CZ302847B6

CZ302847B6 - Orální dávkovací formy obsahující oxcarbazepin

Info

Publication number: CZ302847B6
Application number: CZ20021529A
Authority: CZ
Inventors: Lang@Steffen
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-11-02
Filing date: 2000-10-31
Publication date: 2011-12-14
Also published as: NO20022058D0; RU2002113752A; IL205504A0; US20070037792A1; MXPA02004389A; NZ518378A; JP2012211202A; US20060079502A1; US20090252793A1; KR100493836B1; CZ20021529A3; HUP0203556A2; HK1050839B; JP2007224041A; EP1242091A2; WO2001032183A2; JP2003514780A; GB9925962D0; HU227685B1; PL366314A1

Abstract

Použití oxcarbazepinu, který vykazuje strední velikost cástic ve výši od 2 do 12 .mi.m a maximální zbytek na síte 40 .mi.m ve výši až do 5 %, pro prípravu léciva, které je urceno pro orální užití, pro kontrolu, prevenci nebo lécení záchvatu u jedince, který to vyžaduje, pri cemž je uvedený jedinec v lacném stavu.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká přípravků obsahujících oxcarbazepin.

Dosavadní stav techniky

Oxcarbazepin, tj. 10,1 l-dihydro-10oxo-5H-dibenz(b,f)azepin-5-karboximid, je pro léčení křečí prostředkem první volby.

Biologická dostupnost a biologická ekvivalence léčiva látky závisejí na jejích fyzikálních a chemických vlastnostech, jako je např. rozpustnost, a na farmakokinetických vlastnostech, např. na místě, rychlosti a rozsahu absorpce. Dále je známo, že jídlo vyvolává změny ve fyziologii gastrointestinálmho traktu. Tyto změny mohou vést mj. ke zpožděním ve vyprazdňování žaludku, stimulaci toku žluči a změnám pH. Jídlo může také změnit lumenální metabolismus a může fyzikálně nebo chemicky ovlivňovat léčivou látku. Proto není překvapivé, že může jídlo působit na biologickou dostupnost léčivé látky.

Účinky jídla jsou komplikované, lze je obtížně odhadovat, a závisejí například na povaze jídla, např. na nutričním obsahu, objemu kapaliny, kalorickém obsahu, a teplotě. Z toho plyne, že konkrétní účinky jídla u konkrétní léčivé látky lze stanovit pouze po provedení důkladného testování.

Je nežádoucí, aby se biologická dostupnost léčivé látky měnila v závislosti na tom, zdaje pacient ve stavu sytosti Či lačnosti. Je to nevýhodné alespoň pro pacienta, který by měl upravit užívání léčiva s ohledem na příjem jídla. Může to však nabýt určitého významu u protikřečového léčiva, jako je např. oxcarbazepin, který, pokud se nepodává důsledně, může například následkem toho, že pacient přijímá jídlo, vést k nepříznivým jevům, například záchvatům.

V případě oxcarbazepinu, což je neutrální molekula s nízkou rozpustností ve vodném prostředí, např. simulovaném žaludečním prostředí, která se, jakmile se rozpustí, v podstatě plně absorbuje, a která se podává v relativně vysokých dávkách (např. od 300 až do 600 mg oxcarbazepinu), by se dalo předpokládat, že zvýšená doba přebývání oxcarbazepinu v gastrointestinálním traktu a zvýšená koncentrace solí žlučových kyselin v gastrointestinálním traktu, obojí spojené s příjmem jídla, by napomáhaly rozpustnosti a tudíž ovlivňovaly biologickou dostupnost.

Výše uvedené předpoklady jsou podporovány faktem, že se oxcarbazepinové přípravky nabízené v současné době na trhu prodávají s popisem, který upozorňuje na účinky jídla a upřesňuje pokyny pro dávkování ve vztahu k jídlu, např. s popisem uvádějícím, že se tablety mají užívat během jídla nebo pojidle s tekutinou.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká použití oxcarbazepinu, který vykazuje střední velikost částic ve výši od 2 do 12 pm a maximální zbytek na sítě 40 pm ve výši až do 5 %, pro přípravu léčiva, které je určeno pro orální užití, pro kontrolu, prevenci nebo léčení záchvatů u jedince, který to vyžaduje, přičemž je uvedený jedinec v lačném stavu.

Ve výhodném provedení vynálezu oxcarbazepin vykazuje střední velikost částic ve výši od 4 do 12 pm. V dalším výhodném provedení vynálezu oxcarbazepin vykazuje střední velikost částic ve výši od 4 do 10 pm. V jiném výhodném provedení vynálezu oxcarbazepin vykazuje střední veli55 kost částic ve výši od 6 do 8 pm.

-1CZ 302847 B6

Ve výhodném provedení vynálezu vykazuje oxcarbazepin maximální zbytek na sítě 40 pm ve výši až do 2 %.

Ve výhodném provedení vynálezu obsahuje uvedené léčivo oxcarbazepin v množství od 300 do 600 mg.

Ve výhodném provedení vynálezu je uvedeným léčivem potažená tableta.

ío Ve výhodném provedení vynálezu vykazuje uvedené léčivo rychlost rozpouštění in vitro, při které se po 30 minutách rozpustí alespoň 70 % oxcarbazepinu.

Ve výhodném provedení vynálezu uvedené léčivo vykazuje rychlost rozpouštění in vitro, při které se po 30 minutách rozpustí alespoň 90 % oxcarbazepinu.

Ve výhodném provedení vynálezu uvedené léčivo vykazuje poměr AlJC_{za syta/2a ta}čna> tj. poměr ploch pod křivkou za sytá a za lačna, oxcarbazepinu po jediné dávce ve výši od 0,8 do 1,25.

Ve výhodném provedení vynálezu uvedené léčivo vykazuje poměr Cmax _syta/za íačna, tj. poměr maximálních koncentrací za sytá a za lačna, oxcarbazepinu po jediné dávce ve výši od 0,7 do 1,43.

Vynález dále souvisí s orálními dávkovacími formami, které jsou značně výhodné oproti přípravkům, které jsou v současné době na trhu, v tom, že jsou při použití vhodnější nebo/a bezpečnější pro pacienta.

Proto vynález souvisí s balením obsahujícím orální dávkovači formu, a pokyny pro užívání, přičemž tyto pokyny uvádějí, že tuto orální dávkovači formu mohou rovnou měrou užívat pacienti, kteří jsou pojidle, nebo pacienti, kteří jsou v lačném stavu.

Vynález rovněž souvisí s orální dávkovači formou obsahující oxcarbazepin zabalený spolu s písemnými pokyny, přičemž v těchto pokynech je uvedeno, že dávkovači formu lze rovnou měrou užívat s jídlem nebo bez jídla.

Termínem „účinky jídla“ je zde míněno to, že se biologická dostupnost oxcarbazepinu ve stavu sytosti liší od biologické dostupnosti ve stavu lačném. Přítomnost nebo nepřítomnost účinků jídla lze kvantifikovat pomocí stanovení plochy pod křivkou (Area Under the Curve, AUC) nebo/a maximální koncentrace (C_max) způsoby v oboru dobře známými. Obvykle se stanovení AUC a C_max provádějí pomocí odběrů vzorků biologických tekutin v průběhu času a vynášení hodnot sérových koncentrací oxcarbazepinu (nebo jeho účinného prostředku) proti času. Získané hodnoty představuje velký počet hodnot získaný od pacientů napříč populací pacientů, a jsou proto vyjadřovány jako střední hodnoty celé populace pacientů. Porovnáním středních hodnot AUC nebo/a C_max lze stanovit, zda se u oxcarbazepinu projevují účinky jídla.

Studie účinků jídla lze obvykle provádět na odpovídajícím počtu zdravých dobrovolníků, přičemž tento počet by měl být dostatečný k získání dat dostatečných pro zhotovení vhodného statistického hodnocení. Výhodně by počet pacientů neměl činit méně než 12,

Pro studii účinků jídla na biologickou dostupnost oxcarbazepinových přípravků lze použít libo50 volný, v oboru známý způsob provedení studie, například randomizovaný, vyvážený jednodávkový, dvouperiodový, dvousekvenční křížový způsob provedení s dvojím ošetřením. Analýzu lze provádět např. pomocí softwaru SAS PROČ GLM od institutu SAS, Cary North Carolina.

V číselných údajích lze prohlásit, že se u oxcarbazepinu neprojevují žádné účinky jídla, pokud

90% interval spolehlivosti (Cl) pro poměr průměrů (populační geometrické průměry na základě

-2CZ 302847 B6 logaritmicky transformovaných dat) působení za sytá a za lačna spadá do intervalu činícího 0,8 až 1,25 pro AUC nebo 0,7 až 1,43 pro C_max.

Proto předkládaný vynález souvisí s použitím orální dávkovači formy, přičemž se poměr AUCzasyta/za hena po jednotlivé dávce orální dávkovači formy obsahující oxcarbazepin pohybuje v rozmezí 0,8 až 1,25 nebo se poměr C_{max /;ι sy}ta/za lačna po jednotlivé dávce této orální dávkovači formy pohybuje v rozmezí 0,7 až 1,43.

Lze získat orální dávkovači formy poskytující sníženou variabilitu úrovně resorpce/biologické dostupnosti jak u konkrétních pacientů užívajících oxcarbazepinovou terapii, tak i mezi jednotlivými pacienty.

Proto v jednom ohledu poskytuje předkládaný vynález pro pacienty během orální oxcarbazepinové terapie způsob snížení variability úrovně biologické dostupnosti oxcarbazepinu u jednotlivého konkrétního pacienta, přičemž tento způsob zahrnuje orální podávání orální dávkovači formy obsahující oxcarbazepin, která nevykazuje účinky jídla, pokud je podávána pacientovi, aniž by záleželo na tom, zdaje pacient v sytém nebo v lačném stavu, např. v libovolnou hodinu.

Za „sytého“ pacienta lze obvykle považovat pacienta, který byl před použitím standardního jídla s vysokým obsahem tuku dle FDA (Federal Drug Authority, Federální orgán pro léčiva) alespoň po dobu 10 hodin lačný. Oxcarbazepin lze poté podat s vodou krátce po dokončení jídla, např. během 5 minut poté. Výhodně by se nemělo požít žádné jídlo po dobu například 4 hodin po užití oxcarbazepinu, ačkoliv lze povolit malé množství vody po uplynutí např. 2 hodin po užití oxcarbazepinu.

„Lačný“ pacient může obvykle užívat oxcarbazepin s vodou po alespoň 10 hodinách lačnění. Poté by se nemělo požít žádné jídlo po dobu například 4 hodin po užití oxcarbazepinu, ačkoliv lze povolit malé množství vody po uplynutí např. 2 hodin po užití oxcarbazepinu.

Výše zmíněné standardní jídlo s vysokým obsahem tuku podle FDA může zahrnovat libovolné jídlo, u kterého lze předpokládat, že bude nejvíce ovlivňovat, a to díky přítomnosti jídla v gastrointestinálním traktu. Uvedené jídlo s vysokým obsahem tuku může obvykle obsahovat 50 % své kalorické hodnoty v tuku. Reprezentativním příkladem může být jídlo obsahující 2 vejce smažená na másle, 2 plátky slaniny, 2 krajíčky toastu s máslem, cca 120 g smažených brambor, a cca 240 g mléka.

Orální dávkovači formy se po požití rychle rozvolňují, a tak rychle poskytují oxcarbazepin k rozpouštění. Potom se oxcarbazepin rozpouští během takové doby, že nedochází k žádným účinkům jídla. Nepřítomnost účinků jídla u orálních dávkovačích forem obsahujících oxcarbazepin může být způsobena zčásti vlastnostmi příslušejícími léčivé látce, avšak může být zčásti způsobena také vlastnostmi přípravku, např. kvalitou léčivé látky, např. velikosti Částic léčiva, distribuci velikostí částic a podobně, nebo/a povahou a kvalitou pomocných látek, nebo/a faktory zpracování, např. způsobem vytváření orální dávkovači formy. Za účelem zajištění toho, aby každá vyrobená šarže orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu měla shodné vlastnosti, je žádoucí lehce měřitelný parametr. Vzhledem k tomu byla pro orální dávkovači formy oxcarbazepinu nalezena korelace mezi mírou rozpouštění i π vitro a in vivo na hladině C. Proto údaje o rozpouštění in vitro mohou být důležitou kontrolou kvality vyráběných orálních dávkovačích forem.

Proto výhodné orální dávkovači formy nevykazují in vitro míru rozpouštění menší než 70 % rozpuštěné látky po 30 minutách a menší než 80 % rozpuštěné látky po 60 minutách, při měření pomocí níže uvedeného testu rozpustnosti.

Proto podle dalšího provedení vynález souvisí s použitím orální dávkovači formy, přičemž použitá orální dávkovači forma nevykazuje míru rozpouštění oxcarbazepinu in vitro menší než 70 % rozpuštěné látky po 30 minutách.

-3CZ 302847 B6

Po rozpuštění se oxcarbazepin rychle a téměř zcela absorbuje. Navíc ve srovnání s absorpcí a metabolismem oxcarbazepinu je rozpouštění in vivo rychlé. Z toho plyne, že údaje o rozpouštění in vitro mohou být nejen spolehlivým měřítkem ověřování kvality, avšak také mohou sloužit jako předpoklad pro charakteristiky biologické dostupnosti přípravků obsahujících oxcarbazepin, například přípravky s určitými profily rozpouštění in vitro lze považovat za přípravky nevykazující žádné účinky jídla.

Obzvláště výhodné přípravky podle předkládaného vynálezu vykazují in vitro míru rozpouštění alespoň 90 % rozpuštěné látky po 30 minutách.

Míry rozpouštění lze stanovovat pomocí testu rozpustnosti, způsobem založeným na metodě lopatkového testu popsané v US lékopisu (US Pharmacopoeia), The National Formulary 18 (1995), na stranách 1791 až 1792, řádně pozměněné tak, že rozpouštěcím médiem je vodný roztok natriumdodecyl sul fátu (SDS), výhodně o koncentraci 0,3 až 1,0% natriumdodecylsulfátu (SDS) v 900 ml vody. Koncentrace natriumdodecylsulfátu může být určena velikostí tablet použitých v testu rozpustnosti, a tak lze pro 150 mg tablety použít 0,3% roztok natriumdodecylsulfátu, pro 300 mg tablety lze použít 0,6% roztok natriumdodecylsulfátu, a pro 600 mg tablety lze použít 1,0% roztok natriumdodecylsulfátu. Rychlost lopatek je nastavena výhodně na 60 otáček za minutu a teplota na 37 °C.

Orální dávkovači formy jsou použitelné pro jejich protikřečový účinek a lze je použít jako monoterapii nebo kombinovanou terapií ke kontrole, prevenci nebo léčení záchvatů, například primárně generál izovaných tonicko-klonických záchvatů a parciálních záchvatů se sekundární generalizaci či bez ní, které jsou např. následkem nástupu epilepsie, status epilepticus, cerebrovaskulámích poruch, zranění hlavy a alkoholické abstinence.

Proto podle dalšího provedení předkládaný vynález souvisí s použitím oxcarbazepinu k přípravě orální dávkovači formy léčiva pro podávání pacientovi v sytém nebo lačném stavu k léčení primárně generálizovaných tonicko-klonických záchvatů a parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní.

Podle dalšího provedení předkládaný vynález souvisí s použitím oxcarbazepinu k přípravě orální dávkovači formy léčiva pro podávání pacientovi v lačném stavu k léčení primárně generál izovaných tonicko-klonických záchvatů a parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní.

Přesná dávka oxcarbazepinu a konkrétní přípravek pro podávání závisí na mnoha okolnostech, např. na stavu, který má být léčen, požadovaná doba trvání léčení a rychlost uvolňování oxcarbazepinu. Například požadované množství oxcarbazepinu a rychlost jeho uvolňování lze stanovit pomocí in vitro či in vivo metod, stanovujících jak dlouho zůstává koncentrace konkrétní účinné látky v krevní plazmě na hodnotě přijatelné k dosažení terapeutického účinku.

Výhodné režimy podle předkládaného vynálezu zahrnují u monoterapie 150 až 600 mg, např. 300 mg dvakrát denně. Jsou tolerovány dávky od 1200 do 2400 mg/den. Výhodné režimy kombinované léčby podle předkládaného vynálezu zahrnují počáteční dávku činící 300 mg/den. Jsou tolerovány dávky od 600 do 2400 mg/den.

Proto další provedení předkládaného vynálezu poskytuje použití orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu, při němž orální dávkovači forma obsahuje od 300 do 600 mg oxcarbazepinu.

Vzhledem k tomu, že orální dávkovači formy mohou být v podobě pevné orální dávkovači formy, např. kapslí, prášků, nebo suspenzí, je výhodné, když je orální dávkovači forma v podobě tablet.

-4CZ 302847 B6

Tableta může obvykle obsahovat jádro z oxcarbazepinu smíchané a stlačeného spolu se standardními pomocnými látkami, používanými u tablet.

Oxcarbazepin a způsoby jeho přípravy jsou v oboru dobře známé. Jeho výroba a terapeutické použití jsou popsány vGerman Auslegeschrift 2 011 087, který je zde zahrnut zmínkou. Komerčně výhodný způsob přípravy oxcarbazepinu je zveřejněn v Evropské patentové přihlášce 0 028 028, která je zde také zahrnuta zmínkou.

Výhodně se použije oxcarbazepin v jemně mleté podobě se střední velikostí částic činící přibližio ně 2 až 12 pm, zejména 4 až 12 pm, ještě výhodněji 4 až 10 pm, vykazující na 40 pm sítu maximální zůstatek až 5 %, např. 2 %.

Proto předkládaný vynález poskytuje použití orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu, při němž orální dávkovači forma buď obsahuje oxcarbazepin v jemně mleté podobě se střední velikostí částic činící přibližně 4 až 10 pm, vykazující na 40 ,m sítu maximální zůstatek až 5 %, nebo při něm je orální dávkovači forma jiná než orální dávkovači forma.

Pro určení střední velikosti částic jsou vhodné známé metody pro stanovení velikosti částic, například měření velikosti částic pomocí světla, například způsoby využívající rozptyl světla nebo turbid i metrické metody, sedimentační metody, například pipetová analýza pomocí Andreassenovy pipety, sedimentační škály, fotosedimentometry nebo sedimentace v odstředivém silovém poli, pulsní metody, například pomocí Coulterova počítače, nebo třídění pomocí gravitační nebo odstředivé síly. Tyto způsoby jsou popsány mj. ve Voigt, loc. cit., str. 64 až 79.

Za účelem přípravy oxcarbazepinu s výhodou velikostí částic lze použít obvyklé tříštící a deaglomerační techniky, například mletí ve vzduchovém proudovém mlýnu nebo v rázovém mlýnu, kulovém mlýnu, vibračním mlýnu, moždířovém mlýnu nebo kolíkovém mlýnu.

Orální dávkovači formy mohou obsahovat, kromě oxcarbazepinu, obvyklé pomocné látky v závislosti na konkrétní povaze přípravku. Vhodné kategorie pomocných látek zahrnují pojivá, ochucovadla, ředidla, lubrikanty, zhušťovadla a glidanty.

V případě tabletového přípravku lze vhodné pomocné látky použít v jádru. Mezi vhodné pomocné látky patří pudrovitá plniva se zlepšujícími tokovými vlastnostmi, například talek, oxid křemi35 čitý, například syntetická amorfní bezvodá kyselina křemičitá typu Syloid® (Grace), například SYLOID 244 FP, mikrokrystalická celulóza, například typu Avicel® (FMC Corp.), například typů AVICEL PH101, 102, 105, RC 581 nebo RC 591, typu Emcocel® (Mendell Corp.) nebo typu Elcema® (Degussa), uhlovodíky, jako cukry, cukerné alkoholy, škroby a škrobové deriváty, např. laktóza, dextróza, sacharóza, glukóza, sorbitol, mannitol, xylitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, rýžový škrob, pšeničný škrob nebo amylopektin, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo trisilikát hořečnatý, pojivá, jako jsou želatina, traganth, agar, kyselina alginová, ethery celulózy, například methylcelulóza, karboxymethylcelulóza nebo hydroxypropylmethylcelulóza, polyethylen gly koly nebo homopolymery ethylenoxidu, zejména ty se stupněm polymerace činícím přibližně od 2,0 x 10³ do 1,0 x 10 a s přibližnou molekulovou hmotností činící zhruba od 1,0 x 10⁵ do 5,0 x 10⁶, například pomocné látky známo pod názvy Polyox® (Union, Carbide), polyvinylpyrrolidon nebo povidony, zejména ty se střední molekulovou hmotností činící přibližně 1000 a se stupněm polymerace činícím přibližně od 500 do 2500, a také agar nebo želatina, povrchově aktivní látky, například surfaktanty aniontové povahy alkylsulfátového typu, například n-dodecylsulfát, n-tetradecylsulfát, n-hexadecylsulfát nebo n-oktadecyl50 sulfát sodný, draselný nebo hořečnatý, alkylether-sulfátového typu, například n-dodecyloxyethyl-sulfát, n-tetradecyloxyethyl-sulfát, n-hexadecyloxyethyl-sulfát nebo n-oktadecyloxyethyl-sulfát sodný, draselný nebo hořečnatý, nebo alkansulfonátového typu, například n-dodekansulfonát, n-tetradekansulfonát, n-hexadekansulfonát nebo n-oktadekansulfonát sodný, draselný nebo hořečnatý, surfaktanty neiontové povahy typů esterů mastné kyseliny a polyhydroxy55 alkoholu, jako jsou sorbitan-monolaurát, monooleát, monostearát nebo monopalmitát, sorbitan-5CZ 302847 B6 tristearát nebo trioleát, polyoxyethylenové adukty esterů mastné kyseliny a polyhydroxy-alkoholu, jako jsou polyoxyethylensorbitan-monolaurát, monooleát, monostearát nebo monopalmitát, tristearát nebo trioleát, estery polyethylenglykolů a mastné kyseliny, jako jsou polyoxyethylstearát, polyethylenglykol 400-stearát, polyethylenglykol 2000-stearát, zejména ethylenoxid/propylenoxidové blokové polymery typu Pluronics® (BWC) nebo Synperonic® (ICI). Výhodně jsou tablety potažené.

Proto podle jednoho provedení předkládaný vynález poskytuje použití orální dávkovači formy podle vynálezu, pri němž je orální dávkovači formou potažená tableta.

Oxcarbazepin vykazuje pri skladování tendenci k odbarvování a potahy, např. jednonásobný či dvojnásobný potah, mohou být užitečné pro zakrytí tohoto odbarvování. Proto předkládaný vynález poskytuje v dalším provedení pevnou orální dávkovači formu, jak je výše popsána, která je stabilní, co se týče odbarvování. Výhodně zůstávají orální dávkovači formy, které jsou stabilní vůči odbarvování, takto stabilní alespoň po dobu 3 let skladování při teplotě 25 °C a 60% relativní vlhkosti.

K zakrytí odbarvování může být užitečné použít u orálních dávkovačích forem podle předkládaného vynálezu barví v, např. pigmentů. V případě tablet mohou být barviva smíchána s oxcarbazepinem a tabletovými pomocnými látkami v jádru, nebo alternativně mohou být přítomny pouze v potahové kompozici, nebo jak v jádru, tak i v potahové kompozici.

Avšak s ohledem na požadavky regulačních orgánů ohledně použití vysokých koncentrací určitých barviv ve farmaceutických přípravcích, je výhodné ponechat koncentraci barviva tak nízkou, jak jen je možné, a v každém případě nižší než je koncentrace povolená regulačními orgány. Například FDA předepisuje limit, který se týká množství oxidů železa (oxidu železnatého nebo oxidu železitého), které může požít pacient, který v současné době činí 5 mg/den elementárního železa.

Odbarvování je dále jevem souvisejícím s koncentrací, tj. odbarvování je více zřejmé při vyšší koncentraci oxcarbazepinu v orální dávkovači formě. Z toho vyplývá, že množství pigmentu, které je nutné pro zakrytí odbarvování,, závisí na koncentraci účinné látky v jednotkové dávkovači formě. Protože orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat relativně vysoké koncentrace oxcarbazepinu, není vždy možné zakrýt odbarvování pomocí pouhého přidání pigmentu do jádra tablety a současně ještě vyhovět regulačním limitům pro dané barvivo.

Překvapivě bylo zjištěno, že použití relativně malých množství barviva do potahu, který obklopuje jádro tablety, umožňuje k požadovanému krycímu účinku použít snížené koncentrace barviva, přičemž tyto koncentrace vyhovují přijatelným limitům.

K použití podle předkládaného vynálezu jsou vhodná libovolná barviva známá pro použití ve farmaceutických přípravcích, viz například Handbook of Pharmaceutical Excipients, druhé vydání (1994), editoři Wade a Weller, str. 130 až 134. Vhodná barviva zahrnují oxid titaničitý, oxidy železa (jak oxid železnatý, tak oxid železitý), výhodně Fe₂O₃ popřípadě v hydratované formě.

Pokud je použito barvivo, závisí množství použité v potahu na velikosti konkrétní dávkovači formy a koncentraci oxcarbazepinu. Výhodně se množství použitého barviva, např. oxidu železa, pohybuje přibližně od 0,1 do 1,6 mg na jednotkovou dávkovači formu, např. tabletu, výhodněji 0,3 mg na jednotkovou dávkovači formu až 0,9 mg na jednotkovou dávkovači formu. Barvivo vykazuje obzvláště dobrý krycí účinek v případě, že je použito pouze v potahové kompozici.

Mezi vhodné potahové materiály patří materiály běžně používané v potahovaných tabletách, granulích apod. Výhodné potahové materiály jsou hydrofilní a jsou prostupné pro vodu a střevní

-6CZ 302847 B6 tekutiny, nebo/a jsou ve vodě a střevních tekutinách alespoň do jisté míry rozpustné. Pro účely předkládaného vynálezu jsou vhodné libovolné potahové materiály, zejména elastické materiály popsané v publikované Evropské patentové přihlášce PCT/EP98/00794, která je zde zahrnuta zmínkou.

Potahové materiály, jak jsou výše definované, lze použít ve směsi s dalšími pomocnými látkami, běžnými v potahovaných přípravcích, například s talkem nebo oxidem křemičitým, například syntetickou amorfní bezvodou kyselinou křemičitou typu Syloid® (Grace), jako například SYLOID 244 FP, nebo smáčedly, například výše zmíněnými pólyethylenglykoly nebo sorbáty.

io

Potahové materiály mohou obsahovat další pomocné látky, například plášti fikat ory, např. triethylcitrát, např. Citroflex® (Pfizer), triacetin, rozličné ftaláty, např. diethyl- nebo dibutyl—ftaláty, smíšené mono- nebo di-glyceridy typu Myvacet® (Eastman), např. MYVACET 9-40, výše zmíněné polyethylenglykoly, např. s molekulovou hmotností přibližně od 6000 do 8000, a také ethylenoxid/propylenoxidové blokové kopolymery typu Pluronics® (BWC) nebo Synperonic® (ICI), pudrovitá činidla umožňující uvolnění z formy, například trisilikát hořečnatý, škrob nebo syntetická amorfní kyselina křemičitá typu SYLOID, například SYLOID 244 FP.

Orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu v podobě potažených tablet obsahují v dané jednotkové dávkovači formě vysoký podíl oxcarbazepinu. Výhodně obsahují potažené tablety podle předkládaného vynálezu až do 75 % hmotn. oxcarbazepinu, zejména 65 až 75 %, např. 65 až 73 % hmotn.

Komerčně dostupné formy oxcarbazepinu obsahují až do 75 % hmotn. oxcarbazepinu. Těmito formami jsou však nepotažené tablety. Dále bylo těchto vysokých koncentrací oxcarbazepinu v komerčně dostupných formách dosaženo pomocí nízkostřižného ethanolového granulaČního postupu. Průmyslové postupy by však výhodně neměly používat organická rozpouštědla. Dále, protože tablety podle předkládaného vynálezu mohou podstoupit další potahování, měla by podle všeho vlhká granulační metoda tu nevýhodu, že jádro tablety by muselo být před provedením následovaného potahování suché nebo podstatně vysušené, a tím by podstatně zpomalovala proces výroby. Naproti tomu, pokud není jádro před potahováním dostatečně suché, další sušení jádra tablety může narušovat celistvost potahu.

Bohužel se zjistilo, že vyrobit vysoce koncentrované tablety pomocí běžných suchých granulač35 nich a zhutňovacích metod je v praxi velmi obtížné, protože stlačení hmoty tablety není možné (zčásti díky vlastnostem příslušejícím oxcarbazepinu, zejména namleté látky, a zčásti díky velkému množství pomocných látek potřebnému k vytvoření velké dávkovači formy) bez použití pro průmyslové účely neprakticky vysokých kompresních sil.

Po důkladném testování se zjistilo, že potažené tablety s vysokou koncentrací (pokud jde o oxcarbazepin) lze vytvářet pomocí vlhké granulační metody, přičemž tyto tablety lze vytvářet během pro výrobní účely přijatelné doby, a to s povlakem, jehož celistvost zůstává neporušená.

Proto předkládaný vynález poskytuje orální dávkovači formu oxcarbazepinu v podobě potažené tablety, kterou lze vytvořit způsobem, který představuje další aspekt předkládaného vynálezu, a který zahrnuje stupeň vodné vysocestřižné granuíace oxcarbazepinu a pomocných látek běžně používaných pro tablety.

Termínem vodná „vy soče střižná“ granuíace je míněn libovolný granulační stupeň v přítomnosti vody a za střižných sil obvykle vytvořených v libovolném, v současné době dostupném vysocestřižném granulačním zařízení, například libovolném z vysocestřižných mixerů uvedených v příkladu 1 níže.

-7CZ 302847 B6

Granule se vyrábí způsoby o sobě známými, například pomocí vodných granulaěních způsobů, které jsou známé pro přípravu budovaných („built-up“) granulí či lámaných („broken-down“) granulí.

Způsoby pro vytváření budovaných granulí probíhají nepřetržitě a zahrnují například současně rozprašování granulační hmoty s granulačním roztokem a sušení, například v bubnovém granulátoru, v miskových granulátorech, na diskových granu látorech, ve fluidním loži, pomocí sušení rozprašováním nebo pomocí solidifikace rozprašováním, nebo probíhá přerušovaně, například ve fluidním loži, dávkovém mixeru nebo v rozprašovacím sušícím bubnu.

Výhodné jsou způsoby pro přípravu lámaných granulí, které mohou probíhat přerušovaně, a při nichž granu lační hmota nejprve vytváří s granu lačním roztokem vlhký agregát, který se poté roztříští nebo upraví do podoby granulí žádané velikosti částic známými granulačními způsoby, a poté se granule suší. Mezi vhodné granulátory patří například Alexanderův granulátor uvedený v příkladu 1.

Granulační hmota se skládá z rozmělněné, výhodně mleté, účinné látky a pomocných látek zmíněných výše, například pudroví tých plnidel, jako jsou mikrokrystalická celulóza typu AVICEL. Obzvláště vhodný je AVICEL PH 102. V závislosti na použité metodě může být granulační hmota v podobě předsměsi nebojí lze získat pomocí vmíchání účinné látky do jedné nebo více pomocných látek nebo vmíchání pomocných látek do účinné látky. Vlhké granule se výhodně suší, například popsaným způsobem pomocí sušení rozprašováním nebo ve fluidním loži.

Stlačení do podoby jader tablet lze provádět v běžných tabletovacích zařízeních, například excentrickém tabletovacím zařízení EK-0 Korsch. Jádra tablet mohou být rozličných tvarů, například kulatá, oválná, podlouhlá, cylindrická atd., a rozličných velikostí, v závislosti na použitém množství účinné látky.

Obzvláště vhodný pro výše popsaný proces je oxcarbazepin se střední velikostí částic přibližně od 4 do 12 pm, např. 6 až 8 pm, s maximálním zůstatkem na 40 pm sítu činícím 2 %.

Jádra tablet vytvořená podle předkládaného vynálezu mohou být potažená.

Potažená kompozice se výhodně v požadovaném množstevním poměru rozpustí nebo suspenduje ve vodě. Pokud je to žádoucí, lze přidat pomocné látky jako např. polyethylenglykol. Tento roztok neb disperzi lze rozprašovat na jádra tablet společně s dalšími pomocnými látkami, například talkem nebo oxidem křemičitým, například SYLOID 244 FP, a to známými způsoby, jako například pomocí potahování rozprašováním ve fluidním loži, například pomocí systémů Aeromatic, Glatt, Wurster nebo Híittlin (kulový potahovač), nebo též v potahovací pánvi způsoby známými pod jmény Accela Cota nebo imerzní potahování.

Výhodně se vodná disperze obsahující hydroxypropylmethylcelulózu (celulóza HPMC) a pigmenty rozprašují na jádro tablety běžnými způsoby potahování rozprašováním.

Následující příklady provedení vynálezu slouží k ilustraci předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Přípravky

-8CZ 302847 B6

Jádro tablety	[mg]	[mg]
TRILEPTAL AS extra jemný	300,0	600,0
Celulóza HPM 603	8,4	16,8
Mikrokrystalická celulóza	65,6	131,2
Koloidní bezvodá křemenka	1,6	3,2
Stearát horečnatý	4,4	8,8
Crosspovidon	20,0	40,0
Hmotnost jádra	400,0	800,0

Potah
Celulóza HPM 603	7,351	11,946
Oxid železnátý (žlutý) 17268	0,499	0,811
Polyethylenglykol (PEG) 8000	1,331	2,162
Talek	5,323	8,649
Oxid titaničitý	1,497	2,432
Hmotnost potahu	16,000	26,000

V mixeru, výhodně ve vysokorychlostním mixeru, např. DIOSNA, LOED1GE, FIELDER nebo GLATT, se smíchá TRILEPTAL, celulóza HPM 603 (pojivo) a část (přibližně polovina) míkro5 krystalické celulózy (pojivo, plnidlo, pomocná látka podporující desintegraci). Poté se ke směsi přidá voda a směs se hněte, výhodně ve vysokorychlostním mixeru, až do dosažení odpovídající konzistence. Alternativně lze předem HPM 603 rozpustit ve vodě. Poté se vytvářejí vlhké granule pomocí zařízení o názvu ALEXANDER Reibschnitzler, QUADRO-COMILL, které se následně suší ve fluidním loži (AEROMATIC, GLATT). Poté se k suchým granulím přidá zbytek mikroio krystalické celulózy, AEROSIL 200 (tokový upravovač) a crospovidon (desintegrátor) a vše se míchá v drtiči (FREWITT, QUADRO-COMILL, FITZMILL). Nakonec se přidá stearát horečnatý (lubrikant) a vše se míchá (kontejnerový mixer STOECKLIN, mixer VRIECO). Alternativně lze lubrikant přidat přímo k drcenému materiálu. Výsledná směs se stlačí do podoby tablet

TRILEPTAL (excentrický tlak, rotační tlak: KILIÁN, KORSCH, FETTE, MANESTY).

Tablety se potahují v rotační potahovací pánvi (ACCELA-COTA, GLATT, DRIACOATER, DUMOULIN) vodným přípravkem skládajícím se z celulózy HPM 603 (tvoříc filmu), žlutého oxidu železnatého 17268 (pigment), PEG 8000 (pláštifikátor pro tvořič filmu), talku (antiadhezivní činidlo, krycí činidlo) a oxidu titaničitého (krycí činidlo). Alternativně lze pro proces pota20 hování použít například zařízení s fluidním ložem či zařízení se vzduchovým odpružením (AEROMATIC, GLATT, FREUND, HUETTLIN).

Příklad 2

Účinky jídla

Dvaceti zdravým dobrovolníkům mužského pohlaví bylo podáno 1200 mg trileptalu (2 x 600 mg), a to ve dvou případech. V prvém případě bylo podání dobrovolníkovi provedeno po dvanáctihodinovém lačnění, a v druhém případě bylo podání dobrovolníkovi provedeno během 15 minut po požití snídaně s vysokým obsahem tuku skládající se ze dvou malých balení cereálií (50 g), 150 g polotučného mléka, 200 ml pomerančového džusu, 2 krajíčků celozmného toastového chleba, 10 g nízkotučné pomazánky a 20 g džemu. Trileptalové tablety byly užívány s

-9CZ 302847 B6

200 ml vody. Krevní vzorky byly odebírány v ustáleném stavu před podáním v jednohodinových časových intervalech, a v následujících časových bodech po jednotlivém orálním podání: 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 56, 72 hodin po podání. Plasmatické koncentrace účinné látky byly stanovovány pomocí kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností (HPLC). Pro každého dobrovolníka při každém způsobu podání byla stanovena plocha pod křivkou (AUC) plasmatické koncentrace léčiva v průběhu času.

Byl vypočítán průměrný poměr AUC(za syta)/AUC(za lačna) po jednotlivém podání činící 0,98 se spodní a horní mezí 90% hladiny spolehlivosti činící 0,94 resp. 1,02. Byl vypočítán průměrný poměr AUC(za syta)/AUC(za lačna) po jednotlivém podání činící 0,99 se spodní a horní mezí 90% hladiny spolehlivosti činící 0,96 resp. 1,03.

Tyto výsledky prokázaly, že na biologickou dostupnost tri leptalo vého přípravku nemá jídlo žádný účinek.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití oxcarbazepinu, kteiý vykazuje střední velikost částic ve výši od 2 do 12 pm a maximální zbytek na sítě 40 pm ve výši až do 5 %, pro přípravu léčiva, které je určeno pro orální užití, pro kontrolu, prevenci nebo léčení záchvatů u jedince, který to vyžaduje, při čemž je uvedený jedinec v lačném stavu.
2. Použití podle nároku 1, při němž oxcarbazepin vykazuje střední velikost částic ve výši od 4 do 12 pm.
3. Použití podle nároku 1, při němž oxcarbazepin vykazuje střední velikost částic ve výši od 4 do 10 pm.
4. Použití podle nároku 1, při němž oxcarbazepin vykazuje střední velikost částic ve výši od 6 do 8 pm.
5. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, při němž oxcarbazepin vykazuje maximální zbytek na sítě 40 pm ve výši až do 2 %.
6. Použití podle libovolného z nároků I až 5, při němž uvedené léčivo obsahuje oxcarbazepin v množství od 300 do 600 mg.
7. Použití podle libovolného z nároků 1 až 6, při němž je uvedeným léčivem potažená tableta.
8. Použití podle libovolného z nároků 1 až 7, při němž uvedené léčivo vykazuje rychlost rozpouštění in vitro, při které se po 30 minutách rozpustí alespoň 70 % oxcarbazepinu.
9. Použití podle libovolného z nároků 1 až 8, při němž uvedené léčivo vykazuje rychlost rozpouštění in vitro, při které se po 30 minutách rozpustí alespoň 90 % oxcarbazepinu.
10. Použití podle libovolného z nároků 1 až 9, při němž uvedené léčivo vykazuje poměr AUC_/asyta/za lačna» tj. poměr ploch pod křivkou za sytá a za lačna, oxcarbazepinu po jediné dávce ve výši od 0,8 do 1,25.

- 10CZ 302847 B6
11. Použití podle libovolného z nároků 1 až 10, při němž uvedené léčivo vykazuje poměr C_maxzasyta/za hena, tj· poměr maximálních koncentrací za sytá a za lačna, oxcarbazepinu po jediné dávce ve výši od 0,7 do 1,43.