CN108578366A - 一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液，注射液的配方按质量浓度表示为：恩诺沙星，10％～20％(w/v)，油性溶剂，80～85％(w/v)，增溶剂，10％～20％(w/v)，局麻剂，10％～20％(w/v)，助悬剂，1％～5％(w/v)，抗氧化助剂，0.8％～2％(w/v)，油性溶剂采用油酸乙酯、薏苡仁油、棉籽油三者的混合物。上述恩诺沙星注射液的制备工艺：在配液罐中加入处方量的油性溶剂，加热溶解助悬剂，冷却后加入抗氧化剂，搅拌均匀获得混合溶液后待用；在配液桶中加入局麻剂，加入恩诺沙星，加入增溶剂助溶；溶解后加入上述混合溶液中，混均后即可。本发明采用通过对各个组分及配比的进一步优化，无应激性反应，可在注射部位形成药库，发挥长效、高效作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液及其制备工艺。
背景技术
恩诺沙星为世界上第一个动物专用喹诺酮类抗生素，恩诺沙星属氟喹诺酮类动物专用的广谱杀菌药。对大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、布鲁氏菌、巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、丹毒杆菌、变形杆菌、黏质沙雷氏菌、化脓性棒状杆菌、败血波特氏菌、金黄色葡萄球菌、支原体、衣原体等均有良好作用，对铜绿假单胞菌和链球菌的作用较弱，对厌氧菌作用微弱。对敏感菌有明显的抗菌后效应。
目前兽药临床中常见的恩诺沙星剂型有片剂、可溶性粉、溶液剂、注射剂等。但由于恩诺沙星本身具有强烈的刺激性苦味，适口性差，不便于口服给药。而一般注射剂(pH9.5～ 10.5)、溶液剂(pH 10～13)由于其pH值偏高，注射时刺激性大，给药时引起动物应激大；恩诺沙星还存在水溶性差，一般注射液含量低，半衰期短，需多次给药的缺陷，浪费了大量的人力、物力、财力，动物应激性大，增加了养殖人员的负担与成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：一般的恩诺沙星注射剂易引起动物应激反应大、药效时间段，作用较差，本发明提供了解决上述问题的一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液及其制备工艺。
本发明通过下述技术方案实现：
一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液，所述注射液的配方按质量浓度表示为：
其中，所述油性溶剂采用油酸乙酯、薏苡仁油、棉籽油三者的混合物。
优选地，所述注射液的配方按质量浓度表示为：
优选地，所述油性溶剂中，油酸乙酯、薏苡仁油、棉籽油三者的比例依次为5：2.5:1.8。
优选地，所述助溶剂采用乳酸、丙二醇甲醚、聚乙烯醇、牛胆汁按依次比例10:3.5:0.8:1 的混合配制而成。
优选地，所述局麻剂采用苯甲醇和苯甲胺按3:0.8的比例配制混合而成。
优选地，所述阻滞剂采用硬脂酸铝、海藻酸钠、甘油依次按比例6:1:1.5混合配制而成。
优选地，所述抗氧化剂采用维生素E。
基于上述一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液的制备工艺，所述制备工艺具体步骤包括：
步骤A，在配液罐中加入处方量的油性溶剂，加热溶解助悬剂，冷却后加入抗氧化剂，搅拌均匀获得混合溶液后待用；
步骤B，在配液桶中加入局麻剂，加入恩诺沙星，加入增溶剂助溶；溶解后加入步骤A 制得的混合溶液中，混均后即可。
本发明具有如下的优点和有益效果：
本发明采用通过对各个组分及配比的进一步优化，制备得一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液，可在注射部位形成药库，发挥长效、高效作用，兼有油性注射液、混悬液的双重特点，比一般的水溶性及油溶性恩诺沙星注射剂作用时间长，比混悬液刺激更小。此外，获得的长效恩诺沙星注射液稳定性更好，利于保存。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
本发明提供了一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液，如下所示：所述注射液的配方按质量浓度表示为：
其中，油性溶剂采用油酸乙酯、薏苡仁油、棉籽油三者混合而成，且依次按如下比例配制：5：2.5:1.8；
助溶剂采用乳酸、丙二醇甲醚、聚乙烯醇、牛胆汁按依次比例10:3.5:0.8:1的混合配制而成；
局麻剂采用苯甲醇和苯甲胺按3:0.8的比例配制混合而成；
阻滞剂采用硬脂酸铝、海藻酸钠、甘油依次按比例6:1:1.5混合配制而成；
抗氧化剂采用维生素E。
上述非水溶剂长效恩诺沙星注射液通过如下制备工艺获得：
步骤A，在配液罐中加入处方量的油性溶剂，加热溶解助悬剂，冷却后加入抗氧化剂，搅拌均匀获得混合溶液后待用；
步骤B，在配液桶中加入局麻剂，加入恩诺沙星，加入增溶剂助溶；溶解后加入步骤A 制得的混合溶液中，混均后即可。
实施例2
本发明提供了一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液，如下所示：所述注射液的配方按质量浓度表示为：
其中，油性溶剂采用油酸乙酯、薏苡仁油、棉籽油三者混合而成，且依次按如下比例配制：5：2.5:1.8；
助溶剂采用乳酸、丙二醇甲醚、聚乙烯醇、牛胆汁按依次比例10:3.5:0.8:1的混合配制而成；
局麻剂采用苯甲醇和苯甲胺按3:0.8的比例配制混合而成；
阻滞剂采用硬脂酸铝、海藻酸钠、甘油依次按比例6:1:1.5混合配制而成；
抗氧化剂采用维生素E。
上述非水溶剂长效恩诺沙星注射液通过如下制备工艺获得：
步骤A，在配液罐中加入处方量的油性溶剂，加热溶解助悬剂，冷却后加入抗氧化剂，搅拌均匀获得混合溶液后待用；
步骤B，在配液桶中加入局麻剂，加入恩诺沙星，加入增溶剂助溶；溶解后加入步骤A 制得的混合溶液中，混均后即可。
实施例3
本发明提供了一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液，如下所示：所述注射液的配方按质量浓度表示为：
其中，油性溶剂采用油酸乙酯、薏苡仁油、棉籽油三者混合而成，且依次按如下比例配制：5：2.5:1.8；
助溶剂采用乳酸、丙二醇甲醚、聚乙烯醇、牛胆汁按依次比例10:3.5:0.8:1的混合配制而成；
局麻剂采用苯甲醇和苯甲胺按3:0.8的比例配制混合而成；
阻滞剂采用硬脂酸铝、海藻酸钠、甘油依次按比例6:1:1.5混合配制而成；
抗氧化剂采用维生素E。
上述非水溶剂长效恩诺沙星注射液通过如下制备工艺获得：
步骤A，在配液罐中加入处方量的油性溶剂，加热溶解助悬剂，冷却后加入抗氧化剂，搅拌均匀获得混合溶液后待用；
步骤B，在配液桶中加入局麻剂，加入恩诺沙星，加入增溶剂助溶；溶解后加入步骤A 制得的混合溶液中，混均后即可。
对比例1
本对比案例提供了一种恩诺沙星注射液，各组分配比与制备方法同实施例3相同，区别在于：
所述注射液的配方按质量浓度表示为：
对比例2
本对比案例提供了一种恩诺沙星注射液，各组分配比与制备方法同实施例3相同，区别在于：
所述注射液的配方按质量浓度表示为：
对比例3
本对比案例提供了一种恩诺沙星注射液，各组分配比与制备方法同实施例3相同，区别在于：
所述注射液的配方按质量浓度表示为：
对比例4
本对比案例提供了一种恩诺沙星注射液，各组分配比与制备方法同实施例3相同，区别在于：油性溶剂采用油酸乙酯。
对比例5
本对比案例提供了一种恩诺沙星注射液，各组分配比与制备方法同实施例3相同，区别在于：油性溶剂采用薏苡仁油和棉籽油混合而成，且依次按如下比例配制：2.5:1.8；
对比例6
本对比案例提供了一种恩诺沙星注射液，各组分配比与制备方法同实施例3相同，区别在于：油性溶剂采用油酸乙酯、薏苡仁油、棉籽油三者混合而成，且依次按如下比例配制： 3：5:2。
对比例7
本对比案例提供了一种恩诺沙星注射液，各组分配比与制备方法同实施例3相同，区别在于：助溶剂采用乳酸。
对比例8
本对比案例提供了一种恩诺沙星注射液，各组分配比与制备方法同实施例3相同，区别在于：助溶剂采用乳酸、聚乙烯醇、牛胆汁按依次比例10:0.8:1的混合配制而成。
对比例9
本对比案例提供了一种恩诺沙星注射液，各组分配比与制备方法同实施例3相同，区别在于：助溶剂采用乳酸、丙二醇甲醚、聚乙烯醇、牛胆汁按依次比例6:5:3:2的混合配制而成。
对比例10
本对比案例提供了一种恩诺沙星注射液，各组分配比与制备方法同实施例3相同，区别在于：局麻剂采用苯甲醇。
对比例11
本对比案例提供了一种恩诺沙星注射液，各组分配比与制备方法同实施例3相同，区别在于：局麻剂采用苯甲胺按。
对比例12
本对比案例提供了一种恩诺沙星注射液，各组分配比与制备方法同实施例3相同，区别在于：阻滞剂采用硬脂酸铝。
对比例13
本对比案例提供了一种恩诺沙星注射液，各组分配比与制备方法同实施例3相同，区别在于：阻滞剂采用硬脂酸铝、海藻酸钠依次按比例6:1混合配制而成；
对比例14
本对比案例提供了一种恩诺沙星注射液，各组分配比与制备方法同实施例3相同，区别在于：阻滞剂采用硬脂酸铝、海藻酸钠依次按比例6:1混合配制而成；
对比例15
本对比案例提供了一种恩诺沙星注射液，各组分配比与制备方法同实施例3相同，区别在于：抗氧化剂采用抗坏血酸。
性能评价如下：
(1)、非水溶剂长效恩诺沙星注射液的加速稳定性实验
照中国兽药典2010年版一部附录兽药稳定性试验指导原则进行加速试验，按照市售包装，在温度40±2℃、相对湿度为75±5％、光照度为4500±500LX的条件下放置6个月，在试验期间第0、2、3、6个月末分别取样一次，对注射液的外观性状进行检测，结果见表1。表1对注射液的外观性状进行检测结果
其中，含量表示：恩诺沙星的标示百分含量(单位，％)。
(2)、非水溶剂长效恩诺沙星注射液抗冻实验
取实施例1～3以及对比例1～15制备的恩诺沙星注射液，按市售包装，分别在0～5℃冷藏和-20±2℃冷冻条件下放置6个月，在试验期间第0、2、3、6个月末分别取样一次，对恩诺沙星注射液的外观性状和冷冻后解冻情况于(10±2℃解冻)进行检测，结果显示，实施例1～3、以及对比例10和11制备的非水溶剂长效恩诺沙星注射液在第0、2、3、6个月末检测均呈淡黄色澄明液体；而对比例1～9、以及12～14制备的非水溶剂长效恩诺沙星注射液均出现结晶，且随着时间的延长，结晶越严重，此外，对比例15制备的非水溶剂长效恩诺沙星注射液在第6个月检测时出现少量结晶。
(3)非水溶剂长效恩诺沙星注射液对兔子肌肉的刺激性实验
选用白兔72只，随机分为18组，每组四只。分别在每只兔经无菌操作方法处理的正方形中心各肌肉注射给予受试药物：实施例1～3以及对比例1～15制备的恩诺沙星注射液，剂量以10mg/kg体重注射，前后注射部位用碘酊消毒。白兔股四头肌注射恩诺沙星长效注射液 48h后，通过肉眼观察结果显示：
采用实施例1～3制备的恩诺沙星注射液给药，对应的三组白兔均未见红肿、出血、坏死、结痴等刺激性反应。将三组白兔处死后解剖注射部位做病理切片，可见炎症反应基本消失，表明恩诺沙星长效注射液与组织相容性较好、刺激性小。
对比例1～2，出现红肿、出血、结痴刺激性反应。
对比例4～7，出现红肿刺激性反应。
对比例10～11，出现红肿、出血刺激性反应。
对比例12～14，红肿、出血、坏死刺激性反应。
对比例15和对比例6均未见红肿、出血、坏死、结痴等刺激性反应。
(4)、非水溶剂长效恩诺沙星注射液在猪体内的血药浓度测定
选取16只健康的白兔随机分为两组，每组8只，分别肌肉注射本发明实施例3提供的恩诺沙星长效注射液，对两组给药剂量分别为10mg/kg和15mg/kg体重(都是以恩诺沙星的实际给药量计)。并于给药后0h、1h、3h、6h、9h、12h、16h、24h、36h、48h、72h采集前腔静脉血于加有抗凝剂的离心管中，4000r/min离心10min分离血浆，置于-20℃保存，待测定。采用高压液相色谱法(C18柱)测定血浆中的恩诺沙星浓度。实验结果如表2所示，表表中恩诺沙星浓度(μg/ml)是每组实验动物血浆药物浓度测定值的平均数。
表2非水溶剂长效恩诺沙星注射液在猪体内的血药浓度测定结果
结果表明本发明提供的长效恩诺沙星注射液，药物吸收延迟，效血药深度维持时间延长，具有长效的作用。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液，其特征在于，所述注射液的配方按质量浓度表示为：
其中，所述油性溶剂采用油酸乙酯、薏苡仁油、棉籽油三者的混合物。
2.根据权利要求1所述的一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液，其特征在于，所述注射液的配方按质量浓度表示为：
3.根据权利要求1或2所述的一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液，其特征在于，所述油性溶剂中，油酸乙酯、薏苡仁油、棉籽油三者的比例依次为5：2.5:1.8。
4.根据权利要求1所述的一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液，其特征在于，所述助溶剂采用乳酸、丙二醇甲醚、聚乙烯醇、牛胆汁按依次比例10:3.5:0.8:1的混合配制而成。
5.根据权利要求1所述的一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液，其特征在于，所述局麻剂采用苯甲醇和苯甲胺按3:0.8的比例配制混合而成。
6.根据权利要求1所述的一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液，其特征在于，所述阻滞剂采用硬脂酸铝、海藻酸钠、甘油依次按比例6:1:1.5混合配制而成。
7.根据权利要求1所述的一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液，其特征在于，所述抗氧化剂采用维生素E。
8.基于权利要求1至7任一项所述的一种非水溶剂长效恩诺沙星注射液的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺具体步骤包括：
步骤A，在配液罐中加入处方量的油性溶剂，加热溶解助悬剂，冷却后加入抗氧化剂，搅拌均匀获得混合溶液后待用；
步骤B，在配液桶中加入局麻剂，加入恩诺沙星，加入增溶剂助溶；溶解后加入步骤A制得的混合溶液中，混均后即可。
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