JP2010506887A - 栄養不足状態の治療のためのシトルリンの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
この特許出願に記載される発明は、腸の機能不全による栄養不足状態に罹患したラットへのL-シトルリンの経腸投与が、これらのラットの体重再増加を可能にしたという事実の証明に基づいている。
腸の切除の後の短小腸症候群、
腸の慢性炎症性疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎、
年齢による腸の機能不全、
放射線照射による腸の機能不全
の治療のものであり、すなわち、原因が何であれ腸の機能不全に全て関係する病状の治療のものである。
よって、本発明者らは、シトルリンを栄養不足の加齢ラットに与えることが、健康な加齢ラットのベースラインのタンパク質合成レベルと等しいタンパク質合成レベルを回復するインビボ実験を示した。
実際に、筋肉が、タンパク質合成において活性な物質にシトルリンを変換する能力を有することを示唆するデータも、シトルリンが筋肉タンパク質合成に対する直接的な作用を有することを示唆するデータも文献に見られない。
試験培地中でのシトルリンに代謝的につながるであろうアミノ酸のインビトロでの遊離が全く見られないことを考慮すると、健康又は栄養不足の成体ラットの筋肉は、シトルリンを代謝する能力を有さない;
栄養不足の成体ラットの筋肉へのシトルリンの添加は、これらの筋肉のタンパク質合成を30%まで増加させるが、健康な成体ラットの筋肉へのインビトロでのシトルリンの添加により、タンパク質合成に対する影響は観察されない。
本発明の別の目的は、腸の機能不全に起因しない病状の枠内でタンパク質合成の低下に関連する栄養不足状態にある患者の異常に低い筋肉内タンパク質合成レベルを増加させるための手段を提供することである。
不十分な摂取に関連するタンパク質エネルギー栄養障害、
腸の機能不全をもたらす場合の腸癌を除く癌、
筋肉の除神経、
腸のレベルで作用するものを除く化学療法、
糖尿病、
肥満、
体重減少(weightlessness)、
骨折後の固定化された肢、
腸消化系の外科手術を除く調節された外科手術(regulated surgery)、及び
栄養失調症。
より具体的には、本発明は、腸の機能不全に起因しない病状の枠内でタンパク質合成レベルの低下に関連する栄養不足状態に罹患した患者の治療用の薬物の製造におけるL-シトルリンの使用に関する。
医薬的に許容される賦形剤は、当該技術の専門家に明らかである。
より具体的には、本発明は、乾燥組成物又は水溶液の形態であり得る医薬組成物の製造におけるL-シトルリンの上記の使用に関する。
さらにより具体的には、本発明は、経口、皮下、経腸、又は非経口投与され得る形態であり得る医薬組成物の製造におけるL-シトルリンの上記の使用に関する。
L-シトルリン又はその医薬的に許容される塩の1つと、
単独、又は非経口栄養摂取用の栄養混合物、又は経腸栄養摂取用の混合物、又は経口栄養摂取用の混合物で、ロイシン、グルタミン、アルギニン、オルニチン及びそれらの種々の許容される塩、例えばα-ケトグルタレート又はα-ケトイソカプロエートのような、栄養不足に関連する悪液質の治療のための少なくとも1つの別の化合物と
を、同時、別々又は遅延した使用のための併用製品として含む製品に関する。
1.1 材料及び方法
動物の処理:3ヶ月齢の(n=20)雄性スプレーグ-ドーリーラット(Charles River Laboratories, L'Arbresles, France)を、温度制御環境で(23℃±1℃)で個別のケージに入れ、12時間の明/暗サイクル(午前8時から午後8時の間の暗)に付す。
結果を、図1に示す。
シトルリンに代謝的に関連するアミノ酸がインキュベーション培地中に放出されないので、シトルリンは、筋肉により代謝されない(結果示さず)。
結果は、文献データによると、栄養不足が成体ラットにおける筋肉タンパク質合成レベルを低下させることを示す(健康な若年ラットの白色のカラム、栄養不足の若年ラットの白色のカラムに比較して、図1A)。
2.1 材料及び方法
動物の処理:40匹の19ヶ月齢の雄性スプレーグ-ドーリーラット(Charles River, L'Arbresle, France)を用いた。2週間の環境順化の期間の間に、動物には、標準食(UARA04, Usine d'Alimentation Rationnelle, Villemoisson-sur-Orge)を無制限に供給した。自発的摂取物の測定は、定期的に行った。この期間の後に、30匹のラットを、12週間の間、50%の食餌制限に付した。対照群(群R)として用いる10匹のラットを、食餌制限期間の最後に犠牲にした。他の20匹の動物には、犠牲にする前に1週間、再び供給した。等窒素(isonitrogen)及び等カロリーの食餌は、シトルリン5g/kg/dを補強した標準食(n = 10, 群R+CIT)、又は非必須アミノ酸(等モル比のAla, Gly, His, Asp, Ser)を補強した標準食(n = 10, 群R+AANE)のいずれかであった。10匹のラットが対照群(A.L)を構成する。これらは、犠牲にされる前に、研究の間ずっと無制限に供給される。次いで、ラットを犠牲にする。脛骨(tibialis)の筋肉を採取し、液体窒素中で急速凍結し、分析まで-80℃にて貯蔵した。
mTOR (ラパマイシンの哺乳動物標的)の活性化の分析をウェスタンブロットで行い、mTORの種々の標的のリン酸化された形が示される。タンパク質の完全性を、ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)、続いてクーマシーブルー染色により確認する。
- 電気泳動によるタンパク質の泳動:泳動は、20 mAにて2時間の間、1×(Tris 25 mM、グリシン192 mM、SDS 0.1%)泳動バッファー中で行う。
- ニトロセルロースメンブレン上へのタンパク質の移動:次いで、ゲルをニトロセルロースメンブレン上に移す。このために、これらをそれぞれ小さい箱に入れる。移動は、冷却下で、1×移動バッファー(Tris 25 mM、グリシン192 mM、SDS 0.01%、無水エタノール20%)中で、120mAにて最短で1時間30分行う。移動の質を、ポピーレッド染色により視覚化する。
- 免疫検出:メンブレンを、適切なバッファー[Trisバッファー(Tris Buffer Saline Tween 1×(TBST)):Tris 1 mM、NaCl 15 mM、Tween 20 0.5%、pH 8;1%粉末脱脂乳、4% BSA]中で、非特異的部位を飽和させるために1時間プレインキュベートする。次いで、これらを、調べるべきタンパク質の形に応じて、ハイブリダイゼーションバッファー中で4℃にて一晩インキュベートする。リン酸化された形を調べるために、TBST 1×バッファー、1%脱脂乳、4% BSAを、1次抗体と混合する。全体の形を調べるために、TBSAバッファー(TBST 1×、5%脱脂乳)を用いて1次抗体(P70 S6キナーゼトータル#9202 dilue au 1/125e;抗ホスホ-P70 S6キナーゼ(Thr389) #9234 1/250希釈;rpS6 (5G10)トータル#2217 1/2000希釈;ホスホ-rpS6 (Ser240/244) #2215 1/2000希釈)と混合する。TBST1×溶液中で数回リンスした後に、同じ溶液中で20分間、3回の洗浄工程を行う。次いで、メンブレンを、ペルオキシダーゼと結合した2次抗体とともに3/4時間インキュベートする。これらをTBST 1×中で再び2回リンスした後に、同じ溶液中で最短で20分間、3回洗浄する。放射線フィルムの露出を、ECLキットを用いて暗室で行う。
結果を、図2に示す。
結果は、食餌制限(群R)が、P70S6キナーゼの活性を著しく低下させる(群A.L対照に比較して-83%)ことを示す。
非必須アミノ酸を補充した食餌(群R+AANE)は、この活性の一部を回復するが、著しい様式ではなく、この活性は、対照で観察されるものよりも著しく低い(群A.L.対照と比較して-45%)。
よって、これらの結果は、シトルリンが、mTOR系の活性化によりタンパク質合成に対して直接的な活性を有することを示す。
Claims (8)
- 腸の機能不全に起因しない病状の枠内でタンパク質合成の低下に関連する栄養不足状態にある患者で異常に低い場合に筋肉内タンパク質合成を増大させることを意図する薬物の製造における請求項1に記載のL-シトルリンの使用。
- 不十分な摂取に関連するタンパク質エネルギー栄養障害、
腸の機能不全を導く腸癌を除く癌、
筋肉の除神経、
腸のレベルで作用するものを除く化学療法、
糖尿病、
肥満、
体重減少、
骨折後の固定化された肢、
腸消化系の外科手術を除く調節された外科手術、及び
栄養失調症
を含む群から選択される疾患又は病状の治療用の薬物の製造における請求項1又は2に記載のL-シトルリンの使用。 - 医薬組成物が、活性物質として、L-シトルリン又はその医薬的の許容される塩の1つを、医薬的に許容される賦形剤とともに含むことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載のL-シトルリンの使用。
- L-シトルリンの単位用量が、約0.1g/kg/日〜約0.5 g/kg/日、特に約0.25 g/kg/日の投与量計画について、約2g〜約20g、特に約10gであることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載のL-シトルリンの使用。
- 医薬組成物が、乾燥組成物又は水溶液の形態で得られることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載のL-シトルリンの使用。
- 医薬組成物が、経口、皮下、経腸又は非経口投与され得る形態であり得ることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載のL-シトルリンの使用。
- 医薬組成物が、単独、又は非経口栄養摂取用の栄養混合物、又は経腸栄養摂取用の混合物、又は経口栄養摂取用の混合物で、ロイシン、グルタミン、アルギニン、オルニチン及びそれらの種々の用い得る塩、例えばα-ケトグルタレート又はα-ケトイソカプロエートのような栄養不足に関連する悪液質の治療のための1つ又はいくつかのその他の化合物も含むことを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載のL-シトルリンの使用。
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