JP2001348331A - クレアチン含有の固体投与形の製造法およびそれによって得ることができる投与形 - Google Patents
クレアチン含有の固体投与形の製造法およびそれによって得ることができる投与形Info
- Publication number
- JP2001348331A JP2001348331A JP2001105109A JP2001105109A JP2001348331A JP 2001348331 A JP2001348331 A JP 2001348331A JP 2001105109 A JP2001105109 A JP 2001105109A JP 2001105109 A JP2001105109 A JP 2001105109A JP 2001348331 A JP2001348331 A JP 2001348331A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- creatine
- mixture
- water
- dosage form
- plasticized
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
Abstract
(57)【要約】
【課題】 現在まで記載されたことがない、クレアチン
含有の固体投与形を製造するための溶融カレンダー掛け
を使用して、クレアチン含有の固体投与形を製造する。 【解決手段】 ａ）熱可塑性の生理的に認容性の水溶性
または水膨潤性の少なくとも１つの高分子量結合剤およ
びクレアチンを有しかつクレアチン１モル当たり水１〜
２０モルを含有する混合物を調製し、ｂ）この混合物を
高分子量結合剤の軟化点でかまたはこの軟化点を超えて
可塑化し、ｃ）可塑化された混合物を投与形に造形し、
冷却する。
含有の固体投与形を製造するための溶融カレンダー掛け
を使用して、クレアチン含有の固体投与形を製造する。 【解決手段】 ａ）熱可塑性の生理的に認容性の水溶性
または水膨潤性の少なくとも１つの高分子量結合剤およ
びクレアチンを有しかつクレアチン１モル当たり水１〜
２０モルを含有する混合物を調製し、ｂ）この混合物を
高分子量結合剤の軟化点でかまたはこの軟化点を超えて
可塑化し、ｃ）可塑化された混合物を投与形に造形し、
冷却する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、クレアチン含有の
固体投与形の製造法およびそれによって得ることができ
る投与形に関する。
固体投与形の製造法およびそれによって得ることができ
る投与形に関する。
【０００２】
【従来の技術】アミノ酸誘導体クレアチンは、天然で特
に哺乳動物の筋肉内でクレアチンホスフェートとして生
じる。この場合、クレアチンホスフェートは、筋肉収縮
エネルギーのために細胞内でエネルギー担体として作用
する。クレアチンは、食物から吸収されるかまたは膵臓
および肝臓の中で内在的に合成される。クレアチンは、
天然の源から単離されるかまたはサルコシンのグアニル
化によって合成される。クレアチンは、神経筋疾病（例
えば、筋ジストロフィー）および不十分なクレアチン貯
蔵に関連した内分泌障害および尿の増加した排出の治療
に食品サプリメントとして使用される。培地への使用お
よびスパイスへの調味料としての使用の代わりに、クレ
アチンは、身体的能力を増大させるためのスポーツ、殊
にボディービルディングにおいて食品サプリメントとし
て著しく使用されている。
に哺乳動物の筋肉内でクレアチンホスフェートとして生
じる。この場合、クレアチンホスフェートは、筋肉収縮
エネルギーのために細胞内でエネルギー担体として作用
する。クレアチンは、食物から吸収されるかまたは膵臓
および肝臓の中で内在的に合成される。クレアチンは、
天然の源から単離されるかまたはサルコシンのグアニル
化によって合成される。クレアチンは、神経筋疾病（例
えば、筋ジストロフィー）および不十分なクレアチン貯
蔵に関連した内分泌障害および尿の増加した排出の治療
に食品サプリメントとして使用される。培地への使用お
よびスパイスへの調味料としての使用の代わりに、クレ
アチンは、身体的能力を増大させるためのスポーツ、殊
にボディービルディングにおいて食品サプリメントとし
て著しく使用されている。
【０００３】クレアチンは、周囲条件下で安定である一
水和物の形で生じる。クレアチンの公知の製薬学的調製
物は、常にこの一水和物の形を有する。即ち、ＷＯ ９
９／００１２２には、クレアチン一水和物をポリビニル
ピロリドン水溶液および他の賦形剤と混合することによ
ってクレアチン顆粒物を製造することが記載されてい
る。湿潤したクレアチン顆粒物は、４５℃で乾燥され、
錠剤に圧縮される。この方法は、錠剤を得るために幾つ
かの時間消費工程および高価な工程が必要とされるとい
う欠点を有する。生じる錠剤は、１３５ｍｇの質量を有
する錠剤中でクレアチン一水和物１００ｍｇを含有し、
これは、クレアチン錠剤の質量１ｇ当たり５．０ミリモ
ルに等しい。
水和物の形で生じる。クレアチンの公知の製薬学的調製
物は、常にこの一水和物の形を有する。即ち、ＷＯ ９
９／００１２２には、クレアチン一水和物をポリビニル
ピロリドン水溶液および他の賦形剤と混合することによ
ってクレアチン顆粒物を製造することが記載されてい
る。湿潤したクレアチン顆粒物は、４５℃で乾燥され、
錠剤に圧縮される。この方法は、錠剤を得るために幾つ
かの時間消費工程および高価な工程が必要とされるとい
う欠点を有する。生じる錠剤は、１３５ｍｇの質量を有
する錠剤中でクレアチン一水和物１００ｍｇを含有し、
これは、クレアチン錠剤の質量１ｇ当たり５．０ミリモ
ルに等しい。
【０００４】更に、クレアチン投与形は、約７０％のク
レアチン一水和物を有する２片のゼラチンカプセルの形
で商業的に入手することができ、この場合このクレアチ
ン一水和物は、ｇでのカプセルの質量に対してクレアチ
ン４．７ミリモルに等しい。２片のゼラチンカプセルの
製造および充填は、同様に時間を消費し、高価である。
レアチン一水和物を有する２片のゼラチンカプセルの形
で商業的に入手することができ、この場合このクレアチ
ン一水和物は、ｇでのカプセルの質量に対してクレアチ
ン４．７ミリモルに等しい。２片のゼラチンカプセルの
製造および充填は、同様に時間を消費し、高価である。
【０００５】クレアチン一水和物を基礎とする前記の公
知の投与形のクレアチン含量は、そのまま直接に増加さ
せることができない。それというのも、全質量の割合と
しての結合剤またはカプセル外殻の含量は、投与形の機
械的性質を損なうことなしに臨界的値を下廻って減少さ
せることができない。クレアチン一水和物は、結晶水１
２質量％を含有する。結晶水は生理的効果を有しないの
で、クレアチン低水和物または無水クレアチンを使用す
ることによって、高いモル量のクレアチン含量を有する
固体投与形を得ることは、不可能であろう。しかし、前
記クレアチン形は、殆んど定義されておらず、しかも吸
湿性である。この理由のために、前記クレアチン形は、
周囲空気中で不安定である投与形を生じるであろう。
知の投与形のクレアチン含量は、そのまま直接に増加さ
せることができない。それというのも、全質量の割合と
しての結合剤またはカプセル外殻の含量は、投与形の機
械的性質を損なうことなしに臨界的値を下廻って減少さ
せることができない。クレアチン一水和物は、結晶水１
２質量％を含有する。結晶水は生理的効果を有しないの
で、クレアチン低水和物または無水クレアチンを使用す
ることによって、高いモル量のクレアチン含量を有する
固体投与形を得ることは、不可能であろう。しかし、前
記クレアチン形は、殆んど定義されておらず、しかも吸
湿性である。この理由のために、前記クレアチン形は、
周囲空気中で不安定である投与形を生じるであろう。
【０００６】固体の製薬学的形を製造するために或る場
合には公知であった方法は、溶融カレンダー掛けと呼ば
れ、この場合には、高分子量結合剤の活性成分を含有す
る、本質的に溶剤不含の溶融液が押し出され、押出物
は、例えば成形ロールを有するカレンダー中で望ましい
薬剤形に造形される。欧州特許出願公開第２４０９０４
号明細書、欧州特許出願公開第２４０９０６号明細書、
欧州特許出願公開第３３７２５６号明細書および欧州特
許出願公開第３５８１０５号明細書。粒状のＮ−ビニル
ピロリドンのポリマーまたはこのＮ−ビニルピロリドン
とビニルアセテートとの共重合体は、高分子量結合剤と
して使用される。この場合には、活性成分含有の溶融液
の形成は、約１５０℃の温度で達成される。
合には公知であった方法は、溶融カレンダー掛けと呼ば
れ、この場合には、高分子量結合剤の活性成分を含有す
る、本質的に溶剤不含の溶融液が押し出され、押出物
は、例えば成形ロールを有するカレンダー中で望ましい
薬剤形に造形される。欧州特許出願公開第２４０９０４
号明細書、欧州特許出願公開第２４０９０６号明細書、
欧州特許出願公開第３３７２５６号明細書および欧州特
許出願公開第３５８１０５号明細書。粒状のＮ−ビニル
ピロリドンのポリマーまたはこのＮ−ビニルピロリドン
とビニルアセテートとの共重合体は、高分子量結合剤と
して使用される。この場合には、活性成分含有の溶融液
の形成は、約１５０℃の温度で達成される。
【０００７】固体のクレアチン投与形を製造するための
溶融カレンダー掛けの使用は、現在まで記載されたこと
がない。溶融カレンダー掛けにおいて、活性の製薬学的
成分が比較的に高い温度に晒されることは、避けること
ができない。クレアチンは、最初に殊に約８０℃の温度
で熱分解されるので、クレアチン含有の投与形を製造す
るために溶融カレンダー掛けを使用することは、自明の
ことではなかった。
溶融カレンダー掛けの使用は、現在まで記載されたこと
がない。溶融カレンダー掛けにおいて、活性の製薬学的
成分が比較的に高い温度に晒されることは、避けること
ができない。クレアチンは、最初に殊に約８０℃の温度
で熱分解されるので、クレアチン含有の投与形を製造す
るために溶融カレンダー掛けを使用することは、自明の
ことではなかった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明には、前記に記
載されたような課題が課された。
載されたような課題が課された。
【０００９】
【課題を解決するための手段】意外なことに、固体のク
レアチン投与形は、工業的規模で経済的に使用すること
ができ、数少ない処理工程を有し、クレアチンの高いモ
ル含量を有する安定なクレアチン投与形を製造すること
ができる１つの方法で製造されうることが見い出され
た。
レアチン投与形は、工業的規模で経済的に使用すること
ができ、数少ない処理工程を有し、クレアチンの高いモ
ル含量を有する安定なクレアチン投与形を製造すること
ができる１つの方法で製造されうることが見い出され
た。
【００１０】本発明は、 ａ）熱可塑性の生理的に認容性の水溶性または水膨潤性
の少なくとも１つの高分子量結合剤およびクレアチンを
有しかつクレアチン１モル当たり水１〜２０モルを含有
する混合物を調製し、 ｂ）この混合物を高分子量結合剤の軟化点でかまたはこ
の軟化点を超えて、好ましくは水を少なくとも部分的に
蒸発させながら可塑化し、 ｃ）可塑化された混合物を投与形に造形し、冷却するこ
とを特徴とする、クレアチン含有の固体投与形の製造法
に関する。
の少なくとも１つの高分子量結合剤およびクレアチンを
有しかつクレアチン１モル当たり水１〜２０モルを含有
する混合物を調製し、 ｂ）この混合物を高分子量結合剤の軟化点でかまたはこ
の軟化点を超えて、好ましくは水を少なくとも部分的に
蒸発させながら可塑化し、 ｃ）可塑化された混合物を投与形に造形し、冷却するこ
とを特徴とする、クレアチン含有の固体投与形の製造法
に関する。
【００１１】付加的に、本発明は、前記方法によって得
ることができる投与形に関する。更に、本発明は、熱可
塑性の生理的に認容性の水溶性または水膨潤性の高分子
量結合剤から構成されたマトリックス中の微細分散液ま
たは分子状分散液中でｇでの投与形の質量に対してクレ
アチンを少なくとも３．３ミリモル含有するクレアチン
含有の固体投与形に関する。
ることができる投与形に関する。更に、本発明は、熱可
塑性の生理的に認容性の水溶性または水膨潤性の高分子
量結合剤から構成されたマトリックス中の微細分散液ま
たは分子状分散液中でｇでの投与形の質量に対してクレ
アチンを少なくとも３．３ミリモル含有するクレアチン
含有の固体投与形に関する。
【００１２】”固体投与形”の用語は、殊に経口的また
は直腸的投与に適当でありかつ任意の望ましい形、例え
ば錠剤、被覆錠剤、軟膏、ペレット剤、粒剤および類似
物を有する製出物に帰因することを意図する。
は直腸的投与に適当でありかつ任意の望ましい形、例え
ば錠剤、被覆錠剤、軟膏、ペレット剤、粒剤および類似
物を有する製出物に帰因することを意図する。
【００１３】工程ａ）で調製された混合物は、クレアチ
ン１モル当たり水１〜２０モル、有利に１〜１５モル、
殊に３〜１０モルを含有する。含水量は、混合物中で結
晶水および”遊離”水としてクレアチンに結合された含
量から構成されている。この水は、恐らく一面で、水溶
性または水膨潤性の高分子量結合剤のための一時的な可
塑剤として高められた温度で作用し、他面、蒸発のエン
タルピーによってクレアチンに対する熱応力を制限す
る。
ン１モル当たり水１〜２０モル、有利に１〜１５モル、
殊に３〜１０モルを含有する。含水量は、混合物中で結
晶水および”遊離”水としてクレアチンに結合された含
量から構成されている。この水は、恐らく一面で、水溶
性または水膨潤性の高分子量結合剤のための一時的な可
塑剤として高められた温度で作用し、他面、蒸発のエン
タルピーによってクレアチンに対する熱応力を制限す
る。
【００１４】この混合物は、乾燥した無水の成分から出
発し、この成分を必要量の水と混合することによって調
製されうる。しかし、クレアチン一水和物、即ちクレア
チン１モル当たり結晶水１モルを有するクレアチン水和
物を使用することは、よりいっそう有利である。また、
適しているのは、結晶水の含量を超えて、例えば微結晶
の表面に湿分として付着するかまたは結晶系の間に閉じ
込められている結合していない水を含有するクレアチン
一水和物形である。このような形は、通常、クレアチン
の化学合成の最初の結果であるクレアチン一水和物の水
性懸濁液が濾過されるかまたは遠心分離される場合に得
られる。濾滓または遠心分離の残分は、例えば結晶水と
して結合していない付着水５〜５０質量％、通常１５〜
３０質量％を含有する。残留湿分を有する濾滓または遠
心分離の残分の使用は、クレアチン一水和物を生じるた
めの乾燥が不要であるという付加的な利点を有する。
発し、この成分を必要量の水と混合することによって調
製されうる。しかし、クレアチン一水和物、即ちクレア
チン１モル当たり結晶水１モルを有するクレアチン水和
物を使用することは、よりいっそう有利である。また、
適しているのは、結晶水の含量を超えて、例えば微結晶
の表面に湿分として付着するかまたは結晶系の間に閉じ
込められている結合していない水を含有するクレアチン
一水和物形である。このような形は、通常、クレアチン
の化学合成の最初の結果であるクレアチン一水和物の水
性懸濁液が濾過されるかまたは遠心分離される場合に得
られる。濾滓または遠心分離の残分は、例えば結晶水と
して結合していない付着水５〜５０質量％、通常１５〜
３０質量％を含有する。残留湿分を有する濾滓または遠
心分離の残分の使用は、クレアチン一水和物を生じるた
めの乾燥が不要であるという付加的な利点を有する。
【００１５】クレアチンは、一般に工業的にサルコシン
のグアニル化、即ちサルコシンまたはその塩へのグアニ
ル基（カルバムイミドイル基）の移行によって調製され
る。適当なグアニル化剤は、Ｏ−アルキルイソウレア
塩、殊にＯ−メチルイソウレアメチルスルフェート（JP
59000、DE 19748696またはDE -A 19860048.8参照）ま
たはシアナミド（EP 0754679参照）である。
のグアニル化、即ちサルコシンまたはその塩へのグアニ
ル基（カルバムイミドイル基）の移行によって調製され
る。適当なグアニル化剤は、Ｏ−アルキルイソウレア
塩、殊にＯ−メチルイソウレアメチルスルフェート（JP
59000、DE 19748696またはDE -A 19860048.8参照）ま
たはシアナミド（EP 0754679参照）である。
【００１６】高分子量結合剤は、通常、本質的に無水形
で使用され、即ち好ましくは、溶液または分散液として
は使用されない。多数の水溶性または水膨潤性の高分子
量結合剤は、周囲条件下で貯蔵時に湿分を吸収する。こ
れは、例えば１〜５質量％の平衡湿分含量を生じる。こ
の形は、本発明の目的にとって”本質的に無水”である
と見なされる。
で使用され、即ち好ましくは、溶液または分散液として
は使用されない。多数の水溶性または水膨潤性の高分子
量結合剤は、周囲条件下で貯蔵時に湿分を吸収する。こ
れは、例えば１〜５質量％の平衡湿分含量を生じる。こ
の形は、本発明の目的にとって”本質的に無水”である
と見なされる。
【００１７】本発明の方法において、クレアチンは、好
ましくは固溶体を形成させながら、水溶性または水膨潤
性の高分子量結合剤のマトリックス中で微細な分散液ま
たは分子状分散液として埋封されている。こうして、ク
レアチン低水和物（即ち、クレアチン１モル当たり結晶
水１モル未満を有する水和物）または無水水和物が安定
化され、したがって本発明により製造される投与形は、
クレアチン含量１モル当たり水１モル未満を含有する場
合であっても周囲条件下で安定である。
ましくは固溶体を形成させながら、水溶性または水膨潤
性の高分子量結合剤のマトリックス中で微細な分散液ま
たは分子状分散液として埋封されている。こうして、ク
レアチン低水和物（即ち、クレアチン１モル当たり結晶
水１モル未満を有する水和物）または無水水和物が安定
化され、したがって本発明により製造される投与形は、
クレアチン含量１モル当たり水１モル未満を含有する場
合であっても周囲条件下で安定である。
【００１８】通常、クレアチン１モル当たり熱可塑性の
生理的に認容性の水溶性または水膨潤性の高分子量結合
剤１５〜７０ｇ、有利に４０〜７０ｇが使用される。好
ましくは、混合物の組成は、可塑化された混合物がｇで
の可塑化された混合物の質量に対してクレアチンを少な
くとも３．３ミリモル、好ましくは少なくとも４．２ミ
リモル、殊に少なくとも５．１ミリモル、例えば５．１
〜５．２ミリモル含有する程度に選択され、および／ま
たは可塑化の際に蒸発される水量は、可塑化された混合
物がｇでの可塑化された混合物の質量に対してクレアチ
ンを少なくとも３．３ミリモル、好ましくは少なくとも
４．２ミリモル、殊に少なくとも５．１ミリモル、例え
ば５．１〜５．２ミリモル含有する程度である。可塑化
された混合物は、好ましくはクレアチン１モル当たり水
１モル未満を含有する。記載された数値は、生じる投与
形に相応して適用される。
生理的に認容性の水溶性または水膨潤性の高分子量結合
剤１５〜７０ｇ、有利に４０〜７０ｇが使用される。好
ましくは、混合物の組成は、可塑化された混合物がｇで
の可塑化された混合物の質量に対してクレアチンを少な
くとも３．３ミリモル、好ましくは少なくとも４．２ミ
リモル、殊に少なくとも５．１ミリモル、例えば５．１
〜５．２ミリモル含有する程度に選択され、および／ま
たは可塑化の際に蒸発される水量は、可塑化された混合
物がｇでの可塑化された混合物の質量に対してクレアチ
ンを少なくとも３．３ミリモル、好ましくは少なくとも
４．２ミリモル、殊に少なくとも５．１ミリモル、例え
ば５．１〜５．２ミリモル含有する程度である。可塑化
された混合物は、好ましくはクレアチン１モル当たり水
１モル未満を含有する。記載された数値は、生じる投与
形に相応して適用される。
【００１９】水溶性または水膨潤性の高分子量結合剤
は、必要に応じて疎水性モノマーの単位に関連して親水
性モノマーの単位を含有する。この水溶性または水膨潤
性の高分子量結合剤は、なかんずく天然の多糖類または
変性多糖類；室温で固体であるポリアルキレンオキシ
ド；親水性のエチレン系不飽和モノマー、Ｎ−ビニルア
ミド、エチレン系不飽和モノカルボン酸およびジカルボ
ン酸、（メタ）アクリルアミド、ヒドロキシアルキル
（メタ）アクリレートおよび類似物の単独重合体および
共重合体を挙げることができる。
は、必要に応じて疎水性モノマーの単位に関連して親水
性モノマーの単位を含有する。この水溶性または水膨潤
性の高分子量結合剤は、なかんずく天然の多糖類または
変性多糖類；室温で固体であるポリアルキレンオキシ
ド；親水性のエチレン系不飽和モノマー、Ｎ−ビニルア
ミド、エチレン系不飽和モノカルボン酸およびジカルボ
ン酸、（メタ）アクリルアミド、ヒドロキシアルキル
（メタ）アクリレートおよび類似物の単独重合体および
共重合体を挙げることができる。
【００２０】適当な結合剤の例は、次の通りである：ポ
リビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドン
（ＮＶＰ）とビニルエステル、殊にビニルアセテートと
の共重合体、ビニルアセテートとクロトン酸との共重合
体、部分的に加水分解されたポリビニルアセテート、ポ
リビニルアルコール、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリ
レート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレー
ト）、メチルメタクリレートとアクリル酸との共重合
体、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルホルムアミド（必要に応じて部分的または完全
に加水分解された）、セルロースエステル、セルロース
エーテル、殊にメチルセルロースおよびエチルセルロー
ス、ヒドロキシアルキルセルロース、殊にヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロ
ース、殊にヒドロキシプロピルエチルセルロース、セル
ロースフタレート、殊にセルロースアセテートフタレー
トおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ならびにマンナン、殊にガラクトマンナン。これら
の中で、特に好ましくは、ポリビニルピロリドン、ポリ
エチレングリコール、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルエ
ステルとの共重合体、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリ
レート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレー
ト）、アルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセ
ルロースが記載され、殊にポリビニルピロリドンおよび
特許登録名コリドン（Kollodon（登録商標））をもつビ
ニルピロリドン／ビニルアセテート共重合体が記載され
る。
リビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドン
（ＮＶＰ）とビニルエステル、殊にビニルアセテートと
の共重合体、ビニルアセテートとクロトン酸との共重合
体、部分的に加水分解されたポリビニルアセテート、ポ
リビニルアルコール、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリ
レート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレー
ト）、メチルメタクリレートとアクリル酸との共重合
体、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルホルムアミド（必要に応じて部分的または完全
に加水分解された）、セルロースエステル、セルロース
エーテル、殊にメチルセルロースおよびエチルセルロー
ス、ヒドロキシアルキルセルロース、殊にヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロ
ース、殊にヒドロキシプロピルエチルセルロース、セル
ロースフタレート、殊にセルロースアセテートフタレー
トおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ならびにマンナン、殊にガラクトマンナン。これら
の中で、特に好ましくは、ポリビニルピロリドン、ポリ
エチレングリコール、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルエ
ステルとの共重合体、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリ
レート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレー
ト）、アルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセ
ルロースが記載され、殊にポリビニルピロリドンおよび
特許登録名コリドン（Kollodon（登録商標））をもつビ
ニルピロリドン／ビニルアセテート共重合体が記載され
る。
【００２１】有利に高分子量結合剤として使用される結
合剤は、１０〜１００、好ましくは１５〜８０の範囲
内、殊に約３０のＫ値（Fikentscher, Cellulose-Chemi
e 13 (1932), 第58〜64頁、第71〜74頁による）を有す
るものである。
合剤は、１０〜１００、好ましくは１５〜８０の範囲
内、殊に約３０のＫ値（Fikentscher, Cellulose-Chemi
e 13 (1932), 第58〜64頁、第71〜74頁による）を有す
るものである。
【００２２】最も好ましいポリビニルピロリドンは、２
０〜６０の範囲内のＫ値を有する。
０〜６０の範囲内のＫ値を有する。
【００２３】本発明による投与形は、好ましくは上記の
少なくとも１つの高分子量結合剤を含有する。この投与
形は、付加的に他の結合剤を含有することができる。本
発明によるクレアチン含有の固体の投与形の性質は、選
択された結合剤または異なる結合剤の混合物の性質によ
って変動しうる。殊に、こうしてクレアチン放出を制御
することができる。
少なくとも１つの高分子量結合剤を含有する。この投与
形は、付加的に他の結合剤を含有することができる。本
発明によるクレアチン含有の固体の投与形の性質は、選
択された結合剤または異なる結合剤の混合物の性質によ
って変動しうる。殊に、こうしてクレアチン放出を制御
することができる。
【００２４】全ての成分の完全な混合物中で５０〜１５
０℃、好ましくは６０〜１３０℃の範囲内で高分子量結
合剤を塑性状態に変換することが可能である。軟化点
は、必要に応じて常用の薬理学的に認容性の可塑化賦形
剤によって減少される。しかし、混合物は好ましくは可
塑剤を含有しない。このような可塑剤の例は、次の通り
である：長鎖アルコール、エチレングリコール、プロピ
レングリコール、グリセロール、トリメチロールプロパ
ン、トリエチレングリコール、ブタンジオール、ペンタ
ノール、例えばペンタエリトリトール、ヘキサノール、
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、
ポリエチレン／プロピレングリコール、シリコーン、芳
香族カルボン酸エステル（例えば、ジアルキルフタレー
ト、トリメリット酸エステル、安息香酸エステル、テレ
フタル酸エステル）または脂肪族ジカルボン酸エステル
（例えば、ジアルキルアジペート、セバシン酸エステ
ル、アゼライン酸エステル、クエン酸エステルおよび酒
石酸エステル）、脂肪酸エステル、例えばグリセロール
モノアセテート、グリセロールジアセテートもしくはグ
リセロールトリアセテートまたはナトリウムジエチルス
ルホスクシネート。これらの中で、ポリエチレングリコ
ールおよびポリエチレン／プロピレングリコールが好ま
しい。
０℃、好ましくは６０〜１３０℃の範囲内で高分子量結
合剤を塑性状態に変換することが可能である。軟化点
は、必要に応じて常用の薬理学的に認容性の可塑化賦形
剤によって減少される。しかし、混合物は好ましくは可
塑剤を含有しない。このような可塑剤の例は、次の通り
である：長鎖アルコール、エチレングリコール、プロピ
レングリコール、グリセロール、トリメチロールプロパ
ン、トリエチレングリコール、ブタンジオール、ペンタ
ノール、例えばペンタエリトリトール、ヘキサノール、
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、
ポリエチレン／プロピレングリコール、シリコーン、芳
香族カルボン酸エステル（例えば、ジアルキルフタレー
ト、トリメリット酸エステル、安息香酸エステル、テレ
フタル酸エステル）または脂肪族ジカルボン酸エステル
（例えば、ジアルキルアジペート、セバシン酸エステ
ル、アゼライン酸エステル、クエン酸エステルおよび酒
石酸エステル）、脂肪酸エステル、例えばグリセロール
モノアセテート、グリセロールジアセテートもしくはグ
リセロールトリアセテートまたはナトリウムジエチルス
ルホスクシネート。これらの中で、ポリエチレングリコ
ールおよびポリエチレン／プロピレングリコールが好ま
しい。
【００２５】可塑剤の使用は、高分子量結合剤の軟化点
の低下を生じる。こうして塑性混合物の形成および造形
は、より低い温度で行なうことができ、それによってポ
リマー分子量の減少およびクレアチンの熱分解が制限さ
れる。可塑剤が使用される場合には、可塑剤は、ポリマ
ー成分に対して３０質量％未満、通常１〜１５質量％の
量で使用される。
の低下を生じる。こうして塑性混合物の形成および造形
は、より低い温度で行なうことができ、それによってポ
リマー分子量の減少およびクレアチンの熱分解が制限さ
れる。可塑剤が使用される場合には、可塑剤は、ポリマ
ー成分に対して３０質量％未満、通常１〜１５質量％の
量で使用される。
【００２６】好ましい実施態様において、本発明により
製造される投与形は、少なくとも１つの糖アルコール、
例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトールおよ
び殊にイソマルトを含有する。糖アルコールは、クレア
チン１モル当たり１０〜６０ｇ、殊に１５〜４５ｇの量
で使用される。糖アルコールの包含は、可塑化された混
合物の溶融粘度を定義された方法で前記温度範囲内に設
定することができる。また、糖アルコールは、可溶化剤
として作用し、迅速なクレアチン放出を生じる。
製造される投与形は、少なくとも１つの糖アルコール、
例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトールおよ
び殊にイソマルトを含有する。糖アルコールは、クレア
チン１モル当たり１０〜６０ｇ、殊に１５〜４５ｇの量
で使用される。糖アルコールの包含は、可塑化された混
合物の溶融粘度を定義された方法で前記温度範囲内に設
定することができる。また、糖アルコールは、可溶化剤
として作用し、迅速なクレアチン放出を生じる。
【００２７】本発明により得られた投与形は、製薬学的
に認容性の賦形剤を含有することができる。このような
賦形剤は、投与形の製造を簡易化することができおよび
／またはその性質を変化させることができる。その全体
量が高分子量結合剤に対して１００質量％までであるこ
とができる常用の製薬学的賦形剤の例は、上記可塑剤で
あり；殊に混合物の全質量に対して０．０２〜５０質量
％、好ましくは０．２０〜２０質量％の濃度のエキステ
ンダーおよび増量剤、例えば珪酸塩または珪藻土、酸化
マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化チタン、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
タルク、スクロース、ラクトース、穀類もしくはコーン
スターチ、ジャガイモ粉であり；潤滑剤、滑剤および離
型剤、例えばマグネシウム、アルミニウムおよびステア
リン酸カルシウム、タルクおよびシリコーン、ならびに
動物性脂肪または植物性脂肪であり、殊に水素化された
形であり、室温で固体であるものである。これらの脂肪
は、有利に３０℃またはそれ以上の融点を有する。Ｃ
１２、Ｃ１４、Ｃ１６およびＣ１８のトリグリセリドが
好ましい。蝋、例えばカルナウバ蝋が使用されてもよ
い。前記の脂肪および蝋は、有利にそれらだけで混合さ
れるかまたはモノグリセリドおよび／またはジグリセリ
ドまたはホスファチド、殊にレシチンと一緒に混合され
る。モノグリセリドおよびジグリセリドは、好ましくは
上記の脂肪酸型から誘導される。潤滑剤および滑剤の全
体量は、好ましくは０．１〜１０質量％であり；流れ調
節剤、例えば珪藻土、殊に混合物の全体量に対して０．
１〜５質量％の量で特許登録名アエロジル（Aerosil
（登録商標））をもつ高純度の二酸化珪素であり；崩壊
剤、例えばナトリウム澱粉グリコラートであり；染料、
例えばアゾ染料、有機顔料もしくは無機顔料または天然
由来の染料であり、この場合好ましくは、混合物の全質
量に対して０．００１〜１０質量％、好ましくは０．５
〜３質量％の濃度の無機顔料が記載され；安定剤、例え
ば酸化防止剤、光安定剤、ヒドロペルオキシド破壊剤、
ラジカル捕捉剤、微生物の攻撃に対する安定剤であり；
また、湿潤剤、防腐剤、吸着剤および離型剤、ならびに
界面活性剤、好ましくは陰イオン界面活性剤および非イ
オン界面活性剤、例えば石鹸および石鹸状界面活性剤、
アルキルスルフェートおよびアルキルスルホネート、胆
汁酸の塩、アルコキシル化された脂肪アルコール、アル
コキシル化されたアルキルフェノール、アルコキシル化
された脂肪酸およびアルコキシル化されていてもよい脂
肪酸グリセロールエステル、ならびに可溶化剤、例えば
クレモホル（Cremophor）（ポリエトキシル化されたヒ
マシ油）、ゲルサイア（Gelucire）、ビタミンＥ TPGS
およびトウィーン（Tween）（エトキシル化されたソル
ビタン脂肪酸エステル）（例えば、H. Sucker他, Pharm
azeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart19
78参照）を添加することもできる。
に認容性の賦形剤を含有することができる。このような
賦形剤は、投与形の製造を簡易化することができおよび
／またはその性質を変化させることができる。その全体
量が高分子量結合剤に対して１００質量％までであるこ
とができる常用の製薬学的賦形剤の例は、上記可塑剤で
あり；殊に混合物の全質量に対して０．０２〜５０質量
％、好ましくは０．２０〜２０質量％の濃度のエキステ
ンダーおよび増量剤、例えば珪酸塩または珪藻土、酸化
マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化チタン、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
タルク、スクロース、ラクトース、穀類もしくはコーン
スターチ、ジャガイモ粉であり；潤滑剤、滑剤および離
型剤、例えばマグネシウム、アルミニウムおよびステア
リン酸カルシウム、タルクおよびシリコーン、ならびに
動物性脂肪または植物性脂肪であり、殊に水素化された
形であり、室温で固体であるものである。これらの脂肪
は、有利に３０℃またはそれ以上の融点を有する。Ｃ
１２、Ｃ１４、Ｃ１６およびＣ１８のトリグリセリドが
好ましい。蝋、例えばカルナウバ蝋が使用されてもよ
い。前記の脂肪および蝋は、有利にそれらだけで混合さ
れるかまたはモノグリセリドおよび／またはジグリセリ
ドまたはホスファチド、殊にレシチンと一緒に混合され
る。モノグリセリドおよびジグリセリドは、好ましくは
上記の脂肪酸型から誘導される。潤滑剤および滑剤の全
体量は、好ましくは０．１〜１０質量％であり；流れ調
節剤、例えば珪藻土、殊に混合物の全体量に対して０．
１〜５質量％の量で特許登録名アエロジル（Aerosil
（登録商標））をもつ高純度の二酸化珪素であり；崩壊
剤、例えばナトリウム澱粉グリコラートであり；染料、
例えばアゾ染料、有機顔料もしくは無機顔料または天然
由来の染料であり、この場合好ましくは、混合物の全質
量に対して０．００１〜１０質量％、好ましくは０．５
〜３質量％の濃度の無機顔料が記載され；安定剤、例え
ば酸化防止剤、光安定剤、ヒドロペルオキシド破壊剤、
ラジカル捕捉剤、微生物の攻撃に対する安定剤であり；
また、湿潤剤、防腐剤、吸着剤および離型剤、ならびに
界面活性剤、好ましくは陰イオン界面活性剤および非イ
オン界面活性剤、例えば石鹸および石鹸状界面活性剤、
アルキルスルフェートおよびアルキルスルホネート、胆
汁酸の塩、アルコキシル化された脂肪アルコール、アル
コキシル化されたアルキルフェノール、アルコキシル化
された脂肪酸およびアルコキシル化されていてもよい脂
肪酸グリセロールエステル、ならびに可溶化剤、例えば
クレモホル（Cremophor）（ポリエトキシル化されたヒ
マシ油）、ゲルサイア（Gelucire）、ビタミンＥ TPGS
およびトウィーン（Tween）（エトキシル化されたソル
ビタン脂肪酸エステル）（例えば、H. Sucker他, Pharm
azeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart19
78参照）を添加することもできる。
【００２８】適当な賦形剤の選択は、例えばFiedler,
H.B., Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosm
etik, und angrenzende Gebiete, 第4版, Aulendorf: E
CV-Editio-Cantor-Verlag (1996)に記載されているよう
な専門知識に基づくものである。
H.B., Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosm
etik, und angrenzende Gebiete, 第4版, Aulendorf: E
CV-Editio-Cantor-Verlag (1996)に記載されているよう
な専門知識に基づくものである。
【００２９】クレアチン含有の固体投与形を製造するた
めの本発明の方法において、成分は常にまず一緒に混合
される。次に、この混合物は、好ましくは含水量を少な
くとも部分的に蒸発させながら可塑化され、即ち塑性状
態に変換される。しかし、混合および可塑化の工程の順
序は、絶対的なものではない。また、混合物の製造およ
び可塑化は、或る程度重なってもよいし、同時にこの目
的に適した装置中で行なってもよい。
めの本発明の方法において、成分は常にまず一緒に混合
される。次に、この混合物は、好ましくは含水量を少な
くとも部分的に蒸発させながら可塑化され、即ち塑性状
態に変換される。しかし、混合および可塑化の工程の順
序は、絶対的なものではない。また、混合物の製造およ
び可塑化は、或る程度重なってもよいし、同時にこの目
的に適した装置中で行なってもよい。
【００３０】混合物は、通常、例えば混練、混合または
均質化による機械的エネルギーを付加的に導入しながら
加熱によって可塑化される。混合物は、好ましくは５０
〜１５０℃、特に好ましくは６０〜１３０℃の温度で可
塑化される。可塑化は、この目的のために常用の装置中
で行なわれる。混練要素および／または輸送要素を備え
た、円筒状ハウジング内に１つ以上の回転可能な軸を有
する押出機が特に適している。また、撹拌機、例えばニ
ーダを有する加熱可能な容器を使用することができる。
しかし、塑性混合物は、好ましくは押出によって形成さ
れる。可塑化処理工程は、公知方法で、例えば欧州特許
出願公開第０２４０９０４号明細書、欧州特許出願公開
第０３３７２５６号明細書、欧州特許出願公開第０３５
８１０８号明細書、ＷＯ ９７／１５２９０およびＷＯ
９７／１５２９１の記載と同様に実施されることがで
きる。前記刊行物の記載内容、殊に溶融押出について前
記刊行物に含まれている記載内容は、本明細書中に参考
のために包含される。
均質化による機械的エネルギーを付加的に導入しながら
加熱によって可塑化される。混合物は、好ましくは５０
〜１５０℃、特に好ましくは６０〜１３０℃の温度で可
塑化される。可塑化は、この目的のために常用の装置中
で行なわれる。混練要素および／または輸送要素を備え
た、円筒状ハウジング内に１つ以上の回転可能な軸を有
する押出機が特に適している。また、撹拌機、例えばニ
ーダを有する加熱可能な容器を使用することができる。
しかし、塑性混合物は、好ましくは押出によって形成さ
れる。可塑化処理工程は、公知方法で、例えば欧州特許
出願公開第０２４０９０４号明細書、欧州特許出願公開
第０３３７２５６号明細書、欧州特許出願公開第０３５
８１０８号明細書、ＷＯ ９７／１５２９０およびＷＯ
９７／１５２９１の記載と同様に実施されることがで
きる。前記刊行物の記載内容、殊に溶融押出について前
記刊行物に含まれている記載内容は、本明細書中に参考
のために包含される。
【００３１】本発明による方法に使用されることができ
る押出機は、一軸押出機、噛み合いスクリュー式射出成
形機または必要に応じて混練ディスクを備えた、同時回
転または対向回転する多軸押出機、殊に二軸押出機であ
る。混合物中に存在する水の少なくとも一部分は、押出
の間に蒸発するので、押出機は、一般に蒸発区間を備え
ている。特に好ましい押出機は、ウェルナー・ウント・
プフライデラー（Werner und Pfleiderer）社製のＺＫ
Ｓシリーズのものである。
る押出機は、一軸押出機、噛み合いスクリュー式射出成
形機または必要に応じて混練ディスクを備えた、同時回
転または対向回転する多軸押出機、殊に二軸押出機であ
る。混合物中に存在する水の少なくとも一部分は、押出
の間に蒸発するので、押出機は、一般に蒸発区間を備え
ている。特に好ましい押出機は、ウェルナー・ウント・
プフライデラー（Werner und Pfleiderer）社製のＺＫ
Ｓシリーズのものである。
【００３２】固化前の投与形の造形は、可塑性混合物の
粘度に依存して種々の方法で、例えば注型、射出成形、
圧縮、ニップロール仕上げまたはカレンダー掛けによっ
て行なうことができる。これは、本発明による方法にお
いて上記の可塑性混合物を１つ以上の造形工程に輸送す
ることによって行なわれる。この輸送は、圧縮、例えば
歯車ポンプを用いてのポンプ輸送によって行なうことが
できるかまたは好ましくは押出機を用いて行なうことが
できる。
粘度に依存して種々の方法で、例えば注型、射出成形、
圧縮、ニップロール仕上げまたはカレンダー掛けによっ
て行なうことができる。これは、本発明による方法にお
いて上記の可塑性混合物を１つ以上の造形工程に輸送す
ることによって行なわれる。この輸送は、圧縮、例えば
歯車ポンプを用いてのポンプ輸送によって行なうことが
できるかまたは好ましくは押出機を用いて行なうことが
できる。
【００３３】第１の造形工程は、押出物が適当に造形さ
れたダイ、絞り板または他のオリフィス、例えばブレー
カープレート、環状ダイまたはスリットダイを通じて押
出機から現出する場合に、有利に行なわれる。これは、
通常、例えばリボンまたはストランドの形の一定の横断
面、好ましくは環状、卵形、円形または平面状および広
幅の横断面を有する連続的な押出物を生じる。
れたダイ、絞り板または他のオリフィス、例えばブレー
カープレート、環状ダイまたはスリットダイを通じて押
出機から現出する場合に、有利に行なわれる。これは、
通常、例えばリボンまたはストランドの形の一定の横断
面、好ましくは環状、卵形、円形または平面状および広
幅の横断面を有する連続的な押出物を生じる。
【００３４】押出物のための適当な下流の造形工程は、
例えば冷間切断、即ち少なくとも部分的な固化後の押出
物の切断または剪断、熱間切断、即ちなお可塑性の形で
はあるけれども押出物の切断または剪断であるか、或い
はニップ装置中でのなお可塑性の押出物の喰い切りであ
る。熱間切断または冷間切断を用いた場合には、例えば
顆粒（熱間造粒または冷間造粒）またはペレットを得る
ことができる。熱間造粒は、通常、直径０．１ｍｍ〜１
０ｍｍの直径を有する投与形（錠剤またはペレット剤）
を生じ、一方、冷間造粒は、通常、１〜１０の長さと直
径の比および０．５〜１０ｍｍを有する円筒状の製品を
生じる。
例えば冷間切断、即ち少なくとも部分的な固化後の押出
物の切断または剪断、熱間切断、即ちなお可塑性の形で
はあるけれども押出物の切断または剪断であるか、或い
はニップ装置中でのなお可塑性の押出物の喰い切りであ
る。熱間切断または冷間切断を用いた場合には、例えば
顆粒（熱間造粒または冷間造粒）またはペレットを得る
ことができる。熱間造粒は、通常、直径０．１ｍｍ〜１
０ｍｍの直径を有する投与形（錠剤またはペレット剤）
を生じ、一方、冷間造粒は、通常、１〜１０の長さと直
径の比および０．５〜１０ｍｍを有する円筒状の製品を
生じる。
【００３５】こうして、単層の剤形を製造することがで
きるが、しかし、同時押出を使用した際には、開いたか
または閉鎖された多層剤形、例えば楕円形の錠剤、被覆
された錠剤、香錠およびペレット剤を製造することがで
きる。
きるが、しかし、同時押出を使用した際には、開いたか
または閉鎖された多層剤形、例えば楕円形の錠剤、被覆
された錠剤、香錠およびペレット剤を製造することがで
きる。
【００３６】剤形は、常法によって下流での処理工程で
被覆を備えさせることができる。フィルム被覆に適した
材料は、高分子量結合剤として挙げられたポリマー、殊
にポリアクリレート、例えばオイドラギット（Eudragit
（登録商標））型、セルロースエステル、例えばヒドロ
キシプロピルセルロースフタレート、ならびにセルロー
スエーテル、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロ
ースおよびゼラチンである。更に、造形工程は、例えば
ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９６２９７５３号明
細書の記載と同様に丸め装置を用いて熱間切断または冷
間切断によって得られるペレット剤の丸めを続けること
ができる。
被覆を備えさせることができる。フィルム被覆に適した
材料は、高分子量結合剤として挙げられたポリマー、殊
にポリアクリレート、例えばオイドラギット（Eudragit
（登録商標））型、セルロースエステル、例えばヒドロ
キシプロピルセルロースフタレート、ならびにセルロー
スエーテル、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロ
ースおよびゼラチンである。更に、造形工程は、例えば
ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９６２９７５３号明
細書の記載と同様に丸め装置を用いて熱間切断または冷
間切断によって得られるペレット剤の丸めを続けること
ができる。
【００３７】適当な実施態様において、可塑性混合物
は、造形のために成形カレンダーに輸送される。適当な
成形カレンダーは、通常、少なくとも２つの成形ロール
および／またはベルトを有し、この場合少なくとも１つ
の成形ロールおよび／または少なくとも１つのベルト
は、可塑性混合物を受け容れかつ造形するための凹所を
有している。１対の対向回転成形ロールを備えた成形カ
レンダーを使用することは、有利であり、この場合少な
くとも１つの成形ロールは、外側表面に可塑化された混
合物を受け容れかつ造形するための凹所を有している。
前記の成形カレンダーを用いて、任意の望ましい寸法お
よび形状の粒剤および錠剤を製造することは、可能であ
る。適当な成形カレンダーは、例えば欧州特許出願公開
第０２４０９０４号明細書、欧州特許出願公開第０２４
０９０６号明細書およびＷＯ ９６／１９９６２ならび
に欧州特許出願公開第０３５８１０５号明細書に開示さ
れており、この場合これらの刊行物は、本明細書中に参
考のために包含されている。
は、造形のために成形カレンダーに輸送される。適当な
成形カレンダーは、通常、少なくとも２つの成形ロール
および／またはベルトを有し、この場合少なくとも１つ
の成形ロールおよび／または少なくとも１つのベルト
は、可塑性混合物を受け容れかつ造形するための凹所を
有している。１対の対向回転成形ロールを備えた成形カ
レンダーを使用することは、有利であり、この場合少な
くとも１つの成形ロールは、外側表面に可塑化された混
合物を受け容れかつ造形するための凹所を有している。
前記の成形カレンダーを用いて、任意の望ましい寸法お
よび形状の粒剤および錠剤を製造することは、可能であ
る。適当な成形カレンダーは、例えば欧州特許出願公開
第０２４０９０４号明細書、欧州特許出願公開第０２４
０９０６号明細書およびＷＯ ９６／１９９６２ならび
に欧州特許出願公開第０３５８１０５号明細書に開示さ
れており、この場合これらの刊行物は、本明細書中に参
考のために包含されている。
【００３８】本発明による投与形は、例えば不十分なク
レアチン貯蔵または増加したクレアチン排出に関連した
疾病を治療するための薬剤として使用される。付加的
に、本発明によるクレアチン含有の投与形は、スポー
ツ、殊に過激なスポーツにおける能力を増大させるため
の食品サプリメントとして適している。
レアチン貯蔵または増加したクレアチン排出に関連した
疾病を治療するための薬剤として使用される。付加的
に、本発明によるクレアチン含有の投与形は、スポー
ツ、殊に過激なスポーツにおける能力を増大させるため
の食品サプリメントとして適している。
【００３９】次の実施例は、本発明を詳細に説明するこ
とを意図するものであるが、しかし、本発明を限定する
ものではない。
とを意図するものであるが、しかし、本発明を限定する
ものではない。
【００４０】実施において使用される物質のクレアチン
一水和物（BASF）、イソマルト（isomalt）Ｆ（パラチ
ナイト（Palatinit））、コリドン（Kollidon（登録商
標））Ｋ３０（ポリビニルピロリドンまたはポリビドン
（polyvidone）またはPVP；BASF）、エクスプロタブ（E
xplotab）（ナトリウム澱粉グリコラート；Mendell, Pa
tterson, New York）は、市販製品である。
一水和物（BASF）、イソマルト（isomalt）Ｆ（パラチ
ナイト（Palatinit））、コリドン（Kollidon（登録商
標））Ｋ３０（ポリビニルピロリドンまたはポリビドン
（polyvidone）またはPVP；BASF）、エクスプロタブ（E
xplotab）（ナトリウム澱粉グリコラート；Mendell, Pa
tterson, New York）は、市販製品である。
【００４１】
【実施例】例１：錠剤の質量１．０ｇ当たりクレアチン
５．１ミリモルを含有する楕円形の錠剤５００ｍｇを次
のように製造した：クレアチン一水和物７８４ｇ、イソ
マルト（isomalt）Ｆ ２００ｇおよびコリドン（Kolli
don（登録商標））Ｋ３０（ポリビニルピロリドン）１
００ｇを１分間均質に混合し、次に押出し、楕円形の錠
剤５００ｍｇをカレンダー掛けした。押出された溶融液
のカレンダー掛けは、欧州特許出願公開第２４０９０４
号明細書の記載と同様に行なった。
５．１ミリモルを含有する楕円形の錠剤５００ｍｇを次
のように製造した：クレアチン一水和物７８４ｇ、イソ
マルト（isomalt）Ｆ ２００ｇおよびコリドン（Kolli
don（登録商標））Ｋ３０（ポリビニルピロリドン）１
００ｇを１分間均質に混合し、次に押出し、楕円形の錠
剤５００ｍｇをカレンダー掛けした。押出された溶融液
のカレンダー掛けは、欧州特許出願公開第２４０９０４
号明細書の記載と同様に行なった。
【００４２】押出は、次の条件下で行なった： 区間１ ４４℃ 区間２ ６９℃ 区間３ １２０℃ 区間４ １１５℃ 区間５ １１０℃ ダイ １１４℃ 錠剤からの作用成分の放出率をパドル（paddle）法（US
A、pHの変化）によって試験した。この放出率は、１時
間後に６０％であり、２時間後に８０％であり、かつ６
時間後に９８％であった。
A、pHの変化）によって試験した。この放出率は、１時
間後に６０％であり、２時間後に８０％であり、かつ６
時間後に９８％であった。
【００４３】例２：クレアチン一水和物７８４ｇ、イソ
マルト（isomalt）Ｆ ２００ｇおよびコリドン（Kolli
don（登録商標））Ｋ３０（ポリビニルピロリドン）８
０ｇならびにエクスプロタブ（Explotab）２０ｇを１分
間均質に混合し、次に押出し、楕円形の錠剤５００ｍｇ
をカレンダー掛けした。
マルト（isomalt）Ｆ ２００ｇおよびコリドン（Kolli
don（登録商標））Ｋ３０（ポリビニルピロリドン）８
０ｇならびにエクスプロタブ（Explotab）２０ｇを１分
間均質に混合し、次に押出し、楕円形の錠剤５００ｍｇ
をカレンダー掛けした。
【００４４】押出は、次の条件下で行なった： 区間１ ３７℃ 区間２ ５５℃ 区間３ １３０℃ 区間４ １１９℃ 区間５ １２０℃ ダイ １１５℃ 錠剤からの作用成分の放出率をパドル（paddle）法（US
A、pHの変化）によって試験した。この放出率は、１時
間後に７５％であり、２時間後に９０％であり、かつ６
時間後に９９％であった。
A、pHの変化）によって試験した。この放出率は、１時
間後に７５％であり、２時間後に９０％であり、かつ６
時間後に９９％であった。
【００４５】
【発明の効果】全ての例において、転位および分解反応
（例えば、クレアチン）からの副生成物は、クレアチン
含量に対して０．５％の検出限界を下廻っていた。
（例えば、クレアチン）からの副生成物は、クレアチン
含量に対して０．５％の検出限界を下廻っていた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｐ 21/00 Ａ６１Ｐ 21/00 Ｃ０８Ｋ 5/29 Ｃ０８Ｋ 5/29 Ｃ０８Ｌ 101/00 Ｃ０８Ｌ 101/00 (72)発明者 ギュンター シェル ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン アン デア ミッタークスヴァイ デ 17 (72)発明者 クヌート ケッセル ドイツ連邦共和国 マンハイム ベルリナ ー シュトラーセ 18 (72)発明者 イェルク ブライテンバッハ ドイツ連邦共和国 マンハイム ハンス− ザックス−リング ７アー (72)発明者 グンター ベルンドル ドイツ連邦共和国 ヘルクスハイム アム デルリング ７ Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 BB29 CC29 DD38 EE09 EE13 EE23 EE32 FF36 FF68 GG11 GG12 4C206 AA01 FA51 MA05 MA10 MA55 MA72 MA80 NA10 ZA81 ZA94 4J002 AB021 BE011 BF021 BG011 BG041 BG071 BG131 BJ001 CH021 EC057 ER006 FD020 GB04
Claims (9)
- 【請求項１】 クレアチン含有の固体投与形の製造法に
おいて、 ａ）熱可塑性の生理的に認容性の水溶性または水膨潤性
の少なくとも１つの高分子量結合剤およびクレアチンを
有しかつクレアチン１モル当たり水１〜２０モルを含有
する混合物を調製し、 ｂ）この混合物を高分子量結合剤の軟化点でかまたはこ
の軟化点を超えて可塑化し、 ｃ）可塑化された混合物を投与形に造形し、冷却するこ
とを特徴とする、クレアチン含有の固体投与形の製造
法。 - 【請求項２】 水を少なくとも部分的に蒸発させながら
混合物を可塑化する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 可塑化された混合物がｇでの可塑化され
た混合物の質量に対してクレアチンを少なくとも３．３
ミリモル含有する、請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 押出機を用いて混合物を可塑化する、請
求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】 １対の対向回転成形ロールを備えた成形
カレンダーを用いて可塑化された混合物を投与形に造形
し、この場合この対向回転成形ロールの少なくとも一方
は、可塑化された混合物を受け容れかつ造形するための
外側表面凹所を有する、請求項１から４までのいずれか
１項に記載の方法。 - 【請求項６】 結合剤をポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコール、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルエス
テルとの共重合体、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレ
ート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、
アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースお
よびこれらの混合物から選択する、請求項１から５まで
のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 混合物が少なくとも１つの糖アルコール
を有する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の
方法。 - 【請求項８】 請求項１から７までのいずれか１項に記
載の方法によって得ることができるクレアチン含有の固
体投与形。 - 【請求項９】 熱可塑性の生理的に認容性の水溶性また
は水膨潤性の高分子量結合剤から構成されたマトリック
ス中の微細分散液または分子状分散液中でｇでの投与形
の質量に対してクレアチンを少なくとも３．３ミリモル
含有するクレアチン含有の固体投与形。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10017102A DE10017102A1 (de) | 2000-04-06 | 2000-04-06 | Verfahren zur Herstellung von festen Kreatin-Dosierungsformen und dadurch erhältliche Dosierungsformen |
| DE10017102.8 | 2000-04-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001348331A true JP2001348331A (ja) | 2001-12-18 |
Family
ID=7637773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001105109A Withdrawn JP2001348331A (ja) | 2000-04-06 | 2001-04-03 | クレアチン含有の固体投与形の製造法およびそれによって得ることができる投与形 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6689299B2 (ja) |
| EP (1) | EP1142571B1 (ja) |
| JP (1) | JP2001348331A (ja) |
| CN (1) | CN1317310A (ja) |
| AT (1) | ATE407669T1 (ja) |
| CA (1) | CA2343259A1 (ja) |
| DE (2) | DE10017102A1 (ja) |
| ES (1) | ES2313920T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100382150C (zh) * | 2004-01-14 | 2008-04-16 | 日立环球储存科技荷兰有限公司 | 用于低飞行高度的设计界面 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10159244A1 (de) * | 2001-12-03 | 2003-06-18 | Degussa Bioactives Deutschland | Feste und stabile Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzung(en) und Kohlenhydrat(e) bzw. deren Hydrate enthaltende Formulierung, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| US7067150B2 (en) | 2002-04-16 | 2006-06-27 | Scepter Holdings, Inc. | Delivery systems for functional ingredients |
| US20060088591A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Jinghua Yuan | Tablets from a poorly compressible substance |
| DE102005026034A1 (de) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Beiersdorf Ag | Wasserarme kosmetische Zubereitungen enthaltend Kreatin in kristalliner Form |
| GB201107308D0 (en) | 2011-05-03 | 2011-06-15 | Gorman Edward O | Oral rehydration products comprising creatine |
| GB201312245D0 (en) * | 2013-07-08 | 2013-08-21 | Gorman Eddie O | An extrusion process |
| US10679298B2 (en) | 2015-12-03 | 2020-06-09 | Aon Singapore Centre For Innovation Strategy And Management Pte., Ltd. | Dashboard interface, platform, and environment for automated negotiation, benchmarking, compliance, and auditing |
| US9741078B2 (en) * | 2015-12-03 | 2017-08-22 | Aon Singapore Centre For Innovation, Strategy And Management Pte., Ltd. | Dashboard interface, platform, and environment for automated negotiation, benchmarking, compliance, and auditing |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6054320A (ja) * | 1983-08-31 | 1985-03-28 | Morishita Seiyaku Kk | 腎疾患治療剤 |
| DE3612211A1 (de) | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Kontinuierliches verfahren zum tablettieren |
| DE3612212A1 (de) | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
| DE3830353A1 (de) | 1988-09-07 | 1990-03-15 | Basf Ag | Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| IT1281322B1 (it) | 1994-10-10 | 1998-02-18 | Daumal Castellon Melchor | Perfezionamenti relativi ad un dispositivo per la regolazione automatica della lunghezza del cavo in meccanismi di comando a |
| DE19537494C2 (de) * | 1995-09-25 | 1997-10-02 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Kreatin zum Schutz von neuralem Gewebe |
| US5773473A (en) * | 1997-04-15 | 1998-06-30 | Green; Jerold L. | Creatine supplement |
| WO1999000122A1 (de) | 1997-06-25 | 1999-01-07 | Ipr-Institute For Pharmaceutical Research Ag | Verfahren zur reduktion des körpergewichtes |
| DE19729305C2 (de) * | 1997-07-09 | 2000-07-06 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | Thermoplastische Mischung auf Basis von Stärke enthaltend mindestens eine kationische und mindestens eine anionische Stärke, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung |
| US6172114B1 (en) * | 1999-09-30 | 2001-01-09 | Worldwide Sports Nutritional Supplements, Inc. | Creatine supplement |
| US6399661B1 (en) * | 2000-06-26 | 2002-06-04 | Jeffrey M. Golini | Oral creatine supplement and method for making same |
| US20020151593A1 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-17 | James Stitley | Water-soluble creatine monohydrate formulations and process for their preparation |
-
2000
- 2000-04-06 DE DE10017102A patent/DE10017102A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-04-03 JP JP2001105109A patent/JP2001348331A/ja not_active Withdrawn
- 2001-04-05 DE DE50114294T patent/DE50114294D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 EP EP01108608A patent/EP1142571B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 AT AT01108608T patent/ATE407669T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 CA CA002343259A patent/CA2343259A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-05 US US09/825,958 patent/US6689299B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 ES ES01108608T patent/ES2313920T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-06 CN CN01116328A patent/CN1317310A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100382150C (zh) * | 2004-01-14 | 2008-04-16 | 日立环球储存科技荷兰有限公司 | 用于低飞行高度的设计界面 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE10017102A1 (de) | 2001-10-11 |
| DE50114294D1 (de) | 2008-10-23 |
| EP1142571A1 (de) | 2001-10-10 |
| US20010042936A1 (en) | 2001-11-22 |
| US6689299B2 (en) | 2004-02-10 |
| EP1142571B1 (de) | 2008-09-10 |
| CN1317310A (zh) | 2001-10-17 |
| ATE407669T1 (de) | 2008-09-15 |
| CA2343259A1 (en) | 2001-10-06 |
| ES2313920T3 (es) | 2009-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2258344B1 (en) | Solid pharmaceutical dosage form comprising a ritonavir and lopinavir solid dispersion | |
| US10874671B2 (en) | Pharmaceutical compositions of nilotinib | |
| JP3930573B2 (ja) | 固体の医薬調剤の遅延剤形 | |
| KR101156916B1 (ko) | 이마티닙 및 방출 지연제를 포함하는 제약 조성물 | |
| JP4975894B2 (ja) | 押出による固体薬剤剤形の製造方法 | |
| US6387401B2 (en) | Use of lipids as adjuvents in the production of solid medicinal forms by the melt extrusion process | |
| KR19990066978A (ko) | 경구 또는 직장 투여용 다층 고상 제형의 제조방법 | |
| JP2000128775A (ja) | 固体剤形の製造方法 | |
| NO331449B1 (no) | Fast termoformbar farmasoytisk sammensetning for kontrollert frigivelse | |
| KR19980702193A (ko) | 고형 활성 화합물 제제 | |
| EP3120871A1 (en) | Solid dispersion | |
| CA2637240C (en) | Pharmaceutical valatograst compositions and process for manufacturing same | |
| DE60126332T2 (de) | Wärmeformbare feste pharmazeutische zusammensetzung für die kontrollierte freigabe von ivabradin | |
| JP2001348331A (ja) | クレアチン含有の固体投与形の製造法およびそれによって得ることができる投与形 | |
| US20060251724A1 (en) | Method for preparing thermoformed compositions containing acrylic polymer binders, pharmaceutical dosage forms and methods of preparing the same | |
| JPH11269098A (ja) | 固体剤形の製造のための方法 | |
| JP2002534443A (ja) | 十分に水溶性の作用物質を含有している制御された放出を有する剤形 | |
| DE19843903A1 (de) | Feste Dosierungsform mit copolymerem Bindemittel | |
| SK9432003A3 (en) | Thermoformable solid pharmaceutical composition for controlled release of perindopril | |
| US20060018963A1 (en) | Extended release venlafaxine besylate tablets | |
| WO2019239432A1 (en) | Trisodium sacubitril valsartan complex and hot-melt extruded pharmaceutical composition comprising thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20080603 |