CN101327206A - 一种多西他赛注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以多西他赛原料药制成的供注射用的注射液及其工艺制备方法。属医药卫生领域。本发明注射液中加入路易斯酸，使多西他赛处于酸性条件下，其化学分子结构中的双键可与路易斯酸的氢离子形成氢键，增加了双键的稳定，从而增加了多西他赛的稳定性。本发明工艺制备过程简便，生产环节易于控制，减少了染菌的可能性，易于控制产品质量，保证产品质量，节约能耗。
Description
技术领域
本发明涉及一种以多西他赛原料药制成的供注射用的注射液及其工艺制备方法。属医药卫生领域。
背景技术
多西他赛(通用名：多烯紫杉醇)是一种是从红豆杉的树皮或针叶中提取并进行半合成而得到的紫杉烷类抗肿瘤药物。在临床上广泛应用于治疗食管癌、卵巢癌、宫颈癌，晚期非小细胞肺癌、胃癌、鼻咽癌、晚期乳腺癌。多西他赛与同类产品比较，治疗晚期乳腺癌每个疗程可节省36％的治疗费用。
由于多西他赛水中不溶解，而且化学分子结构中存在五个双键，极不稳定，固导致其注射用制剂制备十分困难，易分解产生降解产物。目前临床使用的注射用多西他赛为以聚山梨酯80溶解制成的注射液，对热稳定性较差；中国专利，公开号CN 1850056A中公开了一种多西他赛冻干粉针及其制备方法，提供了一种更方便临床使用、更稳定的多西他赛冻干粉针剂，但其不足之处在于加入了大量的增溶剂及制剂辅料，工业化冻干生产耗能大，时间长从而增加了染菌的可能性。
本发明是为克服上述现有技术及发明专利不足之处，从保护多西他赛化学结构中的双键进行研究，并进行工艺过程研究而发明的。
本发明的第一目的在于发明一种具有能稳定多西他赛化学分子结构中双键的注射液配方。本发明的另一目的在于发明一种操作简便，工艺过程易于控制的制备方法。
本发明的第一目的是通过以下步骤来实现的：
本发明是以下述重量份配比的组份制成：
多西他赛0.7-1.3 聚山梨酯20-35 路易斯酸0.1-0.3
乙醇250-450 水0-20。
本发明的较佳重量份配比为：
多西他赛0.9-1.1 聚山梨酯25-30 路易斯酸0.15-0.2
乙醇300-400 水0-10。
本发明的最佳重量份配比为：
多西他赛1 聚山梨酯25-30 路易斯酸0.18-0.22
乙醇340-360 水0-5。
本发明的另一目的是通过以下步骤来实现的：
本发明的制备方法可以是：
A：取乙醇，加入0.0001-0.500重量比的活性炭，搅拌静置，除碳过滤，无菌过滤，备用；
B：取聚山梨酯，在100-130℃灭菌，放至室温，备用或再加入0.1-5重量比的A及0.0001-0.5000重量比的活性炭，，搅拌静置，除碳过滤，无菌过滤，回收乙醇备用；
C：取A将多西他赛、路易斯酸、溶解于A中，微孔滤膜除菌过滤，备用；
D：将C加入B中，搅拌均匀；再加入A至全量，搅拌，混匀；
E：将D通过微孔滤膜滤过，半成品检验合格后，灌装于西林瓶中，压盖，灯检合格后，包装。
本发明的制备方法也可以是：
A：取乙醇，加入0.001-0.250重量比的活性炭，搅拌静置0.2-2小时，除碳过滤，0.22-0.60μm微孔滤膜无菌过滤，备用；
B：取聚山梨酯，在110-120℃灭菌20-60分钟，放至室温，备用或再加入1-3重量比的A及0.001-0.250重量比的活性炭，，搅拌静置0.2-2小时，除碳过滤，0.22-0.60μm微孔滤膜无菌过滤，回收乙醇备用；
C：取A将多西他赛、路易斯酸、溶解于A中，0.50-1.00微孔滤膜除菌过滤，备用；
D：将C加入B中，搅拌均匀；再加入A至全量，搅拌，混匀；
E：将D通过0.50-1.0微孔滤膜滤过，半成品检验合格后，灌装于西林瓶中，压盖，灯检合格后，包装。
本发明的制备方法还可以是：
A：取乙醇，加入0.005-0.010重量比的活性炭，搅拌静置0.5-1小时，除碳过滤，0.220μm微孔滤膜无菌过滤，备用；
B：取聚山梨酯，在110-120℃灭菌20-40分钟，放至室温，备用或再加入2-2.5重量比的A及0.005-0.025重量比的活性炭，，搅拌静置0.5-1小时，除碳过滤，0.56μm微孔滤膜无菌过滤，回收乙醇备用；
C：取A将多西他赛、路易斯酸、溶解于A中，0.22-0.56微孔滤膜除菌过滤，备用；
D：将C加入B中，搅拌均匀；再加入A至全量，搅拌，混匀；
E：将D通过0.22μm-1.0μm微孔滤膜滤过，半成品检验合格后，灌装于西林瓶中，压盖，灯检合格后，包装。
本发明所述的路易斯酸为苹果酸，柠檬酸，富马酸，甘草酸，以柠檬酸为最佳。本发明所述的聚山梨酯为聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯80，以聚山梨酯80为最佳。
本发明所述多西他赛与多烯紫杉醇为同一物质，其化学分子式为C43H53NO4。
本发明所述95％乙醇，相当于重量配比为无水乙醇95，加入了水5。
本发明所述注射用，包括经溶剂稀释后血管给药，特别适于静脉滴注。
本发明所述溶剂，为乙醇与水的混合物，其重量配比为乙醇5～20，水95～80％。
本发明可以采用两种给药方法。
给药方法一：用注射器吸取计算得到的病人用药量，注入到稀释剂中，轻摇混匀得到混合药液，再将混合药液稀释到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中，轻轻摇动，混合均匀，缓慢点滴。
给药方法二：本品中已含有乙醇，因此在配置药液时，也可直接加入250ml的5％的葡萄糖溶液或0.9％的生理盐水注射液中，轻轻摇动，混合均匀，缓慢点滴。
具体实施方式
下面将结合实施例进一步详细阐述本发明。
实施例一
按下述重量份配比称取原料和辅料：
多西他赛 20.0g
聚山梨酯80 550g
枸橼酸 4g
无水乙醇 加至1000ml
具体制备方法：
A：取乙醇2000ml，加入10g活性炭，搅拌静置0.5小时，除碳过滤，0.22μm微孔滤膜无菌过滤，得到溶液A备用；
B：取聚山梨酯550g，在115℃灭菌30分钟，放至室温，备用或再加入1200g的溶液A及10g活性炭，，搅拌静置0.5小时，除碳过滤，0.56μm微孔滤膜无菌过滤，回收乙醇得到溶液B备用；
C：取溶液A 200ml，将多西他赛、枸橼酸、加入溶解，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，得到溶液C备用；
D：将溶液C加入到溶液B中，搅拌均匀；再加入溶液A至1000ml，搅拌，混匀，得到溶液D备用；
E：将溶液D通过0.56μm或0.8μm微孔滤膜滤过，半成品检验合格后，灌装于西林瓶中，压盖，灯检合格后，包装。
实施例二
按下述重量份配比称取原料和辅料：
多西他赛 20.0g
聚山梨酯80 550g
枸橼酸 4g
无水乙醇 加至1000ml
具体制备方法：
A：取乙醇2500ml，加入15g活性炭，搅拌静置60分钟，除碳过滤，0.22μm微孔滤膜无菌过滤，得到溶液A备用；
B：取聚山梨酯550g，在125℃灭菌60分钟，放至室温，得到溶液B备用或再加入1400g溶液A及15g活性炭，，搅拌静置60分钟，除碳过滤，0.56或0.8μm微孔滤膜无菌过滤，回收乙醇得到溶液B备用；
C：取溶液A 300ml，将多西他赛、枸橼酸、加入溶解，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，得到溶液C备用；
D：将溶液C加入到溶液B中，搅拌均匀；再加入溶液A至1000ml，搅拌，混匀，得到溶液D备用；
E：将溶液D通过0.56μm或0.8μm微孔滤膜滤过，半成品检验合格后，灌装于西林瓶中，压盖，灯检合格后，包装。
实施例三
按下述重量份配比称取原料和辅料：
多西他赛 20.0g
聚山梨酯40 550g
苹果酸 4g
95％乙醇 加至1000ml
具体制备方法：
A：取95％乙醇2000ml，加入12g活性炭，搅拌静置30分钟，除碳过滤，0.22μm微孔滤膜无菌过滤，得到溶液A备用；
B：取聚山梨酯550g，在120℃灭菌45分钟，放至室温，得到溶液B备用；
C：取溶液A 300ml，将多西他赛、苹果酸、加入溶解，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，得到溶液C备用；
D：将溶液C加入到溶液B中，搅拌均匀；再加入溶液A至1000ml，搅拌，混匀，得到溶液D备用；
E：将溶液D通过0.56μm或0.8μm微孔滤膜滤过，半成品检验合格后，灌装于西林瓶中，压盖，灯检合格后，包装。
实施例四
按下述重量份配比称取原料和辅料：
多西他赛 20.0g
聚山梨酯80 550g
枸橼酸 6g
无水乙醇 加至1000ml
具体制备方法：
A：取乙醇1000ml，加入5g活性炭，搅拌静置0.5小时，除碳过滤，0.22μm微孔滤膜无菌过滤，得到溶液A备用；
B：取聚山梨酯550g，在115℃灭菌30分钟，放至室温，得到溶液B备用；
C：取溶液A 300ml，将多西他赛、枸橼酸、加入溶解，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，得到溶液C备用；
D：将溶液C加入到溶液B中，搅拌均匀；再加入溶液A至1000ml，搅拌，混匀，得到溶液D备用；
E：将溶液D通过0.56μm或0.8μm微孔滤膜滤过，半成品检验合格后，灌装于西林瓶中，压盖，灯检合格后，包装。
实施例五
按下述重量份配比称取原料和辅料：
多西他赛 20.0g
聚山梨酯40 550g
酒石酸 5g
95％乙醇 加至1000ml
具体制备方法：
A：取95％乙醇1200ml，加入12g活性炭，搅拌静置30分钟，除碳过滤，0.22μm微孔滤膜无菌过滤，得到溶液A备用；
B：取聚山梨酯550g，在120℃灭菌45分钟，放至室温，得到溶液B备用；
C：取溶液A 300ml，将多西他赛、酒石酸加入溶解，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，得到溶液C备用；
D：将溶液C加入到溶液B中，搅拌均匀；再加入溶液A至1000ml，搅拌，混匀，得到溶液D备用；
E：将溶液D通过0.56μm或0.8μm微孔滤膜滤过，半成品检验合格后，灌装于西林瓶中，压盖，灯检合格后，包装。
实施例六
按下述重量份配比称取原料和辅料：
多西他赛 20.0g
聚山梨酯80 400g
枸橼酸 4g
95％乙醇 加至1000ml
具体制备方法：
A：取乙醇1000ml，加入5g活性炭，搅拌静置0.5小时，除碳过滤，0.22μm微孔滤膜无菌过滤，得到溶液A备用；
B：取聚山梨酯550g，在115℃灭菌30分钟，放至室温，得到溶液B备用；
C：取溶液A 300ml，将多西他赛、枸橼酸、加入溶解，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，得到溶液C备用；
D：将溶液C加入到溶液B中，搅拌均匀；再加入溶液A至1000ml，搅拌，混匀，得到溶液D备用；
E：将溶液D通过0.56μm或0.8μm微孔滤膜滤过，半成品检验合格后，灌装于西林瓶中，压盖，灯检合格后，包装。
下面阐述本发明的积极效果：
本发明加入路易斯酸，使多西他赛处于酸性条件下，其化学分子结构中的双键可与路易斯酸的氢离子形成氢键，增加了双键的稳定，从而增加了多西他赛的稳定性。
本发明注射液经加速试验及24月长期考察，结果质量稳定。
在工艺制备过程中，本发明的配方溶液，仅需进行无菌过滤，制备工艺过程快，减少了生产环节，减少了染菌的可能性，易于控制产品质量，保证产品质量，节约能耗。
本发明可以采用两种药液配制方法。
给药方法一：用注射器吸取计算得到的病人用药量，注入到稀释剂中，轻摇混匀得到混合药液，再将混合药液稀释到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中，轻轻摇动，混合均匀，缓慢点滴。
给药方法二：本品中已含有乙醇，因此在配置药液时，也可用注射器吸取计算得到的病人用药量，直接加入250ml的5％的葡萄糖溶液或0.9％的生理盐水注射液中，轻轻摇动，混合均匀，缓慢点滴。本发明的使医护人员配制药液非常方便，减少了操作环节，避免了污染。
Claims (8)
1.一种多西他赛注射液，其特征在于其配方含有下述重量份配比的组份：
多西他赛0.7-1.3 聚山梨酯20-35 路易斯酸0.1-0.3
乙醇250-450 水0-20。
2.根据权利要求1所述多西他赛注射液，其特征在于其配方较佳重量份配比为：
多西他赛0.9-1.1 聚山梨酯25-30 路易斯酸0.15-0.2
乙醇300-400 水0-10。
3.根据权利要求1所述多西他赛注射液，其特征在于其配方最佳重量份配比为；
多西他赛1 聚山梨酯25-30 路易斯酸0.18-0.22
乙醇340-360 水0-5。
4.根据权利要求1和2和3所述多西他赛注射液，其特征在于其所述的路易斯酸为苹果酸，柠檬酸，富马酸，甘草酸，以柠檬酸为最佳。
5.根据权利要求1和2和3所述多西他赛注射液，其特征在于其所述的聚山梨酯为聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯80，以聚山梨酯80为最佳。
6.一种如权利要求1和2和3和4和5所述多西他赛注射液制备方法，其特征在于：
A：取乙醇，加入0.0001-0.500重量比的活性炭，搅拌静置，除碳过滤，无菌过滤，备用；
B：取聚山梨酯，在100-130℃灭菌，放至室温，备用或再加入0.1-5重量比的A及0.0001-0.5000重量比的活性炭，，搅拌静置，除碳过滤，无菌过滤，回收乙醇备用；
C：取A将多西他赛、路易斯酸、溶解于A中，微孔滤膜除菌过滤，备用；
D：将C加入B中，搅拌均匀；再加入A至全量，搅拌，混匀；
E：将D通过微孔滤膜滤过，半成品检验合格后，灌装于西林瓶中，压盖，灯检合格后，包装。
7.一种如权利要求1和2和3和4和5和6所述的多西他赛注射液制备方法，其特征在于：
A：取乙醇，加入0.001-0.250重量比的活性炭，搅拌静置0.2-2小时，除碳过滤，0.22-0.60μm微孔滤膜无菌过滤，备用；
B：取聚山梨酯，在110-120℃灭菌20-60分钟，放至室温，备用或再加入1-3重量比的A及0.001-0.250重量比的活性炭，，搅拌静置0.2-2小时，除碳过滤，0.22-0.60μm微孔滤膜无菌过滤，回收乙醇备用；
C：取A将多西他赛、路易斯酸、溶解于A中，0.50-1.00微孔滤膜除菌过滤，备用；
D：将C加入B中，搅拌均匀；再加入A至全量，搅拌，混匀；
E：将D通过0.50-1.0微孔滤膜滤过，半成品检验合格后，灌装于西林瓶中，压盖，灯检合格后，包装。
8.制备如权利要求1和2和3和4和5和6和7所述多西他赛注射液制备方法，其特征在于：
A：取乙醇，加入0.005-0.010重量比的活性炭，搅拌静置0.5-1小时，除碳过滤，0.220μm微孔滤膜无菌过滤，备用；
B：取聚山梨酯，在110-120℃灭菌20-40分钟，放至室温，备用或再加入2-2.5重量比的A及0.005-0.025重量比的活性炭，，搅拌静置0.5-1小时，除碳过滤，0.56μm微孔滤膜无菌过滤，回收乙醇备用；
C：取A将多西他赛、枸橼酸、溶解于A中，0.22-0.56微孔滤膜除菌过滤，备用；
D：将C加入B中，搅拌均匀；再加入A至全量，搅拌，混匀；
E：将D通过0.50-1.0微孔滤膜滤过，半成品检验合格后，灌装于西林瓶中，压盖，灯检合格后，包装。
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