, фотоседиментометров или седиментации в поле центробежных сил, импульсные методы, например, с использованием счетчика Култера, или сортировка с помощью гравитационных или центробежных сил. Такие методы описаны, среди прочего, в Voigt, с. 64-79.
Для получения частиц оксакарбазепина, например кристаллов, имеющих требуемые размеры частиц, могут быть использованы общепринятые способы измельчения и деагломерации, например размалывание в воздухоструйной мельнице или ударной мельнице, шаровой мельнице, вибрационной мельнице, ступочной мельнице или игловой мельнице.
Гидрофильное проницаемое покрытие б) включает пленкообразующее вещество, проницаемое для воды и желудочного сока, которое может набухать и растворимо или по крайней мере растворимо в определенной степени в таких жидкостях.
Водопроницаемыми пленкообразующими веществами являются, например, гидрофильные смеси поливинилпирролидона или сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата с гидроксипропилметилцеллюлозой, смеси шеллака с гидроксипропилметилцеллюлозой, поливинилацетата или его сополимеров с поливинилпирролидоном либо смеси водорастворимых производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, и водонерастворимой этилцеллюлозы.
Композиции покрытия при необходимости могут применяться в смеси с другими дополнительными эксципиентами, такими как тальк или двуокись кремния, например синтетическая аморфная кремниевая кислота типа Syloid® (фирма Grace), например, SYLOID 244 FP, или смачивающими агентами, например сорбатами, или пластификаторами, например с вышеупомянутыми полиэтиленгликолями.
Эластичными пленкоподобными веществами, в частности, являются гидрофильные частично этерифицированные производные целлюлозы.
Гидрофильными частично этерифицированными производными целлюлозы являются, например, простые (низш. )алкильные эфиры целлюлозы, имеющие среднюю степень молярного замещения (МЗ) больше 1 и меньше 3 и среднюю степень полимеризации приблизительно от 100 до 5000.
Степень замещения представляет собой меру замещения гидроксигрупп (низш. )алкоксигруппами на единицу глюкозы. Средняя степень молярного замещения (МЗ) представляет собой среднее значение и обозначает количество (низш. )алкоксигрупп на единицу глюкозы в полимере.
Средняя степень полимеризации (СП) также представляет собой среднее значение и обозначает среднее количество единиц глюкозы в целлюлозном полимере.
Простые (низш. )алкиловые эфиры целлюлозы представляют собой, например, производные целлюлозы, в которых гидроксиметильная группа (первичная гидроксигруппа) глюкозных единиц, образующих целлюлозные цепи, и при необходимости вторая и третья вторичные гидроксигруппы замещены С1-С4алкильными группами, в частности метилом или этилом, или замещенными С1-С4алкильными группами, например 2-гидроксиэтилом, 3-гидрокси-н-пропилом, карбоксиметилом или 2-карбоксиэтилом.
Пригодными (низш.)алкиловыми эфирами целлюлозы предпочтительно являются производные целлюлозы, в которых гидроксиметильная группа (первичная гидроксигруппа) глюкозной единицы замещена указанными выше С1-С4алкильными группами или замещенными С1-С4алкильными группами, а вторая и при необходимости третья вторичная гидроксигруппа замещены метильными или этильными группами. Пригодными (низш.)алкиловыми эфирами целлюлозы, в частности, являются метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (в форме соли, например в форме натриевой соли) или метилкарбоксиметилцеллюлоза (также в форме соли, например натриевой соли).
Предпочтительными (низш. )алкиловыми эфирами целлюлозы являются этилцеллюлоза (СП приблизительно от 150 до 1000, МЗ приблизительно от 1,2 до 1,8), например, типа Aquacoat® (фирма FMC Corp.), гидроксиэтилцеллюлоза (СП приблизительно от 120 до 1200, МЗ приблизительно от 1,2 до 2,5) и гидроксипропилцеллюлоза (СП приблизительно от 200 до 3000, МЗ приблизительно от 1,0 до 3,0).
Водопроницаемые пленкообразующие вещества также включают тримеллитат ацетилцеллюлозы (ТАЦ) и сополимер метакриловой кислоты и метакрилата (1:1 или 1:2), например, EUDRAGIT L и S, например, EUDRAGIT L 12,5 или S 12,5.
Пленкообразующее вещество может быть нанесено напылением в форме водной дисперсии способного к повторному диспергированию фталата ацетилцеллюлозы (ФАЦ) (Aquateric®, фирма FMC) или фталата поливинилацетата (ФПВА) (Coateric®, фирма Colorcon), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ) (Aquacoat® HP 50 или HP 55, фирма Shin-Etsu) или также, в частности, сополимера акриловой кислоты и метакриловой кислоты, частично эстерифицированного С1-С4алкильными группами.
Также пригодным является сополимер акриловой кислоты и метакриловой кислоты (1:1), частично этерифицированный метильными и/или этильными группами типа EUDRAGIT L 30 D или диспергированный в воде EUDRAGIT L 100-55.
Пленкообразующие вещества могут включать дополнительные эксципиенты, такие как, например, пластификаторы, например триэтилцитрат, например Citroflex® (фирма Pfizer), триацетин, различные фталаты, например диэтил- или дибутилфталат, смешанные моно- или диглицериды типа Myvacet® (фирма Eastman), например MYVACET 9-40, упомянутые выше полиэтиленгликоли, например имеющие молекулярную массу приблизительно от 6000 до 8000, а также блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида типа Pluronic® (фирма BASF) или типа Synperonic® (фирма ICI), порошкообразные агенты для смазки форм, например трисиликат магния, крахмал или синтетическая аморфная кремниевая кислота типа SYLOID, например, SYLOID 244 FP.
Гидрофильное проницаемое внешнее покрытие б) включает белые пигменты, например пигменты на основе диоксида титана, предпочтительно объединенные с пигментами на основе оксида железа. Оксид железа может представлять собой окись железа (II) или окись железа (III), предпочтительно Fе2О3, необязательно в форме гидрата. Если применяется оксид железа, то его количества, входящие в покрытие, будут зависеть от размера конкретной дозируемой формы. Предпочтительно количество используемого оксида железа может быть выбрано от приблизительно 0,1 мг на дозируемую форму, например таблетку, до 1,6 мг на дозируемую форму, например таблетку, более предпочтительно от 0,3 мг на дозируемую форму, например таблетку, до 0,9 мг на дозируемую форму, например таблетку.
Ядра таблеток могут быть покрыты гидрофильной проницаемой композицией хорошо известным способом с использованием общепринятых методов нанесения покрытия.
Например, покрывную композицию растворяют или суспендируют в воде в требуемом количественном соотношении. При необходимости добавляют эксципиенты, такие как полиэтиленгликоль. Раствор или дисперсию напыляют на ядра таблеток вместе с другими эксципиентами, например тальком или двуокисью кремния, например SYLOID 244 FP, например с использованием известных способов, таких как нанесение покрытий напылением в псевдоожиженном слое, например, с использованием системы типа Aeromatic, Glatt, Wurster или Huttlin (шаровая машина для нанесения покрытий), или также в чане для нанесения покрытий согласно способам, известным под названиями Accela Cota или нанесение покрытий погружением.
Предпочтительно водную дисперсию, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозу (целлюлоза ГПМЦ) и пигменты, наносят напылением.
Композиции, например таблетки с пленочным покрытием по изобретению, полезны вследствие их антиконвульсивного действия и пригодны в качестве монотерапевтического или дополнительного терапевтического средства для контроля, предупреждения или лечения приступа, например, возникающего при начале эпилепсии, эпилептического статуса, цереброваскулярных нарушений, травм головы и синдрома отмены употребления алкоголя.
Точная доза оксакарбазепина и конкретная композиция, подлежащая введению, зависят от многочисленных факторов, например от подлежащего лечению состояния, требуемой продолжительности лечения и скорости высвобождения оксакарбазепина. Например, требуемое количество оксакарбазепина и скорость его высвобождения могут быть определены методами оценки in vitro или in vivo, позволяющими установить, как долго концентрация конкретного действующего вещества в плазме крови остается на приемлемом для оказания терапевтического действия уровне.
Для монотерапии предпочтительные режимы приема составляют от 150 до 600 мг, например, 300 мг, дважды в день. Могут переноситься дозы от 1200 до 2400 мг/день. При дополнительной терапии предпочтительные режимы включают начальную дозу 300 мг/день. Могут переноситься дозы от 600 до 2400 мг/день.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах.
Пример 1 (см. табл. 1).
В смесителе, предпочтительно в высокоскоростном смесителе (DIOSNA, LOEDIGE, FIELDER, GLATT и т. д. ), смешивают TRILEPTAL, целлюлозу НРМ 603 (связующее вещество) и AVICEL РН 102 (связующее вещество, наполнитель, эксципиент, способствующий дезинтеграции). К смеси добавляют воду в качестве жидкости для грануляции, перемешивают в смесителе, предпочтительно в высокоскоростном смесителе, до достижения соответствующей консистенции. В альтернативном варианте связующее вещество целлюлоза НРМ предварительно может быть растворена в жидкости для грануляции, например в воде. Грануляцией в пригодном устройстве (ALEXANDER Reibschnitzler, QUADRO-COMILL) получают мокрые гранулы и сушат в псевдоожиженном слое (AEROMATIC, GLATT). К сухим гранулам добавляют AVICEL РН 102, AEROSIL 200 (вещество, улучшающее текучесть) и поливинилпирролидон PXL (разрыхлитель), измельчают и смешивают в измельчающем устройстве (FREWITT, QUADRO-COMILL, FITZMILL). В завершение добавляют стеарат магния (замасливатель) и смешивают (контейнерный смеситель STOECKLIN, смеситель VRIECO). В альтернативном варианте замасливатель может быть добавлен непосредственно в измельчаемый продукт. Прессуют конечную смесь, получая таблетки TRILEPTAL (эксцентриковый пресс, роторный пресс: KILIAN, KORSCH, FETTE, MANESTY).
Таблетки покрывают водной композицией, включающей целлюлозу НРМ 603 (пленкообразующее вещество), оксид железа желтый 17268 (пигмент), ПЭГ 8000 (пластификатор для пленкообразующего вещества), тальк (антиадгезив, покрывающий агент) и диоксид титана (покрывающий агент), во вращающемся чане для нанесения покрытия (ACCELA-COTA, GLATT, DRIACOATER, DUMOULIN). В альтернативном варианте можно использовать, например, устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое или с помощью системы воздух-суспензия (AEROMATIC, GLATT, FREUND, HUETTLIN).
Пример 2 (см. табл. 2).
Оксакарбазепин, целлюлозу НРМ 603 и Avicel PH 102 смешивают в планетарном смесителе (Aeschbach). Перед перемешиванием в планетарном смесителе к этой смеси добавляют спирт до достижения требуемой консистенции. После этого работают согласно способу, описанному в примере 1, получая таблетки с покрытием.
Пример 3 (см. табл. 3).
Обрабатывая композицию согласно способу, описанному в примере 1, получают таблетки с покрытием.
Claims (10)
1. Композиция, включающая эффективное количество оксакарбазепина со средним размером частиц 2-12 мкм, предпочтительно 4-12 мкм, более предпочтительно 4-10 мкм, для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%.
2. Таблетка с пленочным покрытием, включающая оксакарбазепин со средним размером частиц приблизительно 2-12 мкм, предпочтительно 4-12 мкм, более предпочтительно 4-10 мкм, для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%.
3. Таблетка с пленочным покрытием, содержащая а) ядро таблетки, включающее терапевтически эффективную дозу оксакарбазепина предпочтительно в тонкоизмельченной форме со средним размером частиц приблизительно 4-12 мкм, предпочтительно 4-10 мкм, для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%, и дополнительные эксципиенты, пригодные для приготовления гранул, и б) проницаемое для воды внешнее покрытие.
4. Таблетка с покрытием по п. 3, содержащая а) ядро таблетки, включающее терапевтически эффективную дозу оксакарбазепина предпочтительно в тонкоизмельченной форме со средним размером частиц приблизительно 6-8 мкм, для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм составляет 2%, и дополнительные эксципиенты, пригодные для приготовления сухих гранул.
5. Таблетка с покрытием либо по п. 3, либо по п. 4, содержащая в качестве компонента б) гидрофильное проницаемое внешнее покрытие, включающее белые пигменты, пигмент оксид железа и необязательно дополнительные эксципиенты.
6. Способ приготовления таблетки с пленочным покрытием, содержащей оксакарбазепин, включающий формование центрального ядра из оксакарбазепина со средним размером частиц приблизительно 2-12 мкм, предпочтительно 4-12 мкм, более предпочтительно 4-10 мкм, для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%, и необязательно дополнительных эксципиентов и нанесение на это ядро гидрофильного проницаемого внешнего покрытия.
7. Способ приготовления таблетки с пленочным покрытием по п. 3, включающий тонкое измельчение оксакарбазепина до получения среднего размера частиц приблизительно 2-12 мкм, предпочтительно 4-12 мкм, более предпочтительно 4-10 мкм, для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%, и смешение с эксципиентами, пригодными для процессов грануляции, формование действующего вещества в виде гранул, прессование гранул с получением ядер таблеток и нанесение на ядра гидрофильного проницаемого внешнего покрытия.
8. Способ по п. 7, включающий формование из тонкоизмельченного оксакарбазепина вместе с эксципиентами, пригодными для процесса грануляции, мокрых гранул и прессование мокрых гранул для приготовления ядер таблеток с использованием общепринятых способов таблетирования.
9. Оксакарбазепин, имеющий средний размер частиц 2-12 мкм, предпочтительно 4-12 мкм, более предпочтительно 4-10 мкм.
10. Оксакарбазепин, имеющий средний размер частиц 2-12 мкм, предпочтительно 4-12 мкм, более предпочтительно 4-10 мкм, для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH33197 | 1997-02-14 | ||
| CH331/97 | 1997-02-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99119599A RU99119599A (ru) | 2001-06-27 |
| RU2201218C2 true RU2201218C2 (ru) | 2003-03-27 |
Family
ID=4184588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99119599/14A RU2201218C2 (ru) | 1997-02-14 | 1998-02-12 | Таблетки с пленочным покрытием, содержащие оксакарбазепин |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070036863A1 (ru) |
| EP (1) | EP0966287B1 (ru) |
| JP (3) | JP2000511935A (ru) |
| KR (3) | KR19980071337A (ru) |
| CN (2) | CN1626093A (ru) |
| AR (1) | AR011142A1 (ru) |
| AT (1) | ATE239481T1 (ru) |
| AU (1) | AU738030B2 (ru) |
| BR (1) | BR9807368A (ru) |
| CA (1) | CA2277791C (ru) |
| CO (1) | CO4920215A1 (ru) |
| CY (1) | CY2480B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ298840B6 (ru) |
| DE (1) | DE69814367T2 (ru) |
| DK (1) | DK0966287T3 (ru) |
| ES (1) | ES2199422T3 (ru) |
| HU (1) | HU227807B1 (ru) |
| ID (1) | ID22348A (ru) |
| MY (1) | MY117582A (ru) |
| NO (1) | NO327486B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ336946A (ru) |
| PE (1) | PE58999A1 (ru) |
| PL (1) | PL193332B1 (ru) |
| PT (1) | PT966287E (ru) |
| RU (1) | RU2201218C2 (ru) |
| SK (1) | SK284503B6 (ru) |
| TR (1) | TR199901804T2 (ru) |
| TW (1) | TW529957B (ru) |
| UY (1) | UY24888A1 (ru) |
| WO (1) | WO1998035681A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA981205B (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2431473C2 (ru) * | 2005-09-23 | 2011-10-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новая лекарственная форма |
| RU2452472C2 (ru) * | 2007-03-15 | 2012-06-10 | Полишем С.А. | Дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением |
| RU2681304C2 (ru) * | 2013-06-06 | 2019-03-06 | Фиброген, Инк. | Фармацевтические составы ингибиторов hif-гидроксилазы |
| RU2836337C2 (ru) * | 2019-05-16 | 2025-03-13 | Новартис Аг | Кристаллические формы n-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3r)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1h-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
| GB9925962D0 (en) * | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6368628B1 (en) * | 2000-05-26 | 2002-04-09 | Pharma Pass Llc | Sustained release pharmaceutical composition free of food effect |
| EP1455758A1 (en) | 2001-12-21 | 2004-09-15 | Pfizer Products Inc. | Directly compressible formulations of azithromycin |
| GB0221956D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2005020968A2 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-10 | Novartis Ag | Use of oxcarbazepine for the treatment of diabetic neuropathic pain and the improvement of sleep |
| PE20051156A1 (es) * | 2004-03-22 | 2006-02-13 | Novartis Ag | Formulaciones de matriz orales que comprenden licarbazepina |
| AR048672A1 (es) * | 2004-03-22 | 2006-05-17 | Novartis Ag | Tabletas de desintegracion que comprenden licarbazepina |
| US8367105B2 (en) | 2004-11-10 | 2013-02-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby |
| US20060252745A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| EP2395002B1 (en) | 2005-11-08 | 2014-06-18 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition containing a heterocyclic modulator of atp-binding cassette transporters. |
| EP1951197A4 (en) * | 2005-11-10 | 2011-12-21 | Alphapharm Pty Ltd | METHOD OF CHECKING THE PARTICLE SIZE |
| AU2006313009B2 (en) * | 2005-11-10 | 2013-10-24 | Alphapharm Pty Ltd | Process to control particle size |
| JP2008540346A (ja) * | 2006-01-31 | 2008-11-20 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | オキシカルバゼピンの医薬製剤及びその調製方法 |
| US20070178164A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-02 | Sigal Blau | Pharmaceutical formulations of oxcarbazepine and methods for its preparation |
| EP2010499A4 (en) * | 2006-04-21 | 2012-07-18 | Alphapharm Pty Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF OXCARBAZEPINE PARTICULATE FROM 15 TO 30 MICRONS IN AVERAGE |
| CA2597740C (en) * | 2006-04-26 | 2012-10-16 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release preparations containing oxcarbazepine and derivatives thereof |
| EP2018157A2 (en) | 2006-04-26 | 2009-01-28 | Astron Research Limited | Controlled release formulation comprising anti-epileptic drugs |
| US20080138403A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical dosage forms of oxcarbazepine |
| EP2476418A1 (en) | 2006-12-21 | 2012-07-18 | Alphapharm Pty Ltd. | Pharmaceutical compound and composition for use in treating type II diabetes comprising rosiglitazone in a specific particle size |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| WO2008141751A2 (en) * | 2007-05-23 | 2008-11-27 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising oxcarbazepine |
| US8372431B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| UA102534C2 (xx) | 2007-12-07 | 2013-07-25 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | ТВЕРДА ФОРМА 3-(6-(1-(2,2-ДИФТОРБЕНЗО$d]$1,3]-ДІОКСОЛ-5-ІЛ)-ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМІДО)-3-МЕТИЛПІРИДИН-2-ІЛ)БЕНЗОЙНОЇ КИСЛОТИ (ВАРІАНТИ)$ТВЕРДАЯ ФОРМА 3-(6-(1-(2,2-ДИФТОРБЕНЗО$d]$1,3]-ДИОКСОЛ-5-ИЛ)-ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИДО)-3-МЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛ)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ (ВАРИАНТЫ) |
| CN102917692A (zh) | 2010-04-07 | 2013-02-06 | 弗特克斯药品有限公司 | 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的药物组合物和其给药方法 |
| BR112016010403A2 (pt) | 2013-11-12 | 2017-08-08 | Vertex Pharma | Processo de preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas por cftr |
| CN103735527B (zh) * | 2013-12-24 | 2014-09-10 | 武汉人福药业有限责任公司 | 一种奥卡西平片剂及其制备方法 |
| WO2018208242A1 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-15 | İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi | Formulation of deferasirox tablet for oral suspension composition with better processability |
| US11407735B2 (en) | 2019-05-16 | 2022-08-09 | Novartis Ag | Crystalline forms of N-[4-(Chlorodifluoromethoxy)phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0646374A1 (de) * | 1993-09-08 | 1995-04-05 | Ciba-Geigy Ag | Doppelt beschichtete Oxcarbazepin-Tabletten |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI75561C (fi) * | 1979-10-30 | 1988-07-11 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter. |
| CH649080A5 (de) * | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
| US4609675A (en) * | 1984-08-17 | 1986-09-02 | The Upjohn Company | Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing |
| JPS6257467A (ja) * | 1985-09-06 | 1987-03-13 | Asahi Glass Co Ltd | コ−テイング剤組成物 |
| GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| CH668187A5 (de) * | 1986-08-07 | 1988-12-15 | Ciba Geigy Ag | Therapeutisches system mit systemischer wirkung. |
| DD295760A5 (de) * | 1989-01-31 | 1991-11-14 | Martin-Luther-Universitaet Halle Wittenberg,De | Arzneistoffreigabesystem mit kotrollierter wirkstoffreisetzung |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5231089A (en) * | 1991-12-02 | 1993-07-27 | University Of Florida | Method of improving oral bioavailability of carbamazepine |
| FR2699077B1 (fr) * | 1992-12-16 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes. |
| FR2702148B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida. |
| ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
| US5478654A (en) * | 1994-05-06 | 1995-12-26 | Gencorp Inc. | Solventless carboxylated butadiene-vinylidene chloride adhesives for bonding rubber to metal |
| US5980942A (en) * | 1997-01-23 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine |
| US6296873B1 (en) * | 1997-01-23 | 2001-10-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release delivery system for carbamazephine derivatives |
| CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
-
1998
- 1998-02-05 CO CO98005805A patent/CO4920215A1/es unknown
- 1998-02-09 MY MYPI98000504A patent/MY117582A/en unknown
- 1998-02-11 PE PE1998000100A patent/PE58999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 ES ES98908091T patent/ES2199422T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 WO PCT/EP1998/000794 patent/WO1998035681A1/en not_active Ceased
- 1998-02-12 TR TR1999/01804T patent/TR199901804T2/xx unknown
- 1998-02-12 HU HU0000886A patent/HU227807B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 EP EP98908091A patent/EP0966287B1/en not_active Revoked
- 1998-02-12 SK SK1098-99A patent/SK284503B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 JP JP10535347A patent/JP2000511935A/ja not_active Withdrawn
- 1998-02-12 PL PL334959A patent/PL193332B1/pl unknown
- 1998-02-12 DE DE69814367T patent/DE69814367T2/de not_active Revoked
- 1998-02-12 CN CNA200410075200XA patent/CN1626093A/zh active Pending
- 1998-02-12 CZ CZ0287999A patent/CZ298840B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 NZ NZ336946A patent/NZ336946A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 RU RU99119599/14A patent/RU2201218C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 AT AT98908091T patent/ATE239481T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 CA CA002277791A patent/CA2277791C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 DK DK98908091T patent/DK0966287T3/da active
- 1998-02-12 AR ARP980100639A patent/AR011142A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 ID IDW990810A patent/ID22348A/id unknown
- 1998-02-12 BR BR9807368-0A patent/BR9807368A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 PT PT98908091T patent/PT966287E/pt unknown
- 1998-02-12 AU AU66222/98A patent/AU738030B2/en not_active Ceased
- 1998-02-12 CN CNB988024977A patent/CN1170542C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 KR KR1019980004327A patent/KR19980071337A/ko not_active Ceased
- 1998-02-13 UY UY24888A patent/UY24888A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 ZA ZA981205A patent/ZA981205B/xx unknown
- 1998-02-23 TW TW087102046A patent/TW529957B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-13 NO NO19993919A patent/NO327486B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-07 CY CY0400074A patent/CY2480B1/xx unknown
-
2005
- 2005-11-30 JP JP2005346338A patent/JP2006077029A/ja not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-10-18 US US11/582,802 patent/US20070036863A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-07-17 US US11/879,329 patent/US20080014269A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-03-20 KR KR1020090024168A patent/KR20090037873A/ko not_active Ceased
-
2010
- 2010-02-26 JP JP2010041778A patent/JP2010132694A/ja active Pending
-
2012
- 2012-06-18 KR KR1020120065092A patent/KR20120079826A/ko not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0646374A1 (de) * | 1993-09-08 | 1995-04-05 | Ciba-Geigy Ag | Doppelt beschichtete Oxcarbazepin-Tabletten |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч.1, с.44 и 45. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2431473C2 (ru) * | 2005-09-23 | 2011-10-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новая лекарственная форма |
| RU2452472C2 (ru) * | 2007-03-15 | 2012-06-10 | Полишем С.А. | Дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением |
| RU2681304C2 (ru) * | 2013-06-06 | 2019-03-06 | Фиброген, Инк. | Фармацевтические составы ингибиторов hif-гидроксилазы |
| RU2836337C2 (ru) * | 2019-05-16 | 2025-03-13 | Новартис Аг | Кристаллические формы n-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3r)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1h-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2201218C2 (ru) | Таблетки с пленочным покрытием, содержащие оксакарбазепин | |
| AU777705B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US7037525B2 (en) | Oxacarbazepine film-coated tablets | |
| KR100319351B1 (ko) | 이중층 옥스카바제핀 정제 | |
| HK1024423B (en) | Oxacarbazepine film-coated tablets | |
| MXPA99007514A (en) | Oxacarbazepine film-coated tablets | |
| NZ509391A (en) | Oxacarbazepine film-coated tablets further comprising a hydrophobic permeable outer coating containing iron oxide from 0.3 to 0.9 mg per tablet |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140213 |