CN105816432B - 注射用冷冻干燥盐酸罗哌卡因组合物及其质量控制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及注射用冷冻干燥盐酸罗哌卡因组合物及其质量控制方法，其中组合物包含盐酸罗哌卡因、乳糖，例如其中包含盐酸罗哌卡因75重量份、乳糖20～60重量份。该组合物基本上是按包括如下的步骤制备的：称取处方量的盐酸罗哌卡因、乳糖，加入适量注射用水，搅拌使溶解；向上一步骤所得药液中加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节pH；将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；冷冻干燥除去水分，压塞，即得。本发明注射用冷冻干燥盐酸罗哌卡因组合物具有如说明书所述的优异药学性质，并且所述质量控制方法具有优异的方法学性能。

Description

注射用冷冻干燥盐酸罗哌卡因组合物及其质量控制方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种局麻药物组合物，特别是涉及一种具有优异性质的注射用盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂药物组合物。本发明还涉及该注射用盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂药物组合物的制备方法。该注射用盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂药物组合物可用于外科手术麻醉；硬膜外麻醉，包括剖腹产；急性疼痛控制；持续硬膜外输注或间歇性单次用药，如术后或分娩疼痛；区域阻滞。本发明制备得到的注射用盐酸罗哌卡因粉针剂具有优异的理化性质。本发明还涉及该组合物的质量控制方法。
背景技术
罗哌卡因(Ropivacaine)是一种长效酰胺类局部麻醉药，其药理学特性为心脏毒性低，感觉阻滞和运动阻滞分离更趋明显，有血管收缩作用。罗哌卡因具有麻醉和镇痛双重作用，适用于外科手术麻醉、硬膜外麻醉、术后镇痛和分娩过程的72小时局部区域麻醉，能够有效阻滞感觉神经传递而产生镇痛作用，其对运动神经影响较小。该产品首先由瑞典阿斯特拉公司于1994年研制开发城盐酸罗哌卡因注射液，1995年获得批准在美国上市。目前市场上所售的盐酸罗哌卡因制剂主要是盐酸罗哌卡因水针剂和盐酸罗哌卡因粉针剂存在稳定性差的问题，影响临床使用，因而有必要研制一种溶解性好、稳定性强的盐酸罗哌卡因制剂。
盐酸罗哌卡因的分子式C17H26N2O·(n)H2O(n＝0或1)，分子量：310.88，化学名：S-(-)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基-2-哌啶甲酰胺盐酸盐(或一水合物)，化学结构式为：
盐酸罗哌卡因原料药是一种白色至类白色结晶或结晶性粉末。
盐酸罗哌卡因制剂存在稳定性差、不耐光热、易冻等缺点，贮存和运输都不方便。在以下文献中，提到了盐酸罗哌卡因制剂的制备方法及改进。
CN1660094A中公布了一种注射用盐酸罗哌卡因及其制备工艺。由盐酸罗哌卡因加入药理允许的支撑物质，制成质量稳定的注射用粉针或冻干粉针，其支撑物质为乳糖、乳糖、葡萄糖、右旋糖酐。制备方法除采用常规的冷冻干燥法制备外，还可采用最新的无菌低温真空喷雾干燥法制备方法。
CN100998567A中公布了一种罗哌卡因及其可药用盐冻干粉针剂的制备工艺，特别是产品冷冻干燥制备工艺。该发明罗哌卡因及其药用盐冻干粉针制备工艺冷冻干燥阶段包括：(1)预冻阶段；(2预冻恒温阶段；(3)冷冻升华干燥阶段；(4)梯度升温再干燥阶段。
CN1626081A中公布了一种罗哌卡因冻干粉针剂及制备方法，其特征在于由治疗有效量的罗哌卡因药用盐和冷冻干燥的附加剂构成。其中，罗哌卡因药用盐选自甲磺酸罗哌卡因和盐酸罗哌卡因，可冷冻干燥的附加剂包括稀释剂、等渗调节剂、pH调节剂等，稀释剂选自乳糖、乳糖、氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶、聚维酮。
CN102697708A中公布了一种盐酸罗哌卡因注射液的配方成分及其制剂工艺，制剂工艺包括：(1)按配方称取原辅料；(2)原辅料混合静置过滤；(3)测量并调节溶液pH值；(4)药液经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤；(5)药液灌封，灌封时通氮气；(6)进行灭菌。
CN102552126A中公布了一种高安全性盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法。其配方组成为：盐酸罗哌卡因20-200g，氯化钠70-100g，氢氧化钠或盐酸适量，和注射用水加至10000ml；所述配方被制成1000支注射液，且注射液的pH值为4.0-6.0。
CN102670489A中公布了一种盐酸罗哌卡因氯化钠注射液及其制备方法，包括配料、碳吸附、粗滤、精滤、灌装、灭菌、灯检和包装等工艺步骤。
盐酸罗哌卡因制剂存在稳定性差的特点，其原因是盐酸罗哌卡因具有对映异构体，在水溶液中易发生对映体转型的现象，导致盐酸罗哌卡因制剂不稳定(例如参见中国专利申请号2007100130274和中国专利申请号2014104487577)。以上几项关于盐酸罗哌卡因制剂的专利中公布的处方及制备方法中辅料只提及氯化钠及氢氧化钠或盐酸，并不存在抑制对映体转型的物质，所以并未解决其稳定性差、不耐光热、易冻等缺点。
此外，盐酸罗哌卡因制剂的质量控制是有特别严格要求的，尤其是其中对映异构体的质量监控。2015年版《中国药典》二部收载的盐酸罗哌卡因原料药、水针剂、粉针剂都使用高效液相色谱法进行异构体的含量进行监控。其它一些文献也介绍了针对罗哌卡因或其制剂中的异构体含量进行测定的方法。
例如，焦亚奇等(焦亚奇等，HPLC测定甲磺酸罗哌卡因旋光异构体含量，药物分析杂志，2004年05期)测定了经拆分合成的左旋S-(-)-甲磺酸罗哌卡因中右旋R-(+)-甲磺酸罗哌卡因含量。方法：采用高效液相色谱法测定。色谱条件:Chiral—AGP柱(150mm×4.0mm,5μm),流动相为异丙醇-磷酸盐缓冲液[取1mol·L-1的磷酸二氢钠7.5mL,0.5mol·L-1的磷酸氢二钠溶液28.5mL,加水稀释到1000mL,调节pH值至7.2](7:93),柱温:25℃,流速为1.0mL·min～1。紫外检测器,检测波长220nm,进样量20μL。结果:甲磺酸罗哌卡因消旋体中左旋体、右旋体的保留时间分别为12.1及17.4min,左、右旋体的分离度良好。精密度试验的RSD为3.3％。据信采用该方法可简单、准确地测定甲磺酸罗哌卡因中右旋甲磺酸罗哌卡因的含量。
曹冬冬(曹冬冬，HPLC法测定甲磺酸罗哌卡因R对映体的含量，福建分析测试，2011年02期)建立了测定甲磺酸罗哌卡因R对映体含量的高效液相色谱(HPLC)法。方法:色谱柱为ChromTech,CHI-RAL-AGP,4mm×150mm,5μm,流动相为pH7.1的0.01mol/L磷酸盐缓冲液-正丙醇(93:7),检测波长为214nm。结果:甲磺酸罗哌卡因R对映体质量浓度在1～7μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系(r＝0.9998),平均回收率为99.4％,RSD为0.39％(n＝9)。据信该HPLC法准确、重现性好、简单、快速,适用于检测甲磺酸罗哌卡因中R对映体的含量。
赵卫等(赵卫等，罗哌卡因对映异构体的三甲基-β-环糊精HPCE手性拆分研究，药物分析杂志，2005年10期)采用毛细管电泳法对罗哌卡因进行手性分析比较。方法:以30mmol·L-1三甲基-β-环糊精(TM-β-CD)为手性选择剂,0.2mol·L-1磷酸-三乙醇胺(pH3.5)缓冲溶液为背景电解质,+20kV,20℃,206nm波长检测,对罗哌卡因进行毛细管电泳法手性分离分析,探讨了多种因素对分离的影响。结果:在本文确定的对映体纯度试验条件下,对映体可基线分离。据信以三甲基-β-环糊精为手性选择剂的毛细管电泳法方便易行,可用于罗哌卡因对映体纯度检查。
童成亮等(童成亮等，高效毛细管电泳法测定甲磺酸罗哌卡因旋光异构体含量，药物分析杂志，2005年11期)建立了一种用高效毛细管电泳法测定甲磺酸罗哌卡因中R-(+)-对映体含量的方法。方法:研究了影响对映体拆分的手性选择剂的种类及浓度、缓冲液的浓度和pH、电泳工作电压、温度,最终选择手性拆分的最佳条件,即用含50mmol·L-1DM-β-CD的25mmol·L-1的磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH为2.5)作为填充缓冲液；25mmol·L-1的磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH为2.5)作为运行缓冲液；工作电压30kV；温度为20℃；检测波长215nm；电动进样,进样电压10kV,进样时间10s。结果:使甲磺酸罗哌卡因两个对映异构体达到基线分离,迁移时间和峰面积的RSD小于5％,最低检测限为1μg·mL-1。据信采用该方法可简便、准确地测定甲磺酸罗派卡因中R-(+)-对映体的含量。
毛庆等(毛庆等，甲磺酸罗哌卡因中右旋罗哌卡因的限量检查，中国药业，2007年06期)建立了甲磺酸罗哌卡因原料药及注射液中右旋异构体限量检查的液相色谱方法。方法采用α1-酸糖蛋白手性固定相的Chiral-AGP柱(100mm×4.0mm,5μm)为色谱柱,6mmol/L的磷酸盐缓冲液(pH＝6.70±0.05)-异丙醇(95:5)为流动相,流速为0.80mL/min,检测波长为220nm。结果分离度为3.15,右旋异构体质量浓度线性范围是0.518～3.885μg/mL,r＝0.9991,检查限量为1.48×10-8g,精密度RSD为1.76％。据信α1-酸糖蛋白手性固定相可用于甲磺酸罗哌卡因中右旋异构体杂质的检测。
然而，在维持药剂优异性质例如其稳定性方面，以及在改进药剂质量控制方法方面，现有技术仍然有提高的必要。因此，本领域技术人员仍然期待有具备优异药学性能的盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂的制备方法，并且仍然期待具有优异分析性能的盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂的质量控制方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备具备优异药学性能的盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂的方法，并且期待这种粉针剂具有优异的药学性质例如具备优异的稳定性等。本发明的目的还在于提供一种具有优异分析性能的盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂的质量控制方法
本发明人出人意料地发现，通过本发明方法制备得到的粉针剂能够实现至少一个方面的上述目的，而且所得冻干粉针具有优异的理化性质，并且通过本发明方法对盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂的进行质量控制具有优异的方法学性能。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂的组合物，其中包含盐酸罗哌卡因和乳糖。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中包含盐酸罗哌卡因75重量份、乳糖20～60重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中包含盐酸罗哌卡因75重量份、乳糖30～50重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中包含盐酸罗哌卡因75重量份、乳糖35～45重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中包含盐酸罗哌卡因75重量份、乳糖40重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其由西林瓶密封包装。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于7％，更优选低于5％。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中还包括酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
众所周知，经低温冷冻-真空干燥而获得的冷冻干燥粉针剂(通常简称为冻干粉针剂或冻干粉针)，其是首先将各物料用溶剂溶解(通常而言是用水溶解)，配制成一溶液，然后使该溶液进行低温冷冻，再进行抽真空、升华、干燥而获得的一种基本无水(通常而言水含量低于8％，特别是通常低于7％，特别是通常低于5％)的粉末状物或块状物。因此，该固体冻干物的酸碱度通常通过配制过程调节溶液的pH值来控制；或者可以通过处方调整以使获得的固体冻干物在规定的溶解/稀释程度下控制该溶解/稀释液的pH值来控制(此称为控制固体冻干物的酸碱度)；后一方式通常更为普遍使用，例如药典中所载的诸多冻干粉针剂均以此方式控制制品的酸碱度，而这种方式控制产品的酸碱度通常可以不具体规定酸碱调节剂的处方量，而仅规定终产品的酸碱度即可。同样适用于本发明的是，根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中所述任选的酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针剂用注射用水溶解成含盐酸罗哌卡因1mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在4.0～6.0范围内的量，例如该溶液的pH值在4.5～5.5范围内的量。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其基本上是按包括如下的步骤制备的：
(a)称取处方量的盐酸罗哌卡因、乳糖，加入适量注射用水，搅拌使溶解；
(b)向上一步骤所得药液中加入活性炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH值3.0～3.5，在15～35℃温度下搅拌1.5～2.5小时，过滤脱炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH4.0～6.0，优选pH4.5～5.5；
(c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至pH4.0～6.0，优选pH4.5～5.5；
(d)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；
(e)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中步骤(a)中所述适量注射用水是处方全量的50～70％量(例如55～65％量)的注射用水。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中步骤(b)中所述活性炭的添加量是在药液中活性炭浓度达到0.05～0.15％的量。己经出人意料地发现，在此步骤中，将药液的pH值调节到较低值时进行活性炭处理，得到的粉针剂具有出人意料的更优异的稳定性。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中步骤(b)中在20～30℃温度下搅拌1.5～2.5小时。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中步骤(b)中在25℃温度下搅拌2小时。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中步骤(b)中所述过滤脱炭的方式是：用孔径为1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中步骤(c)中所述补加注射用水至处方全量是指补加注射用水直至活性成分浓度为20～30mg/ml(例如25mg/ml)的量。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中步骤(d)中所述除菌过滤是使用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤。
进一步地，本发明第二方面提供了制备盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂例如本发明第一方面任一实施方案所述的冷冻干燥粉针剂即所述组合物的方法，其基本上包括以下步骤：
(b)向上一步骤所得药液中加入活性炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH值3.0～3.5，在15～35℃温度下搅拌1.5～2.5小时，过滤脱炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH4.0～6.0，优选pH4.5～5.5；
(c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至pH4.0～6.0，优选pH4.5～5.5；
(d)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；
(e)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂的组合物包含盐酸罗哌卡因、乳糖。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂的组合物包含盐酸罗哌卡因75重量份、乳糖20～60重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂的组合物包含盐酸罗哌卡因75重量份、乳糖30～50重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂的组合物包含盐酸罗哌卡因75重量份、乳糖35～45重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂的组合物包含盐酸罗哌卡因75重量份、乳糖40重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所得冷冻干燥粉针剂中还包括酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(a)中所述适量注射用水是处方全量的50～70％量(例如55～65％量)的注射用水。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(b)中所述活性炭的添加量是在药液中活性炭浓度达到0.05～0.15％的量。己经出人意料地发现，在此步骤中，将药液的pH值调节到较低值时进行活性炭处理，得到的粉针剂具有出人意料的更优异的稳定性。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(b)中在20～30℃温度下搅拌1.5～2.5小时。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(b)中在25℃温度下搅拌2小时。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(b)中所述过滤脱炭的方式是：用孔径为1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(c)中所述补加注射用水至处方全量是指补加注射用水直至活性成分浓度为20～30mg/ml(例如25mg/ml)的量。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(d)中所述除菌过滤是使用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(e)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于7％，更优选低于5％。
进一步地，本发明第三方面提供了对盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂例如本发明第一方面任一实施方案所述的冷冻干燥粉针剂即所述组合物进行质量控制的方法，该方法包括使用高效液相色谱法对所述冷冻干燥粉针剂组合物中的右旋异构体进行含量测定的步骤。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述高效液相色谱法照中国药典2015年版四部通则0512中所载的要求进行。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述高效液相色谱法使用如下色谱条件进行：
用α-酸糖蛋白柱(AGP，4.0mm×100mm，5um或效能相当的色谱柱)；以异丙醇-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.72g，加水800ml溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.1，用水稀释至1000ml)(10:90)为流动相；检测波长为210nm；取右旋盐酸罗哌卡因对照品与盐酸罗哌卡因各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中分别含0.05mg的混合溶液，取20ul注入液相色谱仪，右旋盐酸罗哌卡因峰与盐酸罗哌卡因峰的分离度大于1.5。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述高效液相色谱法照如下步骤测定：i)取所述粉针剂组合物适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含盐酸罗哌卡因0.1mg的溶液，作为供试品溶液；ii)精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；iii)精密量取供试品溶液与对照溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录、读取色谱图，并根据色谱图计算和/或比较色谱峰所代表的成分的含量。
一般而言，对于本发明的罗哌卡因制剂，通常要求供试品溶液色谱图中右旋盐酸罗哌卡因(如果存在)，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(即小于0.5％)。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物中包含盐酸罗哌卡因和乳糖。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物中包含盐酸罗哌卡因75重量份、乳糖20～60重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物中包含盐酸罗哌卡因75重量份、乳糖30～50重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物中包含盐酸罗哌卡因75重量份、乳糖35～45重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物中包含盐酸罗哌卡因75重量份、乳糖40重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物由西林瓶密封包装。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于7％，更优选低于5％。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物中还包括酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物基本上是按包括如下的步骤制备的：
(a)称取处方量的盐酸罗哌卡因、乳糖，加入适量注射用水，搅拌使溶解；
(b)向上一步骤所得药液中加入活性炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH值3.0～3.5，在15～35℃温度下搅拌1.5～2.5小时，过滤脱炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH4.0～6.0，优选pH4.5～5.5；
(c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至pH4.0～6.0，优选pH4.5～5.5；
(d)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；
(e)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物中步骤(a)中所述适量注射用水是处方全量的50～70％量(例如55～65％量)的注射用水。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物中步骤(b)中所述活性炭的添加量是在药液中活性炭浓度达到0.05～0.15％的量。己经出人意料地发现，在此步骤中，将药液的pH值调节到较低值时进行活性炭处理，得到的粉针剂具有出人意料的更优异的稳定性。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物中步骤(b)中在20～30℃温度下搅拌1.5～2.5小时。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物中步骤(b)中在25℃温度下搅拌2小时。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物中步骤(b)中所述过滤脱炭的方式是：用孔径为1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物中步骤(c)中所述补加注射用水至处方全量是指补加注射用水直至活性成分浓度为20～30mg/ml(例如25mg/ml)的量。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物中步骤(d)中所述除菌过滤是使用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤。
已经发现，本发明下文实施例10-13中所检测的制品，已经确知均不含乳糖，并且经各实施例照本文方法例1所述药典方法测定其“右旋异构体”时，这四种供试品和对照品色谱图中主成份色谱峰的拖尾因子(T)均在0.95～1.05范围内，满足药典的一般要求；但是，对于添加了乳糖的下文实施例1-9制品，这16个粉针剂在照本文方法例1所述药典方法测定其“右旋异构体”时所得色谱图中主成份色谱峰的拖尾因子(T)均在1.19～1.36范围内，这种方法上的缺陷显然是期待克服的，尽管这种缺陷在测定中勉强是可以接受的。本发明人在进一步的补充的试验中发现，分别向实施例10-13所述粉针中添加乳糖(其量是活性成分量的一半，四个试样分别记为实施例10a、实施例11a、实施例12a、实施例13a)，照本文方法例1所述药典方法测定其“右旋异构体”时所得色谱图中主成份色谱峰的拖尾因子(T)均在1.21～1.32范围内。本发明人在进一步的补充的试验中发现，针对实施例1-9的粉针以及实施例10a-13a的粉针，在参照本文方法例1所述药典方法测定其“右旋异构体”时，所述用于配制流动相的磷酸盐缓冲液中额外添加0.02％(w/v)三乙胺(该磷酸盐缓冲液中磷酸根仍保持原水平，并且仍通过氢氧化钠溶液调节pH值至原水平；下同)，并且所配制的流动相中该修改的磷酸盐缓冲液与异丙醇的体积比仍然为10:90；其余测定条件仍与本文方法例1所述“右旋异构体”的测定条件与方法相同；已经发现，针对上述实施例1-9和实施例10a-13a这20个粉针样品，所得色谱图中主成份色谱峰的拖尾因子(T)均恢复到0.95～1.05范围内；但是，在上面这些使用三乙胺的补充试验中，当将三乙胺改为乙二胺时，却不能实现上述改善拖尾因子的目的，这些结果是根本无法从现有技术获得解释的；因此，在本发明的一个实施方案中，所述流动相的磷酸盐缓冲液中还添加有三乙胺；在一个实施方案中，三乙胺在磷酸盐缓冲液中的浓度是0.01～0.05％(w/v)，优选浓度是0.02％(w/v)。即，在本发明第三方面方法的一个实施方案中，所述高效液相色谱法使用的流动相为：异丙醇与磷酸盐缓冲液以体积比10:90的混合液，其中磷酸盐缓冲液的配制方法为：取磷酸二氢钾2.72g和三乙胺(0.1g～0.5g，优选0.2g)，加水800ml溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.1，用水稀释至1000ml。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
已经发现，本发明方法制备得到的注射用盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂具有出人意料的优点。例如体现在以下稳定性试验方面：
稳定性试验：下文实施例1至实施例13制备得到的全部粉针剂，置于42℃处放置5月以进行高温处置试验；对于每一粉针剂，使用方法例1中所述右旋异构体的测定方法，测定该粉针剂在0月时以及在5月时的右旋异构体(相对于主成分的)含量，特别是跟踪并计算右旋异构体的含量；按下式计算右旋异构体的含量增加百分数(％，可简称为“右旋异构体增量”)：
Figure BDA0000949527750000101
上述全部粉针剂使用同一批盐酸罗哌卡因原料药制备得到，全部粉针剂在0月时的右旋异构体含量基本相当，均在0.11～0.17％范围内。但是，经过上述高温处置后，不同样品呈现明显不同的右旋异构体变化情况；具体地说，实施例9～13所得全部粉针剂的右旋异构体增量(％)均在132～186％范围内，实施例1-8所得全部粉针剂的右旋异构体增量(％)均在27～46％范围内。这表明，使用相同原料经不同方法制得的盐酸罗哌卡因粉针，在初始状态下基本没有差异，但是不同方法所得产品在稳定性特别是右旋异构体表征的稳定性方面却存在显著差异。
对于上述42℃处置5月的试验样品，分别测定它们在0月和5月时的盐酸罗哌卡因含量，对于每一样品，计算其5月时相对于0月时的相对含量，此相对含量即为粉针在经高温处置5月后活性成分的残余含量。结果显示，实施例9～13所得全部粉针剂的残余含量均在94～96％范围内，实施例1-8所得全部粉针剂的的残余含量均在97～99％范围内，这表明，虽然实施例9～13粉针经高温处置后仍然大于90％而基本满足要求，但是其稳定性明显地不及实施例1-8粉针剂。
在本发明中，优选的本发明冻干粉针剂在用水制成每1ml中含活性成分7.5mg的溶液后，再根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法即pH值测定法测定该冻干粉针的酸碱度。
冷冻干燥粉针剂的制备过程是本领域技术人员公知的制药工艺，例如如下冻干曲线A和冻干曲线B所示的两种示意性的冻干曲线：
Figure BDA0000949527750000111
在下文制备冷冻干燥粉针剂中的具体实例中，如未另外特别说明，所用的冻干曲线是冻干曲线A。
冷冻干燥粉针剂中的水含量是一般在8％以下，优选低于7％，更优选低于5％。水分控制可通过适当调整冷冻干燥程序来控制。该冷冻干燥粉针剂中的水分含量可根据许多已知方法来测定，例如干燥失重法。
在本发明中，为了在必要时调节药液的pH值，可以向组合物中加入适当的pH调节剂。尽管本发明人仅用不具缓冲能力的强酸或强碱溶液例如氢氧化钠水溶液和盐酸水溶液进行调节，然而，本领域技术人员理解，如果用这种不具缓冲能力的pH调节剂处理能满足体系的pH要求，则具有缓冲能力的pH调节剂将更加能够实现本发明目的，因此这些缓冲剂不但能够调节pH值，而且能稳定pH值。因此本发明所列任一pH调节剂或其组合均包括在本发明精神和范围内。
在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中，固形物含量是为1～20％(w/v)，优选1～15％(w/v)，再更优选1～10％，再更优选1～5％。由于冻干粉针剂通常是在管状西林瓶中进行冷冻干燥得到，本领域技术人员理解这种产品在获得成品甚至在供医生使用之前，通常均呈现一个圆饼状，尽管该圆饼的体积理论上讲会比原有水溶液的体积少(稍有缩小)，然而通常这种缩小通常不会缩小到原水溶液体积50％，通常会在原水溶液体积的80-120％之间，更通常在原水溶液体积的90-100％之间，而从终产品西林瓶内可观察到原水溶液液面痕迹(主体饼状物因冻干缩小后残留在瓶壁上的液面痕迹，即便西林瓶中的冻干品因各种原因例如碰撞等原因而呈粉末状，通常仍然可以保留原有的液面痕迹)，据此痕迹亦可估计出该冷冻干燥组合物在冷冻干燥之前的水溶液体积。因此，虽然本发明提供的是一种基本无水的冷冻干燥粉针剂，然而根据该粉针剂仍然可以大致估计出其在配制时，至少在冷冻干燥开始之前的药液体积，根据该估计出的体积以及西林瓶中的干燥终产物的重量，亦可计算到在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中的固形物的含量。因此，根据本发明第一方面的冻干粉针剂，其在配制时的药液的固形物含量为1～20％(w/v)，优选1～15％(w/v)，再更优选1～10％，再更优选1～5％。
在本发明中，符号％，根据其所使用的语境，可以具有本领域技术人员容易理解的含义。例如在提及固形物含量时，该符号表示重量/体积的百分数(w/v，例如g/100ml)；又例如在提及冷冻干燥粉针剂中的“水含量”时，例如水含量在8％以下，此时该符号％表示重量/重量的百分数(w/w，g/100g)。一般而言，在固体分散在液体中时，％表示重量/体积百分数；在固体分散在固体中或者液体分散在固体中(例如粉针的含水量)时，％表示重量/重量百分数。在其它情况下，如无另外说明，符号％表示重量/重量百分数。
在配制本发明的药液时，本领域技术人员公知，可使用例如约0.45um的微孔滤膜进行粗滤过滤，在将药液灌装到西林瓶中之前，可以使用例如约0.22um的微孔滤膜进行精滤过滤以除菌，必要时可以过滤多次。
根据本发明的冻干粉针剂，其为冷冻干燥粉针剂。在一个实施方案中，该冷冻干燥粉针剂为单剂量制剂(例如西林瓶装的粉针剂)，每一单位剂量中活性化合物的量可以例如但不限于约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg。
根据本发明的冻干粉针剂，其用注射用水复溶，通常而言复溶时间在30秒内，优选在20秒内，更优选在15秒内。
根据本发明的冻干粉针剂，其用水制成每1ml中含活性化合物7.5mg的溶液并根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为4.0～6.0。在一个实施方案中，pH值为4.5～5.5。
本发明提供的冻干粉针剂可以在在25℃以下干燥处保存至少24个月，可以满足一般的冷冻干燥粉针剂的贮藏要求。
本发明所得冻干粉针剂特别是冷冻干燥粉针剂通常为白色或类白色的冻干块状物或其碎块或其粉末，无臭、味苦，易溶于水。
自从发现长效局麻药可诱发心脏聚停之后，人们一直在寻求脂溶性较低的、更为安全的替代药品。罗哌卡因就是这样一种新型长效酰胺类局麻药，其作用持续时间长，且具有麻醉和止痛作用。其药理学特点为心脏毒性低微，感觉阻滞与运动阻滞分离较明显，具有外周血管收缩作用。因此该药尤其适用于术后镇痛和产科麻醉。罗哌卡因与传统局麻药相比，具有下列优点：1、疗效作用——罗哌卡因作用时间明显长于其它长效局麻药，皮下浸润麻醉作用时间较同浓度的布比卡因长2至3倍。2、疗效独特——罗哌卡因的感觉—运动阻滞分离度远大于布比卡因，且清除率较高，使其更适合于镇痛。3、可控性强——罗哌卡因的麻醉效果呈剂量依赖性，也就是说罗哌卡因产生的感觉与运动阻滞程度是可预测可控制的。4、毒副作用低微——罗哌卡因没有一般长效局麻药的心脏毒性较大的缺点，该品极少发生心脏毒性，且胎儿对本品具良好耐受性。
罗哌卡因适应症为：外科手术麻醉----硬膜外麻醉，包括剖腹产----急性疼痛控制----持续硬膜外输注或间歇性单次用药，如术后或分娩疼痛----区域阻滞。
罗哌卡因的剂量及用法：罗哌卡因仅供有区域麻醉经验的临床医生或在其指导下使用。常用麻醉的参考剂量根据规定确定。在决定剂量时，临床医生的经验及病人的身体状况是非常重要的。总的来说，外科麻醉需要较高的浓度和剂量。对于镇痛用药，我们建议使用较低的浓度和剂量。在注射前以及注射期间，应仔细回吸以防止静脉内注射。当需要大剂量注射时，如硬膜外麻醉，建议使用3-5ml试验剂量的含有肾上腺素的利多卡因。如因疏忽而致静脉内注射可引起短暂的心率加快，或因疏忽而致蛛网膜下腔注射可出现脊髓麻醉。在注入标准剂量前及注入中需反复回吸并注意缓慢注射或逐渐增量注射，同时密切观察病人的生命指征并保持与病人交谈。当需延长麻醉时，无论持续注入或重复单次注射都应考虑达到中毒的血浆浓度或诱发局部神经损伤的危险。假如出现中毒症状，应立即停止注射。
对术后疼痛的治疗，建议采用以下技术：如果术前已经放置硬膜外导管，可经此管给予罗哌卡因注射液7.5mg/ml施行硬膜外麻醉。术后用2mg/ml罗哌卡因维持镇痛。对大多数中等至重度的术后疼痛，临床研究表明每小时6-10ml的输液速度，能提供有效镇痛，只伴有轻微而非进行性的运动神经阻滞。采用这一技术后，对鸦片类药物的需求明显下降。临床研究还表明，对于需用较高剂量的病人，每小时12-14ml的输液速度也能较好地耐受。7.5mg/ml以上的浓度未曾有用于剖腹产术的记录。临床经验表明罗哌卡因注射液硬膜外输入长达24小时是可行的。在未得到进一步的试验结果前，罗哌卡因注射液不应用于12岁以下的儿童。
使用罗哌卡因时的注意事项，区域麻醉的实施必须在人员和设备完善的基础上进行。用于监测和紧急复苏的药物和设备应随手可得。在实施较大麻醉前应先给病人建立静脉通路。有关临床医务人员应进行适当的培训并能熟悉副作用、全身毒性和其他并发症的诊断和治疗。有些局部麻醉如头颈部的注射，严重不良反应的发生率较高，而与所用的局麻药无关。对于年老或伴有其它严重疾患而需施用区域麻醉的病人，应特别注意。为降低严重不良反应的潜在危险，在施行麻醉前，应尽力改善病人的状况，药物剂量也应随之调整。由于罗哌卡因在肝脏代谢，所以严重肝病患者应慎用，由于药物排泄延迟，重复用药时需减少剂量。通常情况下肾功能不全病人如用单一剂量或短期治疗不需调整用药剂量。慢性肾功能不全患者伴有酸中毒及低蛋白血症，发生全身性中毒的可能性增大。硬膜外麻醉会产生低血压和心动过缓，如预先输液扩容或使用血管性增压药物，可减少这一副作用的发生，低血压一旦发生可以用5-10mg麻黄素静脉注射治疗，必要时可重复用药。
罗哌卡因的药理学特性：罗哌卡因是第一个纯镜像体长效酰胺类局麻药，有麻醉和镇痛双重效应，高剂量可产生外科麻醉，低剂量时则产生感觉阻滞仅伴有局限的非进行性运动神经阻滞。加用肾上腺素不改变罗哌卡因的阻滞强度和持续时间。
罗哌卡因的药效学特性：罗哌卡因象其它局麻药一样，通过阻断钠离子流入神经纤维细胞膜内对沿神经纤维的冲动传导产生可逆性的阻滞。局麻药也可能对诸如脑细胞和心肌细胞等易兴奋的细胞膜产生同样效应，如果过量的药物快速地进入体循环，中枢神经系统和心血管系统将产生中毒症状和体征。中枢神经系统毒性的产生要早于心血管系统，因为它在较低血浆浓度时出现。在活体动物上测得的心血管系统的效应一致显示对罗哌卡因耐受较好。局麻药直接作用于心脏，表现出传导减慢、负性肌力作用以及最终导致心律紊乱和心力衰竭，静脉注射高剂量罗哌卡因可致类似的心脏效应。对给予超大剂量罗哌卡因的狗的复苏非常成功，离体心肌上可以得到与上述效应类似的结果。怀孕母羊和未怀孕的母羊相比，并不显示对罗哌卡因有更强的敏感性。健康志愿者静脉注射罗哌卡因后耐受良好，此药临床经验提示一个良好的安全范围。根据伴随的交感神经阻滞程度，硬膜外使用此药可出现间接的心血管效应。
罗哌卡因的药代动力学：罗哌卡因的pKa为8.1，分布率为141。罗哌卡因的血浆浓度取决于剂量、用药途径和注射部位的血管分布。罗哌卡因符合线性药代学，最大血浆浓度和剂量成正比。罗哌卡因从硬膜外的吸收是完整的和双相的，其半衰期顺序分别为14分钟和4小时。缓慢吸收是清除罗哌卡因的限速因子，这可以解释为什么硬膜外用药比静脉用药清除半衰期要长。罗哌卡因总血浆清除率440ml/min。游离血浆清除率为8L/min。肾脏清除率为1ml/min，稳定状态的分布容积为47L，终末半衰期为1.8h。罗哌卡因经肝脏中间代谢率为0.4。罗哌卡因在血浆中主要和1-酸糖蛋白结合，非蛋白结合率为6％。当连续硬膜外注射时，可观察到罗哌卡因总的血浆浓度的增加和手术后1-酸糖蛋白浓度的增加有关，未结合的浓度的变化比总血浆浓度的变化要小。罗哌卡因易于透过胎盘，相对非结合浓度而言很快达到平衡。与母体相比胎儿体内罗哌卡因与血浆蛋白结合率程度低，从而使胎儿的总血浆浓度也比母体的低。罗哌卡因主要是通过芳香羟基化作用而充分代谢，静脉注射后总剂量的86％通过尿液排出体外，其中仅1％与未代谢的药物有关。主要代谢物是3-羟基罗哌卡因，其中约37％以结合物形式从尿液中排泄出来，尿液中排泄出的4-羟基罗哌卡因，N-去烷基代谢物和4-羟基去烷基代谢物约为1-3％。结合的和非结合的3-羟基罗哌卡因在血浆中仅显示可测知的浓度。3-羟基罗哌卡因和4-羟基罗哌卡因有局麻作用，但是麻醉作用比罗哌卡因弱。
本发明制备的罗哌卡因制剂具有优异的药学性能。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。任何依据本发明构思所作出的仅仅为形式上的而非实质性的等效变换都应视为本发明的技术方案范畴。
在下面的例子中，如未另外说明，制备粉针剂时是使用同一批次的盐酸罗哌卡因原料药(其符合中国药典2015年版二部所收载的盐酸罗哌卡因的质量标准)。
在下面的例子中，使用的pH调节剂(在本发明中亦即酸碱调节剂)，如无另外说明，是1M氢氧化钠溶液或者1M盐酸溶液，其用量是使制备粉针剂时，使冷冻干燥前所配制的溶液的pH值调节至某一规定值或范围，该规定值或范围是冷冻干燥所得干粉用注射用水稀释成含活性成分7.5mg/ml的溶液所测定的pH值的值或范围。下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备冻干粉针剂的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为10000ml，但是列明配方时，均以每瓶含盐酸罗哌卡因计75mg的量阐明。
方法例1：测定方法
各种样品(包括本发明粉针剂)的含量测定采用中国药典2015年版二部所收载的“注射用盐酸罗哌卡因”品种中的【含量测定】所记载的方法进行；各种样品(包括本发明粉针剂)的右旋异构体采用中国药典2015年版二部所收载的“注射用盐酸罗哌卡因”品种中的“右旋异构体”所记载的方法进行。
实施例1：制备盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂
配方：
盐酸罗哌卡因75mg，
乳糖40mg，
酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，
注射用水：加至3ml。
制法：
(a)称取处方量的盐酸罗哌卡因、乳糖，加入处方量60％注射用水，搅拌使溶解；
(b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(以药液体积计0.1％)，用酸碱调节剂调节溶液的pH值3.2，在25℃温度下搅拌2.0小时，过滤脱炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH5.0；
(c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至上一步骤最终药液pH值；
(d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；
(e)冷冻干燥除去水分(水分含量低于5％)，压塞，即得。
实施例2：制备盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂
配方：
盐酸罗哌卡因75mg，
乳糖45mg，
酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，
注射用水：加至3.75ml。
制法：
(a)称取处方量的盐酸罗哌卡因、乳糖，加入处方量65％注射用水，搅拌使溶解；
(b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(以药液体积计0.05％)，用酸碱调节剂调节溶液的pH值3.0，在20℃温度下搅拌2.0小时，过滤脱炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH5.5；
(c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至上一步骤最终药液pH值；
(d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；
(e)冷冻干燥除去水分(水分含量低于5％)，压塞，即得。
实施例3：制备盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂
配方：
盐酸罗哌卡因75mg，
乳糖35mg，
酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，
注射用水：加至2.5ml。
制法：
(a)称取处方量的盐酸罗哌卡因、乳糖，加入处方量55％注射用水，搅拌使溶解；
(b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(以药液体积计0.15％)，用酸碱调节剂调节溶液的pH值3.5，在30℃温度下搅拌2.3小时，过滤脱炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH4.5；
(c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至上一步骤最终药液pH值；
(d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；
(e)冷冻干燥除去水分(水分含量低于5％)，压塞，即得。
实施例4：制备盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂
配方：
盐酸罗哌卡因75mg，
乳糖30mg，
酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，
注射用水：加至3ml。
制法：
(a)称取处方量的盐酸罗哌卡因、乳糖，加入处方量50％注射用水，搅拌使溶解；
(b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(以药液体积计0.1％)，用酸碱调节剂调节溶液的pH值3.3，在25℃温度下搅拌1.8小时，过滤脱炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH4.0；
(c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至上一步骤最终药液pH值；
(d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；
(e)冷冻干燥除去水分(水分含量低于5％)，压塞，即得。
实施例5：制备盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂
配方：
盐酸罗哌卡因75mg，
乳糖50mg，
酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，
注射用水：加至3ml。
制法：
(a)称取处方量的盐酸罗哌卡因、乳糖，加入处方量70％注射用水，搅拌使溶解；
(b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(以药液体积计0.1％)，用酸碱调节剂调节溶液的pH值3.4，在23℃温度下搅拌2.0小时，过滤脱炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH6.0；
(c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至上一步骤最终药液pH值；
(d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；
(e)冷冻干燥除去水分(水分含量低于5％)，压塞，即得。
实施例6：制备盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂
配方：
盐酸罗哌卡因75mg，
乳糖20mg，
酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，
注射用水：加至3ml。
制法：
(a)称取处方量的盐酸罗哌卡因、乳糖，加入处方量60％注射用水，搅拌使溶解；
(b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(以药液体积计0.1％)，用酸碱调节剂调节溶液的pH值3.1，在25℃温度下搅拌2.5小时，过滤脱炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH5.0；
(c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至上一步骤最终药液pH值；
(d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；
(e)冷冻干燥除去水分(水分含量低于5％)，压塞，即得。
实施例7：制备盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂
配方：
盐酸罗哌卡因75mg，
乳糖60mg，
酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，
注射用水：加至3ml。
制法：
(a)称取处方量的盐酸罗哌卡因、乳糖，加入处方量58％注射用水，搅拌使溶解；
(b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(以药液体积计0.1％)，用酸碱调节剂调节溶液的pH值3.4，在27℃温度下搅拌1.5小时，过滤脱炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH5.0；
(c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至上一步骤最终药液pH值；
(d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；
(e)冷冻干燥除去水分(水分含量低于5％)，压塞，即得。
本实例所用冻干曲线是冻干曲线B。
实施例8：制备盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂
配方：
盐酸罗哌卡因75mg，
乳糖50mg，
酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，
注射用水：加至3ml。
制法：
(a)称取处方量的盐酸罗哌卡因、乳糖，加入处方量65％注射用水，搅拌使溶解；
(b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(以药液体积计0.15％)，用酸碱调节剂调节溶液的pH值3.2，在25℃温度下搅拌1.5小时，过滤脱炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH5.0；
(c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至上一步骤最终药液pH值；
(d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；
(e)冷冻干燥除去水分(水分含量低于5％)，压塞，即得。
实施例9：制备盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂
分别参照实施例1-8，不同的仅是在步骤(b)中，加入活性炭后，直接在相应温度下搅拌，而不预先用酸碱调节剂调节溶液的pH值至3.0-3.5范围的操作，制得8批粉针。
实施例10：制备盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂
处方和配制方法参照中国专利申请号201410448757.7(CN 104208020 A)实施例1，但是步骤c)所得药液执行本发明实施例1之步骤(d)和(e)的操作，得到粉针剂。
实施例11：制备盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂
处方和配制方法参照中国专利号201010604883.9(CN 102038651 B)实施例1，但是活性成分改用盐酸罗哌卡因，得到粉针剂。
实施例12：制备盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂
处方和配制方法参照中国专利申请号200710013027.4(CN100998567A)实施例1，但是活性成分改用盐酸罗哌卡因，得到粉针剂。
实施例13：制备盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂
处方和配制方法参照中国专利申请号200310117329.8(CN 1626081A)实施例6，得到粉针剂。
产业适用性
本发明提供了一种具有优异性质的注射用盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂，以及该注射用盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂的制备方法。本发明注射用盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂可用于临床麻醉用药。本发明制备得到的注射用盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂具有优异的理化性质。

Claims (15)

1.一种盐酸罗哌卡因冷冻干燥粉针剂的组合物，其中包含盐酸罗哌卡因75重量份、乳糖30~50重量份；该组合物是按包括如下的步骤制备的：
(a)称取处方量的盐酸罗哌卡因、乳糖，加入适量注射用水，搅拌使溶解；
(b)向上一步骤所得药液中加入活性炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH值3.0~3.5，在15~35°C温度下搅拌1.5~2.5小时，过滤脱炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH4.0~6.0；
(c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，任选地用酸碱调节剂调节至pH4.0~6.0；
(d)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；
(e)冷冻干燥除去水分，压塞，即得，
其中，步骤(c)中所述补加注射用水至处方全量是指补加注射用水直至活性成分浓度为20~30mg/ml，步骤(a)中所述适量注射用水是处方全量的55~65%量的注射用水。
2.根据权利要求1的组合物，其中包含盐酸罗哌卡因75重量份、乳糖35~45重量份。
3.根据权利要求1的组合物，其中包含盐酸罗哌卡因75重量份、乳糖40重量份。
4.根据权利要求1的组合物，其由西林瓶密封包装。
5.根据权利要求1的组合物，其中水分含量低于5%。
6.根据权利要求1的组合物，所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸或其组合。
7.根据权利要求1的组合物，步骤(b)中，过滤脱炭后，用酸碱调节剂调节溶液的pH4.5~5.5。
8.根据权利要求1的组合物，步骤(c)中，任选地用酸碱调节剂调节至pH4.5~5.5。
9.根据权利要求1的组合物，其中步骤(b)中所述活性炭的添加量是在药液中活性炭浓度达到0.05~0.15%的量。
10.根据权利要求1的组合物，其中步骤(b)中在20~30°C温度下搅拌1.5~2.5小时。
11.根据权利要求1的组合物，其中步骤(b)中在25°C温度下搅拌2小时。
12.根据权利要求1的组合物，其中步骤(b)中所述过滤脱炭的方式是：用孔径为1µm的钛棒脱炭过滤后，再用0.45µm的聚醚砜滤芯将药液粗滤。
13.根据权利要求1的组合物，其中步骤(c)中所述补加注射用水至处方全量是指补加注射用水直至活性成分浓度为25mg/ml的量。
14.根据权利要求1的组合物，其中步骤(d)中所述除菌过滤是使用0.22µm的聚醚砜滤芯进行除菌过滤。
15.对权利要求1~14任一项所述盐酸罗哌卡因的冷冻干燥粉针剂组合物进行质量检测的方法，该方法包括使用高效液相色谱法对所述冷冻干燥粉针剂组合物中的右旋异构体进行含量测定，其中
所述高效液相色谱法照中国药典2015年版四部通则0512中所载的要求进行；
所述高效液相色谱法使用如下色谱条件进行：
用AGP，4.0mm×100mm，5µm的α-酸糖蛋白柱；流动相为异丙醇与磷酸盐缓冲液以体积比10:90的混合液，其中磷酸盐缓冲液的配制方法为：取磷酸二氢钾2.72g和三乙胺0.2g，加水800ml溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.1，用水稀释至1000ml；检测波长为210nm；取右旋盐酸罗哌卡因对照品与盐酸罗哌卡因各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中分别含0.05mg的混合溶液，取20µl注入液相色谱仪，右旋盐酸罗哌卡因峰与盐酸罗哌卡因峰的分离度大于1.5；
所述高效液相色谱法照如下步骤测定：
i)取所述粉针剂组合物适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含盐酸罗哌卡因0.1mg的溶液，作为供试品溶液；
ii)精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
iii)精密量取供试品溶液与对照溶液各20µl，分别注入液相色谱仪，记录、读取色谱图，并根据色谱图计算和/或比较色谱峰所代表的成分的含量。
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