CN115397419A - 外用纳洛酮组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的方面包括用于将纳洛酮局部递送至受试者的皮肤的外用纳洛酮组合物。根据某些实施例的外用组合物是储存稳定的非水性外用组合物，其包括纳洛酮游离碱和非水性溶媒，其中所述组合物基本上不含纳洛酮N‑氧化物。本发明还提供了使用所述外用组合物以向受试者局部递送纳洛酮的方法，以及含有所述外用纳洛酮组合物的试剂盒。

Description

外用纳洛酮组合物及其使用方法
相关申请的交叉引用
根据《美国法典》第35章第119节(e)的规定，本专利申请案主张于2020年2月14日提交的编号为62/976,967的美国临时专利申请案提交日期的优先权；该专利中的内容以引用方式并入本文中。
介绍
纳洛酮是一种麻醉性μ-阿片受体(MOR)拮抗剂，对中枢神经系统中的μ-阿片受体具有高亲和力。μ-阿片受体是一类对脑啡肽和β-内啡肽具有亲和力，但对强啡肽的亲和力较低的阿片受体。μ-阿片受体的三种已充分表征的变体是μ1、μ2和μ3，它们常见于突触前(例如，导水管周围灰色区域和脊髓背角浅层)或突触后。μ-阿片受体的激活(例如使用激动剂激活)会引起镇痛、镇静、血压降低、瘙痒、恶心、欣快、呼吸减弱和瞳孔缩小。μ-阿片受体还可见于肠道，这些受体的激活有时会抑制肠道蠕动，从而导致便秘。纳洛酮(商业上也称为
Figure BDA0003882243810000011
或
Figure BDA0003882243810000012
)对κ-阿片受体和δ-阿片受体的亲和力也较低。
纳洛酮通常进行胃肠外给药(例如静脉注射或输注)，这种给药途径能够实现快速药物递送并达到完全的生物利用度，从而使得该途径可预测、可控。胃肠外给药的液体制剂本身不能含有颗粒物并且必须为无菌制剂。为了能够预测疗效和安全性，这类制剂必须具有良好的物理和化学稳定性。
发明内容
本发明的方面包括用于将纳洛酮局部递送至受试者的皮肤的外用纳洛酮组合物。根据某些实施例的外用组合物是储存稳定的非水性外用组合物，其包括纳洛酮游离碱和非水性溶媒，其中所述组合物基本上不含纳洛酮N-氧化物。本发明还提供了使用所述外用组合物以向受试者局部递送纳洛酮的方法，以及含有所述外用纳洛酮组合物的试剂盒。
附图说明
图1和2展示了观测到的利用不同PEG来源制备的各种软膏制剂中每一种的纳洛酮N-氧化物百分比。
图3描绘了施用以下各项的小鼠在第34天和第41天表现出的平均搔抓次数和累计搔抓持续时间：1)安慰剂(无纳洛酮活性剂)；5或2)具有纳洛酮游离碱的外用组合物
图4描绘了施用以下各项的小鼠在第48天和第55天表现出的平均搔抓次数和累计搔抓持续时间：1)安慰剂(无纳洛酮活性剂)；5或2)具有纳洛酮游离碱的外用组合物。
图5描绘了施用以下各项的小鼠在第34天和第41天表现出的平均搔抓次数和累计搔抓持续时间：1)安慰剂(无纳洛酮活性剂)；或2)具有盐酸纳洛酮的外用组合物。
图6描绘了施用以下各项的小鼠在第48天和第55天表现出的平均搔抓次数和累计搔抓持续时间：1)安慰剂(无纳洛酮活性剂)；或2)具有盐酸纳洛酮的外用组合物。
图7A-7C描绘了安慰剂(无纳洛酮活性剂)组合物组和具有纳洛酮游离碱的外用组合物组在第34天、第48天和第55天表现出的经皮失水量。
图8A-8B描绘了安慰剂(无纳洛酮活性剂)组合物组和具有盐酸纳洛酮的外用组合物组在第33天和第55天表现出的经皮失水量。
图9A-9B描绘了施用安慰剂(无纳洛酮活性剂)组合物以及具有纳洛酮游离碱和疏水性递送溶媒的外用组合物的小鼠皮肤的示例照片。
图10A-10B描绘了施用安慰剂(无纳洛酮活性剂)组合物以及具有盐酸纳洛酮和仅含有聚乙二醇的亲水性递送溶媒的外用组合物的小鼠皮肤的示例照片。
具体实施方式
本发明的方面包括用于将纳洛酮局部递送至受试者的皮肤的外用纳洛酮组合物。根据某些实施例的外用组合物是储存稳定的非水性外用组合物，其包括纳洛酮游离碱和非水性溶媒，其中所述组合物基本上不含纳洛酮N-氧化物。本发明还提供了使用所述外用组合物以向受试者局部递送纳洛酮的方法，以及含有所述外用纳洛酮组合物的试剂盒。
在更加详细地描述本发明之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定实施例，因为在实际实施中一定会存在差异。还应当理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施例，而无意限制本发明构思，本发明的范围将仅由所附权利要求书限定。
在提供数值范围的情况下，应当理解，该范围的上限和下限之间的每个中间值以及在该范围内的任何其他规定值或中间值都包含在本发明的范围内。除非上下文另有明确规定，否则每个中间值应低至下限单位的十分之一。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围内，并且也包括在本发明内，需遵守所述范围内任何特别排除的限值的要求。在所述范围包括一个或两个限值的条件下，排除了那些所包括限值中的任一个或两个的范围也包括在本发明内。
本文中提出的某些范围在数值前带有术语“大约”。本文中使用术语“大约”的目的是为其后的精确数字以及与该术语之后数字接近或近似的数字提供文字支持。在确定某一数字是否接近或近似于具体列举的数字时，接近或近似的未列举数字在其出现的上下文中可以是基本上等同于所具体列举数字的数字。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文所描述的方法和材料类似或等同的方法和材料也可用于本发明的实施或测试中，但下文描述了具有代表性的示例性方法和材料。
在本说明书中引用的所有出版物和专利通过引用方式并入本文中，犹如每一单独出版物或专利被具体地和单独地表明通过引用方式并入，且通过引用并入本文的目的是公开和描述与引用的出版物相关的方法和/或材料。任何出版物的引用均是针对其在申请日之前公开的内容，并且不应将其解释为承认由于之前的发明使得本发明无权早于此类出版物。此外，所提供的出版日期可能与实际出版日期不同，可能需要单独确认。
需要注意的是，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式的“一”、“一个”和“所述/该”包括复数指代对象，除非上下文另有明确说明。还应注意，可以起草权利要求以排除任何可选要素。因此，该陈述旨在作为使用诸如“单独”、“仅”等与陈述权利要求要素有关的专用术语或使用“否定”限制的前置基础。
在阅读本发明后，以下内容对所属领域的技术人员来说是显而易见的，本文所描述和列出的每个单独的实施例都具有分层的组分和特征，这些组分和特征可在不脱离本发明的范围和精神的情况下与其他几个实施例中任一实施例的特征进行快速分解或合并。可按陈述的事件顺序或逻辑上可能的任何其他顺序实施任何陈述的方法。
尽管为了语法的流畅性已经或将要描述该设备和方法，并进行功能上的说明，但应明确理解，除非《美国法典》第35章有明确规定，否则任何情况下都不得将权利要求解释为必须受“方式”或“步骤”的限制，而应按照等效物的司法原则与权利要求中所述定义的含义和等效物的完整范围相符，当明确按照《美国法典》第35章第112节的规定编写权利要求时，权利要求应与《美国法典》第35章第112节中的法定等效物完全相符。
在进一步描述本发明的各种实施例时，首先更加详细地回顾了外用组合物的各方面内容，然后对使用外用组合物向受试者递送纳洛酮来治疗皮肤病症的实施例进行了详细说明，并对包括标的外用纳洛酮组合物的试剂盒进行了回顾。
外用组合物
如上所述，本发明的方面包括用于向受试者递送一定量的纳洛酮游离碱的外用组合物。因此，所述外用组合物包括纳洛酮游离碱。所述纳洛酮游离碱的结构式如下式所示：
Figure BDA0003882243810000041
在实施例中，标的纳洛酮组合物被配制成经身体表面向受试者递送所述纳洛酮游离碱。依照常规含义，本文中使用的术语“经身体表面”是指给药途径，其中所述纳洛酮游离碱经递送穿过皮肤表面，例如递送至皮下组织、真皮和表皮中的一项或更多项，包括角质层、生发层、棘层和基底层。因此，具有纳洛酮游离碱的外用组合物被配制成施用于任何适宜的位置，例如手臂、腿、臀部、腹部、背部、颈部、阴囊、面部、耳后等。在一些实施例中，所述皮肤是健康且完好的皮肤。在其他实施例中，所述皮肤可以是一层或更多层(例如，角质层、生发层、棘层、基底层等)可能存在病变、发炎或不完全完好的皮肤。依照常规含义，本文中使用的词语“不完全完好”是指不完全完好的皮肤的一层或更多层包括至少一个由病变、炎症或其他问题引起的穿孔，其中不完全完好的皮肤可以包括所述皮肤的一层或更多层中的屏障功能缺陷(例如，穿孔)，例如在角质层，其累计面积为外用纳洛酮组合物给药表面积的0.01％或更多，例如为外用纳洛酮组合物给药表面积的0.05％或更多、0.1％或更多、0.5％或更多、1％或更多、2％或更多、3％或更多、5％或更多、10％或更多、25％或更多、50％或更多、75％或更多、90％或更多、95％或更多、97％或更多以及99％或更多。
在某些实施例中，将所述纳洛酮游离碱局部递送至所述给药部位。依照常规含义，本文中使用的术语“局部”是指纳洛酮在施用部位附近或潜在附近递送。在这些实施例中，所述纳洛酮游离碱从所述施用部位扩散预定距离，例如距离所述施用部位30cm或更短、25cm或更短、20cm或更短、15cm或更短、10cm或更短、5cm或更短、4cm或更短、3cm或更短、2cm或更短、1cm或更短、0.5cm或更短，并且包括0.1cm或更短。换言之，在这些实施例中，经身体表面施用标的组合物，以将纳洛酮递送至所述给药部位或距所述给药部位一小段距离的位置。所述纳洛酮游离碱在所述施用部位局部进入皮肤的渗透深度还可以随着所述亲水性递送溶媒(如下所述)的组分而变化，并且所述渗透深度可以为0.01mm至15mm，例如0.05mm至14.5mm、0.1mm至14mm、0.5mm至13.5mm、1mm至13mm、1.5mm至12.5mm、2mm至12mm、2.5mm至11.5mm、3mm至11mm、3.5mm至10.5mm、4mm至10mm，并且包括在所述施用部位进入皮肤的渗透深度为5mm至10mm。在一些情况下，如上所述的给药还可以实现纳洛酮全身给药，例如低剂量纳洛酮全身给药。
在某些实施例中，目的外用组合物被配制用于延长向所述受试者递送纳洛酮的时间。本文中使用的术语“延长递送”是指组合物被配制成在较长的时间段内递送纳洛酮，例如数小时，包括1小时或更长，例如2小时或更长、3小时或更长、4小时或更长、5小时或更长、6小时或更长、7小时或更长。对于上述时间范围，在一些情况下，时间段上限为10小时或更短，例如9小时或更短、8小时或更短、7小时或更短。在某些实施例中，外用组合物被配制成在一段时间内向所述受试者递送纳洛酮，所述时间段的范围为诸如1至10小时、2小时至9小时、2小时至7小时。
根据所述受试者的施用部位和生理机能以及皮肤上标的纳洛酮组合物的施用表面积，目的外用组合物中纳洛酮游离碱的量可以发生变化，在一些情况下，所述纳洛酮的量的范围为0.01mg至2000mg，例如0.02mg至1750mg、0.03mg至1500mg、0.04mg至1250mg、0.05mg至1000mg、0.06mg至750mg、0.07mg至500mg、0.08mg至250mg、0.09mg至100mg，并且包括0.01mg至50mg。在一些实施例中，所述游离碱的量的范围为1mg至200mg，例如2.5mg至175mg、5mg至150mg、7.5mg至125mg，并且包括10mg至100mg。在一些实施例中，所述纳洛酮游离碱的量为所述外用组合物总重量的0.01％w/w至15％w/w，例如0.05％w/w至12.5％w/w、0.05％w/w至10％w/w，包括0.1％w/w至10％w/w，例如0.1％w/w至5％w/w，包括0.5％w/w至5％w/w，例如0.75％w/w至2.5％w/w。在一些实施例中，所述外用组合物中纳洛酮游离碱的量为0.5％w/w、0.75％w/w、1％w/w、1.5％w/w、2％w/w、2.5％w/w、3％w/w、3.5％w/w、4％w/w、4.5％w/w、5％w/w、5.5％w/w、6％w/w、6.5％w/w、7％w/w、7.5％w/w、8％w/w、8.5％w/w、9％w/w、9.5％w/w或10％w/w。
此外，所述组合物基本上不含纳洛酮N-氧化物。纳洛酮N-氧化物的分子式为：C19H21NO5，其结构式如下所示：
Figure BDA0003882243810000061
由于所述组合物基本上不含纳洛酮N-氧化物，因此所述组合物中纳洛酮-N-氧化物(如有)的量为0.5％w/w或更少，例如0.2％w/w或更少，并且包括0.1％w/w或更少。在一些情况下，所述组合物包括无法检测到的纳洛酮-N-氧化物，其使得在使用下文“实验”部分中所述的方案时，无法检测到所述制剂中的纳洛酮-N-氧化物。
在一些情况下，所述组合物是储存稳定的组合物。即使在储存条件(例如，室温下的无菌包装条件)下储存一段时间(例如，1个月以上，例如3个月或更长，包括6个月或更长，例如12个月或更长)，本发明的实施例的储存稳定的组合物也基本上不含纳洛酮N-氧化物。在一些情况下，所述外用制剂是储存稳定的制剂，其使得所述组合物和/或活性剂的性质(例如，颜色、黏度、活性剂活性等)在室温和高温(例如，40℃或更高，包括50℃或更高)下、在较长的时间段内(例如，1周或更长、2周或更长、1个月或更长、6个月或更长、1年或更长)无实质性改变。
根据本发明的实施例的外用组合物包括非水性外用递送溶媒。“外用递送溶媒”是指携带纳洛酮游离碱并使纳洛酮游离碱接触并穿过受试者皮肤的组合物。在实施例中，标的外用组合物是非水性组合物。由于所述外用递送溶媒是非水性溶媒，因此所述溶媒不包括水，例如作为溶剂。因此，所述溶媒(包括所述溶媒和纳洛酮游离碱的组合物)不包括水。
在一些情况下，所述非水性溶媒包括聚乙二醇组分。依照常规含义，本文中使用的术语“聚乙二醇”是指具有环氧乙烷骨架结构的聚合化合物，例如线性聚乙二醇、支化型聚乙二醇、官能化线性聚乙二醇或多官能化支化型聚乙二醇或其任何组合。
目的外用递送溶媒组合物包括具有聚乙二醇的聚乙二醇组分，所述聚乙二醇的平均分子量(例如，美国药典规定的分子量)为100g/mol至7500g/mol，例如150g/mol至5000g/mol、200g/mol至2500g/mol、300g/mol至1500g/mol。依照常规含义，术语“平均分子量”是指聚合物总重量除以分子总数。在一些实施例中，所述聚乙二醇组分包括平均分子量为200g/mol至2000g/mol(例如300g/mol或400g/mol至1500g/mol)的聚乙二醇。所述聚乙二醇的平均分子量可以通过任何合适的分子量测定方案确定，所述测定方案包括但不限于滴定法、尺寸排阻色谱法、高效液相色谱法、凝胶渗透色谱法、质谱法等方案。
所述聚乙二醇组分可以包括一种或更多种不同类型的聚乙二醇，例如2种或更多种不同类型的聚乙二醇、3种或更多种不同类型的聚乙二醇、4种或更多种不同类型的聚乙二醇、5种或更多种不同类型的聚乙二醇，并且包括10种或更多种不同类型的聚乙二醇。在某些实施例中，标的纳洛酮组合物中的所述聚乙二醇组分包括第一聚乙二醇和第二聚乙二醇。在一些此类实施例中，所述聚乙二醇组分可以包括在低于室温(RT)时为液体的第一聚乙二醇(例如，PEG600及分子量为600以下的PEG)以及在室温下或高于RT时为蜡状固体的第二聚乙二醇(例如，PEG 1000及分子量高于1000的PEG)。在一些实施例中，所述第一聚乙二醇组分是平均分子量为1000g/mol或更小的分子量较低的聚乙二醇，而所述第二聚乙二醇组分是平均分子量为1000g/mol或更大的分子量较高的聚乙二醇。例如，所述第一聚乙二醇组分可以是平均分子量为600g/mol或更小(例如550g/mol或更小、500g/mol或更小、450g/mol或更小、400g/mol或更小、350g/mol或更小、300g/mol或更小)的聚乙二醇。例如，所述第一聚乙二醇组分是平均分子量范围为200g/mol至600g/mol(例如250g/mol至500g/mol、300g/mol至400g/mol)的聚乙二醇。在某些实施例中，所述第一聚乙二醇组分是平均分子量为300g/mol的聚乙二醇。在某些实施例中，所述第一聚乙二醇组分是平均分子量为400g/mol的聚乙二醇。所述第二聚乙二醇组分可以是平均分子量为1000g/mol或更大(例如1050g/mol或更大、1100g/mol或更大、1150g/mol或更大、1200g/mol或更大、1250g/mol或更大、1300g/mol或更大、1350g/mol或更大、1400g/mol或更大、1450g/mol或更大)的聚乙二醇，并且包括平均分子量为1500g/mol或更大的聚乙二醇。例如，所述第二聚乙二醇组分可以是平均分子量范围为1000g/mol至6000g/mol(例如1100g/mol至4000g/mol、1200g/mol至3000g/mol、1300g/mol至2000g/mol，并且包括1400g/mol至1500g/mol)的聚乙二醇。在某些实施例中，所述第二聚乙二醇组分是平均分子量为1450g/mol的聚乙二醇。对于存在的聚乙二醇的总量，所述第一分子量(例如，300或500g/mol)聚乙二醇所占的百分比可以发生变化，在一些情况下，所述百分比范围为20％至90％，例如30％至70％，包括50％至70％。所述第二分子量(例如，1450g/mol)聚乙二醇所占的百分比可以发生变化，在一些情况下，所述百分比范围为20％至50％，例如30％至45％。在第一分子量较低的聚乙二醇与第二分子量较高的聚乙二醇组合的情况下，所述组合物包括多于所述第二聚乙二醇的所述第一聚乙二醇，例如，其中所述第一分子量较低的聚乙二醇的量可以超过第二分子量较高的聚乙二醇的量，例如，超出2％或更多，例如5％或更多，包括10％或更多。
在一些情况下，所述储存稳定的非水性外用组合物包括0.1％至1％(按重量计)的纳洛酮游离碱、50％至70％(按重量计)的第一聚乙二醇(平均分子量为300至400g/mol)和30％至45％(按重量计)的第二聚乙二醇(平均分子量为1450g/ml)。
目的制剂包括：
0.1％纳洛酮游离碱/60-65％PEG400/39.9-34.9％PEG1450
0.5％纳洛酮游离碱/60-65％PEG400/39.5-34.5％PEG1450
1％纳洛酮游离碱/60-65％PEG400/39-34％PEG1450。
在一些实施例中，所述聚乙二醇是具有经监管机构(例如，美国药典、USP和国家处方集、欧洲药典等)认证(即，具有检验报告)的分子量的药用级聚乙二醇。在一些情况下，至少所述第一聚乙二醇组分是在制备所述组合物时包括的过氧化物很少或不包括过氧化物的一种聚乙二醇，例如50ppm或更少，例如40ppm或更少，包括30ppm或更少、20ppm或更少、10ppm或更少、5ppm或更少、1ppm或更少。可以用于本发明的实施例的市售聚乙二醇包括：Super RefinedTM聚乙二醇(Croda，英格兰东约克郡)；
Figure BDA0003882243810000081
Millipore聚乙二醇(Merck KGaA，德国达姆施塔特)；
Figure BDA0003882243810000082
聚乙二醇(BASF)；日本药典Macrogol聚乙二醇(NOF Corporation)；等等。
如有需要，所述非水性递送溶媒可以包括一种或更多种抗氧化剂。如有，所述一种或更多种抗氧化剂的量可以发生变化，在一些情况下，所述量的范围为0.01％w/w至5.0％w/w，例如0.02％w/w至2.0％w/w。可以存在能够减少杂质的出现的任何适宜的抗氧化剂，例如，下文实验部分所述的抗氧化剂，其中此类抗氧化剂的示例包括：丁基化羟基甲苯(BHT)；没食子酸丙酯；等等。
存在于所述外用纳洛酮组合物中的非水性递送溶媒(例如，PEG)的量可以发生变化，并且所述量的范围可以为90％w/w至99.9％w/w，例如95％w/w至99.9％w/w、99％w/w至99.9％w/w。
所述外用纳洛酮组合物可以根据需要发生变化。在一些情况下，所述外用纳洛酮组合物是软膏。术语“软膏”是指旨在外用于皮肤或黏膜的半固体制剂。在一些情况下，软膏表现出的干燥损失率为25％或更少，例如20％或更少。在一些情况下，软膏表现出的黏度范围为300,000至2,000,000cp，例如350,000至1,800,000cp，包括400,000至1,700,000cp。在一些情况下，所述外用纳洛酮组合物是乳膏。术语“乳膏”是指含有一种或更多种溶于或分散于合适基质中的原料药的半固体剂型。在一些情况下，乳膏表现出的黏度范围为25,000至900,000cp，例如30,000至800,000cp，包括50,000至700,000cp。在一些情况下，所述外用纳洛酮组合物是洗剂。术语“洗剂”是指旨在施用于皮肤的外用混悬剂、溶液和乳剂。在一些情况下，洗剂表现出的干燥损失率为40％或更多，例如50％或更多。在一些情况下，洗剂是可倒出的，并且表现出的黏度范围为1,000至50,000cp，例如2,000至40,000cp，包括5,000至30,000cp。在一些情况下，所述外用纳洛酮组合物是凝胶。术语“凝胶”是指由混悬剂(其由小型无机颗粒构成)或被液体渗透的大型有机分子组成的半固体系统。在一些情况下，凝胶表现出的干燥损失率为60％或更多，例如70％或更多。在一些情况下，凝胶表现出的黏度为5,000至100,000cp，例如5,000至70,000cp。在某些情况下，所述外用纳洛酮组合物被配制成液体，并且可以喷剂、气雾剂或泡沫剂的形式分配。
根据本发明的实施例的外用纳洛酮组合物在所述施用部位对所述受试者的皮肤无刺激性。从一般意义上讲，本文中的皮肤刺激指皮肤的不良反应、变色或损伤，例如发红(红斑)、疼痛、瘙痒、肿胀(水肿)或干燥。因此，标的外用组合物的配制方式使得其施用于所述受试者的皮肤时，皮肤质量保持正常，并且纳洛酮的局部递送在整个给药间期中保持一致。
在一些实施例中，外用纳洛酮组合物被配制成通过所述受试者皮肤的一层或更多层局部递送预定量的纳洛酮。
在某些实施例中，可以先将标的外用纳洛酮组合物涂布于贴片上，而后将所述贴片贴在所述受试者的所述皮肤部位，或者可以将贴片安置于施用了所述外用纳洛酮组合物的皮肤部位的表面。所述贴片可以由不吸收纳洛酮的材料制成。目的贴片包括但不限于非织造布、织造布、薄膜(包括薄片)、多孔材料、泡沫材料、纸、非织造布或织造布/薄膜层压复合材料及其组合。非织造布可包括聚烯烃树脂，例如聚乙烯和聚丙烯；聚酯树脂，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯；人造丝、聚酰胺、聚(酯-醚)、聚氨酯、聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；及其组合。织造布可包括棉、人造丝、聚丙烯酸树脂、聚酯树脂、聚乙烯醇及其组合。薄膜可包括聚烯烃树脂，例如聚乙烯和聚丙烯；聚丙烯酸树脂，例如聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸乙酯；聚酯树脂，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯；还包括玻璃纸、聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚丙烯腈、氟树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺和聚砜；及其组合。纸可包括浸渍纸、铜版纸、无木浆纸、牛皮纸、和纸、玻璃纸、合成纸及其组合。在一些实施例中，所述贴片是闭合材料。
所述贴片的大小可以根据皮肤上外用纳洛酮组合物的施用面积而发生变化，并且在一些情况下，所述贴片的大小能够覆盖所述受试者的整个施用部位。因此，所述贴片的长度范围可以为2至100cm，例如4至60cm，并且其宽度范围可以为2至100cm，例如4至60cm。目的贴片的表面积范围可以为4cm2至1000cm2，例如5cm2至500cm2、10cm2至250cm2、15cm2至100cm2，并且包括20cm2至50cm2。
外用纳洛酮组合物的施用方法
本发明的方面还包括向受试者施用外用纳洛酮组合物的方法。如上所述，外用是指给药途径，其中纳洛酮经递送穿过皮肤，例如递送至皮下组织、真皮和表皮中的一项或更多项，包括角质层、生发层、棘层和基底层。因此，方法可以包括将标的纳洛酮组合物施用于手臂、腿、臀部、肩部、髋、大腿、腹部、背部、颈部、阴囊、面部、耳后等的皮肤部位。在一些实施例中，方法包括将标的组合物施用于健康且完好的皮肤上。在其他实施例中，方法包括将标的组合物施用于其中一层或更多层(例如，角质层、生发层、棘层、基底层等)可能存在病变、发炎或不完全完好的皮肤上，例如一层或更多层中包括屏障功能缺陷(例如，穿孔)的皮肤，例如在角质层，由病变、炎症或其他问题引起的缺陷。例如，方法可以包括施用于受试者的皮肤表面，其中所述皮肤包括一层或更多层中的屏障功能缺陷(例如，穿孔)，其累计面积为外用纳洛酮组合物给药表面积的0.01％或更多，例如为外用纳洛酮组合物给药表面积的0.05％或更多、0.1％或更多、0.5％或更多、1％或更多、2％或更多、3％或更多、5％或更多、10％或更多、25％或更多、50％或更多、75％或更多、90％或更多、95％或更多、97％或更多以及99％或更多。
在描述本发明的方法时，术语“受试者”是指向其施用外用组合物并使外用组合物与之持续接触的人或生物体。因此，本发明的受试者可以包括但不限于人类和其他灵长类动物等哺乳动物，例如黑猩猩、其他猿类和猴类、狗、兔、猫和其他家养宠物等，其中在某些实施例中，所述受试者是人类。术语“受试者”还包括任何年龄、体重或其他身体特征的人或生物体，其中所述受试者可以是成人、儿童、婴儿或新生儿。
如上所述，本发明的方法包括将外用纳洛酮组合物施用于受试者的皮肤表面，并使所述外用纳洛酮组合物与所述受试者接触一段足以向所述受试者递送纳洛酮的时间。在一些实施例中，方法包括延长向所述受试者的皮肤部位递送纳洛酮的时间。“延长经皮递送”是指外用组合物被配制成在较长的时间段内递送纳洛酮，例如数小时，包括1小时或更长，例如2小时或更长、3小时或更长、4小时或更长、5小时或更长，并且包括6小时或更长，例如，7小时或更长。例如，所述外用组合物可以被配制成在一段持续时间内向所述受试者的皮肤部位递送纳洛酮，所述持续时间为0.1小时至20小时，例如0.5小时至15小时、1小时至10小时、2小时至7小时。
在某些实施例中，方案可以包括多个给药间期。“多个给药间期”是指按顺序施用两剂或更多剂所述外用组合物，并使其与所述受试者持续接触。因此，去除(例如，用水洗去或用湿布擦拭干净)与所述受试者接触的第一次施用的所述外用组合物，并且将第二剂所述外用组合物施用于所述受试者的皮肤表面。在实施本发明的方法时，治疗方案可包括两个或更多个给药间期，例如，3个或更多个给药间期、4个或更多个给药间期、5个或更多个给药间期，包括10个或更多个给药间期。
在具有多个给药间期的治疗方案中，不同给药间期之间的时长可能有所不同，这取决于受试者的生理机能或医护人员制定的治疗方案。举例而言，在多次给药治疗方案中，不同给药间期之间的时长可能是事先确定的并且会采用固定时间间隔。因此，不同给药间期之间的时长可能有所不同，可能为1小时或更久，例如2小时或更久、4小时或更久、6小时或更久、8小时或更久、12小时或更久、16小时或更久，并且包括24小时或更久。在某些实施例中，在具有多个给药间期的方案中，不同给药间期之间的时长为1天或更久，例如2天或更久、3天或更久、4天或更久、5天或更久、6天或更久、7天或更久、10天或更久，包括30天或更久。在一些情况下，不同给药间期之间的时间上限为30天或更短，例如28天或更短、21天或更短、14天或更短、7天或更短，并且包括3天或更短。在某些实施例中，不同给药间期之间的时间范围可能为2天至30天、3天至28天、4天至21天、5天至14天等，并且包括6天至10天。在某些情况下，不同给药间期之间的时长可能取决于特定病症(详见下文)的治疗进展、皮肤刺激、皮肤干燥或所治疗病症的症状减轻的程度(例如，瘙痒减轻)。
根据某些实施例，用于施用外用纳洛酮组合物并使其与受试者持续接触的方法可用于治疗或预防皮肤病症，例如炎症性皮肤病、非炎症性皮肤病、瘙痒症或者一种或更多种与炎症性皮肤病、非炎症性皮肤病或瘙痒症相关的症状。例如，在一些情况下，方法包括向受试者的皮肤表面施用所述外用组合物，以治疗或预防炎症性皮肤病，例如特应性皮炎、湿疹、银屑病或其组合。在其他情况下，方法包括向受试者的皮肤表面施用所述外用组合物，以治疗或预防非炎症性皮肤病，例如慢性痒疹。在其他情况下，方法包括通过将上述外用纳洛酮组合物中的一种或更多种施用于受试者的皮肤来经身体表面治疗或预防瘙痒症。在某些情况下，所述瘙痒症是与原发性胆汁性肝硬化、慢性肾衰竭、肾透析、血压异常、甲状腺功能障碍、衰老、癌症、贫血、寄生虫、神经系统病症或妊娠中的一种或更多种相关的瘙痒症。在某些实施例中，所述瘙痒症是药物诱发的瘙痒症或致痒原诱发的瘙痒症。在某些实施例中，所述瘙痒症与选自带状疱疹、银屑病、荨麻疹、感觉异常性背痛、Gover病、慢性肾病和Hailey-Hailey病的病症相关。所述瘙痒症可以伴有皮肤发红、皮肤肿块、斑块或水疱、皮肤干燥或龟裂、革质皮肤或鳞状纹理皮肤，并且方法还可以包括施用足以治疗伴发于瘙痒症的皮肤发红、皮肤肿块、斑块或水疱、皮肤干燥或龟裂、革质皮肤或鳞状纹理皮肤中的一种或更多种的量的标的纳洛酮组合物。
根据某些实施例，在治疗皮肤病症的方法中，可以将所述外用纳洛酮组合物直接施用于皮肤病变区域(例如，炎症性皮肤病、非炎症性皮肤病或瘙痒症的发生位置)。所述外用组合物可以施用于全部或部分皮肤病变区域，例如5％或更多的皮肤病变区域，例如10％或更多、25％或更多、50％或更多、75％或更多、90％或更多、95％或更多，并且包括99％或更多。在一些情况下，所述整个皮肤病变区域均施用了所述外用组合物。在某些情况下，在面积大于所述皮肤病变区域面积的区域施用了所述外用组合物，例如紧邻所述皮肤病变区域的皮肤表面的一部分，例如额外5％(基于病变皮肤大小)或更多的皮肤周围区域，例如额外10％或更多、额外15％或更多，并且包括额外25％或更多的皮肤周围区域。
依照常规含义，本文中使用的术语“治疗”指的是受试者所患疾病的相关症状至少获得了一种改善，其中改善在广义上表示与所治疗疾病相关的某个参数(例如症状)在程度上至少有一次下降。因此，治疗还包括完全病理状态或至少与之相关的症状完全消退的情况，使得受试者不再患有该疾病或至少不再出现提示该疾病特征的症状。依照常规含义，本文中使用的术语“管理”指的是受试者所患疾病的相关症状至少已得到控制(即，症状的程度保持在预定水平内)，在某些情况下，所述症状得到改善，但基础疾病并未消退。
依照常规含义，本文中使用的术语“预防”指的是降低或完全消除某种疾病发生的可能，例如，将标的外用组合物以预防疾病为目的施用于受试者的皮肤表面，从而预防皮肤适应症或其相关症状的发生或降低其严重程度。因此，根据某些实施例，方法包括以预防为目的施用标的外用纳洛酮组合物，足以将所述病症或其相关症状的严重程度降低5％或更多，例如，降低10％或更多、15％或更多、25％或更多、50％或更多、75％或更多、90％或更多、95％或更多以及99％或更多，具体情况由合格的医护人员确定(例如，基于病变皮肤大小、炎症水平等)。在一些实施例中，根据标的方法施用外用纳洛酮组合物，足以完全消除所述病症或与所述皮肤病相关的任何症状的发生。在一些实施例中，以预防为目的向所述受试者的皮肤表面施用所述外用纳洛酮组合物，足以缩短皮肤病症的持续时间，例如缩短0.1天或更长、0.5天或更长、1天或更长、2天或更长、3天或更长、4天或更长、5天或更长、6天或更长、7天或更长，并且包括14天或更长。在其他实施例中，以预防为目的向所述受试者的皮肤表面施用所述外用纳洛酮组合物，足以降低与所述皮肤病症相关的症状(例如瘙痒)的严重程度。例如，以预防为目的向所述受试者的皮肤表面施用所述外用纳洛酮组合物，可能足以使因所述皮肤病症而搔抓皮肤表面的次数每小时减少1次或更多，例如2次或更多、3次或更多、5次或更多、10次或更多、15次或更多、25次或更多、50次或更多，并且包括100次或更多。在方法包括以预防为目的治疗瘙痒症的情况下，可以在与所述瘙痒症相关的症状(例如，瘙痒、皮肤发红、鳞屑、水疱或肿块等)出现之前1小时或更长时间将所述外用纳洛酮组合物施用于所述受试者的皮肤表面，例如3小时或更长、6小时或更长、12小时或更长，并且包括症状出现之前24小时或更长时间。
在实施例中，可以在预计会出现皮肤病症或其相关症状(例如，因药物或致痒原引起的瘙痒症)之前1小时或更长时间，以预防为目的向所述受试者的皮肤表面施用所述外用组合物，例如2小时或更长、4小时或更长、6小时或更长、8小时或更长、12小时或更长、16小时或更长、20小时或更长、24小时或更长，并且包括48小时或更长时间。
在一些实施例中，方法包括在治疗或预防瘙痒症时，向受试者的皮肤表面施用外用纳洛酮组合物。所述述瘙痒症可以与原发性胆汁性肝硬化、慢性肾衰竭、肾透析、血压异常、甲状腺功能障碍、衰老、癌症、贫血、寄生虫、神经系统病症、妊娠中的一种或更多种相关，或者可以是药物诱发的瘙痒症或致痒原引起的瘙痒症。在某些实施例中，所述纳洛酮组合物被配制成治疗或预防伴发于所述瘙痒症的皮肤发红、皮肤肿块、斑块或水疱、皮肤干燥或龟裂、革质皮肤或鳞状纹理皮肤中的一种或更多种。在这些实施例中，施用所述外用纳洛酮组合物，足以降低所述瘙痒症的严重程度，例如严重程度降低5％或更多(例如，基于患者-应答问卷调查、预定时间段内搔抓皮肤表面的次数)，例如10％或更多、15％或更多、25％或更多、50％或更多、75％或更多、90％或更多、95％或更多，并且包括99％或更多。在某些情况下，施用所述外用纳洛酮组合物并使其与所述皮肤表面持续接触，足以消除所述瘙痒症。例如，向所述受试者施用外用纳洛酮组合物，足以使因所述瘙痒症而搔抓皮肤表面的次数每小时减少1次或更多，例如2次或更多、3次或更多、5次或更多、10次或更多、15次或更多、25次或更多、50次或更多，并且包括100次或更多。在方法包括以预防为目的治疗瘙痒症的情况下，可以在与所述瘙痒症相关的症状(例如，瘙痒)出现之前1小时或更长时间将所述外用纳洛酮组合物施用于所述受试者的皮肤表面，例如3小时或更长、6小时或更长、12小时或更长，并且包括症状出现之前24小时或更长时间。
在其他实施例中，方法包括在治疗或预防炎症性皮肤病症(例如特应性皮炎、湿疹、银屑病)时，向受试者的皮肤表面施用外用纳洛酮组合物。在某些实施例中，所述皮肤病症是与瘙痒症相关的特应性皮炎。在一些情况下，所述纳洛酮组合物被配制成治疗或预防与炎症性皮肤病症相关的症状，例如因特应性皮炎、湿疹或银屑病引起的瘙痒。在这些实施例中，施用所述外用纳洛酮组合物，足以降低与所述炎症性皮肤病症相关的症状(例如，瘙痒)的严重程度，例如严重程度降低5％或更多(例如，基于患者-应答问卷调查、预定时间段内搔抓皮肤表面的次数)，例如10％或更多、15％或更多、25％或更多、50％或更多、75％或更多、90％或更多、95％或更多，并且包括99％或更多。在某些情况下，施用所述外用纳洛酮组合物并使其与所述皮肤表面持续接触，足以消除与所述炎症性皮肤病症相关的症状(例如，瘙痒)。例如，向所述受试者施用外用纳洛酮组合物，足以使因所述炎症性皮肤病症引起的瘙痒而搔抓皮肤表面的次数每小时减少1次或更多，例如2次或更多、3次或更多、5次或更多、10次或更多、15次或更多、25次或更多、50次或更多，并且包括100次或更多。
在其他实施例中，方法包括在治疗或预防据证实能够部分或完全抵抗其他活性剂(例如甾体类药物治疗、抗炎剂或免疫抑制剂)的治疗的炎症性皮肤病症时，向受试者的皮肤表面施用外用纳洛酮组合物。在这些实施例中，施用本文所述的外用纳洛酮组合物，足以使给予所述受试者以治疗所述皮肤病症的类固醇、抗炎剂或免疫抑制剂的量减少诸如5％或更多(按重量计)、10％或更多(按重量计)、25％或更多(按重量计)、50％或更多(按重量计)、75％或更多(按重量计)、90％或更多(按重量计)，并且包括95％或更多(按重量计)。在某些实施例中，施用所述标的外用纳洛酮组合物并使其与皮肤表面持续接触，足以完全替代类固醇、抗炎剂或免疫抑制剂对炎症性皮肤病症的治疗。
在某些情况下，方法包括在治疗炎症性皮肤病症(例如，特应性皮炎、湿疹、银屑病)时，用施用本文所述的外用纳洛酮组合物替换一次或更多次给予的类固醇治疗、抗炎剂或免疫抑制剂给药，例如2次或更多、3次或更多、4次或更多、5次或更多、6次或更多、7次或更多、8次或更多、9次或更多、10次或更多、15次或更多、25次或更多、50次或更多、75次或更多，并且包括100次或更多次计划的类固醇治疗、抗炎剂或免疫抑制剂给药，以治疗所述炎症性皮肤病症。因此，施用并保持本文所述的外用纳洛酮组合物，可能足以使治疗炎症性皮肤病症时计划的类固醇治疗、抗炎剂或免疫抑制剂给药次数减少5％或更多，例如，10％或更多、15％或更多、20％或更多、25％或更多、50％或更多、75％或更多、90％或更多、95％或更多，并且包括使治疗炎症性皮肤病症时计划的类固醇治疗、抗炎剂或免疫抑制剂给药次数减少99％或更多。
在某些实施例中，标的方法适用于在治疗炎症性皮肤病症时，用本文所述的外用纳洛酮组合物完全替代类固醇治疗、抗炎剂或免疫抑制剂给药。
在某些实施例中，方法包括在治疗炎症性皮肤病症时，施用并保持一种或更多种标的外用纳洛酮组合物联合类固醇治疗、抗炎剂或免疫抑制剂给药。在一些情况下，当所述外用纳洛酮组合物与所述受试者接触时，施用于所述受试者以治疗所述炎症性皮肤病症的类固醇、抗炎剂或免疫抑制剂的剂量可降低。例如其中每次计划的类固醇、抗炎剂或免疫抑制剂给药的剂量降低5％或更多、10％或更多、15％或更多、20％或更多、25％或更多、50％或更多，并且包括75％或更多。在一些情况下，对于类固醇、抗炎剂或免疫抑制剂，可取消(即跳过)一次或更多次计划给药，例如，间隔一次计划给药、间隔2次计划给药、间隔3次计划给药、间隔4次计划给药或其他的时间间隔。在某些情况下，施用一种或更多种标的外用纳洛酮组合物，足以取消依次进行的类固醇、抗炎剂或免疫抑制剂计划给药，例如，2次或更多次依次计划给药、3次或更多次依次计划给药，并且包括4次或更多次类固醇、抗炎剂或免疫抑制剂依次计划给药。
在某些实施例中，本发明的组合物可在用于治疗同一病症或不相关病症的其他治疗剂施用之前、之时或之后施用。如果与另一种治疗剂同时提供，则标的外用纳洛酮组合物可以通过相同或不同的组合物给药。因此，目的纳洛酮组合物和其他治疗剂可通过同时治疗的方式施用于受试者。“同时治疗”意指施用于受试者，使得物质组合在接受治疗的受试者中产生治疗效果。例如，可以通过将本发明的纳洛酮组合物与具有至少一种其他药剂的药物组合物联合给药来实现同时治疗，所述药物组合物诸如抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、镇痛剂、麻醉剂、抗高血压剂、化疗剂等，根据特定的给药方案，其联合构成治疗有效剂量。所述单独的药物组合物的给药可以同时进行，也可以在不同时间(即，依次、按任意顺序、在同一天或在不同日期)进行，前提是这些物质的组合在接受治疗的受试者中产生治疗效果。
在所述纳洛酮组合物与第二治疗剂同时施用以治疗同一病症的情况下，纳洛酮与第二治疗剂的重量比范围可以为1:2至1:2.5、1:2.5至1:3、1:3至1:3.5、1:3.5至1:4、1:4至1:4.5、1:4.5至1:5、1:5至1:10以及1:10至1:25或其相应范围。例如，纳洛酮与第二治疗剂的重量比范围可以为1:1至1:5、1:5至1:10、1:10至1:15或1:15至1:25。或者，第二治疗剂与纳洛酮的重量比范围为2:1至2.5:1、2.5:1至3:1、3:1至3.5:1、3.5:1至4:1、4:1至4.5:1、4.5:1至5:1、5:1至10:1以及10:1至25:1或其范围。例如，第二治疗剂纳洛酮所占的比例范围可以为1:1至5:1、5:1至10:1、10:1至15:1或15:1至25:1。
如上所述，本发明的方面包括在一段足以向受试者递送纳洛酮的时间内，向所述受试者施用外用纳洛酮组合物。在一些实施例中，方法包括使所述外用组合物与受试者持续接触，从而足以向受试者的局部皮肤表面递送目标剂量的纳洛酮，例如递送根据局部药物总暴露量或日平均局部药物暴露量确定的目标剂量。
在一些实施例中，外用纳洛酮组合物的配制方式使得其施用于受试者的皮肤表面时，所述组合物表现出的经皮失水量少于含有疏水性递送溶媒(例如矿脂)的纳洛酮组合物所表现出的经皮失水量。例如，本文所述的外用纳洛酮组合物的配制方式使得其施用于受试者的皮肤表面时，所述组合物表现出的经皮失水量比含有疏水性递送溶媒的纳洛酮组合物所表现出的经皮失水量少0.5g/m2/hr或更多，例如1g/m2/hr或更多、1.5g/m2/hr或更多、2g/m2/hr或更多、3g/m2/hr或更多、5g/m2/hr或更多、10g/m2/hr或更多，并且包括25g/m2/hr或更多。在一些实施例中，外用纳洛酮组合物在施用于受试者的皮肤表面时，表现出的经皮失水量为25g/m2/hr或更少，例如20g/m2/hr或更少、15g/m2/hr或更少、10g/m2/hr或更少，并且包括5g/m2/hr或更少。
在一些实施例中，方法可以包括使所述外用纳洛酮组合物与所述受试者持续接触，从而足以向所述受试者递送预定量的纳洛酮。在方案包括向所述受试者递送预定量的纳洛酮的情况下，所述局部递送的纳洛酮量的范围可以为0.001mg至2mg，例如0.005至1.9mg、0.01mg至1.8mg、0.05至1.7mg、0.1mg至1.6mg、0.5mg至1.5mg，并且包括0.5mg至1mg。
在某些实施例中，向所述受试者递送的纳洛酮的预定量可能为所述外用组合物中存在的纳洛酮总量的百分数。例如，向所述受试者局部递送的纳洛酮的预定量可能为所述外用组合物中存在的纳洛酮总量的1％或更多，例如，所述外用组合物中存在的纳洛酮总量的2％或更多、5％或更多、10％或更多、25％或更多，并且包括50％或更多。换言之，方法可以包括使所述纳洛酮组合物与所述受试者持续接触，从而在单个给药间期内足以向所述受试者局部递送所述外用组合物中纳洛酮的5％或更多的药量。例如，在所述外用组合物含有1mg纳洛酮的情况下，方法可以包括使所述外用组合物与所述受试者持续接触，从而在给药间期内足以向所述受试者局部递送0.05mg或更多的纳洛酮，例如0.1mg或更多、0.25mg或更多、0.4mg或更多、0.45mg或更多，并且包括0.5mg或更多的所述外用组合物中存在的纳洛酮。
在某些实施例中，下文所述的每种标的方法可能进一步包括以下步骤：在给药间期结束时，去除所述受试者皮肤上的外用组合物。例如，可以在所述外用组合物与所述受试者持续接触0.1小时或更长时间(例如0.5小时或更长、1小时或更长、2小时或更长、4小时或更长、6小时或更长、8小时或更长、12小时或更长、16小时或更长、20小时或更长，并且包括24小时或更长时间)后，去除所述受试者皮肤上的外用组合物。
如上所述，给药间期是指施用所述外用组合物并使其与所述受试者持续接触所实现的单次给药过程，所述间期从所述外用组合物施用于所述受试者的皮肤开始，到去除所述受试者皮肤上的所述外用组合物或所述组合物中的所有纳洛酮均已局部递送给受试者之时结束。在某些实施例中，方案可以包括多个给药间期。在实施本发明的方法时，治疗方案可包括两个或更多个给药间期，例如，3个或更多个给药间期、4个或更多个给药间期、5个或更多个给药间期，包括10个或更多个给药间期。
在某些情况下，治疗方案中的后续给药间期可能含有比先前的给药间期中所用的纳洛酮浓度更高或更低的纳洛酮。例如，所述纳洛酮浓度可以在后续给药间期中增加10％或更多，例如20％或更多、50％或更多、75％或更多、90％或更多，并且包括100％或更多。在一些情况下，后续给药间期中纳洛酮浓度增加的上限为10倍或更少，例如5倍或更少、2倍或更少、1倍或更少、0.5倍或更少，并且包括0.25倍或更少。
另一方面，所述纳洛酮浓度可以在后续给药间期中有所降低，例如降低10％或更多、20％或更多、50％或更多、75％或更多、90％或更多，并且包括100％或更多。在一些情况下，后续给药间期中纳洛酮浓度降低的上限为10倍或更少，例如5倍或更少、2倍或更少、1倍或更少、0.5倍或更少，并且包括0.25倍或更少。
如上所述，在其他情况下，后续给药间期可以含有不同于先前的给药间期的纳洛酮游离碱制剂，例如不同类型的聚乙二醇、聚乙二醇的量。
在一些实施例中，评价皮肤，以评估施用所述外用纳洛酮组合物的皮肤的任何变化，例如确定所述施用部位的皮肤的质量或颜色，以及任何损伤、疼痛、肿胀或干燥是否已通过所述外用纳洛酮组合物与所述受试者持续接触而有所减轻。在某些实施例中，评价皮肤，以通过皮肤评估经皮失水量。
可以在标的方法实施期间的任何时候评价所述施用部位。在一些情况下，在使所述外用组合物与所述受试者持续接触时，通过按固定时间间隔观测或触诊皮肤来评价皮肤，例如，每0.25小时、每0.5小时、每1小时、每2小时、每4小时、每12小时、每24小时以及每72小时或其他时间间隔。例如，在使所述外用组合物与所述受试者持续接触时，可以在诸如向所述受试者施用所述外用组合物后15分钟、施用所述外用组合物后30分钟、施用所述外用组合物后1小时、施用所述外用组合物后2小时、施用所述外用组合物后4小时、施用所述外用组合物后8小时、施用所述外用组合物后12小时并且包括施用所述外用组合物后24小时评价所述施用部位。
在其他实施例中，需在去除所述受试者皮肤上的所述外用组合物后，再评价外用组合物施用部位。例如，可以在去除所述外用组合物后30分钟评价所述施用部位的情况，例如去除所述外用组合物后1小时、去除所述外用组合物后2小时、去除所述外用组合物后4小时、去除所述外用组合物后8小时、去除所述外用组合物后12小时，并且包括去除所述外用组合物后24小时。
在一些实施例中，需在将所述外用组合物施用于受试者之前，对所述外用组合物施用部位进行评价，例如在给药间期开始前记录皮肤颜色和质地。例如，可以在施用所述外用组合物前5分钟评价所述施用部位，例如施用所述外用组合物前10分钟、30分钟、60分钟、120分钟、240分钟并且包括480分钟。如果方法包括多次按顺序给药，则可以在每次去除皮肤上的所述外用组合物后、在施用后续外用组合物剂量前，评价所述施用部位。例如，去除第一外用组合物时，可在去除后2小时、4小时、6小时、12小时和24小时等并在施用第二外用组合物前评价所述施用部位。可以在评价所述皮肤后立即向先前的施用部位施用后续外用组合物，或者可以在评价所述皮肤后的预定时间过后施用所述后续外用组合物，例如在评价所述皮肤后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时或24小时。
在一些情况下，所述方法包括在施用所述外用组合物后评估所治疗的病症的严重程度，例如以确定所述组合物能够有效治疗所述受试者的所述病症。因此，方法可以包括在施用所述外用组合物后，评估所述受试者的皮肤病症的严重程度，例如炎症性皮肤病、非炎症性皮肤病、瘙痒症或者一种或更多种与炎症性皮肤病、非炎症性皮肤病或瘙痒症相关的症状。例如，在一些情况下，方法包括评估炎症性皮肤病的严重程度，例如特应性皮炎、湿疹、银屑病或其组合。在其他情况下，方法包括评估非炎症性皮肤病的严重程度，例如慢性痒疹。在其他情况下，方法包括评估瘙痒症的严重程度。在某些情况下，所述瘙痒症是与原发性胆汁性肝硬化、慢性肾衰竭、肾透析、血压异常、甲状腺功能障碍、衰老、癌症、贫血、寄生虫、神经系统病症或妊娠中的一种或更多种相关的瘙痒症。在某些实施例中，所述瘙痒症是药物诱发的瘙痒症或致痒原诱发的瘙痒症。在某些实施例中，所述瘙痒症与选自带状疱疹、银屑病、荨麻疹、感觉异常性背痛、Gover病、慢性肾病和Hailey-Hailey病的病症相关。所述瘙痒症可以伴有皮肤发红、皮肤肿块、斑块或水疱、皮肤干燥或龟裂、革质皮肤或鳞状纹理皮肤，并且方法还可以包括施用足以治疗伴发于瘙痒症的皮肤发红、皮肤肿块、斑块或水疱、皮肤干燥或龟裂、革质皮肤或鳞状纹理皮肤中的一种或更多种的量的标的纳洛酮组合物。
试剂盒
本发明还提供了在实施本文所述的某些方法时采用的试剂盒。在某些实施例中，所述试剂盒包括一种或更多种外用纳洛酮组合物，例如，如本文所述。在某些实施例中，所述试剂盒包括分配装置，例如滴管或计量分配器。在一些情况下，所述外用纳洛酮组合物装于可挤压管中，例如经配置用于容纳软膏的可挤压管。所述试剂盒还可以包括涂药器，例如海绵、刷子、刮片、涂布装置、抹平装置或其组合。在某些实施例中，试剂盒进一步包括覆盖物，例如可用于覆盖外用组合物施用部位的防水胶粘性覆盖物。
在包括两种或更多种标的外用组合物的给定试剂盒中，所述组合物可以单独包装或装于同一容器中。在某些实施例中，所述试剂盒将进一步包括实施标的方法或获得该方法途径的说明(例如，用户通过网站URL访问提供说明的网页)，这些说明可以印刷在基材上，其中基材可以是以下一种或多种：说明书、包装、试剂容器等。在标的试剂盒中，可为了便利目的或根据需要在相同或不同的容器中包括一种或多种组分。
以下示例仅用于举例说明而非限制
实验
A.降解产物检测
下文进一步详述的制剂的制备方式如下：先在室温下加入除PEG1450之外的所有组分(例如，低MW PEG、NLX和其他添加剂，例如抗氧化剂、甘油、枸橼酸等)并搅拌；然后加入PEG1450并加热至约50℃，直至所有PEG1450熔化。形成均质混合物后，将其填充至管中(来自Albea的具有0.305英寸孔口的一英寸层压管)，并用箔密封。层压管的内层材料是线性低密度聚乙烯(LLDPE)。使已填充的管冷却至室温，以便在管内形成不透明的软膏。
在25℃、40℃和60℃下对基于PEG的纳洛酮软膏制剂进行稳定性研究。在所有这些温度条件下，一致观测到形成了一种特定降解产物(也称为“相关物质”)。这种相关物质通常在制剂制备后一周内出现。在主要使用HPLC的情况下，我们发现，温度和湿度增加时，降解产物的数量相对于纳洛酮进一步增加。我们发现，这种相关物质的含量相当高，而且在使用各种赋形剂时以及在各种储存条件下，始终会形成这种相关物质。随着时间的推移，似乎有一小部分纳洛酮通过氧化过程化学降解产生了相关物质(通过HPLC测定的相对保留时间(RRT)为0.79)。RRT 0.79处的杂质是未知的相关物质。
我们还发现，盐酸纳洛酮在基于PEG的制剂中是不稳定的。制备9.1％盐酸纳洛酮水溶液。将1.00g 9.1％盐酸纳洛酮水溶液与4.70g PEG 300和4.30g PEG 1450混合，得到总重量为10.00g的0.91％盐酸纳洛酮，从而制备基于PEG的制剂。通过HPLC对这种盐酸纳洛酮制剂在室温下在2个月内的稳定性进行了评估。如下表1所示，在第二个月，降解产物数量的增长大幅提高。这表明盐酸纳洛酮在这种基于PEG的制剂中也是不稳定的。Deg 1与上述未知相关物质的相对保留时间相匹配。
表1
Figure BDA0003882243810000191
Figure BDA0003882243810000201
B.纳洛酮N-氧化物的分离和鉴定
使用多步液相色谱法分离未知相关物质，由于需要分离大量PEG材料以鉴定目的降解产物，该过程花费了大量的时间和精力。在湿度箱中对约200g含1％纳洛酮游离碱软膏的PEG300进行老化处理并用于分离操作。用含有0.1％磷酸的6.2mM 1-辛烷磺酸钠盐水溶液洗涤C18小柱，然后用40％甲醇溶液洗脱，使制剂样本中的目标降解产物富集。混合含有相关物质的组分并作冻干处理。使用Shimadzu Prominence制备型HPLC系统通过制备型HPLC分离降解物。使用配有Security Guard PREP C18小柱(21.2x15mm)的PhenomenexLuna C18色谱柱(5μm，21.2x150mm)。
使用含35％甲醇和0.1％磷酸流动相的6.2mM 1-辛烷磺酸钠盐水溶液。18分钟等度运行的流速为20mL/min。UV检测器波长为205nm。观测到斜率为100uV/sec且电压水平为50,000uV时，在7至14分钟之间收集组分。用分析型HPLC对组分进行的重新分析表明组分样本中的相关物质纯度>99％(附录A23)。使用装有含等度35％甲醇和0.1％磷酸流动相的6.2mM 1-辛烷磺酸钠盐水溶液的Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18(5μm，4.6x150mm)分析柱，使其运行15分钟，以得到分析性纯度。使用强阳离子交换(SCX)小柱(用甲醇洗涤，然后用5％HCl水溶液洗脱)，在去除缓冲液后完成杂质的最终分离。混合含有相关物质的组分，并将pH值调节至7.0±0.5。降解物用等量的氯仿和异丙醇(3:1)混合溶液萃取四次。混合的有机萃取物经硫酸钠干燥，并浓缩至干燥状态。通过SCX小柱纯化后，分离的降解物的纯度降至92％。
分离出足量的降解产物(单位：毫克)后，使用质谱法和NMR对其进行表征。使用由Waters UNIFI软件控制的系统的Waters UPLC Xevo G2-XS QT获取分离的降解物的高分辨率质谱数据。使用Waters CORTECS UPLC Shield RP18(1.6μm 3x50mm)色谱柱。流动相A为0.1％甲酸水溶液，流动相B为0.1％甲酸乙腈。流速为0.2mL/min。采用B在5分钟内从5％变为90％的梯度。HRMS给出的分子式为C19H21NO5，质量误差小于5ppm。
在环境温度下，在Bruker 400MHz光谱仪上获取NMR数据。相对于TMS报告化学位移(单位：ppm)。使用核1H、13C和15N进行NMR实验以及二维NMR实验。在获得的1H NMR谱中观测到的信号与所提出结构的预期质子数和质子类型一致。13C NMR谱的分析展示了19个碳原子的18个共振态。使用来自所有NMR实验的可用数据完成碳原子分配。获得的15N NMR谱展示了1个氮原子在129.2ppm下的1个共振态。观测到的15N位移支持将所提出的结构指定为N-氧化物。NMR数据证实，纳洛酮核心结构是完好的，并且无质子或碳原子信号损失。重要的是，观测到了21个质子、5个CH碳原子和7个CH2碳原子，表明利用质谱数据鉴定出的额外氧原子未与任何碳原子键合。与纳洛酮相比，对于2个可交换的质子以及分配给H9、H16、H17和H10的信号，观测到了显著的低场偏移。氮原子NMR结果显示从41.5ppm(纳洛酮)明显偏移至129.2ppm(降解物)。这些数据表明，对于杂质，氮原子周围的电子结构发生了显著变化。使用MS数据得出的结论是，杂质为纳洛酮N-氧化物。最后，通过HPLC将分离的相关物质直接与市售的纳洛酮N-氧化物标准品进行比较。纳洛酮N-氧化物的量先通过纳洛酮标准品确定，然后根据响应因子进行校正。纳洛酮N-氧化物的响应因子为1.19。
纳洛酮结构与纳洛酮N-氧化物结构的比较：
Figure BDA0003882243810000211
C.纳洛酮的强制降解研究
在5N盐酸、5N氢氧化钠或3％过氧化氢存在的情况下(处理18小时)或在60℃下(处理2周)，作为对照，对0.5％纳洛酮原料药(Siegfried，批次1530F001)进行了强制降解研究。除过氧化氢处理外，对照组和其他处理组检测到的总相关物质的峰面积相对于总面积低于1％。相反，使用3％过氧化氢时，在18小时后观测到了3种降解产物：0.66RRT处为1.75％；0.72RRT处为1.59％；0.94RRT处为20.42％。0.72RRT处的峰对应于0.79RRT处的相关物质峰，被鉴定为纳洛酮N-氧化物。0.94RRT处的峰与纳洛酮峰共同洗脱。与其他应激相比，这种强制降解清楚地表明了纳洛酮与过氧化物的反应性以及由于氧化作用引起的降解潜力。
D.使基于PEG的纳洛酮软膏保持稳定的尝试汇总
在基于PEG的纳洛酮软膏的制剂开发过程中遇到的主要问题是由于氧化作用导致纳洛酮与PEG之间相互作用所引起的化学不稳定性。为了解决这一稳定性问题，已经对几种不同的方法进行了研究，包括：
·使用抗氧化剂(枸橼酸、BHT、生育酚和焦亚硫酸钠)
·使用惰性气体(氩气或氮气)进行制造加工和储存控制
·使用不同的PEG(PEG 300与PEG 400)
·使用不同来源的PEG(来自Dow、Croda、BASF、EMD Millipore和Clariant的PEG)
总之，可通过以下基本方法获得稳定性最佳的制剂：
1.使用未开封容器中的Croda super refined PEG 400
2.在混合过程中实施氩气保护操作
3.填充前通过熔化的软膏吹氩气泡
4.在管或容器顶部空间中使用氩气覆盖层，以防止软膏与空气接触
1.含抗氧化剂的制剂
制剂的制备方式如下：先在室温下加入除PEG1450之外的所有组分并搅拌；然后加入PEG1450并加热至约50℃，直至所有PEG1450熔化。形成均质混合物后，将其填充至管中并盖上盖子，使其冷却至室温，以便形成不透明的软膏。将生育酚和/或枸橼酸作为抗氧化剂加入1％基于PEG的纳洛酮(NLX)软膏中。考察了PEG 300和PEG 400在25℃下放置3个月的稳定性差异，结果如下表2所示。
表2
Figure BDA0003882243810000221
Figure BDA0003882243810000231
Figure BDA0003882243810000241
虽然在不同制剂之间观测到一些差异，但抗氧化剂的加入或所用PEG的变化都未使软膏达到稳定状态，将纳洛酮N-氧化物降低到足够低(接近零)的水平。在较短的时间点对其他制剂进行了额外的研究，结果如下表3所示。
表3
Figure BDA0003882243810000242
Figure BDA0003882243810000251
同样，加入的抗氧化剂不会使软膏中的纳洛酮充分稳定到纳洛酮N-氧化物接近零的水平。
2.使用具有极低过氧化值的低分子量PEG
采用不同来源(Dow、Croda、BASF、EMD Millipore和Clariant)的PEG300或PEG400制备1％(w/w)纳洛酮碱软膏。研究了不同来源的PEG中所用低分子量PEG的初始过氧化值以及纳洛酮N-氧化物降解物增长所反映的纳洛酮稳定性。这些软膏通过以下基本流程制备：
1.使用未开封容器中的PEG 300或PEG 400
2.在混合过程中实施氩气保护操作
3.填充前通过熔化的软膏吹氩气泡
4.在管或容器顶部空间中使用氩气覆盖层，以防止软膏与空气接触
制备了以下1％纳洛酮软膏，汇总结果如下表4所示：
表4
Figure BDA0003882243810000261
图1和图2展示了所有这些软膏中纳洛酮N-氧化物所占的百分比，用含有12ppm或更低的过氧化物的PEG 300或PEG 400制备的软膏中的纳洛酮N-氧化物处于可忽略的水平和药学上可接受的水平，而对于用具有更高水平的过氧化物的低分子量PEG制备的软膏，即使是从Dow处获得的纯化PEG 400，随着时间的推移，其中这种鉴定出的降解物也会出现不可接受的增长。
下表5展示了用Croda super refined PEG 400(1％API、60％PEG 400、39％PEG1450)制备的1％纳曲酮碱(w/w)制剂的稳定性数据。响应因子1.19用于计算降解物纳洛酮N-氧化物的水平。对于其他未知相关物质，假设响应因子为1。下表中的这些数据表明，就这些测定而言，基于6个月、40℃/75％RH的数据，用过氧化物含量较低的PEG 400来源和前述方法制备的该制剂在室温下放置2年期间具有可接受的稳定性。
表5
Figure BDA0003882243810000262
Figure BDA0003882243810000271
3.氩气在加工和储存中的最小影响
用Croda super refined(过氧化物含量较低)PEG 400(60％)和PEG1450(39％)制备1.0％基于PEG的纳洛酮游离碱(NLX)软膏，有或未通过熔化的软膏进行吹氩，并用覆盖层覆盖软膏管。另外，用过氧化物含量不低的PEG 400以及添加的氩气处理过程来制备同一制剂。在40℃/75％RH下为期6个月的加速稳定性研究中，经过和未经过氩气处理的过氧化物含量较低的PEG 400(SR)制剂显示含有低浓度的降解物1(纳洛酮N-氧化物)，而过氧化物含量较高的PEG 400制剂显示含有的这种降解物的浓度更高(见下表6)。请注意，对于过氧化物含量较高的PEG400(Hi)制剂，在较长时间内，这种结果实际上部分被纳洛酮N-氧化物进一步降解为其他降解物这一现象掩盖。氩气处理对于降解速率无明显改善，而PEG 400中的过氧化物水平具有深远的影响。
表6
Hi PEG+Ar SR PEG+Ar SR PEG-Ar
时间 Deg 1％ Deg 1％ Deg 1％
t＝1周 0.69 0.00 0.00
t＝2周 0.89 0.00 0.00
t＝3周 1.12 0.28 0.31
t＝1个月 0.92 0.35 0.41
t＝6周 0.84 0.43 0.46
t＝2个月 0.71 0.19 0.24
t＝10周 0.63 0.20 0.22
t＝3个月 0.50 0.16 0.19
t＝5个月 0.47 0.29 0.35
t＝6个月 0.39 0.24 0.29
E.其他杂质的鉴定
1.梯度测定法
在用于先前研究的HPLC方法(“旧”方法)中，怀疑另一种杂质与N-氧化物共洗脱。开发了一种运行时间更长的“新”梯度测定法来量化这种潜在的新杂质。此外，在“旧”方法中，样本浓度为100μg/mL，这使得定量限(LOQ)和检测限(LOD)更高。“新”方法通过使样本浓度增至500μg/mL，具有更高的灵敏度。“新”杂质测定方法的LOQ约为0.03％，而LOD为0.02％。“旧”杂质测定方法同时用作对照测定方法。以下示例中使用“新”方法。
表7
“旧”杂质测定方法和“新”杂质测定方法的比较
Figure BDA0003882243810000281
表8
新杂质测定方法的流速梯度
时间(分钟) 流速(mL/min)
0.0 0.300
20.0 1.000
60.0 1.000
60.1 0.300
65.0 0.300
2.高分子量PEG的影响
用Croda super refined(过氧化物含量较低)PEG 400(60％)以及来自2个不同生产商(Dow和BASF)的PEG1450(39％)制备1.0％基于PEG的纳洛酮游离碱(NLX)软膏。两种软膏的制备过程中都经过了氩气冲洗。表9中可以明显看出，DOW PEG1450在这5个RRT处的杂质增长水平始终较高，尤其是在40℃下储存时。换言之，使用BASF PEG1450和Croda PEG400制备的制剂更加稳定。
表9用于BASF与Dow PEG1450比较的选定杂质的稳定性数据
Figure BDA0003882243810000282
Figure BDA0003882243810000291
3.抗氧化剂对用BASF PEG1450制备的制剂的影响
这一更加稳定的制剂(即，BASF PEG1450和Croda PEG 400制备的制剂)也是通过加入选定的抗氧化剂BHT和没食子酸丙酯制备，它们都可溶于聚乙二醇。
这组实验进行了如下更改。首先，将在60℃条件下储存替换为在40℃条件下储存。40℃条件并非是这种PEG软膏的典型加速稳定性条件，因为低于40℃时，组合物可能含有液体和固体组分，而在40℃时，软膏呈液体状态，即，存在向液体的相变，甚至40℃代表着对稳定性更极端的挑战，而不仅仅是温度偏移。在60℃下储存类似于强制降解条件，可以被视为是最坏情况。在60℃下，软膏完全呈液态。在60℃下放置1个月相当于在25℃下放置2年。由于这种极端温度可能允许存在不同的降解途径，因此在60℃下可能发生的某些降解或许永远不会在较低温度下发生。其次，在本研究中，该测定结果报告为占软膏总量的百分比(％)。目标API负载为1％。
虽然过去曾使用抗氧化剂与Dow PEG一同制备制剂，但Dow PEG制剂中的杂质浓度过高，以致于未观测到抗氧化剂的影响。与先前的制剂相比，Croda super-refined PEG400和BASF PEG 1450制备的制剂的总体杂质水平要低得多。在这种情况下，对于Croda PEG400和BASF PEG 1450制备的制剂，使用选定的抗氧化剂似乎是有所裨益的。表10和11比较了在含有和不含抗氧化剂、1％没食子酸丙酯和0.1％BHT的情况下用Croda PEG 400和BASFPEG 1450制备的制剂。批次209-132-1与表9中的批次209-115-1相似，只是它含有BASF PEG1450。具体而言，我们发现，表10中含有0.1％BHT的制剂在60℃下放置一个月后无任何杂质含量高于0.2％，而含有1％没食子酸丙酯的制剂也比不含抗氧化剂的相同制剂更稳定。
表10
针对BASF制剂和抗氧化剂的选定杂质的稳定性数据
Figure BDA0003882243810000292
Figure BDA0003882243810000301
注：
1.对于杂质，数量单位为％API，对于含量测定值，数量单位为％API负载
2.“----”是指“未检出”。
30℃的储存条件也用作程度较轻的加速条件，其中无向液体的相变。即使在30℃下放置3个月后，也观测到了相同的趋势，即不含抗氧化剂的制剂不太稳定，含没食子酸丙酯的制剂更稳定，含BHT的制剂最稳定。
表11
针对相同的BASF制剂和抗氧化剂的选定杂质的稳定性数据
Figure BDA0003882243810000302
为了确定BHT浓度对Croda PEG 400/BASF PEG 1450中纳洛酮稳定性的影响，在40℃下进行了稳定性研究，结果表明，即使在0.02％BHT下，稳定性也有所改善。
表12
针对含有不同浓度的BHT的BASF PEG 1450制剂的选定杂质在40℃下的稳定性数据
Figure BDA0003882243810000311
我们还研究了分子量与PEG1450接近的第三种来源JP Macrogol 1500R(表6)，结果发现含有抗氧化剂时，稳定性有所改善，并且优于Dow PEG1450，但不如BASF PEG 1450。
表13
针对JP Macrogol 1500R制剂的选定杂质在40℃下的稳定性数据
Figure BDA0003882243810000312
下表展示了抗氧化剂作用下的其他示例，除证实在含有BHT和没食子酸丙酯的情况下上述结果有所改善外，另外也表明，没食子酸丙酯(即使为0.1％没食子酸丙酯)确实能够提高稳定性。收集有关这种Croda PEG 400/BASF PEG 1450的数据，比较含有0.05％没食子酸丙酯与含有0.1％BHT的情况，结果显示，在60℃下放置3个月时，RRT 0.81处的杂质水平分别为0.05和0.06。含量低至0.05％的没食子酸丙酯或0.02％BHT与BASF PEG 1450的使用可提高软膏的稳定性。
表14
含有抗氧化剂的BASF PEG1450在60℃下的数据
Figure BDA0003882243810000321
表15
Figure BDA0003882243810000322
F.纳洛酮软膏在特应性皮炎大鼠模型中的疗效瘙痒症
通过向小鼠(HOS:HR-1无毛)提供特殊的饲料10诱导特应性皮炎皮肤症状。从第34天开始，按0.1毫升/天的剂量用软膏对所有组每只小鼠的整个背部进行治疗，每日一次，连续三周。在第34、35、38、41、45、48和55天，对小鼠进行30分钟的给药前视频记录(基线活动)，并在给药后一小时内观察小鼠搔抓情况。在对搔抓行为进行视频记录之前，使外用纳洛酮活性剂组合物干燥15一(1)小时。每5分钟监测一次搔抓行为，持续1小时，其中搔抓次数计数包括以下一个或更多个动作的计数：抬起后腿、搔抓背部或将腿放低到地板上。还确定了搔抓行为的累计持续时间。还测量了在第34、48、5520天(第2期)以及第33天和第55天(第3期)测得的经皮失水量(TEWL)。按组别分列的治疗用制剂信息如下表16所示。
表16
Figure BDA0003882243810000323
Figure BDA0003882243810000331
图3描绘了施用以下各项的小鼠在第34天和第41天表现出的平均搔抓次数和累计搔抓持续时间，图4描绘了施用以下各项的小鼠在第48天和第55天表现出的平均搔抓次数和累计搔抓持续时间：1)安慰剂(无纳洛酮活性剂)；5或2)具有纳洛酮游离碱的外用组合物。结果还比较了施用具有亲水性递送溶媒(含有聚乙二醇)或存在疏水性递送溶媒(矿脂)的外用组合物的小鼠的搔抓行为。
图5描绘了施用以下各项的小鼠在第34天和第41天表现出的平均搔抓次数和累计搔抓持续时间，图6描绘了施用以下各项的小鼠在第48天和第55天表现出的平均搔抓次数和累计搔抓持续时间：1)安慰剂(无纳洛酮活性剂)；或2)具有盐酸纳洛酮的外用组合物。结果还比较了施用具有亲水性递送溶媒(含有聚乙二醇)或存在疏水性递送溶媒(矿脂)的外用组合物的小鼠的搔抓行为。
如图3-6所示，局部递送纳洛酮游离碱或盐酸纳洛酮后，平均搔抓次数和累计搔抓持续时间均有所减少。此外，施用具有纳洛酮活性剂和仅亲水性递送溶媒(聚乙二醇)的外用组合物后，平均搔抓次数和累计搔抓持续时间显著减少。
图7A-7C描绘了安慰剂(无纳洛酮活性剂)组合物组和具有纳洛酮游离碱的外用组合物组在第34天、第48天和第55天表现出的经皮失水量。如图7A-7C所示，含有疏水性递送溶媒的组合物表现出的经皮失水量更大，这是不正常的，因为疏水性递送5溶媒(例如矿脂)通常会减少水分损失。
图8A-8B描绘了安慰剂(无纳洛酮活性剂)组合物组和具有盐酸纳洛酮的外用组合物组在第33天和第55天表现出的经皮失水量。如同含有纳洛酮游离碱的组合物一般，含有疏水性递送溶媒的组合物表现出的经皮失水量大于仅含有聚乙二醇的亲水性递送溶媒的组合物表现出的经皮失水量。
图9A-9B描绘了施用安慰剂(无纳洛酮活性剂)组合物以及具有纳洛酮游离碱和疏水性递送溶媒的外用组合物的小鼠皮肤的示例照片。图10A-10B描绘了施用安慰剂(无纳洛酮活性剂)组合物以及具有盐酸纳洛酮和仅含有聚乙二醇的亲水性递送溶媒的外用组合物的小鼠皮肤的示例照片。图9A-9B与图10A-10B的比较表明，施用仅包括亲水性递送溶媒的外用组合物的小鼠受试者的皮肤因搔抓引起的刺激、发红和损伤程度较低。
所有被测外用纳洛酮组合物在无毛小鼠模型中都显示出止痒作用。与安慰剂组相比，纳洛酮碱+PEG(第41天和第55天)和纳洛酮碱+Shea XP(第48天和第55天)的搔抓行为显著减少。与安慰剂组相比，盐酸纳洛酮+PEG(第34天和第55天)和盐酸纳洛酮+Shea XP(第34、41、48和55天)的搔抓行为显著减少。但是，与含有纳洛酮碱或盐酸纳洛酮的PEG制剂相比，含有Shea XP的制剂的经皮失水量明显更高。
在至少一些前述实施例中，一实施例中使用的一个或更多个元件可以在另一实施例中互换使用，除非这种替换在技术上不可行本领域技术人员应当理解，在不脱离所主张的标的的情况下，可对上述方法和结构进行各种其他省略、添加和修改。所有这些修改和变更内容都旨在被所附权利要求书中定义的标的范围覆盖。
本领域技术人员应当理解，一般而言，本文使用的术语，特别是所附权利要求书中(例如，在所附权利要求书的主体部分中)使用的术语，通常应理解为“开放”术语(例如，术语“包括”应解释为“包括但不限于”，术语“具有”应解释为“至少具有”等)。本领域技术人员还应理解，如果意在所引入的权利要求中标明具体数目，则这种意图将在该权利要求中明确指出，而在无这种明确标明的情况下，则视为不存在这种意图。例如，为帮助理解，所附权利要求可能使用了引导短语“至少一个”和“一个或更多个”来引入权利要求中的特征。然而，这种短语的使用不应被解释为暗示着由不定冠词“一”或“一个”引入的权利要求特征将含有该特征的任意特定权利要求限制为仅含有一个该特征的实施例，即便是该权利要求既包括引导短语“一个或更多个”或“至少一个”又包括不定冠词如“一”或“一个”(例如，“一”和/或“一个”应当被解释为意指“至少一个”或“一个或更多个”)；在使用定冠词来引入权利要求中的特征时，同样如此。另外，即使明确指出了所引入权利要求特征的具体数目，本领域技术人员应当认识到，这种列举应解释为意指至少是所列数目(例如，不存在其他修饰语的短语“两个特征”意指至少两个该特征，或者两个或更多该特征)。另外，在使用类似于“A、B和C等中至少一个”这样的表述的情况下，一般来说应该按照本领域技术人员通常理解该表述的含义来予以解释(例如，“具有A、B和C中至少一个的系统”应包括但不限于单独具有A、单独具有B、单独具有C、具有A和B、具有A和C、具有B和C和/或具有A、B和C的系统等)。在使用类似于“A、B或C等中至少一个”这样的表述的情况下，一般来说应该按照本领域技术人员通常理解该表述的含义来予以解释(例如，“具有A、B或C中至少一个的系统”应包括但不限于单独具有A、单独具有B、单独具有C、具有A和B、具有A和C、具有B和C和/或具有A、B和C的系统等)。本领域技术人员还应当理解，实质上任意表示两个或更多可选项目的转折连词和/或短语，无论是在说明书、权利要求书还是附图中，都应被理解为给出了包括这些项目之一、这些项目任一方或两个项目的可能性。例如，短语“A或B”应当被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。
另外，在以马库什组描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员应当认识到，本发明因此也是以该马库什组中的任意单独成员或成员子组来描述的。
本领域技术人员应当理解，出于任意和所有目的，例如为了提供书面说明，本文所揭示的所有范围也包含任意及全部可能的子范围及其子范围的组合。任意列出的范围可以被容易地看作充分描述且实现了将该范围至少进行二等分、三等分、四等分、五等分、十等分等。作为非限制性示例，在此所讨论的每一范围可以容易地分成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本领域技术人员应当理解，所有诸如“直至”、“至少”、“大于”、“小于”之类的语言包括所列数字，并且指代了随后可以如上所述被分成子范围的范围。最后，本领域技术人员应当理解，范围包括每一单独数字。因此，例如具有1-3个单元的组是指具有1、2或3个单元的组。类似地，具有1-5个单元的组是指具有1、2、3、4或5个单元的组，以此类推。
尽管为了达到清晰理解的目的采用图示和示例的方式详细描述了前述发明，但是鉴于本发明的教学意义，对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，在不脱离所附权利要求书的精神或范围的情况下，可对其进行特定的变更和修改。
因此，前述内容仅说明了本发明的原理。应当理解，本领域技术人员能够设计出各种结构，尽管这里没有明确表述或示出，但这些设计反应了本发明的原理，未超出本发明的精神和范围。此外，本文列举的所有示例和条件语言主要为了帮助读者理解本发明的原理和发明人为进一步拓展本领域所提供的构想，并且应解释为不受这些具体列举的示例和条件的限制。而且，本文中引用本发明的原理、方面和实施例及其特定示例的所有陈述旨在涵盖其在结构和功能上的等同物。此外，所述等同物拟包括目前已知的等同物和日后待开发的等同物，即，开发出的任何功能相同且不考虑其结构的元件。而且，无论在权利要求书中是否明确叙述了本发明的公开内容，都不会向公众披露其中的任何内容。
因此，本发明的范围并不限于本文中显示和描述的示例性实施例。相反，本发明的范围和精神通过所附权利要求书体现。在权利要求书中，只有当权利要求书的限制内容开头明确使用短语“用于……的手段”或“用于……的步骤”时，《美国法典》第35章第112节(f)或《美国法典》第35章第112节(6)明确定义为被援引；如果权利要求书的限制内容中未使用所述短语，则《美国法典》第35章第112节(f)或《美国法典》第35章第112节(6)未被援引。

Claims (63)

1.一种储存稳定的非水性外用组合物，其包含纳洛酮游离碱和非水性溶媒，其中所述组合物基本上不含纳洛酮N-氧化物。
2.根据权利要求1所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中纳洛酮游离碱以0.05％至10％(按重量计)的量存在于所述组合物中。
3.根据权利要求2所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述纳洛酮游离碱以0.1％至5％(按重量计)的量存在于所述组合物中。
4.根据前述权利要求中任一项所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述非水性溶媒包含聚乙二醇组分。
5.根据权利要求4所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述聚乙二醇组分包含两种或更多种具有不同平均分子量的截然不同的聚乙二醇。
6.根据权利要求5所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述聚乙二醇组分包含平均分子量为1000g/mol或更小的第一聚乙二醇以及相应平均分子量高于所述第一聚乙二醇的平均分子量的第二聚乙二醇。
7.根据权利要求6所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述第二聚乙二醇的平均分子量为1000g/mol或更大。
8.根据权利要求7所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述第一聚乙二醇的平均分子量为600g/mol或更低，并且第二聚乙二醇的平均分子量为1350g/mol或更高。
9.根据权利要求8所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述第一聚乙二醇的平均分子量为300至400g/mol。
10.根据权利要求9所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述第二聚乙二醇的平均分子量范围为1400至1500g/mol。
11.根据权利要求10所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述组合物包含30％至70％(按重量计)的所述第一聚乙二醇。
12.根据权利要求10所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述组合物包含的所述第一聚乙二醇多于所述第二聚乙二醇。
13.根据权利要求12所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述组合物包含30％至45％(按重量计)的所述第二聚乙二醇。
14.根据权利要求6至13中任一项所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中在制备所述组合物时，至少所述第一聚乙二醇组分包含20ppm或更少的过氧化物。
15.根据前述权利要求中任一项所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述组合物包含：1％(按重量计)的纳洛酮游离碱、50％至70％(按重量计)的第一聚乙二醇(平均分子量为300至400g/mol)和30％至45％(按重量计)的第二聚乙二醇(平均分子量为1450g/ml)。
16.根据前述权利要求中任一项所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述组合物基本上不含一种或更多种其他杂质。
17.根据权利要求16所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述一种或更多种其他杂质选自由以下各项组成的群组：RRT0.32、RRT0.43、RRT0.82、RRT0.86和RRT2.63。
18.根据前述权利要求中任一项所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述组合物包含一种或更多种抗氧化剂。
19.根据权利要求18所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述一种或更多种抗氧化剂以0.01％w/w至5.0％w/w的量存在。
20.根据权利要求18至19中任一项所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述一种或更多种抗氧化剂选自由BHT和没食子酸丙酯组成的群组。
21.根据前述权利要求中任一项所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述组合物被配制成局部递送所述纳洛酮游离碱。
22.根据前述权利要求中任一项所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述组合物被配制成在施用后局部递送所述纳洛酮游离碱2至7小时。
23.根据前述权利要求中任一项所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述组合物是乳膏、凝胶、洗剂或软膏。
24.根据权利要求23所述的储存稳定的非水性外用组合物，其中所述组合物是软膏。
25.一种包含向受试者的皮肤施用储存稳定的非水性外用组合物(其包含纳洛酮游离碱和非水性溶媒)的方法，其中所述组合物基本上不含纳洛酮N-氧化物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法包含治疗或预防炎症性皮肤病。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述炎症性皮肤病选自由特应性皮炎、湿疹、银屑病及其组合组成的群组。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法包含治疗或预防非炎症性皮肤病。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述非炎症性皮肤病是慢性痒疹。
30.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法包含治疗或预防瘙痒症。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述瘙痒症与炎症性皮肤病、非炎症性皮肤病、原发性胆汁性肝硬化、慢性肾衰竭、肾透析、血压异常、甲状腺功能障碍、衰老、癌症、贫血、寄生虫、神经系统病症或妊娠相关。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述瘙痒症是药物诱发的瘙痒症或致痒原诱发的瘙痒症。
33.根据权利要求25至32中任一项所述的方法，其中所述组合物被配制成治疗或预防与皮肤病症相关的瘙痒。
34.根据权利要求25至33中任一项所述的方法，其中所述外用组合物直接施用于皮肤病症发生的位置。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述外用组合物以足以覆盖整个皮肤病症发生区域的方式施用于所述受试者的皮肤。
36.根据权利要求25至35中任一项所述的方法，其中所述外用组合物与所述受试者的皮肤持续接触1小时或更长时间。
37.根据权利要求25至36中任一项所述的方法，其中所述外用组合物与所述受试者的皮肤持续接触2至7小时。
38.根据权利要求25至37中任一项所述的方法，其中纳洛酮游离碱以0.05％至10％(按重量计)的量存在于所述组合物中。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述纳洛酮游离碱以0.1％至5％(按重量计)的量存在于所述组合物中。
40.根据权利要求25至39中任一项所述的方法，其中所述非水性溶媒包含聚乙二醇组分。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述聚乙二醇组分包含两种或更多种具有不同平均分子量的截然不同的聚乙二醇。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述聚乙二醇组分包含平均分子量为1000g/mol或更小的第一聚乙二醇以及相应平均分子量高于所述第一聚乙二醇的平均分子量的第二聚乙二醇。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述第二聚乙二醇的平均分子量为1000g/mol或更大。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述第一聚乙二醇的平均分子量为600g/mol或更低，并且第二聚乙二醇的平均分子量为1350g/mol或更高。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述第一聚乙二醇的平均分子量为300至400g/mol。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述第二聚乙二醇的平均分子量范围为1400至1500g/mol。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述组合物包含30％至70％(按重量计)的所述第一聚乙二醇。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述组合物包含的所述第一聚乙二醇多于所述第二聚乙二醇。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述组合物包含30％至45％(按重量计)的所述第二聚乙二醇。
50.根据权利要求42至49中任一项所述的方法，其中在制备所述组合物时，至少所述第一聚乙二醇组分包含20ppm或更少的过氧化物。
51.根据权利要求25至50中任一项所述的方法，其中所述组合物包含：1％(按重量计)的纳洛酮游离碱、50％至70％(按重量计)的第一聚乙二醇(平均分子量为300至400g/mol)和30％至45％(按重量计)的第二聚乙二醇(平均分子量为1450g/ml)。
52.根据权利要求25至51中任一项所述的方法，其中所述组合物基本上不含一种或更多种其他杂质。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述一种或更多种其他杂质选自由以下各项组成的群组：RRT0.32、RRT0.43、RRT0.82、RRT0.86和RRT2.63。
54.根据权利要求25至53中任一项所述的方法，其中所述组合物包含一种或更多种抗氧化剂。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述一种或更多种抗氧化剂以0.01％w/w至5.0％w/w的量存在。
56.根据权利要求54至55中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种抗氧化剂选自由BHT和没食子酸丙酯组成的群组。
57.根据权利要求25至56中任一项所述的方法，其中所述组合物被配制成局部递送所述纳洛酮游离碱。
58.根据权利要求25至57中任一项所述的方法，其中所述组合物被配制成在施用后局部递送所述纳洛酮游离碱2至7小时。
59.根据权利要求25至58中任一项所述的方法，其中组合物是乳膏、凝胶、洗剂或软膏。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述组合物是软膏。
61.一种试剂盒，其包含：
根据权利要求1-24中任一项所述的外用组合物；以及
分配装置。
62.根据权利要求61所述的试剂盒，其中所述分配装置包含管。
63.根据权利要求62所述的试剂盒，其中所述管包含可挤压管。
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