CN102614122B - 酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂及其制备方法 - Google Patents

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吴闻哲
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Abstract

本发明公开了一种酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂及其制备方法，以水为载体，含有酮咯酸氨丁三醇和N-二(2-羟乙基)甘氨酸，重量比为：酮咯酸氨丁三醇∶N-二(2-羟乙基)甘氨酸＝150∶1～3∶1。采用美国药典方法进行杂质检测，本发明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂，25℃储存12个月，HPLC检查单个有关物质均小于规定限度0.5％，总杂质小于1％，可常温储存运输，为一种使用方便的鼻腔给药喷雾剂。

Description

酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及酮咯酸氨丁三醇的制剂及其制备方法。
背景技术
酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethaine)是由美国syntex公司开发的吡咯酸衍生物，并于1990年在意大利首先上市的新的非甾体抗炎药，能有效抑制前列腺素(PG)合成，具有镇痛、抗炎、解热及抑制血小板聚集作用。肌注后其镇痛作用强度近似中等量吗啡，没有阿片类药物抑制呼吸和成瘾的副作用。临床适用于需要阿片水平镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。其化学结构式如下：
Figure BSA00000429715000011
2010年美国FDA批准酮咯酸氨丁三醇的鼻腔喷雾剂用于快速镇痛治疗。但是，我们研究发现，酮咯酸氨丁三醇溶液对温度十分敏感，按照国外上市产品配方40℃加速考察一个月，有关物质已超出药品规定范围，溶液色泽明显加深。加入亚硫酸盐、抗坏血酸、酚类、有机酸等常用稳定剂均不能阻止药物产生有害杂质。国内外文献专利均未见对酮咯酸氨丁三醇喷雾剂稳定性问题的有效解决办法。这是由于酮咯酸对光、热、酸、碱均不稳定所导致，易发生脱羧氧化反应产生杂质，而喷雾剂中药物处于高浓度溶液状态，在常温避光储存条件下容易产生杂质，因此，国外上市产品要求喷雾剂在2～8℃低温储存，以保证药品稳定。但这就给酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂的药品流通带来诸多不便，提高了药品成本。
发明内容
本发明目的是提供一种酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂，以水为载体，含有酮咯酸氨丁三醇和N-二(2-羟乙基)甘氨酸，重量比为：
酮咯酸氨丁三醇∶N-二(2-羟乙基)甘氨酸＝150∶1～3∶1；
优选的，酮咯酸氨丁三醇∶N-二(2-羟乙基)甘氨酸＝60∶1～5∶1；
申请人在大量实验研究的基础上，发现酮咯酸氨丁三醇和N-二(2-羟乙基)甘氨酸按照上述比例配合，可以有效抑制酮咯酸氨丁三醇的杂质生成，达到意想不到的稳定效果。
优选的，在100mL水中，酮咯酸氨丁三醇重量含量为5～38g，特别优选的为10～22.5g；
优选的，在100mL水中，还含有0.01g～0.05g的乙二胺四乙酸二钠，用于络合金属离子；
优选的，在100mL水中，还含有使所述酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂的pH至6.0～7.2的pH调节剂，如氢氧化钠、盐酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或钾盐；
所述的水为注射用水；
优选的，在100mL水中，还可以含有0.1～5g其他辅料；
所述其他辅料包括乙醇、丙二醇、吐温80的一种以上；
优选的，以100mL溶剂水为基准，所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂包括如下重量百分比的组分：
酮咯酸氨丁三醇                           10～22.5g
乙二胺四乙酸二钠                         0.02g～0.04g
N-二(2-羟乙基)甘氨酸                     0.17～4.5g
pH调节剂                 使酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂的pH至6.0～7.2
其他辅料                                 0.3～3g
本发明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔给药制剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的酮咯酸氨丁三醇、N-二(2-羟乙基)甘氨酸和水混合，然后加入pH调节剂，0.22μm微孔滤膜过滤至药液澄明，即可获得所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂。
或者，将处方量的酮咯酸氨丁三醇、N-二(2-羟乙基)甘氨酸、乙二胺四乙酸二钠、其他辅料和水混合，然后加入pH调节剂，0.22μm微孔滤膜过滤至药液澄明，即可获得所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂。
本发明的鼻腔喷雾剂以多剂量形式使用，每次喷雾体积为20-100μL，根据需要可给予不同体积药量。成人常单次每鼻孔给予100μl浓度为15g/100ml的酮咯酸氨丁三醇溶液，每天给药3～4次，可有效治疗各种中度至重度疼痛。老人或儿童可采用一半或更低剂量。
采用美国药典方法进行杂质检测，本发明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂，25℃储存12个月，HPLC检查单个有关物质均小于规定限度0.5％，总杂质小于1％，可常温储存运输，为一种使用方便的鼻腔给药喷雾剂。
具体实施方式
实施例1
处方：酮咯酸氨丁三醇                             15g
乙二胺四乙酸二钠                                0.04g
N一二(2-羟乙基)甘氨酸                           3g
吐温80                                          0.3g
磷酸二氢钠                                      0.24g
0.1mol/L氢氧化钠                                调节最终pH至6.5
注射用水                                        100ml
制备方法：
将处方量的酮咯酸氨丁三醇、吐温80、乙二胺四乙酸二钠、磷酸二氢钠、N-二(2-羟乙基)甘氨酸，用80ml注射用水溶解，混合，加注射用水至100ml，加入0.1mol/L氢氧化钠调节pH至6.5，用0.22um微孔滤膜过滤至药液澄明，获得鼻腔喷雾剂。
采用本发明实施例1的鼻腔喷雾剂，进行稳定性考察。
1.1高温试验：
将实施例1喷雾剂在60℃下避光放置10天，与0天同批样品数据对照，结果见表1。
表1.60℃避光考察结果
以上结果可以看出，实施例1喷雾剂在60℃高温条件下放置10天，与试验前相比，外观性状、含量、pH值等基本稳定，有关物质略有增加，在合格范围内。
1.2加速试验：
将实施例1的鼻腔喷雾剂，置于40℃±2℃，RH75％±5％的恒温恒湿箱内储存3个月，于3月末取样检查，并与0天同批样品数据对照，结果见表2。
表2.40℃避光加速考察结果：
Figure BSA00000429715000051
以上结果可以看出，实施例1喷雾剂经过40℃加速试验后，与试验前相比，外观性状、含量、pH值等基本稳定，有关物质略有增加，在合格范围内。
1.3长期试验
将实施例1喷雾剂置于25℃避光考察12个月，于第12月末取样检查，并与0天同批样品数据对照，结果见表3。
表3长期留样结果
Figure BSA00000429715000052
以上结果可以看出，实施例1喷雾剂经过12个月长期试验考察后，与试验前相比，外观性状、含量、pH值等基本稳定，有关物质略有增加，在合格范围内。
实施例2
处方：酮咯酸氨丁三醇          22.5g
      乙二胺四乙酸二钠        0.02g
      N-二(2-羟乙基)甘氨酸    0.75g
      丙二醇                  3g
      0.1mol/L盐酸       调节最终pH至6.0
      注射用水                100ml
制备方法同实施例1。
采用与实施例1相同的方法，进行检验，结果见表4，5和6：
表4.60℃避光考察结果
以上结果可以看出，实施例2喷雾剂在60℃高温条件下放置10天，与试验前相比，外观性状、含量、pH值等基本稳定，有关物质略有增加，在合格范围内。
表540℃避光加速考察结果：
Figure BSA00000429715000062
以上结果可以看出，实施例2喷雾剂经过40℃加速试验后，与试验前相比，外观性状、含量、pH值等基本稳定，有关物质略有增加，在合格范围内。
表6长期留样结果
Figure BSA00000429715000071
以上结果可以看出，实施例2喷雾剂经过12个月长期试验考察后，与试验前相比，外观性状、含量、pH值等基本稳定，有关物质略有增加，在合格范围内。
实施例3
处方：酮咯酸氨丁三醇                     10g
      乙二胺四乙酸二钠                   0.02g
      N-二(2-羟乙基)甘氨酸               0.17g
      磷酸二氢钠                         0.24g
      磷酸氢二钠                         0.66g
      0.1mol/L氢氧化钠              调节最终pH至7.2
      注射用水                           100ml
制备工艺同实施例1。采用与实施例1相同的方法进行检验，结果见表7，8和9。
表760℃避光考察结果
Figure BSA00000429715000072
Figure BSA00000429715000081
以上结果可以看出，实施例3喷雾剂在60℃高温条件下放置10天，外观性状、含量、pH值等基本稳定，有关物质略有增加，在合格范围内。
表840℃避光加速考察结果：
Figure BSA00000429715000082
以上结果可以看出，实施例3喷雾剂经过40℃加速试验后，外观性状、含量、pH值等基本稳定，有关物质略有增加，在合格范围内。
表9长期留样结果
Figure BSA00000429715000083
以上结果可以看出，实施例3喷雾剂经过25℃12个月长期试验考察后，与试验前相比，外观性状、含量、pH值等基本稳定，有关物质略有增加，在合格范围内。

Claims (8)

1.酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂，其特征在于，以水为载体，含有酮咯酸氨丁三醇和N-二(2-羟乙基)甘氨酸，重量比为：
酮咯酸氨丁三醇∶N-二(2-羟乙基)甘氨酸＝150∶1～3∶1；
以及100mL水中，还含有0.01g～0.05g的乙二胺四乙酸二钠和使所述酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂的pH至6.0～7.2的pH调节剂。
2.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂，其特征在于，酮咯酸氨丁三醇和N-二(2-羟乙基)甘氨酸的重量比为：酮咯酸氨丁三醇∶N-二(2-羟乙基)甘氨酸＝60∶1～5∶1。
3.根据权利要求1或2所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂，其特征在于，在100mL水中，酮咯酸氨丁三醇重量含量为5～38g。
4.根据权利要求3所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂，其特征在于，在100mL水中，酮咯酸氨丁三醇重量含量为10～22.5g。
5.根据权利要求1或2所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂，其特征在于，在100mL水中，还含有0.1～5g其他辅料；所述其他辅料包括乙醇、丙二醇或吐温80中的一种以上。
6.酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂，其特征在于，以100mL水为基准，所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂包括如下重量百分比的组分：
所述其他辅料为乙醇、丙二醇或吐温80中的一种以上。
7.根据权利要求1～4任一项所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将处方量的酮咯酸氨丁三醇、N-二(2-羟乙基)甘氨酸和水混合，然后加入pH调节剂，0.22μm微孔滤膜过滤至药液澄明，即可获得所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂。
8.根据权利要求6所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将处方量的酮咯酸氨丁三醇、N-二(2-羟乙基)甘氨酸、乙二胺四乙酸二钠、其他辅料和水混合，然后加入pH调节剂，0.22μm微孔滤膜过滤至药液澄明，即可获得所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂。
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