CN106265563B - 一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂。其特征是以石墨烯‑微粉硅胶网络氯吡格雷药学上可接受的盐，配以填充剂、粘合剂及崩解剂组成的具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂。利用石墨烯具有的超大比表面，通过表面改性后与微粉硅胶连接作为氯吡格雷的稳定剂和靶向剂，有效的抑制氯吡格雷转化为氯吡格雷酸和氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体，从根本上解决了氯吡格雷片剂的稳定性和安全性，使其更有效的发挥治疗作用，同时添加的石墨烯改性材料具有一定的靶向性，可以使氯吡格雷药物富集被快速吸收，避免了在肠胃中的流失，实现了氯吡格雷的靶向传递，提升了药物的药效。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种医药制剂及其制备方法，特别是涉及一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂及其制备方法。
背景技术
氯吡格雷，其化学名称为(+)-(S)-α-(2-邻氯苯基 )-6,7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，是一种血小板聚集抑制剂，通过选择性抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，从而达到抑制血小板聚集的作用。氯吡格雷通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，目前在临床上主要用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。
氯吡格雷是一种粘稠的油状物，因此药学上通常将氯吡格雷制成相应的盐在制剂中使用，如盐酸氯吡格雷、硫酸氢氯吡格雷以及苯磺酸氯吡格雷等。然而氯吡格雷盐性质不稳定，在湿热条件下，氯吡格雷较易转化为氯吡格雷酸，氯吡格雷右旋异构体较易转化为左旋异构体。现有报道表明氯吡格雷的左旋异构体几乎没有抗血小板凝集的作用，且其毒性明显高于氯吡格雷的右旋异构体。临床上氯吡格雷主要用于心脏和血管支架的高风险手术中，即氯吡格雷左旋异构体的含量稍有增加，对手术的成功就有很大的影响，密切关联着患者的生命健康。所以严格控制氯吡格雷的左旋异构体和氯吡格雷酸的含量是控制生产质量的重要指标。
中国专利公开号CN 1935119A公开了一种氯吡格雷硫酸盐的固体制剂以及其制备方法，使用微粉硅胶和甘油棕榈酸硬脂酸脂作为润滑剂，通过研磨等量递增法可以减少氯吡格雷左旋异构体的产生，采用直接压片增加固体制剂的稳定性和安全性。
中国专利公开号CN 101390856公开了氯吡格雷的固体制剂及其制备方法，将氯吡格雷或其衍生物与 β-环糊精混合粉碎过筛后，再按照常规制备固体制剂的方法进行制备而实现的。该发明固体制剂以β-环糊精作为主药包裹剂，可以有效的防止氯吡格雷硫酸盐降解的问题，提高氯吡格雷硫酸盐右旋异构体的稳定性。
中国专利公开号CN 103181885A公开了氯吡格雷的固体制剂及制备方法，其包含氯吡格雷、其药学上可接受的盐或其水合物，和蔗糖脂肪酸酯。该发明通过选择蔗糖脂肪酸酯作为润滑剂，抑制了氯吡格雷的固体制剂成型中存在的粘冲现象，提高所述氯吡格雷固体制剂的稳定性。
综上，目前解决氯吡格雷稳定性差的技术主要是添加润滑剂或包裹剂，虽然可以改善氯吡格雷的稳定性，但没有根本上改善氯吡格雷盐构型转化降解的问题。综上，本领域还需要研发具有优异稳定性的氯吡格雷固体药物制剂及其制备方法。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提出一种具有优异稳定性的具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂及其制备方法。该氯吡格雷片剂以氯吡格雷药学上可接受的盐为主药，配以填充剂、粘合剂及崩解剂，添加经过表面改性的石墨烯和微粉硅胶的改性混合物，通过网络氯吡格雷，从根本上解决了氯吡格雷片剂的稳定性和安全性，使其更有效的发挥治疗作用，同时添加的石墨烯改性材料具有一定的靶向性，可以使氯吡格雷药物富集被快速吸收，避免了在肠胃中的流失，实现了氯吡格雷的靶向传递，提升了药物的药效。
为解决上述问题，本发明采用以下技术方案：
一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂，其特征是以石墨烯-微粉硅胶网络氯吡格雷药学上可接受的盐，配以填充剂、粘合剂及崩解剂组成的具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂。
所述的石墨烯为石墨烯泡沫、石墨烯气凝胶、三维石墨烯微粒中的一种。
所述的石墨烯-微粉硅胶中石墨烯和微粉硅胶的质量比为1:0.5~1，重量份为2~10，
所述的氯吡格雷药学上可接受的盐选自氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷硫酸盐、氯吡格雷苯磺酸盐、氯吡格雷马来酸盐、氯吡格雷氨基酸盐、氯吡格雷苯甲酸盐，其重量份为30~60。
所述的填充剂为微晶纤维素、海藻酸钠、蔗糖脂肪酸酯、甘露醇、白砂糖糖粉、预交化淀粉中的一种或两种的混合物，其重量份为25~55。
所述的粘合剂为明胶、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯树胶、乳糖中的一种或两种的混合物，其重量份为1~5。
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮至少一种，其重量份为2~8。
一种权利要求1所述的具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂的制备方法，其特征在于具体制备方法如下：
（1）按质量比为1:0.5~1称取石墨烯和微粉硅胶，将石墨烯在机械搅拌条件下加入到表面改性剂的水溶液中，在60~80℃，搅拌速度为300~800r/min条件下反应2~4h，将微粉硅胶过筛选取100~200目，烘干控制水分含量5~8%，与石墨烯混合加入到螺杆挤出机中，同时通过辅料口喷入水性胶黏剂溶液，在50~80℃混合造粒，干燥得到石墨烯-微粉硅胶的改性混合物；
（2）称取30~60份氯吡格雷药学上可接受的盐过100~200目筛，同时加入步骤（2）中得到的石墨烯和微粉硅胶的改性混合物2-8份，填充剂25-55份，混合均匀压片，通过石墨烯-微粉硅胶网络氯吡格雷药学上可接受的盐，然后粉碎后过筛得到均匀颗粒；
（3）将步骤（3）得到的颗粒与1-5份粘合剂及2-8份崩解剂混合均匀后直接压制，即得一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂。
所述的表面改性剂为乳糖酸、聚乙二醇、聚乙烯亚胺、壳聚糖、β-环糊精、脂肪醇聚氧乙烯醚中的至少一种，其中表面改性剂水溶液的浓度（以重量计）为20~35%。
所述的水性胶黏剂为聚乙烯醇类水性胶黏剂、乙烯乙酸酯类水性胶黏剂、丙烯酸类水性胶黏剂、聚氨酯类水性胶黏剂中的任意一种。
本发明一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂及其制备方法，与现有技术相比，其突出的特点和优异的效果在于：
1、本发明中添加的石墨烯和微粉硅胶的改性混合物作为氯吡格雷的稳定剂和靶向剂，通过网络有效的抑制氯吡格雷转化为氯吡格雷酸和氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体，提高了氯吡格雷片剂的安全性和稳定性，同时使氯吡格雷药物通过石墨烯特殊的超大比表面富集被快速吸收，避免了在肠胃中的流失，实现了氯吡格雷的靶向传递，提升了药物的药效，使其更有效的发挥治疗作用。
2、本发明对石墨烯和微粉硅胶进行改性处理，可以有效降低氯吡格雷片剂的含水量，避免氯吡格雷的降解；与其他配料具有良好的相容性，可以防止压片过程中的粘冲现象，提高氯吡格雷片剂的稳定性。
3、本发明采用直接压片方法，工艺简单，易于工业化生产，所制备的氯吡格雷片剂的硬度、含量、溶出度等符合药品注册标准，未发现明显的降解和构型转化现象。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明进行详细的阐述，并不限制于本发明。在不脱离本发明上述方法思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或改进，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1
组分配比（氯吡格雷含量75mg/片）：
| 原料名称 | 1000片用量 | 组成比例 |
| 氯吡格雷盐酸盐（以氯吡格雷游离碱的重量计） | 75g | 30% |
| 微晶纤维素 | 137.5g | 55% |
| 明胶 | 10.25g | 5% |
| 交联聚维酮 | 0.75g | 0.3% |
| 羧甲基淀粉钠 | 0.25g | 0.1% |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4g | 1.6% |
| 石墨烯 | 10g | 4% |
| 微粉硅胶 | 10g | 4% |
制备方法：
（1）称取石墨烯和微粉硅胶，将石墨烯在机械搅拌条件下加入到浓度（以重量计）为20%乳糖酸的水溶液中，在80℃，搅拌速度为800r/min条件下反应2h，将微粉硅胶过筛选取100~200目，烘干控制水分含量5~8%，与步骤（1）中的改性石墨烯混合加入到螺杆挤出机中，同时通过辅料口喷入质量分数为5%的聚乙烯醇类水性胶黏剂溶液，在50~80℃混合造粒，干燥得到石墨烯和微粉硅胶的改性混合物；
（2）称取氯吡格雷盐酸盐过100~200目筛，按比例加入微晶纤维素，同时加入步骤（1）中得到的石墨烯和微粉硅胶的改性混合物混合均匀压片，将所得片剂粉碎后过筛制粒；
（3）将步骤（2）得到的颗粒与明胶及羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮混合均匀后直接压制，即得一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂。
实施例2
组分配比（氯吡格雷含量75mg/片）：
| 原料名称 | 1000片用量 | 组成比例 |
| 氯吡格雷硫酸盐（以氯吡格雷游离碱的重量计） | 75g | 40% |
| 海藻酸钠 | 46.86g | 25% |
| 蔗糖脂肪酸酯 | 37.5g | 20% |
| 明胶 | 3.75g | 2% |
| 羟丙基甲基纤维素 | 3.75g | 2% |
| 交联聚维酮 | 3.38g | 1.8% |
| 羧甲基淀粉钠 | 1.13g | 0.6% |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 6.75g | 3.6% |
| 石墨烯 | 5.63g | 3% |
| 微粉硅胶 | 3.75g | 2% |
制备方法：
（1）称取石墨烯和微粉硅胶，将石墨烯在机械搅拌条件下加入到浓度（以重量计）为25%聚乙二醇的水溶液中，在60℃，搅拌速度为300r/min条件下反应4h，将微粉硅胶过筛选取100~200目，烘干控制水分含量5~8%，与改性石墨烯混合加入到螺杆挤出机中，同时通过辅料口喷入质量分数为2%的乙烯乙酸酯类水性胶黏剂溶液，在50~80℃混合造粒，干燥得到石墨烯和微粉硅胶的改性混合物；
（2）称取氯吡格雷硫酸盐过100~200目筛，按比例加入海藻酸钠、蔗糖脂肪酸酯，同时加入步骤（1）中得到的石墨烯和微粉硅胶的改性混合物混合均匀压片，将所得片剂粉碎后过筛制粒；
（3）将步骤（2）得到的颗粒与明胶、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素及交联聚维酮混合均匀后直接压制，即得一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂。
实施例3
组分配比（氯吡格雷含量75mg/片）：
| 原料名称 | 1000片用量 | 组成比例 |
| 氯吡格雷苯磺酸盐（以氯吡格雷游离碱的重量计） | 75g | 45% |
| 微晶纤维素 | 33.33g | 20% |
| 甘露醇 | 33.33g | 20% |
| 阿拉伯树胶 | 5g | 3% |
| 交联聚维酮 | 3g | 1.8% |
| 羧甲基淀粉钠 | 1g | 0.6% |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4.33g | 2.6% |
| 石墨烯 | 6.67g | 4% |
| 微粉硅胶 | 5g | 3% |
制备方法：
（1）称取石墨烯和微粉硅胶，将石墨烯在机械搅拌条件下加入到浓度（以重量计）为25%聚乙烯亚胺的水溶液中，在60℃，搅拌速度为800r/min条件下反应2h，将微粉硅胶过筛选取100~200目，烘干控制水分含量5~8%，与改性石墨烯混合加入到螺杆挤出机中，同时通过辅料口喷入质量分数为1~10%的丙烯酸类水性胶黏剂溶液，在50~80℃混合造粒，干燥得到石墨烯和微粉硅胶的改性混合物；
（2）称取氯吡格雷苯磺酸盐过100~200目筛，按比例加入微晶纤维素、甘露醇，同时加入步骤（1）中得到的石墨烯和微粉硅胶的改性混合物混合均匀压片，将所得片剂粉碎后过筛制粒；
（3）将步骤（2）得到的颗粒与阿拉伯树胶、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后直接压制，即得一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂。
实施例4
组分配比（氯吡格雷含量75mg/片）：所述的填充剂为微晶纤维素、海藻酸钠、蔗糖脂肪酸酯、甘露醇、白砂糖糖粉、预交化淀粉中的一种或两种的混合物，其重量份为25~55。
| 原料名称 | 1000片用量 | 组成比例 |
| 氯吡格雷马来酸盐（以氯吡格雷游离碱的重量计） | 75g | 50% |
| 海藻酸钠 | 22.5g | 15% |
| 甘露醇 | 15g | 10% |
| 预交化淀粉 | 15g | 10% |
| 乳糖 | 4.5g | 3% |
| 交联聚维酮 | 0.45g | 0.3% |
| 羧甲基淀粉钠 | 0.15g | 0.1% |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.4g | 1.6% |
| 石墨烯 | 9g | 6% |
| 微粉硅胶 | 6g | 4% |
制备方法：
（1）称取石墨烯和微粉硅胶，将石墨烯在机械搅拌条件下加入到浓度（以重量计）为30%壳聚糖的水溶液中，在80℃，搅拌速度为300r/min条件下反应4h，将微粉硅胶过筛选取100~200目，烘干控制水分含量5~8%，与改性石墨烯混合加入到螺杆挤出机中，同时通过辅料口喷入质量分数为5%的聚氨酯类水性胶黏剂溶液，在50~80℃混合造粒，干燥得到石墨烯和微粉硅胶的改性混合物；
（2）称取氯吡格雷药学上可接受的盐过100~200目筛，按比例加入海藻酸钠、甘露醇、预交化淀粉及羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，同时加入步骤（1）中得到的石墨烯和微粉硅胶的改性混合物混合均匀压片，将所得片剂粉碎后过筛制粒；
（3）将步骤（2）得到的颗粒与乳糖、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后直接压制，即得一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂。
下面通过检测具体说明本发明的有益效果。
一、检测指标及方法
以卵类粘蛋白键合球形硅胶为填充剂，以乙腈－0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（25：75）为流动相，在220nm检测波长的条件下，进行加速和长期稳定性试验，检测氯吡格雷酸及氯吡格雷左旋异构体的含量。国家规定，氯吡格雷酸和氯吡格雷左旋异构体的含量分别不超过0.2%和1%。
二、实施例样品和现有技术对照品检测结果
1、加速稳定性试验
2、长期稳定性试验
以上试验结果表明，本发明的石墨烯和微粉硅胶的改性混合物可以有效的抑制氯吡格雷转化为氯吡格雷酸和氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体，提高氯吡格雷的稳定性，同时提高了临床安全性。
Claims (9)
1.一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂，其特征是，所述氯吡格雷片剂是以石墨烯-微粉硅胶网络氯吡格雷药学上可接受的盐，配以填充剂、粘合剂及崩解剂组成的具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂；
所述氯吡格雷片剂，是由以下方法制备得到的：
（1）按质量比为1:0.5~1称取石墨烯和微粉硅胶，将石墨烯在机械搅拌条件下加入到表面改性剂的水溶液中，在60~80℃，搅拌速度为300~800r/min条件下反应2~4h，将微粉硅胶过筛选取100~200目，烘干控制水分含量5~8%，与石墨烯混合加入到螺杆挤出机中，同时通过辅料口喷入水性胶黏剂溶液，在50~80℃混合造粒，干燥得到石墨烯-微粉硅胶的改性混合物；
（2）称取30~60份氯吡格雷药学上可接受的盐过100~200目筛，同时加入步骤（1）中得到的石墨烯和微粉硅胶的改性混合物2-8份，填充剂25-55份，混合均匀压片，通过石墨烯-微粉硅胶网络氯吡格雷药学上可接受的盐，然后粉碎后过筛得到均匀颗粒；
（3）将步骤（2）得到的颗粒与1-5份粘合剂及2-8份崩解剂混合均匀后直接压制，即得一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂。
2.根据权利要求1所述的一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂，其特征在于所述的石墨烯为石墨烯泡沫、石墨烯气凝胶、三维石墨烯微粒中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂，其特征在于所述的石墨烯-微粉硅胶中石墨烯和微粉硅胶的质量比为1:0.5~1，重量份为2~8。
4.根据权利要求1所述的一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂，其特征在于所述的氯吡格雷药学上可接受的盐选自氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷硫酸盐、氯吡格雷苯磺酸盐、氯吡格雷马来酸盐、氯吡格雷苯甲酸盐，其重量份为30~60。
5.根据权利要求1所述的一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂，其特征在于所述的填充剂为微晶纤维素、海藻酸钠、蔗糖脂肪酸酯、甘露醇、白砂糖糖粉、预胶化淀粉中的一种或两种的混合物，其重量份为25~55。
6.根据权利要求1所述的一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂，其特征在于所述的粘合剂为明胶、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯树胶、乳糖中的一种或两种的混合物，其重量份为1~5。
7.根据权利要求1所述的一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂，其特征在于所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮至少一种，其重量份为2~8。
8.根据权利要求1所述的一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂，其特征在于步骤（1）中所述的表面改性剂为乳糖酸、聚乙二醇、聚乙烯亚胺、壳聚糖、β-环糊精、脂肪醇聚氧乙烯醚中的至少一种，其中表面改性剂水溶液的浓度（以重量计）为20~35%。
9.根据权利要求1所述的一种具有靶向传递功能的氯吡格雷片剂，其特征在于步骤（1）中所述的水性胶黏剂为聚乙烯醇类水性胶黏剂、乙烯乙酸酯类水性胶黏剂、丙烯酸类水性胶黏剂、聚氨酯类水性胶黏剂中的任意一种。
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