CN106822112A - 一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法。该双层片包括替米沙坦层和苯磺酸氨氯地平层，其中替米沙坦以固体分散体的形式存在。本发明提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，不仅保证了替米沙坦和苯磺酸氨氯地平具有良好溶出行为，也保证了苯磺酸氨氯地平的高稳定性，从而确保了替米沙坦氨氯地平双层片的质量和疗效。该制备方法简单易行，适合工业化生产。

Description

一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法

技术领域

本发明涉及一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

替米沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，化学名为：4’-{[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，化学结构如下所示：

氨氯地平是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂，化学名为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，药学上常使用其苯磺酸盐，化学结构如下所示：

替米沙坦氨氯地平双层片包括替米沙坦和苯磺酸氨氯地平两种降压活性成分，替米沙坦通过选择性地阻断血管紧张素II与AT₁受体在多个组织如血管平滑肌和肾上腺中的结合，阻止血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用，从而导致血压显著降低。氨氯地平可选择性阻断血管平滑肌细胞膜的L型钙通道，抑制钙离子内流，从而导致血管舒张，血压下降，这两种成分都通过降低外周阻力来降低血压。这两种降压药物合用，不仅能提高降压效果，还可以降低临床不良反应，提高患者顺应性。

替米沙坦为白色至淡黄色结晶性粉末，通常是以游离酸形式来制造及供应，在pH1～7的胃肠道生理pH范围内的溶解性极差。因而，采用常规的制剂技术来制备难溶性的替米沙坦片剂时，其生物利用度很低。

苯磺酸氨氯地平为白色或淡黄色结晶性粉末，易被氧化，在高温、光照和氧化剂存在的条件下易降解。

专利CN102008469B公开了一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法，该申请将替米沙坦与碱化剂溶于乙醇溶液中，采用水浴加热蒸干得到颗粒，再与药学上可接受的辅料混合均匀制粒；氨氯地平以聚维酮的乙醇溶液单独制粒，两种颗粒再混合均匀后压片。但是替米沙坦吸湿严重，而氨氯地平吸湿后不稳定，且药物间存在相互作用，氨氯地平混入替米沙坦颗粒中时其稳定性降低、有关物质增加。而且该专利中苯磺酸氨氯地平采用了乙醇制粒，EMA相关技术文件显示，苯磺酸盐和乙醇会产生磺酸酯类杂质，该杂质可能具有潜在的遗传毒性。因此该方法不利于药物稳定性的提高，不利于流通储存过程中药物质量的保证。

专利CN101052381A公开了一种替米沙坦和氨氯地平的双层片，为了使替米沙坦获得良好的溶出度，替米沙坦制剂中包含了碱性成分氢氧化钠和葡甲胺，用喷雾干燥技术得到无定形替米沙坦，从而增加溶出度。但是当氨氯地平与替米沙坦制剂中的碱性物质直接接触时，氨氯地平分子中的酯键容易水解，导致氨氯地平不稳定。虽然该专利采用了双层片的技术，但是氨氯地平层与替米沙坦层之间还是会有氨氯地平与碱性物质相互迁移，导致两者发生接触，从而导致氨氯地平不稳定。

专利CN101947219A公开了一种复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物，剂型为片剂。该技术是将苯磺酸氨氯地平采用固态分散技术制备成固体分散体后再与替米沙坦混压制成的，但制备替米沙坦颗粒时仍然使用了碱性物质如氢氧化钠和葡甲胺，在一定程度上还是会对苯磺酸氨氯地平的稳定性造成一定的影响。

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，在保证替米沙坦和苯磺酸氨氯地平具有良好溶出行为的同时，也保证了苯磺酸氨氯地平的高稳定性，从而保证了替米沙坦氨氯地平双层片的质量和疗效。

由于替米沙坦属于难溶性药物，而苯磺酸氨氯地平对碱性物质或吸湿后的稳定性差，本发明提供了一种将替米沙坦制备成固体分散体的方法，同时苯磺酸氨氯地平采用粉末直压的工艺，来制备替米沙坦氨氯地平双层片。

固体分散体技术是20世纪60年代初由Sekiguchi首次提出的将难溶性的药物高度分散在另一种固体分散体载体中的制备技术。制成固体分散体后，药物一般由晶体状态转变为无定型态，通过水溶性聚合物增加药物的润湿性和分散性，再加上聚合物的胶束增溶作用和药物与聚合物分子间的一些相互作用，使药物溶解度和溶出速率增加，生物利用度得以提高。

固体分散体常用的载体包括聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂类(如泊洛沙姆188)、纤维素类、聚丙烯酸树酯类(如Eudragit系列产品)、有机酸类和糖类等。其中聚丙烯酸树脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸或它们的酯，如甲酯、丁酯、二甲胺基乙酯、氯化二甲胺基酯等单体以一定比例共聚而成的一类高分子化合物。聚丙烯酸树脂有多种类型，由于构成的成分不同、比例不同、聚合度不同，所得产品的型号、规格也不同，性状差异较大。该类聚合物安全无毒，在体内不被酶破坏，不被吸收和代谢，在药剂学中应用较广，与纤维素、聚维酮并称为药剂三大辅料。

固体分散体的制备方法有热熔法、溶剂蒸发法等。热熔法是将药物与分散介质熔融后呈流体混合，再迅速冷却来制备固体分散体，这其中又包括热熔挤出、热熔制粒、喷雾冷凝三种方法。溶剂蒸发法是将药物与分散介质溶于溶剂中，再快速去除溶剂，来制备固体分散体。

溶剂蒸发法制备固体分散体常采用的有机溶剂包括低级醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、酮类(如丙酮、丁酮等)、氯代烷烃类(如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷等)。在这些有机溶剂中，从溶解性和安全性等方面来考虑，首选低级醇类溶剂。

由于替米沙坦难溶于水，苯磺酸氨氯地平稳定性差，本发明采用聚丙烯树脂Eudragit E100作为载体制备替米沙坦固体分散体载体后，与其他辅料混合得到替米沙坦层混合粉末，再与苯磺酸氨氯地平层的混合粉末一起装入双层压片机，直接压制成双层片，可同时解决替米沙坦溶出度低和苯磺酸氨氯地平稳定性差的问题。

Eudragit E100属于聚丙烯酸树酯类水溶性聚合物，是一种甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，广泛用于口服和外用制剂，是一种无毒、无刺激性并对人体安全的药用载体。目前，Eudragit E100常被用作口服固体药物制剂的包衣，可起到掩味和保护药物的稳定性的作用。而Eudragit E100用于药物载体，以提高药物的溶出，应用得较少。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，该双层片包括替米沙坦层和苯磺酸氨氯地平层，其中替米沙坦层含替米沙坦40mg，苯磺酸氨氯地平层含苯磺酸氨氯地平6.93mg。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，该双层片中替米沙坦以固体分散体的形式存在。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层的处方由替米沙坦、固体分散体载体、有机溶剂、填充剂和润滑剂组成。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层中的固体分散体载体选择聚丙烯酸树酯Eudragit E100。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层中的替米沙坦与聚丙烯酸树酯Eudragit E100的质量比为1∶2.5～1∶3.5。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层中的替米沙坦与聚丙烯酸树酯Eudragit E100的质量比为1∶3。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层中的有机溶剂选择乙醇。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层中的填充剂可选择微晶纤维素、乳糖、山梨醇、甘露醇中的一种或多种。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层中的填充剂选择山梨醇和微晶纤维素。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层中的润滑剂可选择山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层中的润滑剂选择硬脂酸镁。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层的处方由苯磺酸氨氯地平、填充剂、崩解剂、润滑剂和着色剂组成。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层中的填充剂可选择微晶纤维素、无水磷酸氢钙、淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层中的填充剂选择微晶纤维素和无水磷酸氢钙。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层中的崩解剂可选择羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层中的崩解剂选择羧甲基淀粉钠。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层中的润滑剂可选择山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层中的润滑剂选择硬脂酸镁。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层中的着色剂选择亮蓝色靛、黄色氧化铁和黑色氧化铁。

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层处方中各组分的重量配比如下(共制成1000片)：

替米沙坦	40.00g
		Eudragit E100	100.00～140.00g
有机溶剂	400～500ml
		填充剂	158.00～185.00g
润滑剂	2.40g

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层处方中各组分的重量配比如下(共制成1000片)：

苯磺酸氨氯地平	6.93g
		填充剂	181.9g
崩解剂	10.00g
		润滑剂	1.00g
亮蓝色靛	0.06g
		黄色氧化铁	0.03g
黑色氧化铁	0.03g

本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其制备工艺步骤如下：

(1)将替米沙坦加入到有机溶剂中，搅拌溶解，直至溶液澄清，再加入固体分散体载体，继续搅拌溶解，直至溶液澄清；

(2)在温度不超过40℃的条件下，抽真空，减压快速蒸除有机溶剂，并减压干燥过夜，得到替米沙坦固体分散体；

(3)将替米沙坦固体分散体粉碎后，过40目筛，与填充剂充分混合后，加入润滑剂再次充分混合均匀后，得到替米沙坦层的混合颗粒，检测混合颗粒的含量；

(4)将苯磺酸氨氯地平原料药和赋形剂、崩解剂、润滑剂、着色剂一起充分混合，混合均匀后得到苯磺酸氨氯地平层的混合粉末，检测混合粉末的含量；

(5)将步骤(3)所得的替米沙坦层混合颗粒和步骤(4)所得的苯磺酸氨氯地平层混合粉末装入双层压片机，压制成双层片。

采用本发明所提供的替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法所制备的替米沙坦氨氯地平双层片，不仅保证了替米沙坦和苯磺酸氨氯地平具有良好溶出行为，也保证了苯磺酸氨氯地平的高稳定性，从而确保了替米沙坦氨氯地平双层片的质量和疗效。此外，该制备方法简单易行，适合产业化生产。

附图说明

附图1：实施例2～4和实施例5中替米沙坦的体外释放曲线；

附图2：实施例2～4和实施例5中苯磺酸氨氯地平的体外释放曲线；

附图3：实施例2～4和实施例6中替米沙坦的体外释放曲线；

附图4：实施例2～4和实施例6中苯磺酸氨氯地平的体外释放曲线。

具体实施方式

以下典型实施例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

实施例1：固体分散体载体Eudragit E100用量的筛选

含有不同比例的替米沙坦和Eudragit E100的固体分散体的处方组成如下：

固体分散体的制备过程：按处方量，将替米沙坦原料药加入到乙醇中，搅拌溶解，直至溶液澄清，再加入Eudragit E100，继续搅拌溶解，直至溶液澄清。再在温度不超过40℃的条件下，抽真空，减压快速蒸除有机溶剂，并减压干燥过夜，粉碎后过40目筛，得到替米沙坦固体分散体，密封保存，备用。

溶解度试验：称取一定量的上述处方1～5所制备的替米沙坦固体分散体和替米沙坦原料药置于锥形瓶中，分别加入100ml纯化水后，置25±2℃摇床中振摇24小时，过滤，用高效液相法测定滤液中替米沙坦的含量并计算溶解度。测定的结果如下：

从以上结果可知，替米沙坦固体分散体明显提高了替米沙坦的溶解度，其中替米沙坦/EudragitE100的质量比为1∶2.5、1∶3、1∶3.5、1∶4对提高替米沙坦溶解度的效果较好，但质量比为1∶4的处方5与质量比为1∶3.5的处方4对提高替米沙坦溶解度的作用相当。综合考虑替米沙坦溶解度和Eudragit E100载体的投料量，其中以替米沙坦/Eudragit E100的质量比为1∶3时(处方3)，效果最佳。

实施例2：替米沙坦氨氯地平双层片的制备

替米沙坦氨氯地平双层片的处方组成如下(共制成1000片)：

替米沙坦氨氯地平双层片的制备工艺如下：

按处方量，将替米沙坦加入到乙醇中，搅拌溶解，直至溶液澄清，再加入EudragitE100，继续搅拌溶解，直至溶液澄清。在温度不超过40℃的条件下，抽真空，减压快速蒸除有机溶剂，并减压干燥过夜，粉碎后过40目筛，再与山梨醇和微晶纤维素充分混合后，加入硬脂酸镁再次充分混合均匀后，得到替米沙坦层的混合颗粒，检测混合颗粒的含量，备用。

按处方量，将苯磺酸氨氯地平和微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、亮蓝色靛、黄色氧化铁、黑色氧化铁和硬脂酸镁混合均匀后得到氨氯地平层的混合粉末，检测混合粉末的含量，备用。

将以上制得的替米沙坦层混合颗粒和苯磺酸氨氯地平层混合粉末装入双层压片机，调节片重和压力，压制成双层片。

实施例3：替米沙坦氨氯地平双层片的制备

替米沙坦氨氯地平双层片的处方组成如下(共制成1000片)：

替米沙坦氨氯地平双层片的制备工艺如下：

按处方量，将替米沙坦加入到乙醇中，搅拌溶解，直至溶液澄清，再加入EudragitE100，继续搅拌溶解，直至溶液澄清。在温度不超过40℃的条件下，抽真空，减压快速蒸除有机溶剂，并减压干燥过夜，粉碎后过40目筛，再与山梨醇和微晶纤维素充分混合后，加入硬脂酸镁再次充分混合均匀后，得到替米沙坦层的混合颗粒，检测混合颗粒的含量，备用。

按处方量，将苯磺酸氨氯地平和微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、亮蓝色靛、黄色氧化铁、黑色氧化铁和硬脂酸镁混合均匀后得到氨氯地平层的混合粉末，检测混合粉末的含量，备用。

将以上制得的替米沙坦层混合颗粒和苯磺酸氨氯地平层混合粉末装入双层压片机，调节片重和压力，压制成双层片。

实施例4：替米沙坦氨氯地平双层片的制备

替米沙坦氨氯地平双层片的处方组成如下：

替米沙坦氨氯地平双层片的制备工艺如下：

按处方量，将替米沙坦加入到乙醇中，搅拌溶解，直至溶液澄清，再加入EudragitE100，继续搅拌溶解，直至溶液澄清。在温度不超过40℃的条件下，抽真空，减压快速蒸除有机溶剂，并减压干燥过夜，粉碎后过40目筛，再与山梨醇和微晶纤维素充分混合后，加入硬脂酸镁再次充分混合均匀后，得到替米沙坦层的混合颗粒，检测混合颗粒的含量，备用。

按处方量，将苯磺酸氨氯地平和微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、亮蓝色靛、黄色氧化铁、黑色氧化铁和硬脂酸镁混合均匀后得到氨氯地平层的混合粉末，检测混合粉末的含量，备用。

将以上制得的替米沙坦层混合颗粒和苯磺酸氨氯地平层混合粉末装入双层压片机，调节片重和压力，压制成双层片。

实施例5：替米沙坦氨氯地平双层片的制备(对比实施例1)

本实施例采用普通湿法制粒的处方和工艺来制备替米沙坦层颗粒，而未采用固体分散体技术，并同样与苯磺酸氨氯地平层的混合粉末一起压制成双层片。所制备的替米沙坦氨氯地平双层片将与实施例2～4所制备的双层片进行溶出对比研究。

替米沙坦氨氯地平双层片的处方组成如下(共制成1000片)：

替米沙坦氨氯地平双层片的制备工艺如下：

将处方量的替米沙坦原料和微晶纤维素过80目筛、山梨醇过60目筛，混合均匀，加入粘合剂2％HPMC制软材，24目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁后总混，得替米沙坦层混合颗粒，检测颗粒含量，备用。

将处方量的苯磺酸氨氯地平和微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、亮蓝色靛、黄色氧化铁、黑色氧化铁和硬脂酸镁混合均匀后得到氨氯地平层的混合粉末，检测混合粉末的含量，备用。

将以上制得的替米沙坦层混合颗粒和苯磺酸氨氯地平层混合粉末装入双层压片机，调节片重和压力，压制成双层片。

实施例6：替米沙坦氨氯地平双层片的制备(对比实施例2)

专利CN101052381A为了使替米沙坦获得良好的溶出度，替米沙坦制剂中包含了碱性成分氢氧化钠和葡甲胺，用喷雾干燥技术得到无定形替米沙坦盐，从而增加溶出度。但是当苯磺酸氨氯地平与替米沙坦制剂中的碱性物质直接接触时，苯磺酸氨氯地平分子中的酯键容易水解，导致苯磺酸氨氯地平不稳定，虽然该专利采用了双层片的技术，但是苯磺酸氨氯地平层与替米沙坦层之间还是会有碱性物质的迁移，仍然会导致苯磺酸氨氯地平不稳定。

本实施例采用专利CN101052381A中实施例11的处方和工艺制备了替米沙坦氨氯地平双层片，并与实施例2～4所制备的双层片进行溶出和稳定性对比研究。

替米沙坦氨氯地平双层片的处方组成如下(共制成1000片)：

替米沙坦氨氯地平双层片的制备工艺如下：

按处方量，将葡甲胺和氢氧化钠加水搅拌溶解，备用；将替米沙坦加入乙醇中溶解；将替米沙坦乙醇溶液加入氢氧化钠和葡甲胺的溶液中充分溶解至溶液澄清，将聚维酮加入到上述溶液中充分搅拌，然后采用减压蒸发除去溶剂，抽真空，干燥过夜得到替米沙坦钠盐，将替米沙坦钠盐粉碎后过40目筛，然后加入山梨醇和硬脂酸镁混合均匀得替米沙坦层混合颗粒，检测颗粒含量；将氨氯地平层的原料过100目筛后与微晶纤维素、预胶化淀粉、黄色氧化铁、胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀后得到氨氯地平层的混合粉末，检测颗粒含量；根据含量检测结果确定片剂的压片的片重范围后，将替米沙坦层混合颗粒与氨氯地平层混合粉末压制成双层片。

实施例7：替米沙坦氨氯地平双层片的溶出度对比试验

取上述实施例2～4与实施例5～6所制备的替米沙坦氨氯地平双层片，按照如下方法进行溶出度测定：

以pH6.8磷酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为75转/分钟，分别于3、5、10、15、30和45分钟取样，照高效液相色谱法，以峰面积分别计算替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的溶出度。结果如下：

溶出曲线见附图1～4。

由上述溶出度试验结果可见，本发明实施例2～4所制备的样品中替米沙坦的溶出明显优于实施例5所制备的样品，且与实施例6的溶出情况基本一致。本发明实施例2～4所制备的样品中苯磺酸氨氯地平的溶出与实施例5～6的溶出情况基本一致。因此，采用固体分散体技术能明显提高替米沙坦的溶出度。

实施例8：替米沙坦氨氯地平双层片的稳定性对比试验

将实施例2～4与实施例6的样品，用铝塑泡罩内包，外包铝箔袋，放入恒温恒湿箱(温度40±2℃，相对湿度75±5％)，连续放置6个月，于第1、2、3、6个月取样测定样品中苯磺酸氨氯地平的有关物质。结果如下：

由上述试验结果可见，本发明实施例2～4所制备的样品中苯磺酸氨氯地平较实施例6稳定。因此，将替米沙坦制备成固体分散体后再与氨氯地平层混合粉末压制成双层片，而不使用碱性物质，避免了苯磺酸氨氯地平与碱性物质的的接触，明显提高了氨氯地平的稳定性。

Claims (20)

1.一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，该双层片包括替米沙坦层和苯磺酸氨氯地平层，其中替米沙坦层含替米沙坦40mg，苯磺酸氨氯地平层含苯磺酸氨氯地平6.93mg，其特征在于所述替米沙坦层中的替米沙坦以固体分散体的形式存在。

2.如权利要求1所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层的处方由替米沙坦、固体分散体载体、有机溶剂、填充剂和润滑剂组成。

3.如权利要求1～2所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层中的固体分散体载体选择聚丙烯酸树酯Eudragit E100。

4.如权利要求1～3所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层中的替米沙坦与聚丙烯酸树酯Eudragit E100的质量比为1∶2.5～1∶3.5。

5.如权利要求1～4所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层中的替米沙坦与聚丙烯酸树酯Eudragit E100的质量比选择1∶3。

6.如权利要求1～5所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层中的有机溶剂选择乙醇。

7.如权利要求1～6所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层中的填充剂可选择微晶纤维素、乳糖、山梨醇、甘露醇中的一种或多种。

8.如权利要求1～7所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层中的填充剂选择山梨醇和微晶纤维素。

9.如权利要求1～8所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层中的润滑剂可选择山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种。

10.如权利要求1～9所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层中的润滑剂选择硬脂酸镁。

11.如权利要求1～10所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层的处方由苯磺酸氨氯地平、填充剂、崩解剂、润滑剂和着色剂组成。

12.如权利要求1～11所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层中的填充剂可选择微晶纤维素、无水磷酸氢钙、淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种。

13.如权利要求1～12所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层中的填充剂选择微晶纤维素和无水磷酸氢钙。

14.如权利要求1～13所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层中的崩解剂可选择羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

15.如权利要求1～14所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层中的崩解剂选择羧甲基淀粉钠。

16.如权利要求1～15所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层中的润滑剂可选择山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种。

17.如权利要求1～16所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层中的润滑剂选择硬脂酸镁。

18.如权利要求1～17所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中苯磺酸氨氯地平层中的着色剂选择亮蓝色靛、黄色氧化铁和黑色氧化铁。

19.如权利要求1～18所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其中替米沙坦层处方中各组分的重量配比如下(共制成1000片)：

其中苯磺酸氨氯地平层处方中各组分的重量配比如下(共制成1000片)：

20.如权利要求1～19所述的一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法，其制备工艺步骤如下：

步骤(1)：将替米沙坦加入到有机溶剂中，搅拌溶解，直至溶液澄清，再加入固体分散体载体，继续搅拌溶解，直至溶液澄清；

步骤(2)：在温度不超过40℃的条件下，抽真空，减压快速蒸除有机溶剂，并减压干燥过夜，得到替米沙坦固体分散体；

步骤(3)：将替米沙坦固体分散体粉碎后，过40目筛，与填充剂充分混合后，加入润滑剂再次充分混合均匀后，得到替米沙坦层的混合颗粒，检测混合颗粒的含量；

步骤(4)：将苯磺酸氨氯地平原料药和赋形剂、崩解剂、润滑剂、着色剂一起充分混合，混合均匀后得到苯磺酸氨氯地平层的混合粉末，检测混合粉末的含量；

步骤(5)：将步骤(3)所得的替米沙坦层混合颗粒和步骤(4)所得的苯磺酸氨氯地平层混合粉末装入双层压片机，压制成双层片。