CN101390856A - 氯吡格雷的固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及氯吡格雷的固体制剂及其制备方法，属于医药领域。本发明所解决的技术问题是防止氯吡格雷的右旋异构体转化为左旋异构体，以及氯吡格雷降解为氯吡格雷酸。具体地，是通过将氯吡格雷或其衍生物与β－环糊精混合粉碎过筛后，再按照常规制备固体制剂的方法进行制备而实现的。β－环糊精作为主药包裹剂，可以有效的防止氯吡格雷硫酸盐降解的问题，提高氯吡格雷硫酸盐右旋异构体的稳定性。稳定性实验结果显示：本发明氯吡格雷的固体制剂中的氯吡格雷左旋异构体和氯吡格雷酸在长期存放及加速实验时并没有明显增加，稳定性好，临床应用更安全。

Description

氯吡格雷的固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及氯吡格雷的固体制剂及其制备方法。

背景技术

氯吡格雷(Clopidogrel)化学名称为(+)—(S)—α—(o—氯苯基)—6，7—二氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5(4H)-乙酸甲酯(化学式I)，其酯基易于水解产生没有生物活性的酸(化学式II)。而且，右旋异构体在湿热条件下可转变为几乎没有活性的左旋异构体(化学式III)。其结构如下：

氯吡格雷选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物，在体内经肝细胞色素P450代谢转化成活性代谢物发挥药效。用于治疗和预防各种血小板相关的血管疾病例如中风、脑动脉硬化、心肌梗塞、心绞痛、心律不齐、外周动脉疾病和伯格氏病。另氯吡格雷具有显著的抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。

氯吡格雷通常以氯吡格雷硫酸盐形式(化学式IV，结构式如下)给药，现上市的主要以片剂形式出售。

美国专利申请US4591592(1986.05.27)公开了氯吡格雷和安息香酸、酒石酸或富马酸作抗氧剂和硬脂酸镁混合采用湿法制粒压片解决氯吡格雷的降解的问题。

美国专利申请US5520928(1996.05.28)公开了采用硬脂酸替代硬脂酸镁作为片剂的润滑剂的处方，片剂采用干法压片解决氯吡格雷降解的问题。

国际专利申请WO0001364(2000.01.13)公开了用聚乙二醇代替硬脂酸镁作润滑剂，采用湿法制粒，解决氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题。

国际专利申请WO2005/070464(2005.08.04)公开了通过使用氢化植物油和羧甲基淀粉钠合用作为润滑剂采用直接压片法克服片剂中的氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题。

中国专利申请CN200610063151.7(2007.03.28)公开了使用微粉硅胶和甘油棕榈酸硬脂酸脂作为润滑剂，通过研磨等量递增法可以减少氯吡格雷左旋异构体的产生，采用直接压片增加固体制剂的稳定性和安全性。

还有一些如EP1310245B1(2001.11.9)公开了润滑剂采用硬脂酸锌、硬脂富马酸钠代替硬脂酸镁进行压片，防止氯吡格雷降解。

实际上，前述专利都不能完全解决氯吡格雷降解的问题，氯吡格雷硫酸盐片剂中有活性的右旋异构体会转化为氯吡格雷左旋异构体和氯吡格雷酸，二者几乎都没有抗血小板凝聚的作用，而且其动物实验结果显示毒性显著高于氯吡格雷右旋异构体。临床上氯吡格雷主要用于心脏和血管支架的高风险手术中，即氯吡格雷左旋异构体的含量稍有增加，对手术的成功就有很大的影响，密切关联着患者的生命健康。所以严格控制氯吡格雷的左旋异构体和氯吡格雷酸的含量是控制生产质量的重要指标。提高临床上的安全性和稳定性。

因此急需寻求能克服氯吡格雷的右旋异构体转化为左旋异构体，以及氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的方法。

发明内容

本发明所解决的技术问题是防止氯吡格雷的右旋异构体转化为左旋异构体，以及氯吡格雷降解为氯吡格雷酸。

解决本发明技术问题是通过以下技术方案实现的：即将氯吡格雷或其衍生物与β-环糊精混合粉碎过筛后，再按照常规制备固体制剂的方法进行制备。其中，氯吡格雷的衍生物可采用氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐、氯吡格雷硫酸盐、氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷萘磺酸盐、氯吡格雷苯磺酸盐、氯吡格雷对甲苯磺酸盐、氯吡格雷草酸盐等，目前因氯吡格雷硫酸盐经过长期临床追踪，相对更为安全，本发明优选氯吡格雷硫酸盐。氯吡格雷硫酸盐与β-环糊精的重量配比为氯吡格雷硫酸盐1份，β-环糊精0.3～3份。

本发明固体制剂还含有润滑剂，润滑剂与氯吡格雷硫酸盐的重量配比为：润滑剂0.1～1.95份、氯吡格雷硫酸盐1份；其中润滑剂是由亮氨酸、氯化钠中的一种或两种混合组成；亮氨酸、氯化钠两两混合使用时，其重量配比为亮氨酸0.1～1.2份、氯化钠0.15～0.75份。采用上述润滑剂配合β-环糊精可有效的降低氯吡格雷降解为氯吡格雷酸或氯吡格雷左旋异构体。

本发明氯吡格雷的固体制剂，是将氯吡格雷或其衍生物与β-环糊精混合粉碎过筛后，加入润滑剂，以及常规的填充剂、粘合剂、崩解剂，按照常规制备固体制剂的方法进行制备，适用的剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。制备过程中可采用的制粒方法有干法制粒、湿法制粒。制粒过后可按照相应制备方法制备片剂、胶囊剂或颗粒剂。具体地，润滑剂为亮氨酸、氯化钠中的一种或两种混合；填充剂为乳糖、预胶化淀粉、甘露醇的一种或几种混合；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、淀粉浆、羟丙甲基纤维素或水—醇比为任意比的溶液中的一种或几种混合；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的一种或几种混合。

可采用的制备方法如下：

一、干法制粒后压片、装胶囊或封装：以氯吡格雷硫酸盐为主药和β-环糊精混合粉碎过筛(100目以上)，再和无水乳糖干法压片，具体制备工艺如下：

A、先将氯吡格雷硫酸盐与β-环糊精粉碎过筛100-200目，然后和无水乳糖、微粉硅胶混合均匀压片，将所得片剂粉碎后过筛制粒；

B、将步骤A所得的颗粒与聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、交联聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠和亮氨酸混合均匀后直接压制得到片剂或填充灌装胶囊壳或直接封入铝塑复合膜袋中。所得素片可用包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2～3％。

二、混合后直接压片、直接装胶囊或直接封装：

将氯吡格雷硫酸盐和β-环糊精的粉碎过100目筛以上、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠和亮氨酸混合均匀后直接压制得到片剂或填充灌装胶囊壳或直接封入铝塑复合膜袋中。所得素片可用包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2～3％。

三、湿法制粒后压片、装胶囊或封装：

A、将氯吡格雷硫酸盐和β-环糊精粉碎过100～200目筛物、乳糖和预胶化淀粉按等量递加混合均匀，用聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂制软材，挤压得到颗粒；

B、将步骤A所得颗粒于50—60℃干燥，水分控制至1—3％；

C、将步骤B所得干燥的颗粒经过筛整粒后加入微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮和亮氨酸混合均匀压片或填充灌装胶囊壳或直接封入铝塑复合膜袋中。所得素片可用包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2～3％。

实验数据说明，采用不同的制剂方法对本发明固体制剂的稳定性没有影响，故可根据实际设备情形选择上述制备方法进行制备。

β-环糊精作为主药包裹剂，与氯吡格雷混合采用粉碎过筛的方法对氯吡格雷进行预处理，可以有效的防止氯吡格雷硫酸盐降解的问题，提高氯吡格雷硫酸盐右旋异构体的稳定性。采用过粉碎过筛的处理方式，药物的溶出增加，可以促进药物在体内的吸收。粉碎粒度易控制在可过100目筛，因粉碎得越细，越利于药物的溶出，但为了使粉末有足够的流动性，故宜控制粒度为100～200目，优选120目。另粉碎温度宜控制在40℃以下防止氯吡格雷降解。使用亮氨酸作为润滑剂，可以代替碱金属或碱土金属盐类的润滑剂，可以防止氯吡格雷被降解。亮氨酸、氯化钠两者之一或两两混合后与β-环糊精合用于该固体制剂中，协同防止氯吡格雷被降解，提高该固体制剂的稳定性和安全性。稳定性实验结果显示：本发明氯吡格雷的固体制剂中的氯吡格雷左旋异构体和氯吡格雷酸在长期存放及加速实验时并没有明显增加，稳定性较好。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

以下通过对本发明具体实施方式的描述说明但不限制本发明。

表1(单位g)

表2(单位g)

表1和表2中的组分为制备1000片片剂、或1000粒胶囊、或1000袋颗粒剂的用量。详细制备方法如下：

实施例1的制备方法：

1)将氯吡格雷硫酸盐与β-环糊精粉碎过筛120目然后和预胶化淀粉、微粉硅胶和无水乳糖混合均匀压片，将所得片剂粉碎后过30目筛制粒；

2)将操作1)所得的颗粒与聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、交联聚乙烯吡咯烷酮和亮氨酸混合均匀后直接压制得到片剂或填充灌装胶囊壳或直接封入铝塑复合膜袋中；

3)所得素片用Opadry II包衣粉包裹上薄膜衣，包衣温度50℃，包衣后增重2.3％。

实施例2的制备方法：

1)将氯吡格雷硫酸盐和β-环糊精的粉碎过100目筛物、聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠和亮氨酸混合均匀后直接压制得到片剂或填充灌装胶囊壳或直接封入铝塑复合膜袋中；

2)所得素片用Opadry II包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2.5％。

实施例3的制备方法：

1)将氯吡格雷硫酸盐和β-环糊精的粉碎过100目筛后与聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠混合均匀后直接压制得到片剂或填充灌装胶囊壳或直接封入铝塑复合膜袋中；

2)所得素片用Opadry II包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2.5％。

实施例4的制备方法：

1)将氯吡格雷硫酸盐与β-环糊精粉碎过筛120目，然后和无水乳糖、微粉硅胶混合均匀压片，将所得片剂粉碎后过30目筛制粒；

2)将操作1)所得的颗粒与聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、交联聚乙烯吡咯烷酮和亮氨酸混合均匀后直接压制得到片剂或填充灌装胶囊壳或直接封入铝塑复合膜袋中；

3)所得素片用Opadry II包衣粉包裹上薄膜衣，包衣温度50℃，包衣后增重2.2％。

实施例5的制备方法：

1)将氯吡格雷硫酸盐粉碎过100目筛，与乳糖、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和亮氨酸混合均匀后直接压制得到片剂或填充灌装胶囊壳或直接封入铝塑复合膜袋中；

2)所得素片用Opadry II包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2.1％。

实施例6的制备方法：

1)将氯吡格雷硫酸盐粉碎过100～200目筛后与乳糖、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸混合均匀后直接压制得到片剂或填充灌装胶囊壳或直接封入铝塑复合膜袋中；

2)所得素片用Opadry II包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2.5％。

实施例7的制备方法：

1)将氯吡格雷硫酸盐与β-环糊精粉碎过筛120目后与微粉硅胶、无水乳糖混合均匀压片，将所得片剂粉碎后过30目筛制粒；

2)将操作1)所得的颗粒与聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、交联聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠和亮氨酸混合均匀后直接压制得到片剂或填充灌装胶囊壳或直接封入铝塑复合膜袋中；

3)所得素片用Opadry II包衣粉包裹上薄膜衣，包衣温度50℃，包衣后增重2.3％。

实施例8的制备方法：

1)将氯吡格雷硫酸盐和β-环糊精的粉碎过100目筛后与乳糖、聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠和亮氨酸混合均匀后直接压制得到片剂或填充灌装胶囊壳或直接封入铝塑复合膜袋中；

2)所得素片用Opadry II包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2.5％。

实施例9的制备方法：

1)将氯吡格雷硫酸盐和β-环糊精粉碎过100～200目筛后与乳糖和预胶化淀粉按等量递加混合均匀，用含5％聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂制软材，挤压得到颗粒；

2)将操作1)所得颗粒于50—60℃干燥，水分控制1—3％；

3)将操作2)所得干燥的颗粒经过30目筛整粒后加入微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮和亮氨酸混合均匀压片或填充灌装胶囊壳或直接封入铝塑复合膜袋中；

4)所得素片用Opadry II包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2.7％。

实施例10的制备方法：

1)将氯吡格雷硫酸盐与β-环糊精粉碎过筛120目然后和微粉硅胶、无水乳糖混合均匀压片，将所得片剂粉碎后过30目筛制粒；

2)将操作1)所得的颗粒与聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、交联聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠和亮氨酸混合均匀后直接压制得到片剂或填充灌装胶囊壳或直接封入铝塑复合膜袋中；

3)所得素片用Opadry II包衣粉包裹上薄膜衣，包衣温度50℃，包衣后增重2.2％。

实施例11的制备方法：

1)将氯吡格雷硫酸盐和β-环糊精的粉碎过100目筛后与乳糖、聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠和亮氨酸混合均匀后直接压制得到片剂或填充灌装胶囊壳或直接封入铝塑复合膜袋中；

2)所得素片用Opadry II包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2.1％。

实施例12的制备方法：

1)将氯吡格雷硫酸盐和β-环糊精粉碎过100～200目筛后与乳糖和预胶化淀粉按等量递加混合均匀，用含5％聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂制软材，挤压得到颗粒；

2)将操作1)所得颗粒于50—60℃干燥，水分控制1—3％；

3)将操作2)所得干燥的颗粒经过30目筛整粒后加入微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮和亮氨酸混合均匀压片或填充灌装胶囊壳或直接封入铝塑复合膜袋中；

4)所得素片用Opadry II包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2.4％。

通过压片的结果显示：实施例3出片不顺利，在制备过程中加入亮氨酸有助于改善压片。

考察实施例1-6所得样品参照中国药典二部2005版的影响因素试验原则的要求。进行光照、高温(40℃、60℃)、高湿(75％、92.5％)试验。其中杂质A为氯吡格雷酸(下同)，杂质B为氯吡格雷左旋异构体(下同)。

一、光照试验：将实施例1-6所得的片剂置于培养皿中，置于注射剂澄明度检测仪下，在5、10天取样测定。光照度：4000lx；距光源距离：50mm。试验结果见表3。

表3

二、高温试验：将实施例1-6所得的片剂置于培养皿中，分别放在40℃、60℃的恒温箱中，在5、10天取样测定。试验结果见表4。

表4

三、高湿试验：将本发明实施例1-6所得的片剂置于培养皿中，分别放在相对湿度75±5％、相对湿度92.5±5％的25℃恒温箱中，在5、10天取样测定。试验结果见表5。

表5

上述结果显示：本发明实施例1-6在影响因素考察中，对光照10天、60℃高温10天、92.5湿度10天有关物质和含量有一定的变化。特别是实施例中没有加入β—环糊精和亮氨酸的情况变化比较显著，其中加入β-环糊精的稳定性好于亮氨酸。合用β-环糊精和亮氨酸，其含量和有关物质较单用β-环糊精或亮氨酸没有显著的变化，其稳定性更好。

四、溶出度的试验：参照硫酸氢氯吡格雷片的质量标准[WS1-(X-475)-2003Z]进行溶出度的试验

1)取实施例7-12所得片剂，按照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C第三法)，以盐酸溶液(0.9→1000)150ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液20ml，滤过。照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在270nm的波长处测定吸收度；另精密称取硫酸氯吡格雷对照品适量，用上述溶剂定量溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，同法测定吸收度，测定结果与0.7664相乘，计算出每片的溶出量，限度为标示量的75％。应符合规定。其他应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录I A)。(适用于每片含25mg氯吡格雷)

2)取实施例7-12所得片剂，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C第三法)，以盐酸溶液(0.9→1000)200ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml，用盐酸溶液(0.9→1000)稀释到10ml。照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在270nm的波长处测定吸收度；另精密称取硫酸氯吡格雷对照品适量，用上述溶剂定量溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，同法测定吸收度，测定结果与0.7664相乘，计算出每片的溶出量，限度为标示量的75％。应符合规定。其他应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录I A)。(适用于每片含75mg氯吡格雷)

试验结果见表6：

表6

结果显示：本发明各个实施例的溶出度符合质量标准的要求。

五、稳定性测试

参照中国药典2005版附录XI XC有关稳定性试验指导原则的要求，对本发明实施例7-12所得片剂取样进行：1、加速试验；2、长期试验。其中有关物质和含量的试验参照美国药典USP29版硫酸氢氯吡格雷片的质量标准进行[ULTRONES-OVM为填充剂(4.6nm×15cm)，柱温25℃，检测波长为220nm。流动相0.01mol/L的磷酸二氢钾溶液∶乙腈＝75∶25，流速为1.0ml/min]。

1、加速试验

将本发明实施例7-12所得片剂按照上市包装分别置于40±2℃、相对湿度75±5％的恒温恒湿箱中，分别于1月、3月、6月取样测定。结果如下表7。

表7

2、长期试验

将本发明施例7-12按照上市包装分别置于25±2℃、相对湿度60±10％的恒温恒湿箱中，分别于1月、3月、6月取样测定。结果如下表8。

表8

结果显示：本发明实施例7-12在加速和长期考察中显示出较好的稳定性。

本发明所要求保护的具体实施方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。

综上，本发明氯吡格雷的固体制剂中的氯吡格雷左旋异构体和氯吡格雷酸在长期存放及加速实验时并没有明显增加，稳定性好，临床应用更安全。

Claims (10)

1. 【权利要求1】氯吡格雷的固体制剂，其特征在于：将氯吡格雷或其衍生物与β环糊精混合粉碎过筛后，再按照常规制备氯吡格雷的固体制剂的方法进行制备。
2. 【权利要求2】根据权利要求1所述的氯吡格雷的固体制剂，其特征在于：所述氯吡格雷的衍生物为氯吡格雷硫酸盐。
3. 【权利要求3】根据权利要求2所述的氯吡格雷的固体制剂，其特征在于：氯吡格雷硫酸盐与β-环糊精的重量配比为氯吡格雷硫酸盐1份，β-环糊精0.3～3份。
4. 【权利要求4】根据权利要求3所述的氯吡格雷的固体制剂，其特征在于：还含有润滑剂，润滑剂与氯吡格雷硫酸盐的重量配比为：润滑剂0.1～1.95份、氯吡格雷硫酸盐1份；

   其中润滑剂是由亮氨酸、氯化钠中的一种或两种混合组成；亮氨酸、氯化钠两两混合使用时，其重量配比为亮氨酸0.1～1.2份、氯化钠0.15～0.75份。
5. 【权利要求5】根据权利要求1～4任一项所述氯吡格雷的固体制剂，其特征在于：所述的固体制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
6. 【权利要求6】权利要求1所述的氯吡格雷的固体制剂的制备方法，其特征在于：将氯吡格雷或其衍生物与β-环糊精混合粉碎至可过100目筛，加入润滑剂，以及常规的填充剂、粘合剂、崩解剂，按照常规制备固体制剂的方法进行制备。
7. 【权利要求7】根据权利要求6所述的氯吡格雷的固体制剂的制备方法，其特征在于：粉碎时温度控制在40℃以下。
8. 【权利要求8】根据权利要求6所述的氯吡格雷的固体制剂的制备方法，其特征在于：所述的润滑剂为亮氨酸、氯化钠中的一种或两种混合；所述的填充剂为乳糖、预胶化淀粉、甘露醇的一种或几种混合；所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、淀粉浆、羟丙甲基纤维素或水—醇比为任意比的溶液中的一种或几种混合；所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素的一种或几种混合。
9. 【权利要求9】根据权利要求6所述的氯吡格雷的固体制剂的制备方法，其特征在于：制备过程中的制粒方法为干法制粒、湿法制粒。
10. 【权利要求10】根据权利要求6所述的氯吡格雷的固体制剂的制备方法，其特征在于：所述固体制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。