CZ302847B6 - Orální dávkovací formy obsahující oxcarbazepin - Google Patents
Orální dávkovací formy obsahující oxcarbazepin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302847B6 CZ302847B6 CZ20021529A CZ20021529A CZ302847B6 CZ 302847 B6 CZ302847 B6 CZ 302847B6 CZ 20021529 A CZ20021529 A CZ 20021529A CZ 20021529 A CZ20021529 A CZ 20021529A CZ 302847 B6 CZ302847 B6 CZ 302847B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxcarbazepine
- oral dosage
- use according
- medicament
- dosage form
- Prior art date
Links
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 86
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title abstract description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 19
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 19
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 18
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 9
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- -1 e.g. Substances 0.000 description 8
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 8
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940061414 trileptal Drugs 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229910002054 SYLOID® 244 FP SILICA Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 2
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 2
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 2
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTDIEDOANJISNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O QTDIEDOANJISNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKQRNFNHJGCLST-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O HKQRNFNHJGCLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWPLMYYBIPGCRH-UHFFFAOYSA-N 2-tetradecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O SWPLMYYBIPGCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical class CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- SSILHZFTFWOUJR-UHFFFAOYSA-N hexadecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O SSILHZFTFWOUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N hexadecyl sulfate;hydron Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 235000020161 semi-skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N sodium myristyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005425 sodium myristyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- MYOWBHNETUSQPA-UHFFFAOYSA-N tetradecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O MYOWBHNETUSQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Použití oxcarbazepinu, který vykazuje strední velikost cástic ve výši od 2 do 12 .mi.m a maximální zbytek na síte 40 .mi.m ve výši až do 5 %, pro prípravu léciva, které je urceno pro orální užití, pro kontrolu, prevenci nebo lécení záchvatu u jedince, který to vyžaduje, pri cemž je uvedený jedinec v lacném stavu.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká přípravků obsahujících oxcarbazepin.
Dosavadní stav techniky
Oxcarbazepin, tj. 10,1 l-dihydro-10oxo-5H-dibenz(b,f)azepin-5-karboximid, je pro léčení křečí prostředkem první volby.
Biologická dostupnost a biologická ekvivalence léčiva látky závisejí na jejích fyzikálních a chemických vlastnostech, jako je např. rozpustnost, a na farmakokinetických vlastnostech, např. na místě, rychlosti a rozsahu absorpce. Dále je známo, že jídlo vyvolává změny ve fyziologii gastrointestinálmho traktu. Tyto změny mohou vést mj. ke zpožděním ve vyprazdňování žaludku, stimulaci toku žluči a změnám pH. Jídlo může také změnit lumenální metabolismus a může fyzikálně nebo chemicky ovlivňovat léčivou látku. Proto není překvapivé, že může jídlo působit na biologickou dostupnost léčivé látky.
Účinky jídla jsou komplikované, lze je obtížně odhadovat, a závisejí například na povaze jídla, např. na nutričním obsahu, objemu kapaliny, kalorickém obsahu, a teplotě. Z toho plyne, že konkrétní účinky jídla u konkrétní léčivé látky lze stanovit pouze po provedení důkladného testování.
Je nežádoucí, aby se biologická dostupnost léčivé látky měnila v závislosti na tom, zdaje pacient ve stavu sytosti Či lačnosti. Je to nevýhodné alespoň pro pacienta, který by měl upravit užívání léčiva s ohledem na příjem jídla. Může to však nabýt určitého významu u protikřečového léčiva, jako je např. oxcarbazepin, který, pokud se nepodává důsledně, může například následkem toho, že pacient přijímá jídlo, vést k nepříznivým jevům, například záchvatům.
V případě oxcarbazepinu, což je neutrální molekula s nízkou rozpustností ve vodném prostředí, např. simulovaném žaludečním prostředí, která se, jakmile se rozpustí, v podstatě plně absorbuje, a která se podává v relativně vysokých dávkách (např. od 300 až do 600 mg oxcarbazepinu), by se dalo předpokládat, že zvýšená doba přebývání oxcarbazepinu v gastrointestinálním traktu a zvýšená koncentrace solí žlučových kyselin v gastrointestinálním traktu, obojí spojené s příjmem jídla, by napomáhaly rozpustnosti a tudíž ovlivňovaly biologickou dostupnost.
Výše uvedené předpoklady jsou podporovány faktem, že se oxcarbazepinové přípravky nabízené v současné době na trhu prodávají s popisem, který upozorňuje na účinky jídla a upřesňuje pokyny pro dávkování ve vztahu k jídlu, např. s popisem uvádějícím, že se tablety mají užívat během jídla nebo pojidle s tekutinou.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká použití oxcarbazepinu, který vykazuje střední velikost částic ve výši od 2 do 12 pm a maximální zbytek na sítě 40 pm ve výši až do 5 %, pro přípravu léčiva, které je určeno pro orální užití, pro kontrolu, prevenci nebo léčení záchvatů u jedince, který to vyžaduje, přičemž je uvedený jedinec v lačném stavu.
Ve výhodném provedení vynálezu oxcarbazepin vykazuje střední velikost částic ve výši od 4 do 12 pm. V dalším výhodném provedení vynálezu oxcarbazepin vykazuje střední velikost částic ve výši od 4 do 10 pm. V jiném výhodném provedení vynálezu oxcarbazepin vykazuje střední veli55 kost částic ve výši od 6 do 8 pm.
-1CZ 302847 B6
Ve výhodném provedení vynálezu vykazuje oxcarbazepin maximální zbytek na sítě 40 pm ve výši až do 2 %.
Ve výhodném provedení vynálezu obsahuje uvedené léčivo oxcarbazepin v množství od 300 do 600 mg.
Ve výhodném provedení vynálezu je uvedeným léčivem potažená tableta.
ío Ve výhodném provedení vynálezu vykazuje uvedené léčivo rychlost rozpouštění in vitro, při které se po 30 minutách rozpustí alespoň 70 % oxcarbazepinu.
Ve výhodném provedení vynálezu uvedené léčivo vykazuje rychlost rozpouštění in vitro, při které se po 30 minutách rozpustí alespoň 90 % oxcarbazepinu.
Ve výhodném provedení vynálezu uvedené léčivo vykazuje poměr AlJCza syta/2a tačna> tj. poměr ploch pod křivkou za sytá a za lačna, oxcarbazepinu po jediné dávce ve výši od 0,8 do 1,25.
Ve výhodném provedení vynálezu uvedené léčivo vykazuje poměr Cmax syta/za íačna, tj. poměr maximálních koncentrací za sytá a za lačna, oxcarbazepinu po jediné dávce ve výši od 0,7 do 1,43.
Vynález dále souvisí s orálními dávkovacími formami, které jsou značně výhodné oproti přípravkům, které jsou v současné době na trhu, v tom, že jsou při použití vhodnější nebo/a bezpečnější pro pacienta.
Proto vynález souvisí s balením obsahujícím orální dávkovači formu, a pokyny pro užívání, přičemž tyto pokyny uvádějí, že tuto orální dávkovači formu mohou rovnou měrou užívat pacienti, kteří jsou pojidle, nebo pacienti, kteří jsou v lačném stavu.
Vynález rovněž souvisí s orální dávkovači formou obsahující oxcarbazepin zabalený spolu s písemnými pokyny, přičemž v těchto pokynech je uvedeno, že dávkovači formu lze rovnou měrou užívat s jídlem nebo bez jídla.
Termínem „účinky jídla“ je zde míněno to, že se biologická dostupnost oxcarbazepinu ve stavu sytosti liší od biologické dostupnosti ve stavu lačném. Přítomnost nebo nepřítomnost účinků jídla lze kvantifikovat pomocí stanovení plochy pod křivkou (Area Under the Curve, AUC) nebo/a maximální koncentrace (Cmax) způsoby v oboru dobře známými. Obvykle se stanovení AUC a Cmax provádějí pomocí odběrů vzorků biologických tekutin v průběhu času a vynášení hodnot sérových koncentrací oxcarbazepinu (nebo jeho účinného prostředku) proti času. Získané hodnoty představuje velký počet hodnot získaný od pacientů napříč populací pacientů, a jsou proto vyjadřovány jako střední hodnoty celé populace pacientů. Porovnáním středních hodnot AUC nebo/a Cmax lze stanovit, zda se u oxcarbazepinu projevují účinky jídla.
Studie účinků jídla lze obvykle provádět na odpovídajícím počtu zdravých dobrovolníků, přičemž tento počet by měl být dostatečný k získání dat dostatečných pro zhotovení vhodného statistického hodnocení. Výhodně by počet pacientů neměl činit méně než 12,
Pro studii účinků jídla na biologickou dostupnost oxcarbazepinových přípravků lze použít libo50 volný, v oboru známý způsob provedení studie, například randomizovaný, vyvážený jednodávkový, dvouperiodový, dvousekvenční křížový způsob provedení s dvojím ošetřením. Analýzu lze provádět např. pomocí softwaru SAS PROČ GLM od institutu SAS, Cary North Carolina.
V číselných údajích lze prohlásit, že se u oxcarbazepinu neprojevují žádné účinky jídla, pokud
90% interval spolehlivosti (Cl) pro poměr průměrů (populační geometrické průměry na základě
-2CZ 302847 B6 logaritmicky transformovaných dat) působení za sytá a za lačna spadá do intervalu činícího 0,8 až 1,25 pro AUC nebo 0,7 až 1,43 pro Cmax.
Proto předkládaný vynález souvisí s použitím orální dávkovači formy, přičemž se poměr AUCzasyta/za hena po jednotlivé dávce orální dávkovači formy obsahující oxcarbazepin pohybuje v rozmezí 0,8 až 1,25 nebo se poměr Cmax /;ι syta/za lačna po jednotlivé dávce této orální dávkovači formy pohybuje v rozmezí 0,7 až 1,43.
Lze získat orální dávkovači formy poskytující sníženou variabilitu úrovně resorpce/biologické dostupnosti jak u konkrétních pacientů užívajících oxcarbazepinovou terapii, tak i mezi jednotlivými pacienty.
Proto v jednom ohledu poskytuje předkládaný vynález pro pacienty během orální oxcarbazepinové terapie způsob snížení variability úrovně biologické dostupnosti oxcarbazepinu u jednotlivého konkrétního pacienta, přičemž tento způsob zahrnuje orální podávání orální dávkovači formy obsahující oxcarbazepin, která nevykazuje účinky jídla, pokud je podávána pacientovi, aniž by záleželo na tom, zdaje pacient v sytém nebo v lačném stavu, např. v libovolnou hodinu.
Za „sytého“ pacienta lze obvykle považovat pacienta, který byl před použitím standardního jídla s vysokým obsahem tuku dle FDA (Federal Drug Authority, Federální orgán pro léčiva) alespoň po dobu 10 hodin lačný. Oxcarbazepin lze poté podat s vodou krátce po dokončení jídla, např. během 5 minut poté. Výhodně by se nemělo požít žádné jídlo po dobu například 4 hodin po užití oxcarbazepinu, ačkoliv lze povolit malé množství vody po uplynutí např. 2 hodin po užití oxcarbazepinu.
„Lačný“ pacient může obvykle užívat oxcarbazepin s vodou po alespoň 10 hodinách lačnění. Poté by se nemělo požít žádné jídlo po dobu například 4 hodin po užití oxcarbazepinu, ačkoliv lze povolit malé množství vody po uplynutí např. 2 hodin po užití oxcarbazepinu.
Výše zmíněné standardní jídlo s vysokým obsahem tuku podle FDA může zahrnovat libovolné jídlo, u kterého lze předpokládat, že bude nejvíce ovlivňovat, a to díky přítomnosti jídla v gastrointestinálním traktu. Uvedené jídlo s vysokým obsahem tuku může obvykle obsahovat 50 % své kalorické hodnoty v tuku. Reprezentativním příkladem může být jídlo obsahující 2 vejce smažená na másle, 2 plátky slaniny, 2 krajíčky toastu s máslem, cca 120 g smažených brambor, a cca 240 g mléka.
Orální dávkovači formy se po požití rychle rozvolňují, a tak rychle poskytují oxcarbazepin k rozpouštění. Potom se oxcarbazepin rozpouští během takové doby, že nedochází k žádným účinkům jídla. Nepřítomnost účinků jídla u orálních dávkovačích forem obsahujících oxcarbazepin může být způsobena zčásti vlastnostmi příslušejícími léčivé látce, avšak může být zčásti způsobena také vlastnostmi přípravku, např. kvalitou léčivé látky, např. velikosti Částic léčiva, distribuci velikostí částic a podobně, nebo/a povahou a kvalitou pomocných látek, nebo/a faktory zpracování, např. způsobem vytváření orální dávkovači formy. Za účelem zajištění toho, aby každá vyrobená šarže orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu měla shodné vlastnosti, je žádoucí lehce měřitelný parametr. Vzhledem k tomu byla pro orální dávkovači formy oxcarbazepinu nalezena korelace mezi mírou rozpouštění i π vitro a in vivo na hladině C. Proto údaje o rozpouštění in vitro mohou být důležitou kontrolou kvality vyráběných orálních dávkovačích forem.
Proto výhodné orální dávkovači formy nevykazují in vitro míru rozpouštění menší než 70 % rozpuštěné látky po 30 minutách a menší než 80 % rozpuštěné látky po 60 minutách, při měření pomocí níže uvedeného testu rozpustnosti.
Proto podle dalšího provedení vynález souvisí s použitím orální dávkovači formy, přičemž použitá orální dávkovači forma nevykazuje míru rozpouštění oxcarbazepinu in vitro menší než 70 % rozpuštěné látky po 30 minutách.
-3CZ 302847 B6
Po rozpuštění se oxcarbazepin rychle a téměř zcela absorbuje. Navíc ve srovnání s absorpcí a metabolismem oxcarbazepinu je rozpouštění in vivo rychlé. Z toho plyne, že údaje o rozpouštění in vitro mohou být nejen spolehlivým měřítkem ověřování kvality, avšak také mohou sloužit jako předpoklad pro charakteristiky biologické dostupnosti přípravků obsahujících oxcarbazepin, například přípravky s určitými profily rozpouštění in vitro lze považovat za přípravky nevykazující žádné účinky jídla.
Obzvláště výhodné přípravky podle předkládaného vynálezu vykazují in vitro míru rozpouštění alespoň 90 % rozpuštěné látky po 30 minutách.
Míry rozpouštění lze stanovovat pomocí testu rozpustnosti, způsobem založeným na metodě lopatkového testu popsané v US lékopisu (US Pharmacopoeia), The National Formulary 18 (1995), na stranách 1791 až 1792, řádně pozměněné tak, že rozpouštěcím médiem je vodný roztok natriumdodecyl sul fátu (SDS), výhodně o koncentraci 0,3 až 1,0% natriumdodecylsulfátu (SDS) v 900 ml vody. Koncentrace natriumdodecylsulfátu může být určena velikostí tablet použitých v testu rozpustnosti, a tak lze pro 150 mg tablety použít 0,3% roztok natriumdodecylsulfátu, pro 300 mg tablety lze použít 0,6% roztok natriumdodecylsulfátu, a pro 600 mg tablety lze použít 1,0% roztok natriumdodecylsulfátu. Rychlost lopatek je nastavena výhodně na 60 otáček za minutu a teplota na 37 °C.
Orální dávkovači formy jsou použitelné pro jejich protikřečový účinek a lze je použít jako monoterapii nebo kombinovanou terapií ke kontrole, prevenci nebo léčení záchvatů, například primárně generál izovaných tonicko-klonických záchvatů a parciálních záchvatů se sekundární generalizaci či bez ní, které jsou např. následkem nástupu epilepsie, status epilepticus, cerebrovaskulámích poruch, zranění hlavy a alkoholické abstinence.
Proto podle dalšího provedení předkládaný vynález souvisí s použitím oxcarbazepinu k přípravě orální dávkovači formy léčiva pro podávání pacientovi v sytém nebo lačném stavu k léčení primárně generálizovaných tonicko-klonických záchvatů a parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález souvisí s použitím oxcarbazepinu k přípravě orální dávkovači formy léčiva pro podávání pacientovi v lačném stavu k léčení primárně generál izovaných tonicko-klonických záchvatů a parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní.
Přesná dávka oxcarbazepinu a konkrétní přípravek pro podávání závisí na mnoha okolnostech, např. na stavu, který má být léčen, požadovaná doba trvání léčení a rychlost uvolňování oxcarbazepinu. Například požadované množství oxcarbazepinu a rychlost jeho uvolňování lze stanovit pomocí in vitro či in vivo metod, stanovujících jak dlouho zůstává koncentrace konkrétní účinné látky v krevní plazmě na hodnotě přijatelné k dosažení terapeutického účinku.
Výhodné režimy podle předkládaného vynálezu zahrnují u monoterapie 150 až 600 mg, např. 300 mg dvakrát denně. Jsou tolerovány dávky od 1200 do 2400 mg/den. Výhodné režimy kombinované léčby podle předkládaného vynálezu zahrnují počáteční dávku činící 300 mg/den. Jsou tolerovány dávky od 600 do 2400 mg/den.
Proto další provedení předkládaného vynálezu poskytuje použití orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu, při němž orální dávkovači forma obsahuje od 300 do 600 mg oxcarbazepinu.
Vzhledem k tomu, že orální dávkovači formy mohou být v podobě pevné orální dávkovači formy, např. kapslí, prášků, nebo suspenzí, je výhodné, když je orální dávkovači forma v podobě tablet.
-4CZ 302847 B6
Tableta může obvykle obsahovat jádro z oxcarbazepinu smíchané a stlačeného spolu se standardními pomocnými látkami, používanými u tablet.
Oxcarbazepin a způsoby jeho přípravy jsou v oboru dobře známé. Jeho výroba a terapeutické použití jsou popsány vGerman Auslegeschrift 2 011 087, který je zde zahrnut zmínkou. Komerčně výhodný způsob přípravy oxcarbazepinu je zveřejněn v Evropské patentové přihlášce 0 028 028, která je zde také zahrnuta zmínkou.
Výhodně se použije oxcarbazepin v jemně mleté podobě se střední velikostí částic činící přibližio ně 2 až 12 pm, zejména 4 až 12 pm, ještě výhodněji 4 až 10 pm, vykazující na 40 pm sítu maximální zůstatek až 5 %, např. 2 %.
Proto předkládaný vynález poskytuje použití orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu, při němž orální dávkovači forma buď obsahuje oxcarbazepin v jemně mleté podobě se střední velikostí částic činící přibližně 4 až 10 pm, vykazující na 40 ,m sítu maximální zůstatek až 5 %, nebo při něm je orální dávkovači forma jiná než orální dávkovači forma.
Pro určení střední velikosti částic jsou vhodné známé metody pro stanovení velikosti částic, například měření velikosti částic pomocí světla, například způsoby využívající rozptyl světla nebo turbid i metrické metody, sedimentační metody, například pipetová analýza pomocí Andreassenovy pipety, sedimentační škály, fotosedimentometry nebo sedimentace v odstředivém silovém poli, pulsní metody, například pomocí Coulterova počítače, nebo třídění pomocí gravitační nebo odstředivé síly. Tyto způsoby jsou popsány mj. ve Voigt, loc. cit., str. 64 až 79.
Za účelem přípravy oxcarbazepinu s výhodou velikostí částic lze použít obvyklé tříštící a deaglomerační techniky, například mletí ve vzduchovém proudovém mlýnu nebo v rázovém mlýnu, kulovém mlýnu, vibračním mlýnu, moždířovém mlýnu nebo kolíkovém mlýnu.
Orální dávkovači formy mohou obsahovat, kromě oxcarbazepinu, obvyklé pomocné látky v závislosti na konkrétní povaze přípravku. Vhodné kategorie pomocných látek zahrnují pojivá, ochucovadla, ředidla, lubrikanty, zhušťovadla a glidanty.
V případě tabletového přípravku lze vhodné pomocné látky použít v jádru. Mezi vhodné pomocné látky patří pudrovitá plniva se zlepšujícími tokovými vlastnostmi, například talek, oxid křemi35 čitý, například syntetická amorfní bezvodá kyselina křemičitá typu Syloid® (Grace), například SYLOID 244 FP, mikrokrystalická celulóza, například typu Avicel® (FMC Corp.), například typů AVICEL PH101, 102, 105, RC 581 nebo RC 591, typu Emcocel® (Mendell Corp.) nebo typu Elcema® (Degussa), uhlovodíky, jako cukry, cukerné alkoholy, škroby a škrobové deriváty, např. laktóza, dextróza, sacharóza, glukóza, sorbitol, mannitol, xylitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, rýžový škrob, pšeničný škrob nebo amylopektin, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo trisilikát hořečnatý, pojivá, jako jsou želatina, traganth, agar, kyselina alginová, ethery celulózy, například methylcelulóza, karboxymethylcelulóza nebo hydroxypropylmethylcelulóza, polyethylen gly koly nebo homopolymery ethylenoxidu, zejména ty se stupněm polymerace činícím přibližně od 2,0 x 103 do 1,0 x 10 a s přibližnou molekulovou hmotností činící zhruba od 1,0 x 105 do 5,0 x 106, například pomocné látky známo pod názvy Polyox® (Union, Carbide), polyvinylpyrrolidon nebo povidony, zejména ty se střední molekulovou hmotností činící přibližně 1000 a se stupněm polymerace činícím přibližně od 500 do 2500, a také agar nebo želatina, povrchově aktivní látky, například surfaktanty aniontové povahy alkylsulfátového typu, například n-dodecylsulfát, n-tetradecylsulfát, n-hexadecylsulfát nebo n-oktadecyl50 sulfát sodný, draselný nebo hořečnatý, alkylether-sulfátového typu, například n-dodecyloxyethyl-sulfát, n-tetradecyloxyethyl-sulfát, n-hexadecyloxyethyl-sulfát nebo n-oktadecyloxyethyl-sulfát sodný, draselný nebo hořečnatý, nebo alkansulfonátového typu, například n-dodekansulfonát, n-tetradekansulfonát, n-hexadekansulfonát nebo n-oktadekansulfonát sodný, draselný nebo hořečnatý, surfaktanty neiontové povahy typů esterů mastné kyseliny a polyhydroxy55 alkoholu, jako jsou sorbitan-monolaurát, monooleát, monostearát nebo monopalmitát, sorbitan-5CZ 302847 B6 tristearát nebo trioleát, polyoxyethylenové adukty esterů mastné kyseliny a polyhydroxy-alkoholu, jako jsou polyoxyethylensorbitan-monolaurát, monooleát, monostearát nebo monopalmitát, tristearát nebo trioleát, estery polyethylenglykolů a mastné kyseliny, jako jsou polyoxyethylstearát, polyethylenglykol 400-stearát, polyethylenglykol 2000-stearát, zejména ethylenoxid/propylenoxidové blokové polymery typu Pluronics® (BWC) nebo Synperonic® (ICI). Výhodně jsou tablety potažené.
Proto podle jednoho provedení předkládaný vynález poskytuje použití orální dávkovači formy podle vynálezu, pri němž je orální dávkovači formou potažená tableta.
Oxcarbazepin vykazuje pri skladování tendenci k odbarvování a potahy, např. jednonásobný či dvojnásobný potah, mohou být užitečné pro zakrytí tohoto odbarvování. Proto předkládaný vynález poskytuje v dalším provedení pevnou orální dávkovači formu, jak je výše popsána, která je stabilní, co se týče odbarvování. Výhodně zůstávají orální dávkovači formy, které jsou stabilní vůči odbarvování, takto stabilní alespoň po dobu 3 let skladování při teplotě 25 °C a 60% relativní vlhkosti.
K zakrytí odbarvování může být užitečné použít u orálních dávkovačích forem podle předkládaného vynálezu barví v, např. pigmentů. V případě tablet mohou být barviva smíchána s oxcarbazepinem a tabletovými pomocnými látkami v jádru, nebo alternativně mohou být přítomny pouze v potahové kompozici, nebo jak v jádru, tak i v potahové kompozici.
Avšak s ohledem na požadavky regulačních orgánů ohledně použití vysokých koncentrací určitých barviv ve farmaceutických přípravcích, je výhodné ponechat koncentraci barviva tak nízkou, jak jen je možné, a v každém případě nižší než je koncentrace povolená regulačními orgány. Například FDA předepisuje limit, který se týká množství oxidů železa (oxidu železnatého nebo oxidu železitého), které může požít pacient, který v současné době činí 5 mg/den elementárního železa.
Odbarvování je dále jevem souvisejícím s koncentrací, tj. odbarvování je více zřejmé při vyšší koncentraci oxcarbazepinu v orální dávkovači formě. Z toho vyplývá, že množství pigmentu, které je nutné pro zakrytí odbarvování,, závisí na koncentraci účinné látky v jednotkové dávkovači formě. Protože orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat relativně vysoké koncentrace oxcarbazepinu, není vždy možné zakrýt odbarvování pomocí pouhého přidání pigmentu do jádra tablety a současně ještě vyhovět regulačním limitům pro dané barvivo.
Překvapivě bylo zjištěno, že použití relativně malých množství barviva do potahu, který obklopuje jádro tablety, umožňuje k požadovanému krycímu účinku použít snížené koncentrace barviva, přičemž tyto koncentrace vyhovují přijatelným limitům.
K použití podle předkládaného vynálezu jsou vhodná libovolná barviva známá pro použití ve farmaceutických přípravcích, viz například Handbook of Pharmaceutical Excipients, druhé vydání (1994), editoři Wade a Weller, str. 130 až 134. Vhodná barviva zahrnují oxid titaničitý, oxidy železa (jak oxid železnatý, tak oxid železitý), výhodně Fe2O3 popřípadě v hydratované formě.
Pokud je použito barvivo, závisí množství použité v potahu na velikosti konkrétní dávkovači formy a koncentraci oxcarbazepinu. Výhodně se množství použitého barviva, např. oxidu železa, pohybuje přibližně od 0,1 do 1,6 mg na jednotkovou dávkovači formu, např. tabletu, výhodněji 0,3 mg na jednotkovou dávkovači formu až 0,9 mg na jednotkovou dávkovači formu. Barvivo vykazuje obzvláště dobrý krycí účinek v případě, že je použito pouze v potahové kompozici.
Mezi vhodné potahové materiály patří materiály běžně používané v potahovaných tabletách, granulích apod. Výhodné potahové materiály jsou hydrofilní a jsou prostupné pro vodu a střevní
-6CZ 302847 B6 tekutiny, nebo/a jsou ve vodě a střevních tekutinách alespoň do jisté míry rozpustné. Pro účely předkládaného vynálezu jsou vhodné libovolné potahové materiály, zejména elastické materiály popsané v publikované Evropské patentové přihlášce PCT/EP98/00794, která je zde zahrnuta zmínkou.
Potahové materiály, jak jsou výše definované, lze použít ve směsi s dalšími pomocnými látkami, běžnými v potahovaných přípravcích, například s talkem nebo oxidem křemičitým, například syntetickou amorfní bezvodou kyselinou křemičitou typu Syloid® (Grace), jako například SYLOID 244 FP, nebo smáčedly, například výše zmíněnými pólyethylenglykoly nebo sorbáty.
io
Potahové materiály mohou obsahovat další pomocné látky, například plášti fikat ory, např. triethylcitrát, např. Citroflex® (Pfizer), triacetin, rozličné ftaláty, např. diethyl- nebo dibutyl—ftaláty, smíšené mono- nebo di-glyceridy typu Myvacet® (Eastman), např. MYVACET 9-40, výše zmíněné polyethylenglykoly, např. s molekulovou hmotností přibližně od 6000 do 8000, a také ethylenoxid/propylenoxidové blokové kopolymery typu Pluronics® (BWC) nebo Synperonic® (ICI), pudrovitá činidla umožňující uvolnění z formy, například trisilikát hořečnatý, škrob nebo syntetická amorfní kyselina křemičitá typu SYLOID, například SYLOID 244 FP.
Orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu v podobě potažených tablet obsahují v dané jednotkové dávkovači formě vysoký podíl oxcarbazepinu. Výhodně obsahují potažené tablety podle předkládaného vynálezu až do 75 % hmotn. oxcarbazepinu, zejména 65 až 75 %, např. 65 až 73 % hmotn.
Komerčně dostupné formy oxcarbazepinu obsahují až do 75 % hmotn. oxcarbazepinu. Těmito formami jsou však nepotažené tablety. Dále bylo těchto vysokých koncentrací oxcarbazepinu v komerčně dostupných formách dosaženo pomocí nízkostřižného ethanolového granulaČního postupu. Průmyslové postupy by však výhodně neměly používat organická rozpouštědla. Dále, protože tablety podle předkládaného vynálezu mohou podstoupit další potahování, měla by podle všeho vlhká granulační metoda tu nevýhodu, že jádro tablety by muselo být před provedením následovaného potahování suché nebo podstatně vysušené, a tím by podstatně zpomalovala proces výroby. Naproti tomu, pokud není jádro před potahováním dostatečně suché, další sušení jádra tablety může narušovat celistvost potahu.
Bohužel se zjistilo, že vyrobit vysoce koncentrované tablety pomocí běžných suchých granulač35 nich a zhutňovacích metod je v praxi velmi obtížné, protože stlačení hmoty tablety není možné (zčásti díky vlastnostem příslušejícím oxcarbazepinu, zejména namleté látky, a zčásti díky velkému množství pomocných látek potřebnému k vytvoření velké dávkovači formy) bez použití pro průmyslové účely neprakticky vysokých kompresních sil.
Po důkladném testování se zjistilo, že potažené tablety s vysokou koncentrací (pokud jde o oxcarbazepin) lze vytvářet pomocí vlhké granulační metody, přičemž tyto tablety lze vytvářet během pro výrobní účely přijatelné doby, a to s povlakem, jehož celistvost zůstává neporušená.
Proto předkládaný vynález poskytuje orální dávkovači formu oxcarbazepinu v podobě potažené tablety, kterou lze vytvořit způsobem, který představuje další aspekt předkládaného vynálezu, a který zahrnuje stupeň vodné vysocestřižné granuíace oxcarbazepinu a pomocných látek běžně používaných pro tablety.
Termínem vodná „vy soče střižná“ granuíace je míněn libovolný granulační stupeň v přítomnosti vody a za střižných sil obvykle vytvořených v libovolném, v současné době dostupném vysocestřižném granulačním zařízení, například libovolném z vysocestřižných mixerů uvedených v příkladu 1 níže.
-7CZ 302847 B6
Granule se vyrábí způsoby o sobě známými, například pomocí vodných granulaěních způsobů, které jsou známé pro přípravu budovaných („built-up“) granulí či lámaných („broken-down“) granulí.
Způsoby pro vytváření budovaných granulí probíhají nepřetržitě a zahrnují například současně rozprašování granulační hmoty s granulačním roztokem a sušení, například v bubnovém granulátoru, v miskových granulátorech, na diskových granu látorech, ve fluidním loži, pomocí sušení rozprašováním nebo pomocí solidifikace rozprašováním, nebo probíhá přerušovaně, například ve fluidním loži, dávkovém mixeru nebo v rozprašovacím sušícím bubnu.
Výhodné jsou způsoby pro přípravu lámaných granulí, které mohou probíhat přerušovaně, a při nichž granu lační hmota nejprve vytváří s granu lačním roztokem vlhký agregát, který se poté roztříští nebo upraví do podoby granulí žádané velikosti částic známými granulačními způsoby, a poté se granule suší. Mezi vhodné granulátory patří například Alexanderův granulátor uvedený v příkladu 1.
Granulační hmota se skládá z rozmělněné, výhodně mleté, účinné látky a pomocných látek zmíněných výše, například pudroví tých plnidel, jako jsou mikrokrystalická celulóza typu AVICEL. Obzvláště vhodný je AVICEL PH 102. V závislosti na použité metodě může být granulační hmota v podobě předsměsi nebojí lze získat pomocí vmíchání účinné látky do jedné nebo více pomocných látek nebo vmíchání pomocných látek do účinné látky. Vlhké granule se výhodně suší, například popsaným způsobem pomocí sušení rozprašováním nebo ve fluidním loži.
Stlačení do podoby jader tablet lze provádět v běžných tabletovacích zařízeních, například excentrickém tabletovacím zařízení EK-0 Korsch. Jádra tablet mohou být rozličných tvarů, například kulatá, oválná, podlouhlá, cylindrická atd., a rozličných velikostí, v závislosti na použitém množství účinné látky.
Obzvláště vhodný pro výše popsaný proces je oxcarbazepin se střední velikostí částic přibližně od 4 do 12 pm, např. 6 až 8 pm, s maximálním zůstatkem na 40 pm sítu činícím 2 %.
Jádra tablet vytvořená podle předkládaného vynálezu mohou být potažená.
Potažená kompozice se výhodně v požadovaném množstevním poměru rozpustí nebo suspenduje ve vodě. Pokud je to žádoucí, lze přidat pomocné látky jako např. polyethylenglykol. Tento roztok neb disperzi lze rozprašovat na jádra tablet společně s dalšími pomocnými látkami, například talkem nebo oxidem křemičitým, například SYLOID 244 FP, a to známými způsoby, jako například pomocí potahování rozprašováním ve fluidním loži, například pomocí systémů Aeromatic, Glatt, Wurster nebo Híittlin (kulový potahovač), nebo též v potahovací pánvi způsoby známými pod jmény Accela Cota nebo imerzní potahování.
Výhodně se vodná disperze obsahující hydroxypropylmethylcelulózu (celulóza HPMC) a pigmenty rozprašují na jádro tablety běžnými způsoby potahování rozprašováním.
Následující příklady provedení vynálezu slouží k ilustraci předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Přípravky
-8CZ 302847 B6
| Jádro tablety | [mg] | [mg] |
| TRILEPTAL AS extra jemný | 300,0 | 600,0 |
| Celulóza HPM 603 | 8,4 | 16,8 |
| Mikrokrystalická celulóza | 65,6 | 131,2 |
| Koloidní bezvodá křemenka | 1,6 | 3,2 |
| Stearát horečnatý | 4,4 | 8,8 |
| Crosspovidon | 20,0 | 40,0 |
| Hmotnost jádra | 400,0 | 800,0 |
| Potah | ||
| Celulóza HPM 603 | 7,351 | 11,946 |
| Oxid železnátý (žlutý) 17268 | 0,499 | 0,811 |
| Polyethylenglykol (PEG) 8000 | 1,331 | 2,162 |
| Talek | 5,323 | 8,649 |
| Oxid titaničitý | 1,497 | 2,432 |
| Hmotnost potahu | 16,000 | 26,000 |
V mixeru, výhodně ve vysokorychlostním mixeru, např. DIOSNA, LOED1GE, FIELDER nebo GLATT, se smíchá TRILEPTAL, celulóza HPM 603 (pojivo) a část (přibližně polovina) míkro5 krystalické celulózy (pojivo, plnidlo, pomocná látka podporující desintegraci). Poté se ke směsi přidá voda a směs se hněte, výhodně ve vysokorychlostním mixeru, až do dosažení odpovídající konzistence. Alternativně lze předem HPM 603 rozpustit ve vodě. Poté se vytvářejí vlhké granule pomocí zařízení o názvu ALEXANDER Reibschnitzler, QUADRO-COMILL, které se následně suší ve fluidním loži (AEROMATIC, GLATT). Poté se k suchým granulím přidá zbytek mikroio krystalické celulózy, AEROSIL 200 (tokový upravovač) a crospovidon (desintegrátor) a vše se míchá v drtiči (FREWITT, QUADRO-COMILL, FITZMILL). Nakonec se přidá stearát horečnatý (lubrikant) a vše se míchá (kontejnerový mixer STOECKLIN, mixer VRIECO). Alternativně lze lubrikant přidat přímo k drcenému materiálu. Výsledná směs se stlačí do podoby tablet
TRILEPTAL (excentrický tlak, rotační tlak: KILIÁN, KORSCH, FETTE, MANESTY).
Tablety se potahují v rotační potahovací pánvi (ACCELA-COTA, GLATT, DRIACOATER, DUMOULIN) vodným přípravkem skládajícím se z celulózy HPM 603 (tvoříc filmu), žlutého oxidu železnatého 17268 (pigment), PEG 8000 (pláštifikátor pro tvořič filmu), talku (antiadhezivní činidlo, krycí činidlo) a oxidu titaničitého (krycí činidlo). Alternativně lze pro proces pota20 hování použít například zařízení s fluidním ložem či zařízení se vzduchovým odpružením (AEROMATIC, GLATT, FREUND, HUETTLIN).
Příklad 2
Účinky jídla
Dvaceti zdravým dobrovolníkům mužského pohlaví bylo podáno 1200 mg trileptalu (2 x 600 mg), a to ve dvou případech. V prvém případě bylo podání dobrovolníkovi provedeno po dvanáctihodinovém lačnění, a v druhém případě bylo podání dobrovolníkovi provedeno během 15 minut po požití snídaně s vysokým obsahem tuku skládající se ze dvou malých balení cereálií (50 g), 150 g polotučného mléka, 200 ml pomerančového džusu, 2 krajíčků celozmného toastového chleba, 10 g nízkotučné pomazánky a 20 g džemu. Trileptalové tablety byly užívány s
-9CZ 302847 B6
200 ml vody. Krevní vzorky byly odebírány v ustáleném stavu před podáním v jednohodinových časových intervalech, a v následujících časových bodech po jednotlivém orálním podání: 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 56, 72 hodin po podání. Plasmatické koncentrace účinné látky byly stanovovány pomocí kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností (HPLC). Pro každého dobrovolníka při každém způsobu podání byla stanovena plocha pod křivkou (AUC) plasmatické koncentrace léčiva v průběhu času.
Byl vypočítán průměrný poměr AUC(za syta)/AUC(za lačna) po jednotlivém podání činící 0,98 se spodní a horní mezí 90% hladiny spolehlivosti činící 0,94 resp. 1,02. Byl vypočítán průměrný poměr AUC(za syta)/AUC(za lačna) po jednotlivém podání činící 0,99 se spodní a horní mezí 90% hladiny spolehlivosti činící 0,96 resp. 1,03.
Tyto výsledky prokázaly, že na biologickou dostupnost tri leptalo vého přípravku nemá jídlo žádný účinek.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití oxcarbazepinu, kteiý vykazuje střední velikost částic ve výši od 2 do 12 pm a maximální zbytek na sítě 40 pm ve výši až do 5 %, pro přípravu léčiva, které je určeno pro orální užití, pro kontrolu, prevenci nebo léčení záchvatů u jedince, který to vyžaduje, při čemž je uvedený jedinec v lačném stavu.
- 2. Použití podle nároku 1, při němž oxcarbazepin vykazuje střední velikost částic ve výši od 4 do 12 pm.
- 3. Použití podle nároku 1, při němž oxcarbazepin vykazuje střední velikost částic ve výši od 4 do 10 pm.
- 4. Použití podle nároku 1, při němž oxcarbazepin vykazuje střední velikost částic ve výši od 6 do 8 pm.
- 5. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, při němž oxcarbazepin vykazuje maximální zbytek na sítě 40 pm ve výši až do 2 %.
- 6. Použití podle libovolného z nároků I až 5, při němž uvedené léčivo obsahuje oxcarbazepin v množství od 300 do 600 mg.
- 7. Použití podle libovolného z nároků 1 až 6, při němž je uvedeným léčivem potažená tableta.
- 8. Použití podle libovolného z nároků 1 až 7, při němž uvedené léčivo vykazuje rychlost rozpouštění in vitro, při které se po 30 minutách rozpustí alespoň 70 % oxcarbazepinu.
- 9. Použití podle libovolného z nároků 1 až 8, při němž uvedené léčivo vykazuje rychlost rozpouštění in vitro, při které se po 30 minutách rozpustí alespoň 90 % oxcarbazepinu.
- 10. Použití podle libovolného z nároků 1 až 9, při němž uvedené léčivo vykazuje poměr AUC/a syta/za lačna» tj. poměr ploch pod křivkou za sytá a za lačna, oxcarbazepinu po jediné dávce ve výši od 0,8 do 1,25.- 10CZ 302847 B6
- 11. Použití podle libovolného z nároků 1 až 10, při němž uvedené léčivo vykazuje poměr Cmaxza syta/za hena, tj· poměr maximálních koncentrací za sytá a za lačna, oxcarbazepinu po jediné dávce ve výši od 0,7 do 1,43.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9925962.4A GB9925962D0 (en) | 1999-11-02 | 1999-11-02 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021529A3 CZ20021529A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CZ302847B6 true CZ302847B6 (cs) | 2011-12-14 |
Family
ID=10863836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021529A CZ302847B6 (cs) | 1999-11-02 | 2000-10-31 | Orální dávkovací formy obsahující oxcarbazepin |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20060079502A1 (cs) |
| EP (1) | EP1242091B1 (cs) |
| JP (3) | JP2003514780A (cs) |
| KR (1) | KR100493836B1 (cs) |
| CN (1) | CN1407894A (cs) |
| AT (1) | ATE401892T1 (cs) |
| AU (1) | AU777705B2 (cs) |
| BR (1) | BR0015188A (cs) |
| CA (1) | CA2388609C (cs) |
| CZ (1) | CZ302847B6 (cs) |
| DE (1) | DE60039629D1 (cs) |
| ES (1) | ES2311001T3 (cs) |
| GB (1) | GB9925962D0 (cs) |
| HK (1) | HK1050839B (cs) |
| HU (1) | HU227685B1 (cs) |
| IL (3) | IL149147A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02004389A (cs) |
| NO (1) | NO330947B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ518378A (cs) |
| PL (1) | PL200273B1 (cs) |
| RU (1) | RU2330666C2 (cs) |
| SK (1) | SK287479B6 (cs) |
| TR (1) | TR200200951T2 (cs) |
| WO (1) | WO2001032183A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200203394B (cs) |
Families Citing this family (109)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020022056A1 (en) | 1997-02-14 | 2002-02-21 | Burkhard Schlutermann | Oxacarbazepine film-coated tablets |
| MXPA04011801A (es) * | 2002-05-31 | 2005-09-12 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Composicion farmaceutica que contiene oxcarbazepina con liberacion controlada de la substancia activa. |
| CN1674909A (zh) * | 2002-08-06 | 2005-09-28 | 诺瓦提斯公司 | 甲酰胺类在治疗耳鸣中的用途 |
| GB0221956D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE446759T1 (de) * | 2003-09-03 | 2009-11-15 | Novartis Pharma Gmbh | Verwendung von oxcarbazepin zur verbesserung des schlafes bei patienten die an chronischem schmerz leiden |
| PE20060124A1 (es) * | 2004-03-22 | 2006-03-07 | Novartis Ag | Tabletas de desintegracion que comprenden licarbazepina |
| CA2559239C (en) * | 2004-04-13 | 2021-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of simethicone and sodium picosulphate in constipated patients suffering from bloated feeling and gas discomfort during the night |
| WO2006046105A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxcarbazepine dosage forms |
| US20060252745A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| US20090143360A1 (en) * | 2005-07-08 | 2009-06-04 | Muhammed Safadi | Oxcarbazepine Formulation |
| WO2007029093A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical dosage forms of oxcarbazepine |
| CA2634879A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical formulations of oxcarbazepine and methods for its preparation |
| US20070178164A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-02 | Sigal Blau | Pharmaceutical formulations of oxcarbazepine and methods for its preparation |
| US7722898B2 (en) * | 2006-04-26 | 2010-05-25 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release preparations containing oxcarbazepine and derivatives thereof |
| US20080138403A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical dosage forms of oxcarbazepine |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| US8759383B2 (en) | 2007-03-16 | 2014-06-24 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
| WO2008128166A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds |
| ES2524340T3 (es) * | 2007-04-19 | 2014-12-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Compuestos de morfinilino deuterados |
| EP2152689B1 (en) | 2007-04-25 | 2013-01-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Analogues of cilostazol |
| JP4642134B2 (ja) * | 2007-05-01 | 2011-03-02 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ナフチル（エチル）アセトアミド |
| CN101687868B (zh) | 2007-05-01 | 2012-12-12 | 康塞特医药品公司 | 吗啡烷化合物 |
| EP3632916B1 (en) | 2007-05-01 | 2022-06-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Morphinan compounds |
| DK2357183T3 (en) | 2007-05-01 | 2015-09-07 | Concert Pharmaceuticals Inc | Morphinanforbindelser |
| SI2003120T1 (sl) | 2007-06-12 | 2010-03-31 | Concert Pharmaceuticals Inc | Azapeptidni derivati kot inhibitorji hiv proteaze |
| US8410124B2 (en) * | 2007-10-18 | 2013-04-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
| WO2009108383A2 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| US20110160253A1 (en) * | 2008-05-28 | 2011-06-30 | Harbeson Scott L | Deuterated tizanidine |
| US20100221221A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-09-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives |
| PL2334678T3 (pl) | 2008-09-19 | 2013-05-31 | Concert Pharmaceuticals Inc | Związki morfinanu |
| US20120053169A1 (en) | 2008-10-30 | 2012-03-01 | Amanda Thomas | Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of pseudobulbar affect, neurological diseases, intractable and chronic pain and brain injury |
| EP2397158B1 (en) | 2008-10-30 | 2016-04-13 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of pseudobulbar affect |
| AU2009311645C1 (en) | 2008-11-04 | 2014-10-02 | Acer Therapeutics Inc. | CXCR4 receptor compounds |
| US20110313004A1 (en) | 2008-12-04 | 2011-12-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pyridinones |
| US20110053961A1 (en) | 2009-02-27 | 2011-03-03 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| BRPI1009199A2 (pt) | 2009-03-17 | 2016-03-08 | Concert Pharmaceuticals Inc | compostos de pirazinoisoquinolina |
| WO2010138889A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Peptides for the treatment of hcv infections |
| US8501738B2 (en) | 2009-06-23 | 2013-08-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted triazolo-pyridazine derivatives |
| US20110015154A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-01-20 | Kellermann Gottfried H | Supporting acetylcholine function |
| WO2011047315A1 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Subsitituted benzimidazoles |
| US20110098265A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-04-28 | Neuroscience, Inc. | Methods for reducing cravings and impulses associated with addictive and compulsive behaviors |
| WO2011060216A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted azaindoles |
| US20140018379A1 (en) | 2010-02-18 | 2014-01-16 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidine derivatives |
| EP2566494B1 (en) | 2010-02-26 | 2017-11-29 | Acer Therapeutics, Inc. | Cxcr4 receptor compounds |
| US8513434B2 (en) | 2010-03-02 | 2013-08-20 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydronaphthalene derivatives |
| US8575361B2 (en) | 2010-03-02 | 2013-11-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydronaphthalene derivatives |
| WO2012037060A1 (en) | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted azaindoles |
| WO2012065028A2 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-18 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted tetracyclines |
| WO2012079075A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated phthalimide derivatives |
| US8447329B2 (en) | 2011-02-08 | 2013-05-21 | Longsand Limited | Method for spatially-accurate location of a device using audio-visual information |
| CA2828251A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | 2-amino-naphthyridine derivatives |
| WO2012129381A1 (en) | 2011-03-22 | 2012-09-27 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated preladenant |
| WO2012151361A1 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Carbamoylpyridone derivatives |
| US20140128469A1 (en) | 2011-05-10 | 2014-05-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated n-butyl bumetanide |
| EA028378B1 (ru) | 2011-05-18 | 2017-11-30 | Консерт Фармасъютиклс Инк. | Дейтерированные производные ивакафтора |
| US20140296263A1 (en) | 2011-07-19 | 2014-10-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| WO2013106437A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | Anchor Therapeutics, Inc. | Apj receptor compounds |
| WO2013130849A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
| EP2836492B1 (en) | 2012-04-13 | 2018-03-14 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| US9249093B2 (en) | 2012-04-20 | 2016-02-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated rigosertib |
| EA201492287A1 (ru) | 2012-06-15 | 2015-07-30 | Консерт Фармасьютикалс, Инк. | Дейтерированные производные руксолитиниба |
| EP2885267B1 (en) | 2012-07-12 | 2018-09-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated idebenone |
| WO2014028756A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated baricitinib |
| WO2014078842A1 (en) | 2012-11-19 | 2014-05-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated cftr potentiators |
| JP2016503798A (ja) | 2012-12-20 | 2016-02-08 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 重水素化ａｌｋ阻害剤 |
| EP2938343B1 (en) | 2012-12-21 | 2018-09-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis |
| WO2014110322A2 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
| CA2904054A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated palbociclib |
| EP2968268B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-07-29 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of the enzyme udp-glucose: n-acyl-sphingosine glucosyltransferase |
| HU231191B1 (hu) | 2013-04-15 | 2021-08-30 | Szegedi Tudományegyetem | Izotóp tartalmú morfin molekulák |
| WO2015009889A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders |
| WO2015010045A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Anchor Therapeutics, Inc. | Apj receptor compounds |
| US9676790B2 (en) | 2013-08-30 | 2017-06-13 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted thienotriazolodiazapines |
| WO2015063670A1 (en) * | 2013-10-30 | 2015-05-07 | Wockhardt Limited | Solid oral modified-release composition comprising oxcarbazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN106459056A (zh) | 2014-02-10 | 2017-02-22 | 康塞特医药品公司 | 经取代的三唑苯二氮卓 |
| CN106456647A (zh) | 2014-04-18 | 2017-02-22 | 康塞特医药品有限公司 | 治疗高血糖症的方法 |
| WO2015179772A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated phenylquinazolinone and phenylisoquinolinone compounds |
| RU2705800C2 (ru) | 2014-06-06 | 2019-11-12 | Рисерч Трайэнгл Инститьют | Агонисты рецептора апелина (apj) и их применение |
| EP4180041A1 (en) | 2014-08-07 | 2023-05-17 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Compounds and methods for treating cancer |
| WO2016061488A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Amine reuptake inhibitors |
| WO2016073545A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Phenyloxadiazole benzoic acids |
| WO2016089814A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated analogues of daclatasvir |
| WO2016105547A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated dasabuvir |
| WO2016109795A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated funapide and difluorofunapide |
| US20180044375A1 (en) | 2015-03-06 | 2018-02-15 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated emricasan |
| HK1249893A1 (zh) | 2015-03-31 | 2018-11-16 | Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited | 氘代vx-661 |
| WO2016176335A1 (en) | 2015-04-27 | 2016-11-03 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated otx-015 |
| CA2994169A1 (en) | 2015-07-30 | 2017-02-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated morphinan compounds for use in treating agitation |
| WO2017020005A1 (en) | 2015-07-30 | 2017-02-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Morphinan compounds for use in treating agitation |
| RU2761344C2 (ru) | 2015-09-21 | 2021-12-07 | Вертекс Фармасьютикалз (Юроп) Лимитед | Введение дейтерированных усилителей cftr |
| US11267777B2 (en) | 2015-11-19 | 2022-03-08 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated EPI-743 |
| HK1255452A1 (zh) | 2015-12-09 | 2019-08-16 | Research Triangle Institute | 改进的爱帕琳肽受体(apj)激动剂及其用途 |
| WO2017147003A1 (en) | 2016-02-26 | 2017-08-31 | Novobiotic Pharmaceuticals, Llc | Novel macrocyclic antibiotics and uses thereof |
| EP3452039B1 (en) | 2016-05-04 | 2024-07-03 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors |
| ES2925277T3 (es) | 2016-07-04 | 2022-10-14 | Avanir Pharmaceuticals Inc | Métodos para la síntesis de dextrometorfano deuterado |
| JP7178341B2 (ja) | 2016-08-01 | 2022-11-25 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド | タンパク質およびペプチドの送達のための粒子 |
| CA3054572A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Compounds and methods for treating cancer |
| US11278025B2 (en) | 2017-05-17 | 2022-03-22 | The General Hospital Corporation | Antibiotic compounds |
| ES2928723T3 (es) | 2017-05-19 | 2022-11-22 | Superb Wisdom Ltd | Derivados de Resiquimod |
| EP4560024A3 (en) | 2017-11-22 | 2025-08-20 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Deuterated analogs of d-serine and uses thereof |
| US11243207B2 (en) | 2018-03-29 | 2022-02-08 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Assessing and treating cancer |
| KR20210150495A (ko) | 2019-04-10 | 2021-12-10 | 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 | 심혈관 기능장애의 성별-의존적 치료를 위한 방법 및 재료 |
| EP4054545A4 (en) * | 2019-11-08 | 2024-02-14 | Lyndra Therapeutics, Inc. | GASTRIC STAY SYSTEMS FOR THE ADMINISTRATION OF ACTIVE AGENTS |
| WO2021236139A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof |
| WO2021243015A1 (en) | 2020-05-27 | 2021-12-02 | The Penn State Research Foundation | Antibacterial compounds |
| IL302401A (en) | 2020-10-28 | 2023-06-01 | Sun Pharmaceutical Ind Inc | Regimens for the treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors |
| CN118159272A (zh) | 2021-08-11 | 2024-06-07 | 太阳医药工业公司 | 用氘化的jak抑制剂来治疗脱发病症 |
| AU2022328282A1 (en) | 2021-08-12 | 2024-02-22 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Treatment of jak-inhibition-responsive disorders with prodrugs of jak inhibitors |
| US20250275977A1 (en) | 2022-05-04 | 2025-09-04 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Dosage regimens for treatment with deuterated jak inhibitors |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0646374A1 (de) * | 1993-09-08 | 1995-04-05 | Ciba-Geigy Ag | Doppelt beschichtete Oxcarbazepin-Tabletten |
| WO1998035681A1 (en) * | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Novartis Ag | Oxacarbazepine film-coated tablets |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH649080A5 (de) * | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
| FR2699077B1 (fr) * | 1992-12-16 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes. |
| FR2702148B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida. |
| ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
| US20020022056A1 (en) * | 1997-02-14 | 2002-02-21 | Burkhard Schlutermann | Oxacarbazepine film-coated tablets |
-
1999
- 1999-11-02 GB GBGB9925962.4A patent/GB9925962D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-10-31 MX MXPA02004389A patent/MXPA02004389A/es unknown
- 2000-10-31 HK HK03101121.7A patent/HK1050839B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-31 JP JP2001534388A patent/JP2003514780A/ja not_active Withdrawn
- 2000-10-31 DE DE60039629T patent/DE60039629D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-31 CA CA2388609A patent/CA2388609C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-31 RU RU2002113752/15A patent/RU2330666C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-31 PL PL366314A patent/PL200273B1/pl unknown
- 2000-10-31 ES ES00983101T patent/ES2311001T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-31 AT AT00983101T patent/ATE401892T1/de active
- 2000-10-31 CZ CZ20021529A patent/CZ302847B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-31 KR KR10-2002-7005613A patent/KR100493836B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-31 CN CN00814884A patent/CN1407894A/zh active Pending
- 2000-10-31 HU HU0203556A patent/HU227685B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-10-31 AU AU19978/01A patent/AU777705B2/en not_active Ceased
- 2000-10-31 SK SK584-2002A patent/SK287479B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-31 TR TR2002/00951T patent/TR200200951T2/xx unknown
- 2000-10-31 BR BR0015188-2A patent/BR0015188A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-31 WO PCT/EP2000/010764 patent/WO2001032183A2/en active Application Filing
- 2000-10-31 IL IL14914700A patent/IL149147A0/xx unknown
- 2000-10-31 NZ NZ518378A patent/NZ518378A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-31 EP EP00983101A patent/EP1242091B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-15 IL IL149147A patent/IL149147A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 ZA ZA200203394A patent/ZA200203394B/en unknown
- 2002-04-30 NO NO20022058A patent/NO330947B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-11 US US11/247,932 patent/US20060079502A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-10-18 US US11/582,801 patent/US20070037792A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-04-18 JP JP2007109439A patent/JP2007224041A/ja active Pending
-
2009
- 2009-03-23 US US12/408,770 patent/US20090252793A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-05-03 IL IL205504A patent/IL205504A0/en unknown
-
2012
- 2012-08-03 JP JP2012172912A patent/JP2012211202A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0646374A1 (de) * | 1993-09-08 | 1995-04-05 | Ciba-Geigy Ag | Doppelt beschichtete Oxcarbazepin-Tabletten |
| WO1998035681A1 (en) * | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Novartis Ag | Oxacarbazepine film-coated tablets |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Trileptal Basic Drug Information, str. 3, Ciba-Geigy, LTD, 24.04.1993 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302847B6 (cs) | Orální dávkovací formy obsahující oxcarbazepin | |
| CZ298840B6 (cs) | Farmaceutické prípravky s obsahem oxakarbazepinu a zpusob jejich výroby | |
| NZ201008A (en) | Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient | |
| US20070036860A1 (en) | Treatment of allergic conditions | |
| PL172571B1 (pl) | Doustny preparat morfiny PL PL PL | |
| CA2634006C (en) | Pharmaceutical sustained release compositions comprising liothyronine or the sodium salt of liothyronine | |
| JP6176840B2 (ja) | フェキソフェナジン顆粒製剤及びその製造方法 | |
| EP3251661B1 (en) | Raloxifene sprinkle composition | |
| RU2773029C2 (ru) | Галеновые композиции органических соединений | |
| US20220241207A1 (en) | Extended-release solid oral dosage form comprising vitamin b12 and a vitamin b12 depleting drug | |
| CA2632198A1 (en) | Pharmaceutical formulation containing phenytoin sodium and magnesium stearate | |
| JP2007015966A (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| PL199813B1 (pl) | Stały doustny preparat farmaceutyczny acebutololu o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131031 |