CN111447927A - 纳洛酮经皮给药装置及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供纳洛酮经皮给药装置。纳洛酮经皮给药装置包括一种包含纳洛酮活性剂的基质以及一个背衬层，所述基质存在于压敏胶粘剂。本发明还提供用于制造和使用纳洛酮经皮给药装置的方法以及含有经皮给药装置的试剂盒。所述装置、试剂盒及方法有多种用途。

Description

纳洛酮经皮给药装置及其使用方法

相关专利申请的交叉引用

根据《美国法典》第35章第119节(e)的规定，本专利申请案主张于2017年12月8日提交的编号为62/596,660的美国临时专利申请案提交日期的优先权；该专利中的内容以引用方式并入本文中。

背景技术

纳洛酮是一种麻醉科拮抗药，能够预防或逆转阿片类药物带来的作用。纳洛酮(即17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6酮)也称为Narcan和Evzio，其化学式如下：

美国专利申请号3,254,088描述了该化合物及其合成方法。美国专利申请号4,267,182描述了该化合物作为麻醉科拮抗药的用途。

胃肠外给药(即静脉注射或输注)是麻醉科拮抗剂优选的给药途径。胃肠外给药途径可实现快速药物递送并达到完全的生物利用度，与其他给药途径相比，可预测性更高，可控性更强。胃肠外给药的液体制剂本身不能含有颗粒物并且必须为无菌制剂。为了能够预测疗效和安全性，这类制剂必须具有良好的物理和化学稳定性。

发明内容

本发明提供纳洛酮经皮给药装置。纳洛酮经皮给药装置包括一种包含纳洛酮活性剂的基质以及一个背衬层，所述基质存在于压敏胶粘剂。本发明还提供纳洛酮经皮给药装置的制造和使用方法以及含有经皮给药装置的试剂盒。所述装置、试剂盒及方法有多种用途。

附图说明

图1将可乐宁经皮给药装置用作对照，比较了纳洛酮经皮给药装置在采用不同纳洛酮浓度以及不同渗透促进剂时的经皮通量。

具体实施方式

本发明提供纳洛酮经皮给药装置。纳洛酮经皮给药装置包括一种包含纳洛酮活性剂的基质以及一个背衬层，所述基质存在于压敏胶粘剂。本发明还提供纳洛酮经皮给药装置的制造和使用方法以及含有经皮给药装置的试剂盒。所述装置、试剂盒及方法有多种用途。

在进一步详细描述本发明之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定实施例，因为在实际实施中一定会存在差异。还应当理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施例，而无意限制本发明构思，本发明的范围将仅由所附权利要求书限定。

在提供数值范围的情况下，应当理解，该范围的上限和下限之间的每个中间值以及在该范围内的任何其他规定值或中间值都包含在本发明的范围内。除非上下文另有明确规定，否则每个中间值应低至下限单位的十分之一。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围内，并且也包括在本发明内，需遵守所述范围内任何特别排除的限值的要求。在所述范围包括一个或两个限值的条件下，排除了那些所包括限值中的任一个或两个的范围也包括在本发明内。

本文中提出的某些范围在数值前带有术语“大约”。本文中使用术语“大约”的目的是为其后的精确数字以及与该术语之后数字接近或近似的数字提供文字支持。在确定一数字是否接近或近似于具体列举的数字时，接近或近似的未列举数字在其出现的上下文中可以是基本上等同于所具体列举数字的数字。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文所描述的方法和材料类似或等同的方法和材料也可用于本发明的实施或测试中，但下文描述了具有代表性的示例性方法和材料。

在本说明书中引用的所有出版物和专利通过引用方式并入本文中，犹如每一单独出版物或专利被具体地和单独地表明通过引用方式并入，且通过引用合并入本文的目的是公开和描述与引用的出版物相关的方法和/或材料。任何出版物的引用是针对其在申请日之前公开的内容，并且不应将其解释为承认由于之前的发明使得本发明无权早于此类出版物。此外，所提供的出版日期可能与实际出版日期不同，可能需要单独确认。

需要注意的是，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式的“一”、“一个”和“所述/该”包括复数指代对象，除非上下文另有明确说明。还应注意，可以起草权利要求以排除任何可选要素。因此，该陈述旨在作为使用诸如“单独”、“仅”等与陈述权利要求要素有关的专用术语或使用“否定”限制的前置基础。

在阅读本发明后，以下内容对所属领域的技术人员来说是显而易见的，本文所描述和列出的每个单独的实施例都具有分层的组分和特征，这些组分和特征可在不脱离本发明的范围和精神的情况下与其他几个实施例中任一实施例的特征进行快速分解或合并。可按陈述的事件顺序或逻辑上可能的任何其它顺序对任何陈述的方法进行实施。

尽管为了语法的流畅性已经或将要描述该设备和方法，并进行功能上的说明，但应明确理解，除非《美国法典》第35章有明确规定，否则任何情况下都不得将权利要求解释为必须受“方式”或“步骤”的限制，而应按照等效物的司法原则与权利要求中所述定义的含义和等效物的完整范围相符，当明确按照《美国法典》第35章第112节的规定编写权利要求时，权利要求应与《美国法典》第35章第112节中的法定等效物完全相符。

在进一步描述本发明的各种实施例时，首先更加详细地回顾了纳洛酮经皮给药装置的各方面内容，然后对使用经皮给药装置的实施例进行了说明，并对包括所述延长经皮给药装置的试剂盒进行了回顾。

纳洛酮经皮给药装置

如上所述，本发明包括纳洛酮经皮给药装置。在实施例中，所述经皮给药装置包括：(a)一种包括纳洛酮活性剂的基质，所述基质存在于压敏胶粘剂中；(b)一个背衬层。

纳洛酮(即17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6酮)的化学式如下：

根据本发明的实施例，纳洛酮活性剂可以游离碱、盐、溶剂化物、水合物、共晶体或复合物的形式存在。举例而言，纳洛酮的存在形式可以是药学上可接受的盐，包括但不限于：(1)与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的酸式盐；或与乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸，2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-氢化肉桂酸、三甲基乙酸、特丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨基酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等有机酸形成的酸式盐；(2)化合物中存在的酸性氢离子被碱金属离子、碱土金属离子或铝离子等金属离子取代时所形成的盐；或与乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲葡糖胺等有机碱配位时所形成的盐。在某些实施例中，纳洛酮活性剂是盐酸纳洛酮。在其他实施例中，纳洛酮活性剂是纳洛酮的游离碱形式。在其他情况下，纳洛酮活性剂以复合物形式存在。

在某些情况下，纳洛酮经皮给药装置的结构涉及以下一种或多种纳洛酮给药特点。在一些实施例中，纳洛酮通过被动方式经皮给药。“被动”转运是指在不消耗能量(例如摩擦力或热能)的情况下，基质中的纳洛酮活性剂经皮肤或粘膜进行递送，药物的扩散速度主要取决于屏障(例如皮肤或粘膜)的渗透性以及药物在角质层的热力学活性或浓度梯度。

在一些实施例中，纳洛酮经皮给药装置的结构涉及纳洛酮在对象中的延长经皮给药。“延长经皮给药”是指在较长的时间段内将纳洛酮递送至对象体内，例如数小时、数天或是数周，其中包括1小时或更长，例如2小时或更长、4小时或更长、8小时或更长、12小时或更长、24小时(1天)或更长、48小时(2天)或更长、72小时(3天)或更长、96小时(4天)或更长、120小时(5天)或更长、144小时(6天)或更长以及168小时(7天)或更长。对于上述时间范围，在某些情况下，时间段上限为168小时或更短，例如144小时或更短、120小时或更短、96小时或更短、72小时或更短、48小时或更短以及24小时或更短。在某些实施例中，延长经皮给药的时间范围是0.5小时至168小时，例如1小时至144小时、1.5小时至120小时、2小时至96小时、2.5小时至72小时、3小时至48小时、3.5小时至24小时、4小时至12小时以及5小时至8小时。

在一些实施例中，纳洛酮经皮给药装置的结构涉及向对象递送目标剂量的纳洛酮，例如根据药物总暴露量或日平均药物暴露量确定的目标剂量。根据纳洛酮经皮给药装置的预期治疗效果、对象的治疗方案以及生理机能，目标药物暴露量可能有所不同。在某些实施例中，纳洛酮的目标药物暴露量指的是对象治疗窗范围内的浓度。在本发明的实施例中，有效治疗量包括达到预期治疗效果时所需的纳洛酮全身暴露量。某一种纳洛酮经皮给药装置的给药剂量可能有所不同，在某些情况下，纳洛酮的给药剂量为0.1μg/天至10,000μg/天，例如1μg/天至8,000μg/天，其中包括50μg/天至5,000μg/天，例如100μg/天至3,000μg/天。

在一些实施例中，所述经皮给药装置提供的给药剂量涉及一种纳洛酮全身暴露量，从而在治疗期间的特定时间内达到所需的纳洛酮平均血浆浓度。在其他实施例中，给药剂量是在整个给药间期或治疗方案中可使对象体内纳洛酮达到稳态平均血浆浓度的剂量。在其他实施例中，给药剂量是可使纳洛酮以特定速度递送至对象体内的剂量。

在一些实施例中，纳洛酮经皮给药装置的结构涉及在给药间期(例如1天或更长，包括3天或更长)内提供纳洛酮全身平均累积暴露量。术语“全身平均累积暴露量”指的是纳洛酮经皮肤递送给对象并被全身吸收的总量。在一些实施例中，纳洛酮给药后产生的全身平均累积暴露量可能为0.01μg/cm²或更高，例如0.1μg/cm²或更高，包括1μg/cm²或更高(包括10μg/cm²)。在某些情况下，在一个给药间期(例如1、3或7天的给药间期)内，最高可达到50μg/cm²或更高。

在其他实施例中，所述经皮给药装置提供的给药剂量为达到预期治疗活性所需的纳洛酮局部暴露量。在这些实施例中，纳洛酮经皮给药装置的结构可能涉及在给药间期(例如1天或更长，包括3天或更长)内提供纳洛酮局部平均累积暴露量。术语“局部平均累积暴露量”指的是纳洛酮经皮肤局部递送给对象的总量。在一些实施例中，纳洛酮给药后产生的局部平均累积暴露量可能为0.01μg/cm²或更高，例如0.1μg/cm²或更高，包括1μg/cm²或更高(包括10μg/cm²)。在某些情况下，在一个给药间期(例如1、3或7天的给药间期)内，最高可达到50μg/cm²或更高。

在某些情况下，纳洛酮经皮给药装置可提供的纳洛酮峰值通量为10μg/cm²/小时或更小，例如9μg/cm²/小时或更小、8μg/cm²/小时或更小、7μg/cm²/小时或更小、6μg/cm²/小时或更小、5μg/cm²/小时或更小、4μg/cm²/小时或更小、3μg/cm²/小时或更小、2μg/cm²/小时或更小、1μg/cm²/小时或更小、0.5μg/cm²/小时或更小以及0.1μg/cm²/小时或更小。在一些实施例中，纳洛酮经皮给药装置可提供的纳洛酮峰值通量范围是0.01μg/cm²/小时至15μg/cm²/小时，例如0.05μg/cm²/小时至14μg/cm²/小时、0.1μg/cm²/小时至13μg/cm²/小时、0.5μg/cm²/小时至12μg/cm²/小时、1μg/cm²/小时至11μg/cm²/小时、2μg/cm²/小时至10μg/cm²/小时、3μg/cm²/小时至9μg/cm²/小时以及4μg/cm²/小时至8μg/cm²/小时。

在某些实施例中，纳洛酮经皮给药装置可在首次应用后阶段完成之后为对象提供纳洛酮稳态平均通量。首次应用后阶段是指首次对皮肤应用该装置后的一段时间。在某些情况下，首次应用后阶段的持续时间为1分钟或更久，例如2分钟或更久、3分钟或更久、5分钟或更久、10分钟或更久、15分钟或更久、30分钟或更久、45分钟或更久以及60分钟或更久。例如，首次应用后阶段的持续时间可能为1分钟至120分钟，例如2分钟至90分钟、3分钟至60分钟以及5分钟至30分钟。在某些实施例中，纳洛酮经皮给药装置可在12小时或更长时间后为对象提供纳洛酮稳态平均通量，例如首次应用后阶段为15小时或更久、18小时或更久、24小时或更久、36小时或更久、48小时或更久以及72小时或更久。举例而言，首次应用后阶段的持续时间可能为12小时至96小时，例如18小时至90小时、24小时至84小时、30小时至78小时以及36小时至72小时。

在经过所述首次应用后阶段之后，在某些情况下，目的经皮给药装置在规定的应用时间内与对象持续接触过程中所产生的纳洛酮通量会减少80％或更低，例如60％或更低以及30％或更低。举例而言，经皮给药装置在规定的应用时间内与对象持续接触过程中，减少的通量为25％或更低、20％或更低、15％或更低、12％或更低、10％或更低、6％或更低、5％或更低、4％或更低以及1％或更低。在某些情况下，所述装置可在0.5小时或更长时间内持续提供纳洛酮稳态平均通量，例如，1小时或更久、2小时或更久、3小时或更久、4小时或更久、8小时或更久、12小时或更久、24小时或更久、36小时或更久、48小时或更久、72小时或更久、96小时或更久、120小时或更久、144小时或更久以及168小时或更久。

如上所述，本发明中的纳洛酮经皮给药装置包括一种基质和一个背衬，所述基质中包含纳洛酮活性剂。在本发明的一些实施例中，经皮给药装置的基质结构为单层基质。“单层”表示经皮给药装置中的基质仅为单层结构，设置在经皮给药装置背衬的表面，而对于压敏胶粘剂、经皮用纳洛酮活性剂合成物或任何皮肤渗透促进剂(如有)未设置单独的分层。同样地，单层经皮给药装置未进一步包括独立于压敏胶粘剂的单独纳洛酮活性剂储库(即活性剂储库)。因此，在本发明的单层经皮给药装置实施例中，单一基质中可包含许多实施标的方法时所必需的经皮用纳洛酮合成物的各种组分，下文对此提供了更为详细的描述。举例而言，在一些实施例中，单层经皮给药装置包括一个含有纳洛酮活性剂和压敏胶粘剂的单层基质，而所述基质中可根据需要加入一种或多种其他组分，例如，溶解度增强剂、交联聚合物等，下文对此提供了更为详细的描述。在某些情况下，基质厚度可能不同，其范围从10微米至260微米不等，例如，15至250微米、25至225微米、50至200微米、75至175微米以及20至130微米(如35至110微米)。所述基质中纳洛酮活性剂的含量也可能有所不同。在某些情况下，基质中纳洛酮的含量范围为0.001mg至100mg，例如0.003mg至100mg、0.005mg至95mg、0.01mg至90mg、0.05mg至85mg、0.1mg至80mg、0.1mg至50mg、0.2mg至40mg以及1mg至20mg，还包括中间的范围，例如0.001mg至10mg、0.005mg至9mg、0.01mg至7.5mg、0.1mg至5mg以及0.1mg至3mg。在一些实施例中，经皮给药装置基质中纳洛酮活性剂的含量为0.1％至20％w/w，例如0.5％至18％w/w、1％至15％w/w、2％至12.5％w/w以及3％至10％w/w。

如上所述，经皮给药装置的基质中还包含压敏胶粘剂。压敏胶粘剂可包括但不限于丙烯酸或丙烯酸酯类共聚物、聚异丁烷胶粘剂、聚异丁烯胶粘剂、聚异丁烷/聚异丁烯混合胶粘剂、有机硅胶粘剂(例如，耐胺有机硅胶粘剂、苯乙烯嵌段共聚物胶粘剂等)以及此类胶粘剂中的两种或两种以上混合物

目的丙烯酸酯类共聚物包括各种单体聚合而成的共聚物，例如，“软”单体、“硬”单体或“功能”单体。丙烯酸酯类共聚物可由以下共聚物组成：二聚物(即由两种单体聚合而成)、三聚物(即由三种单体聚合而成)或四聚物(即由四种单体聚合而成)或由更多单体聚合而成的共聚物。丙烯酸酯类共聚物可以是交联或非交联共聚物。可通过已知方法使聚合物交联，从而获得所需的聚合物。形成丙烯酸酯类共聚物的单体可包括至少两种或两种以上的示例性组分，所述组分选自包括丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚的第二单体或含有官能团的单体的组。单体(“软”单体和“硬”单体)可以是丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸-2-乙基丁酯、甲基丙烯酸-2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯腈、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙基酯等。以下出版物中列举了其他的丙烯酸类胶粘剂单体：Satas，“AcrylicAdhesives”，Handbook of Pressure-Sensitive AdhesiveTechnology(第二版)，第396-456页(主编D.Satas)，Van Nostrand Reinhold出版社(纽约，1989年)，该出版物中的内容以引用方式并入本文。在一些实施例中，压敏胶粘剂是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。在一些实施例中，压敏胶粘剂可包括由以下物质组成或与其实质上相同的合成物：

和

及其组合。本文中所使用的术语“实质上相同”指代的合成物是指有机溶剂溶液中的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。

举例而言，目的丙烯酸酯类共聚物可由含以下化学式的单体形成：

其中R表示氢、直链烷基、支链烷基或被其取代的烷基。在某些实施例中，压敏胶粘剂是丙烯酸酯类胶粘剂，这是一种非官能化丙烯酸酯(例如其中R是烷基)。非官能化是指压敏胶粘剂不包括任何侧基官能团，例如羟基官能化丙烯酸酯或酸类官能化丙烯酸酯上的侧基。举例而言，非官能化压敏胶粘剂缺少侧羟基(-OH)官能团。因此，非官能化压敏胶粘剂不包含一个或多个-OH官能团，例如以下压敏胶粘剂中的官能团：

和

同样地，非官能化压敏胶粘剂缺少侧酸基(例如-COOH)官能团。或者，丙烯酸酯类胶粘剂也可以是具有一个或多个-COOH官能团的丙烯酸类胶粘剂。因此，非官能化压敏胶粘剂不包括一个或多个-COOH官能团，例如以下压敏胶粘剂中的官能团：

87-387、

和

如果压敏胶粘剂为非官能化丙烯酸类胶粘剂，在某些情况下，该压敏胶粘剂的组分可以是

或与其实质上相同的组分。

当压敏胶粘剂中包括聚丁烯时，该聚丁烯可以是饱和聚丁烯。或者，所述聚丁烯也可以是不饱和聚丁烯。更进一步地，聚丁烯可以是饱和聚丁烯与不饱和聚丁烯的混合物或组合。在一些实施例中，压敏胶粘剂可包括由以下物质组成或与其实质上相同的合成物：

H-300E及其组合。在某些实施例中，聚丁烯类压敏胶粘剂是

在其他实施例中，聚丁烯类压敏胶粘剂是

基质中压敏胶粘剂的含量可能有所不同。在某些情况下，基质中压敏胶粘剂的含量为0.1mg至2000mg，例如，0.5至1500mg、1至1000mg、10至750mg、10mg至500mg。因此，在某些情况下，基质中压敏胶粘剂的含量为1％至99％w/w，例如，5％至95％w/w、10％至95％w/w、15％至90％w/w以及20％至85％w/w。在其他实施例中，标的经皮组分中压敏胶粘剂的重量为经皮组分总重量的70％或以上。举例而言，压敏胶粘剂的重量为经皮组分总重量的75％或以上、80％或以上、85％或以上、90％或以上。标的组分中压敏胶粘剂与纳洛酮活性剂的重量比可能有所不同，在某些情况下，该重量比为4:1至1000:1，例如，5:1至950:1、6:1至900:1、7:1至850:1、8:1至800:1、9:1至750:1以及10:1至500:1。

在一些实施例中，所述基质可进一步包含一种或多种交联聚合物。当存在交联聚合物时，该物质可具有多种功能，这些功能可包括但不限于：抑制药物结晶、改善磨损时间以及改善一种或多种物理性能，例如胶粘剂的冷流性、粘性、内聚强度等。

所述基质中可能存在的交联聚合物可能会有所不同。例如，所述基质中可包括含胺的亲水聚合物。含胺聚合物可包括但不限于聚乙烯亚胺、胺封端聚环氧乙烷、胺封端聚乙烯/聚环氧丙烷、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯聚合物以及甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。在某些实施例中，所述交联聚合物是交联聚乙烯吡咯烷酮，例如，PVP-CLM、PVP-CLM、PVP K17、PVP K30、PVP K90等。

所述基质中可能存在的交联聚合物还包括交联丙烯酸聚合物。当存在交联丙烯酸聚合物时，该物质可能有所不同。在某些方面，交联丙烯酸聚合物包含任意所需比例的丙烯酸单体和非丙烯酸单体。在其他方面，所述交联丙烯酸聚合物是一种交联丙烯酸均聚物，其中所述聚合物包括丙烯酸单体且不包括非丙烯酸单体。这类聚合物的通式为：

目的交联丙烯酸聚合物包括卡波姆聚合物，是一类非线性高分子量交联聚丙烯酸聚合物。目的卡波姆聚合物包括但不限于市售的

聚合物(Lubrizol Corp.，俄亥俄州威克利夫)。举例而言，本发明所述活性剂层组分中可使用的

聚合物包括

或其组合。根据某些实施例，所述交联丙烯酸聚合物是一种与烯丙基蔗糖醚交联的丙烯酸均聚物。在某些方面，丙烯酸均聚物在与烯丙基蔗糖醚交联后，每个蔗糖分子中平均可包含4到6个烯丙基。举例而言，所述交联丙烯酸聚合物可以是

聚合物。在其他方面，所述交联丙烯酸聚合物是一种与季戊四醇烯丙基醚交联的丙烯酸均聚物。这种与季戊四醇烯丙基醚交联的丙烯酸均聚物可存在于本发明所述经皮组分所在的活性剂层中，其包括但不限于

聚合物。根据某些实施例，交联丙烯酸聚合物是一种与二乙烯基乙二醇交联的丙烯酸均聚物。举例而言，可存在于第一活性剂层中的与二乙烯基乙二醇交联的丙烯酸聚合物包括但不限于

聚卡波非聚合物(LubrizolCorp.，俄亥俄州威克利夫)。然而，所述交联丙烯酸聚合物的分子量可能有所不同，在某些情况下，分子量可能在1000至100,000,000之间，如3,000至10,000,000以及10,000至5,000,000。

基质中交联聚合物的含量可能有所不同。在某些情况下，其含量为0.1mg至500mg，例如，0.5至400mg、1至300mg、10至200mg以及10mg至100mg。在某些情况下，基质中交联聚合物的含量为2％至30％w/w，例如，4％至30％w/w、5％至25％w/w、6％至22.5％w/w以及10％至20％w/w。在某些情况下，基质中交联聚合物的重量为经皮组分总重量的8％或以上。举例而言，交联聚合物的重量为经皮组分总重量的10％或以上、12％或以上、15％或以上、20％或以上、25％或以上以及30％或以上。

在某些实施例中，基质中还进一步包括皮肤渗透促进剂。“皮肤渗透促进剂”指的是一种化合物或组合物，与对照溶液相比，该物质在相同恒定比例的药物饱和度下能够增加药物透过皮肤的通量。在一些实施例中，皮肤渗透促进剂与相同恒定比例药物饱和度下的对照组合物相比，对于药物透过皮肤的通量可增加5％或以上，例如，10％或以上、15％或以上、20％或以上、25％或以上、30％或以上、35％或以上、50％或以上、75％或以上以及90％或以上。

可存在于基质中的皮肤渗透促进剂包括但不限于脂肪酸，包括饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸。其中饱和脂肪酸包括C8-C16饱和脂肪酸，例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸等；不饱和脂肪酸包括C8-C18不饱和脂肪酸，例如亚油酸、油酸、亚麻酸等；此外，还包括其他酸，例如乙酰丙酸、N-月桂酰肌氨酸、L-焦谷氨酸、琥珀酸、丙酮酸、戊二酸、癸二酸、环戊烷羧酸；可存在于基质中的其他皮肤渗透促进剂包括但不限于脂肪醇，例如具有10到22个碳原子的饱和或不饱和高级脂肪醇(例如油醇或月桂醇)；脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、月桂酰乳酸酯、丙二醇单月桂酸酯、月桂酸丙酯、油酸乙酯和棕榈酸异丙酯；醇胺，例如三乙醇胺、三乙醇胺盐酸盐和二异丙醇胺；多元醇烷基醚，例如甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、双甘油、己二醇、聚甘油、二甘醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚丙二醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇、山梨糖醇、异山梨醇、甲基葡萄糖苷、低聚糖和还原性低聚糖等多元醇的烷基醚，其中，优选地，多元醇烷基醚中烷基部分的碳原子数量为6至20个；聚氧乙烯烷基醚，例如烷基部分碳原子数为6至20个且聚氧乙烯链含1到9个重复单元(例如-O-CH₂CH₂-)的聚氧乙烯烷基醚，包括但不限于聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯硬脂基醚和聚氧乙烯油基醚；甘油酯(即脂肪酸甘油酯)，例如具有6到18个碳原子的脂肪酸甘油酯，其中所述甘油酯可以是单甘油酯(即通过酯键与一个脂肪酸链相结合的甘油分子)、甘油二酯(即通过酯键与两个脂肪酸链相结合的甘油分子)、甘油三酯(即通过酯键与三个脂肪酸链相结合的甘油分子)或其组合，其中形成甘油酯的脂肪酸成分包括辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(即硬脂酸)和油酸；多元醇的中链脂肪酸酯；乳酸烷基酯；二元酸烷基酯；酰化氨基酸；吡咯烷酮；吡咯烷酮衍生物及其组合。其他类型的皮肤渗透促进剂可包括乳酸、酒石酸、1,2,6-己三醇、苯甲醇、羊毛脂、氢氧化钾(KOH)、三羟甲基氨基甲烷、甘油单油酸酯(GMO)、失水山梨糖醇单月桂酸酯(SML)、失水山梨醇单油酸酯(SMO)、月桂醇聚醚-4(LTH)及其组合。在一些实施例中，所述渗透促进剂是表面活性剂促进剂与溶剂促进剂(例如半极性溶剂)的组合物，其中半极性溶剂包括但不限于丙二醇，丁二醇或DMSO。基质中每种皮肤渗透促进剂的含量可能有所不同，在某些情况下，其范围在1到25％(w/w)之间，例如1到15％(w/w)、2到12.5％(w/w)、3到10％(w/w)、4到8％(w/w)以及1到10％(w/w)。如果皮肤渗透促进剂是两种或两种以上增强剂的组合，例如表面活性剂增强剂与溶剂促进剂的组合，则目的纳洛酮组合物中皮肤渗透促进剂组分的总量为1％至50％(w/w)，例如，2％至45％(w/w)、3％至40％(w/w)、4％至35％(w/w)以及5％至25％(w/w)。

纳洛酮经皮给药装置的尺寸可能有所不同。因此，经皮给药装置的表面积可为4cm²至10,000cm²，例如，5cm²至1000cm²、10cm²至100cm²、15cm²至50cm²以及20cm²至40cm²。

诸如上述经皮给药装置等装置除基质以外还进一步包括一个背衬层。所述背衬层可具备柔韧性，从而可使其与对象所需给药部位紧密接触。所述背衬层的制造材料可采用不吸收纳洛酮活性剂并且可阻止纳洛酮活性剂从基质中浸出的材料。本发明所述经皮给药装置中可使用的目的背衬层包括但不限于非织造布、织造布、薄膜(包括薄片)、多孔材料、泡沫材料、纸，非织造布或织造布/薄膜层压复合材料及其组合。在某些情况下，所述背衬层是非金属背衬层。

非织造布可包括聚烯烃树脂，例如聚乙烯和聚丙烯；聚酯树脂，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯；人造丝、聚酰胺、聚(酯-醚)、聚氨酯、聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；及其组合。织造布可包括棉、人造丝、聚丙烯酸树脂、聚酯树脂、聚乙烯醇及其组合。薄膜可包括聚烯烃树脂，例如聚乙烯和聚丙烯；聚丙烯酸树脂，例如聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸乙酯；聚酯树脂，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯；还包括玻璃纸、聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚丙烯腈、氟树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺和聚砜；及其组合。纸可包括浸渍纸、铜版纸、无木浆纸、牛皮纸、和纸、玻璃纸、合成纸及其组合。

所述背衬层的尺寸可能有所不同，在某些情况下，背衬层的尺寸可覆盖对象的整个给药部位。因此，所述背衬层的长度可在2到100cm范围内，例如4到60cm，而宽度可在2到100cm范围内，例如4到60cm。在某些情况下，所述背衬层可能不溶于水。不溶于水是指所述背衬层可浸入水中长达1天或更长的时间，例如1周或更久、1个月或更久并且几乎不溶解，例如观察不到溶解。根据本发明的实施例，经皮给药装置对给药部位造成皮肤刺激的几率较小且程度较轻，均在可接受范围内，并且在某些情况下该装置不会对给药部位的皮肤产生刺激。从一般意义上讲，本文中的皮肤刺激指皮肤的不良反应、变色或发炎，例如发红、疼痛、瘙痒、肿胀、干燥或焦痂。因此，在实施标的经皮给药装置的相关方法时，皮肤始终会保持正常状态(例如，用肉眼观察或借助可视化设备检查时)，并且在整个给药间期内经皮给药模式始终保持一致。

在一些实施例中，通过评估皮肤刺激情况来确定给药部位皮肤的状态和颜色，并确定经皮用组合物在与对象持续接触时是否造成了任何损伤、疼痛、肿胀或干燥问题。对于人或适当的动物模型，可采用任何方便的方法评估皮肤刺激、敏感和其他皮肤病症，例如使用Draize量表，该量表在以下出版物中均有提及：Draize,J.H.，Appraisal of the Safetyof Chemicals in Foods,Drugs and Cosmetics，第46-49页；The Association of Foodand Drug Officials of the United States:Austin,Texas or in Marzulli,FN,andMaibach,HI.(1983)Dermatotoxicology 2^nd ed.Hemisphere Publishing Corp,Weltfriend,s；Bason,D,Lammintausta,K,and Maibach,HI.(1996)"IrritantDermatitis."in Marzulli,FN,and Maibach,HI(eds)."Dermatotoxicology"，第5版，第87-118页，Taylor&Francis,Wash,DC；FDA CDER(1999年12月)，“Skin Irritation andSensitization Testing of Generic Transdermal Products”，这些出版物中的内容以引用方式并入本文。尤其要评估经皮给药部位皮肤的红斑或水肿情况。例如，可根据肉眼观察或触诊对红斑和水肿进行分级：

红斑：0＝无明显发红；1＝非常轻微的发红(稍可见)；2＝轻微发红但边界清晰；3＝中度发红；4＝严重红斑(皮肤变为暗红色)

5＝焦痂形成

水肿：0＝无明显反应或肿胀；1＝轻微水肿(稍可见肿胀)；2＝轻度水肿(肿胀部位边界清晰)；3＝中度水肿(高至1mm)；4＝重度水肿(高度超过1mm)。

在其他实施例中，需将经皮给药装置从对象皮肤上拆除后再评估经皮给药部位皮肤的刺激情况。例如，可在拆除经皮给药装置后30分钟评估给药部位的皮肤刺激，例如，拆除经皮给药装置后1小时、拆除经皮给药装置后2小时、拆除经皮给药装置后4小时、拆除经皮给药装置后8小时、拆除经皮给药装置后12小时、拆除经皮给药装置后24小时、拆除经皮给药装置后48小时以及拆除经皮给药装置后72小时。

在一些实施例中，需在将经皮给药装置应用于对象之前，对经皮给药部位进行皮肤刺激评估，例如在给药间期开始前记录皮肤颜色和质地。举例而言，可在应用经皮给药装置前5分钟评估给药部位的皮肤刺激，例如应用经皮给药装置前10分钟、30分钟、60分钟、120分钟、240分钟以及480分钟。如果使用时涉及多次按顺序给药，可在拆除每个经皮给药装置后、在下一个经皮给药装置应用前，评估给药部位的皮肤刺激情况。举例而言，当拆除第一个经皮给药装置时，可在拆除后2小时、24小时和48小时并在应用第二个经皮给药装置前评估给药部位的皮肤刺激情况。下一个经皮给药装置可在评估完皮肤刺激后立即应用于之前的给药部位或其他身体部位，也可在评估完皮肤刺激后经过一段时间再应用，例如评估完皮肤刺激后1小时、4小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时或168小时。可根据需要将给药部位转动到另一个皮肤区域，依次进行贴片。在进行某些皮肤刺激或敏感测试时，可根据规定的次数或持续时间在相同的皮肤部位连续使用经皮贴剂。

可在给药前、给药期间或给药后，对给药部位进行一次或多次皮肤刺激评估，例如，在给药前、给药期间或给药后评估2次或更多、3次或更多以及5次或更多。在某些情况下，给药前、给药期间或给药后对给药部位进行皮肤刺激评估的次数上限可为10次或更少，例如，7次或更少、5次或更少、3次或更少以及2次或更少。在某些实施例中，给药前、给药期间或给药后对给药部位进行皮肤刺激评估的次数可为2次到10次、3次到9次、4次到8次以及5次到7次。在某些实施例中，可在经皮给药装置与对象接触的整个过程中监测皮肤刺激情况，例如通过视频监测。

在一些实施例中，本发明中的经皮用组合物采用防粘衬里。所述防粘衬里可直接设置在基质上并在使用前除去。在使用前，防粘衬里对经皮给药装置的基质具有保护作用。在某些方面，在制备防粘衬里时可采用有机硅对聚乙烯涂层无木浆纸、聚烯烃涂层玻璃纸、聚对苯二甲酸乙二醇酯(聚酯)薄膜、聚丙烯薄膜等的一侧进行处理。

任选地，当粘贴到皮肤上时，可覆盖一种或多种胶粘剂来增加组合物的粘性。胶粘剂覆盖物可包括位于背衬材料上的一个胶粘剂层，举例而言，所述背衬材料可为多孔、无孔、闭合或透气的材料。为获得所需的功能，可对胶粘剂覆盖物的尺寸进行选择。在某些情况下，当胶粘剂叠加物覆盖在活性制剂上方时，选用的尺寸应使叠加物延伸到活性制剂一侧或多侧之外。在某些情况下，所述胶粘剂覆盖物的面积与活性剂层的面积相比要超过5％或更多，例如，10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多、95％或更多、99％或更多以及100％或更多。在使用期间，所述胶粘剂覆盖物可由患者、护理人员粘贴，可将覆盖物设于贴片上或设于试剂盒内。

纳洛酮经皮给药装置的使用方法

本发明还涉及在对象中使用纳洛酮经皮给药装置的方法。依照常规含义，术语“经皮”指的是一种将活性剂(即药物)经皮肤或粘膜递送至全身的给药途径。因此，本文所述的经皮用纳洛酮组合物通过皮下、真皮和活性表皮中的一个或多个部位递送至对象，通过角质层、生发层、棘层和基底层进入毛细血管，然后渗透到真皮层并扩散或进入表皮层。因此，可在任何方便的位置应用含经皮纳洛酮组合物的延长经皮给药装置，例如手臂、腿、臀部、胸部、腹部、背部、大腿根部、阴囊、阴道、面部、耳后、面颊和舌下。在某些实施例中，将纳洛酮经皮贴剂应用于手臂、背部、臀部、腹部和大腿中的一个或多个部位。在一些实施例中，皮肤是完好且健康的。在其他实施例中，皮肤的一层或多层(例如，角质层、生发层、棘层、基底层等)可能存在病变、发炎或不完全完好。依照常规含义，本文中使用的词语“不完全完好”是指一层或多层不完全完好的皮肤存在至少一个由病变、炎症或其他问题引起的穿孔，在所述不完全完好的皮肤上，累积的穿孔面积可能为纳洛酮组合物局部给药表面积的0.01％或以上，举例而言，可能为纳洛酮经皮给药装置应用表面积的0.05％或以上、0.1％或以上、0.5％或以上、1％或以上、2％或以上、3％或以上、5％或以上、10％或以上、25％或以上、50％或以上、75％或以上、90％或以上、95％或以上、97％或以上以及99％或以上。

在描述本发明中的方法时，术语“宿主”、“对象”、“个体”和“患者”可互换使用，指的是需要根据本发明所揭示的方法接受这类治疗的任何哺乳动物。这些哺乳动物包括人、羊、牛、马、猪、犬、猫、非人灵长类动物、小鼠和大鼠等。在某些实施例中，对象是非人类哺乳动物。在一些实施例中，对象是家畜。在其他实施例中，对象是宠物。在一些实施例中，对象是哺乳动物。在某些情况下，对象是人类。其他对象可包括家养宠物(例如狗和猫)、家畜(例如牛、猪、山羊、马等)、啮齿动物(例如小鼠、豚鼠和大鼠，可用于动物疾病模型)，以及非人类灵长类动物(例如，黑猩猩和猴子)。因此，本发明的对象包括但不限于人类和其他灵长类动物等哺乳动物，例如黑猩猩和其他猿类和猴类等等，在某些实施例中，对象是人类。术语“对象”还包括任何年龄、体重或其他身体特征的人或生物体，其中对象可以是成人、儿童、婴儿或新生儿。

在一些实施例中，实施方法涉及纳洛酮在对象中的延长经皮给药。如上所述，“延长经皮给药”是指经皮给药的方式为在较长的时间段内将纳洛酮递送至对象体内，例如数小时、数天或是数周，其中包括1小时或更长，例如2小时或更长、4小时或更长、8小时或更长、12小时或更长、24小时(1天)或更长、48小时(2天)或更长、72小时(3天)或更长、96小时(4天)或更长、120小时(5天)或更长、144小时(6天)或更长以及168小时(7天)或更长。对于上述时间范围，在某些情况下，时间段上限为168小时或更短，例如144小时或更短、120小时或更短、96小时或更短、72小时或更短、48小时或更短以及24小时或更短。在某些实施例中，延长经皮给药的时间范围是0.5小时至168小时，例如1小时至144小时、1.5小时至120小时、2小时至96小时、2.5小时至72小时、3小时至48小时、3.5小时至24小时、4小时至12小时以及5小时至8小时。

在一些实施例中，纳洛酮的缓释经皮给药涉及在数天内向对象给予有效治疗剂量的纳洛酮。数天给药指的是当将经皮给药装置应用于对象皮肤长达1天或更久时，经皮用组合物可为对象提供有效治疗剂量的纳洛酮。举例而言，所述时间可为2天或更久、4天或更久、7天或更久。在某些实施例中，经皮给药装置在2天或更长的时间(例如3天或更久)内为对象提供有效治疗剂量的纳洛酮。在某些情况下，数天给药的时间上限为10天或更短，例如7天或更短。在某些实施例中，数天经皮给药的时间范围可能是2天至10天，例如3天至7天。

如上所述，本发明涉及在对象中应用纳洛酮经皮给药装置，通过使所用装置的基质与对象给药部位接触足够长的时间来进行纳洛酮的给药。在一些实施例中，通过所述方法使经皮给药装置的基质与对象持续接触，从而足以向对象递送目标剂量的纳洛酮，例如根据药物总暴露量或日平均药物暴露量确定的目标剂量。根据纳洛酮经皮给药装置的预期治疗效果、对象的治疗方案以及生理机能，目标药物暴露量可能有所不同。在某些实施例中，通过实施所述方法产生的纳洛酮目标药物暴露量指的是对象治疗窗范围内的浓度。在本发明的实施例中，有效治疗量包括达到预期治疗效果时所需的纳洛酮全身暴露量。某一种纳洛酮经皮给药装置的给药剂量可能有所不同，在某些情况下，纳洛酮的给药剂量为0.1μg/天至10,000μg/天，例如1μg/天至8,000μg/天，其中包括50μg/天至5,000μg/天，例如100μg/天至3,000μg/天。在一些实施例中，给药剂量或目标剂量涉及一种纳洛酮全身暴露量，从而在治疗期间的特定时间内达到所需的纳洛酮平均血浆浓度。在其他实施例中，给药剂量或目标剂量是在整个给药间期或治疗方案中可使对象体内纳洛酮达到稳态平均血浆浓度的剂量。“稳态平均血浆浓度”是指在整个治疗间期或方案规定治疗期内保持恒定的纳洛酮血浆浓度。举例而言，纳洛酮平均血浆浓度变化(即增加或减少)范围为50％或以及，例如，45％或以下、40％或以下、35％或以下、30％或以下、25％或以下、20％或以下、15％或以下、10％或以下、5％或以下、4％或以下、3％或以下、2％或以下、1％或以下以及0.1％或以下。在其他实施例中，给药剂量或目标剂量是可使纳洛酮以特定速度递送至对象体内的剂量。

在一些实施例中，给药剂量可在给药间期(例如1天或更长，包括3天或更长)内提供纳洛酮全身平均累积暴露量。如上所述，术语“全身平均累积暴露量”指的是纳洛酮经皮肤递送给对象并被全身吸收的总量。在一些实施例中，纳洛酮给药后产生的全身平均累积暴露量可能为0.01μg/cm²或更高，例如0.1μg/cm²或更高，包括1μg/cm²或更高(包括10μg/cm²)。在某些情况下，在一个给药间期(例如1、3或7天的给药间期)内，最高可达到50μg/cm²或更高。在一些实施例中，可通过体外皮肤通量实验来确定纳洛酮的体内经皮量。举例而言，可比较磨损贴剂与未使用贴剂中提取的残留药物的差异，或者可计算外推至无穷大的AUC以及清除率。

在其他实施例中，所述给药剂量为达到预期治疗活性所需的纳洛酮局部暴露量。在这些实施例中，所述给药剂量可在给药间期(例如1天或更长，包括3天或更长)内提供纳洛酮局部平均累积暴露量。术语“局部平均累积暴露量”指的是纳洛酮经皮肤局部递送给对象的总量。在一些实施例中，纳洛酮给药后产生的局部平均累积暴露量可能为0.01μg/cm²或更高，例如0.1μg/cm²或更高，包括1μg/cm²或更高(包括10μg/cm²)。在某些情况下，在一个给药间期(例如1、3或7天的给药间期)内，最高可达到50μg/cm²或更高。

在某些实施例中，实施方法还可包括确定对象体内纳洛酮的血浆浓度。可采用任何便利的方法测定血浆浓度，例如液相色谱-质谱法(LCMS)。可随时测定纳洛酮的血浆浓度。在一些实施例中，可在所述经皮给药装置与对象接触的整个过程中监测纳洛酮的血浆浓度，例如通过实时数据收集。在其他情况下，可在所述经皮给药装置与对象接触时按照固定的时间间隔监测纳洛酮的血浆浓度，例如，每0.25小时、每0.5小时、每1小时、每2小时、每4小时、每12小时、每24小时以及每72小时，或者其他时间间隔。在其他情况下，可在将所述经皮给药装置应用于对象后，通过根据特定的时间表收集数据，在维持所述经皮给药装置与对象接触的同时，监测纳洛酮的血浆浓度。举例而言，可在将经皮给药装置应用于对象后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时、76小时、80小时、84小时、96小时、120小时以及168小时测定纳洛酮的血浆浓度。

在某些实施例中，在将所述经皮给药装置应用于对象之前测定纳洛酮的血浆浓度，例如测定纳洛酮的基线血浆浓度。举例而言，可在应用所述经皮给药装置前5分钟测定血浆浓度，例如应用所述经皮给药装置前10分钟、30分钟、60分钟、120分钟、240分钟以及480分钟。如下文详述，本发明中的方法可包括多次给药，其特征在于：重复地将经皮给药装置与对象持续接触。在这些实施例中，可在拆除第一个经皮给药装置之后并在应用第二个经皮给药装置之前测定血浆浓度。

可按照任何规定的测量周期，对纳洛酮的血浆浓度进行一次或多次测定，例如，在每个测量周期测定2次或更多次、3次或更多次以及5次或更多次。在某些情况下，按照任何规定测量周期测定纳洛酮血浆浓度的次数上限为10次或更少，例如，7次或更少、5次或更少、3次或更少以及2次或更少。在某些实施例中，按照任何规定测量周期测定纳洛酮血浆浓度的次数可为2次到10次、3次到9次、4次到8次以及5次到7次。

根据某些实施例中的方法可包括将纳洛酮经皮给药装置应用于对象并维持接触，在纳洛酮的经皮通量达到峰值后，该装置可足以将纳洛酮的经皮通量维持在峰值的5％到150％以内。因此，一旦目的经皮给药装置达到纳洛酮经皮通量的峰值，该经皮给药装置便可在任何规定给药间期内将对象体内的纳洛酮通量维持在峰值通量的5％至150％，例如，10％至145％、15％至140％、20％至135％、25％至130％、30％至125％、35％至120％、40％至115％、45％至110％、50％至105％、55％至100％、60％至95％以及65％至90％。举例而言，将所述纳洛酮经皮装置与对象持续接触时，当纳洛酮的经皮通量达到峰值后，该装置可足以将纳洛酮的经皮通量维持在峰值的80％或以上，例如，85％或以上、90％或以上、95％以及99％等。在某些实施例中，纳洛酮的经皮通量在达到峰值通量后并未下降，并且从达到峰值通量起直到规定给药间期结束，纳洛酮的通量始终维持在峰值的100％水平。

经皮给药途径下活性剂的通量是活性剂经对象皮肤或粘膜的渗透速度。在某些情况下，可采用下列公式计算纳洛酮的通量：

(1)J_皮肤通量＝P×C

其中，J表示皮肤通量，C表示穿经皮肤或粘膜的浓度梯度，P表示渗透系数。规定时间内的皮肤通量是指一段时间内药物在单位面积中经皮肤或粘膜进入体内的累积量的一阶导数。

在某些情况下，所述纳洛酮经皮给药装置在与对象持续接触时，足以提供的峰值通量为10μg/cm²/小时或更小，例如9μg/cm²/小时或更小、8μg/cm²/小时或更小、7μg/cm²/小时或更小、6μg/cm²/小时或更小、5μg/cm²/小时或更小、4μg/cm²/小时或更小、3μg/cm²/小时或更小、2μg/cm²/小时或更小、1μg/cm²/小时或更小、0.5μg/cm²/小时或更小以及0.1μg/cm²/小时或更小。在一些实施例中，所述纳洛酮经皮给药装置在与对象持续接触时，足以提供的峰值通量范围是0.01μg/cm²/小时至15μg/cm²/小时，例如0.05μg/cm²/小时至14μg/cm²/小时、0.1μg/cm²/小时至13μg/cm²/小时、0.5μg/cm²/小时至12μg/cm²/小时、1μg/cm²/小时至11μg/cm²/小时、2μg/cm²/小时至10μg/cm²/小时、3μg/cm²/小时至9μg/cm²/小时以及4μg/cm²/小时至8μg/cm²/小时。达到纳洛酮峰值通量所需的时间可能有所不同，这取决于所述纳洛酮经皮给药装置基质中纳洛酮的含量、对象的生理机能以及目标给药部位。在某些情况下，将所述经皮给药装置应用于对象后2小时或更久达到纳洛酮的峰值通量，例如，将经皮给药装置应用于对象后4小时或更久、6小时或更久、12小时或更久、18小时或更久以及24小时或更久。在其他情况下，在接触168小时或更早时达到纳洛酮的峰值通量，例如，144小时或更早、120小时或更早、96小时或更早、72小时或更早、48小时或更早、24小时或更早、12小时或更早、8小时或更早、4小时或更早以及2小时或更早。在一些实施例中，将所述经皮给药装置应用于对象后24小时达到纳洛酮的峰值通量。

在某些实施例中，所述经皮给药装置的基质在与对象持续接触时，足以向对象提供纳洛酮的稳态平均通量。因此，在经过首次应用后阶段(如上所述)后，目的经皮给药装置在与对象持续接触过程中任何时间所产生的纳洛酮通量会增加或减少30％或更低，例如，在经皮给药装置与对象持续接触过程中任何时间所产生的通量会增加或减少20％或更低、15％或更低、12％或更低、10％或更低、6％或更低、5％或更低、4％或更低以及1％或更低。在某些情况下，纳洛酮的稳态平均通量可以维持0.5小时或更久，例如，1小时或更久、2小时或更久、3小时或更久、4小时或更久、8小时或更久、12小时或更久、24小时或更久、36小时或更久、48小时或更久、72小时或更久、96小时或更久、120小时或更久、144小时或更久以及168小时或更久。在某些情况下，维持纳洛酮稳态平均通量的上限时间为168小时或更短，例如，144小时或更短、120小时或更短、96小时或更短、72小时或更短、48小时或更短、24小时或更短、12小时或更短、8小时或更短、4小时或更短以及2小时或更短。在这些实施例中，所述经皮给药装置可提供恒定的通量，例如经皮肤或粘膜提供浓度梯度或提供多余的纳洛酮药量。举例而言，所述基质中的纳洛酮含量可超出正常药量的5％或更多，例如，超出正常药量的10％或以上、15％或以上、20％或以上以及25％或以上。为了提供恒定的通量，在某些情况下，经皮给药装置中纳洛酮超出量的上限为50％或以上，例如，超出正常药量的45％或以上、25％或以上、20％以上以及10％以上。尽管为了能提供恒定通量而使基质中的纳洛酮超量，但超出的药量不会作为给药间期内吸收的药量。因此，在一些实施例中，所述纳洛酮经皮给药装置足以提供恒定的通量，而在给药间期内，经皮组合物中不被利用的有效纳洛酮含量可能为25％或以下，例如，20％或以下、15％或以下、10％或以下、5％或以下以及1％或以下。

根据某些实施例中的方法可包括将纳洛酮经皮给药装置应用于对象并持续接触，使得该装置在应用后的任何时间足以提供0.001至15μg/cm²/小时的纳洛酮平均通量，例如，0.005μg/cm²/小时至14μg/cm²/小时、0.01μg/cm²/小时至13μg/cm²/小时、0.05μg/cm²/小时至12μg/cm²/小时、0.1μg/cm²/小时至11μg/cm²/小时、0.5μg/cm²/小时至10μg/cm²/小时、1μg/cm²/小时至9μg/cm²/小时以及2μg/cm²/小时至8μg/cm²/小时。

在某些实施例中，本发明的方法包括测定纳洛酮的经皮通量。可采用任何简便的、设计精良的方法测定纳洛酮的经皮通量，例如，将具有表皮层(角质层和表皮)的人类尸体皮肤置于Franz细胞中流动，等等。可采用液相色谱法，在选定时间点采样后进一步表征纳洛酮的渗透量。可在实施本发明所述方法期间的任何时间测定纳洛酮的经皮通量。在一些实施例中，可在纳洛酮经皮给药装置与渗透屏障(例如，人类尸体皮肤)接触的整个过程中监测纳洛酮的经皮通量，例如通过收集实时数据。在其他情况下，可按照固定的时间间隔，通过收集数据的方式监测纳洛酮的通量，例如，每0.25小时、每0.5小时、每1小时、每2小时、每4小时、每12小时、每24小时以及每72小时，或者其他固定或不固定的时间间隔。在其他情况下，根据特定的时间表并通过收集数据的方式来监测纳洛酮的通量。举例而言，可在应用经皮给药装置后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时、76小时、80小时、84小时、96小时、120小时以及168小时测定纳洛酮的通量。可按照任何规定的测量周期，对纳洛酮的通量进行一次或多次测定，例如，在每个测量周期测定2次或更多次、3次或更多次以及5次或更多次。在某些情况下，测定纳洛酮经皮通量的次数上限为10次或更少，例如，7次或更少、5次或更少、3次或更少以及2次或更少。在某些实施例中，测定纳洛酮通量的次数可为2次到10次、3次到9次、4次到8次以及5次到7次。

在一些实施例中，在将纳洛酮经皮给药装置与对象持续接触时，在给药过程中(例如7天或更久)，纳洛酮的平均累积渗透量的增加速率大体上呈线性。“大体上呈线性”是指基质中释放的纳洛酮的累积量以基本恒定的速率(即，由零级动力学或稳态通量定义)增加。因此，当经皮组合物与对象持续接触时，任何规定时间点上纳洛酮累积渗透速率的变化会增加或减少10％或以下，例如，当所述经皮给药装置基质与对象持续接触时，该速率在任何时间点上的变化为8％或以下、7％或以下、6％或以下、5％或以下、3％或以下、2.5％或以下、2％或以下以及1％或以下。在某些情况下，在经过所述首次应用后阶段之后，纳洛酮的累积渗透量会随时间的推移呈线性增加。在某些情况下，由于通量达到峰值，因此纳洛酮的累积渗透量在早期增加较快，而在此之后随时间呈近似线性增加。在某些情况下，纳洛酮的累积渗透量随时间呈近似线性增加后，继续以较缓慢速度增加，例如，因药物或促进剂耗尽所致。

如上所述，本发明可包括向对象应用纳洛酮经皮给药装置并使该装置的基质与对象持续接触，从而在一段时间(即给药间期)内为对象递送足够的纳洛酮。在一些实施例中，本发明的方法可包括将所述经皮给药装置的基质与对象持续接触，从而足以向对象递送预定的纳洛酮药量。当治疗方案包括向对象递送预定的纳洛酮药量时，基质中纳洛酮的含量可能有所不同，例如上文所述的含量。在某些实施例中，递送至对象体内的纳洛酮的预定量可能为基质中纳洛酮总量的一个百分数。举例而言，递送至对象体内的纳洛酮的预定量可能为基质中纳洛酮总量的1％或以上，例如，基质中纳洛酮总量的2％或以上、5％或以上、10％或以上、25％或以上以及50％或以上。换言之，本发明的方法可包括将所述经皮给药装置的基质与对象持续接触，从而在单个给药间期内足以向对象递送基质中纳洛酮的5％或以上的药量。在这些实施例中，在基质与对象持续接触过程中，纳洛酮的利用率为5％或以上。因此，在经过给药间期后，基质中剩余的纳洛酮药量为原始药量的95％或以下。纳洛酮经皮给药装置的药物利用率很高，下文对此提供了更为详细的描述。换言之，所述纳洛酮经皮给药装置向对象体内递送纳洛酮后，基质中几乎不会有残留的纳洛酮。在整个给药间期内，利用率可能为5％或以上，例如，在整个给药间期内，纳洛酮利用率为10％或以上、25％或以上、40％或以上、45％或以上、50％或以上。在某些情况下，整个给药间期内的利用率上限为90％或以下，例如，50％或以下、25％或以下以及5％或以下。

在某些实施例中，治疗方案中可包括多次给药。“多次给药”是指一个以上的经皮给药装置按顺序与对象持续接触。因此，在将一个经皮给药装置从对象皮肤上拆除后，会再应用新的经皮给药装置。在某些情况下，按顺序使用贴片时，会选择与上一个贴片不同的皮肤位置，以防止皮肤刺激等问题。在实施本发明所述方法时，治疗方案中可包括两个或两个以上的给药间期，例如，3个或3个以上给药间期、4个或4个以上给药间期、5个或5个以上给药间期以及10个或10个以上给药间期。

在多次给药治疗方案中，不同给药间期之间的时长可能有所不同，这取决于对象的生理机能或医护人员制定的治疗方案。举例而言，在多次给药治疗方案中，不同给药间期之间的时长可能是事先确定的并且会采用固定时间间隔。因此，不同给药间期之间的时长可能有所不同，可能为1天或更久，例如，2天或更久、3天或更久、4天或更久、5天或更久、6天或更久、7天或更久、10天或更久以及30天或更久。在某些情况下，不同给药间期之间的时间上限为30天或更短，例如28天或更短、21天或更短、14天或更短、7天或更短以及3天或更短。在某些实施例中，不同给药间期之间的时间范围可能为2天至30天、3天至28天、4天至21天、5天至14天以及6天至10天。

在某些情况下，不同给药间期之间的时长可能取决于两个给药间期之间经皮给药装置未与对象接触时纳洛酮的血浆浓度。举例而言，当纳洛酮的血浆浓度达到特定阈值以下时，可以开始后续的给药。

在某些实施例中，下文详述的每种标的方法可能进一步包括以下步骤：在给药间期结束时，将经皮给药装置从对象皮肤上拆除。将所述经皮给药装置从对象皮肤上“拆除”是指经皮给药装置的任何部分都不会与应用该装置的皮肤表面发生物理接触。举例而言，可在所述经皮给药装置与对象持续接触0.5小时或更久后拆除经皮给药装置，例如，1小时或更久、2小时或更久、4小时或更久、8小时或更久、12小时或更久、24小时或更久、36小时或更久、48小时或更久、60小时或更久、72小时或更久、96小时或更久、120小时或更久、144个小时或更久以及168个小时或更久。在某些情况下，所述经皮给药装置在拆除前与对象持续接触的上限时间为168小时或更短，例如，144小时或更短、120小时或更短、96小时或更短、72小时或更短、48小时或更短、24小时或更短、12小时或更短、8小时或更短、4小时或更短以及2小时或更短。

如上所述，一个给药间期指通过应用所述经皮给药装置并将其与对象持续接触所实现的单次给药过程，该间期从装置应用于局部给药部位(例如，对象的皮肤或粘膜)开始，到从对象局部拆除经皮给药装置时结束。同样如上所述，在某些实施例中，治疗方案中可包括多次给药。“多次给药”是指一个以上的经皮给药装置按顺序与对象持续接触。因此，在将一个经皮给药装置从对象皮肤上拆除后，会再应用新的经皮给药装置。在实施本发明所述方法时，治疗方案中可包括两个或两个以上的给药间期，例如，3个或3个以上给药间期、4个或4个以上给药间期、5个或5个以上给药间期以及10个或10个以上给药间期。

在多次给药治疗方案中，为对象应用下一个经皮给药装置的部位可与上一个经皮给药装置拆除的位置相同或不同。举例而言，如果第一个经皮给药装置应用并置于对象的腿部，后续的一个或多个经皮给药装置可继续用于对象腿部的同一位置。另一方面，如果第一个经皮给药装置应用并置于对象的腿部，后续的一个或多个经皮给药装置可用于其他部位，例如对象的腹部或背部。在多次给药方案中，后续给药可采用相同或不同的纳洛酮制剂，例如，可根据活性剂的浓度、基质的配料等选择所需的制剂。

效用

本发明的组合物和方法(例如上述方法)适用于向对象经皮递送纳洛酮的任何情况，例如用于治疗对象出现的可通过纳洛酮治疗的顽疾、疾病、轻症或身体状况。依照常规含义，本文中使用的术语“治疗”指的是对象所患疾病的相关症状至少获得了一种改善，其中改善在广义上表示与所治疗疾病相关的某个参数(例如症状)在程度上至少有一次下降。因此，治疗还包括完全病理状态或至少与之相关的症状完全消退的情况，使得对象不再患有该疾病或至少不再出现提示该疾病特征的症状。依照常规含义，本文中使用的术语“管理”指的是对象所患疾病的相关症状至少已得到控制(即，症状的程度保持在预定水平内)，在某些情况下，所述症状得到改善，但基础疾病并未消退。

在一些实施例中，本发明的组合物适用于向对象经皮递送纳洛酮的情况，其中经皮给药用于预防对象中可通过纳洛酮预防的顽疾、疾病、轻症或身体状况。依照常规含义，本文中使用的术语“预防”指的是降低或完全消除某种疾病发生的可能，例如，将本发明的经皮给药装置以预防疾病为目的应用于对象的皮肤表面，从而预防适应症或其相关症状的发生或降低其严重程度。因此，以预防为目的应用本发明的纳洛酮经皮给药装置，足以将顽疾、疾病、轻症或身体状况或者其相关症状的严重程度降低5％或以上，例如，降低10％或以上、15％或以上、25％或以上、50％或以上、75％或以上、90％或以上、95％或以上以及99％或以上，具体情况由合格的医护人员确定。在一些实施例中，以预防为目的应用本发明的纳洛酮经皮给药装置，足以完全消除顽疾、疾病、轻症或身体状况发生的可能性或消除任何症状。在一些实施例中，以预防为目的应用本发明的纳洛酮经皮给药装置，足以缩短顽疾、疾病、轻症或身体状况的持续时间，例如，缩短0.1天或更长、0.5天或更长、1天或更长、2天或更长、3天或更长、4天或更长、5天或更长、6天或更长、7天或更长以及14天或更长。

在某些情况下，将本发明的纳洛酮经皮给药装置及其使用方法与阿片类药物疗法相结合，以获得一种或多种益处。举例而言，本发明的纳洛酮经皮给药装置及其使用方法可与阿片类药物疗法相结合，以治疗或预防一种或多种阿片类药物副作用，例如但不限于：阿片类药物引起的便秘(OIC)、昏昏欲睡、恶心和呕吐、渴求/欣快感等。依照常规含义，本文中使用的术语“阿片类药物”指的是通过与阿片类药物受体(即μ、κ和δ阿片类药物受体)相互作用而发挥药理作用的天然或人工合成的化学物质。在某些实施例中，阿片类药物是生物合成的苄基异喹啉类生物碱，并且可以是阿片类药物受体激动剂、拮抗剂和反向激动剂。

便秘可被定义为一种或多种症状：大便硬、排便次数少、需要过度用力、便不尽感、如厕时间过长或难以排出。OIC是一种专门由阿片类药物引起的继发性便秘。当治疗OIC时，将纳洛酮经皮给药装置用于接受阿片类药物治疗的对象后，可缓解一种或多种OIC症状(如果不能完全消除)，例如上述症状。当预防OIC时，将纳洛酮经皮给药装置用于接受阿片类药物治疗的对象后，可避免一种或多种OIC症状的发生。当预防OIC时，可在出现一种或多种OIC症状之前(例如，当开始阿片类药物治疗时)向接受阿片类药物治疗的对象应用纳洛酮经皮给药装置。

当治疗OIC时，本发明的方法可包括将对象诊断为OIC。可采用任何便利的方法进行OIC诊断，例如，Nelson和Camilleri在以下文献中提出的诊断方法：“Opioid-inducedconstipation:advances and clinical guidance”，Ther.Adv.Chronic Dis.(2016)7:121-134。当治疗OIC时，本发明的方法可包括评估对象的一种或多种OIC症状(例如上述症状)是否缓解和/或消除。

在某些情况下，按照本发明方法进行OIC治疗或预防时，伴随的阿片类药物戒断症状(如有)可忽略不计。阿片类药物戒断症状包括早期症状和后期症状，早期症状可能有肌肉酸痛、躁动、焦虑、流泪(眼流泪)、流鼻涕、出汗过多、无法入睡、经常打哈欠，而后期症状可能有腹泻、腹部痉挛性绞痛、鹅皮、恶心和呕吐、瞳孔扩大以及可能的视力模糊、心跳加快和高血压。在某些情况下，可避免重度阿片类药物戒断症状，并且可能会或可能不会出现轻度症状。

在某些情况下，按照本发明方法进行OIC治疗或预防时，伴随的镇痛作用减轻(如有)可忽略不计。因此，在实施本发明的方法后，可导致阿片类药物镇痛作用降低20％或更低，例如，10％或更低、5％或更低以及1％或更低。

在某些情况下，与对照方法相比，在接受阿片类药物疗法的对象中实施本发明的方法时，至少能够减少疼痛充分缓解时所需要增加的阿片类药物剂量，而使用对照品方法时需要增加阿片类药物的剂量才能充分缓解疼痛，其原因包括药物耐受等。因此，在某些情况下，将本发明的方法与阿片类药物疗法结合使用后，能够在减少阿片类药物增加量的情况下充分缓解疼痛，这种做法可能不会增加和减少阿片类药物的剂量，与之相比，使用对照方法时未向对象给予纳洛酮。将本发明的方法与阿片类药物疗法联用后，也可至少降低阿片类药物成瘾的可能性(如果无法预防)。

因此，本发明中的装置和方法可与阿片类药物疗法结合使用。阿片类药物治疗采用的阿片类活性剂可能有所不同。阿片类活性剂的实例包括但不限于：可待因、吗啡、东罂粟碱、假吗啡、蒂巴因、14-羟基吗啡酮、2,4-二硝基苯基吗啡、6-甲基二氢吗啡、6-亚甲基二氢脱氧吗啡、6-乙酰基二氢吗啡、叠氮吗啡、氯代纳屈胺、chloroxymorphamine、地素吗啡(dihydrodesoxymorphine)、二氢吗啡、乙基二氢吗啡、羟二氢吗啡、甲异吗啡、N-苯乙基降吗啡、RAM-378、6-烟酰基二氢吗啡、乙酰基丙酰吗啡、二乙酰基二氢吗啡(二氢海洛因、乙酰基吗啡)、二丁酰基吗啡、二苯甲酰基吗啡、乙二醛吗啡、二丙酰基吗啡、海洛因(二乙酰吗啡)、二烟酰吗啡、6-单乙酰基可待因、苄基吗啡、甲基溴可待因、二氢脱氧可待因、二甲基吗啡(6-O-甲基可待因)、乙基二氢吗啡、甲基二氢吗啡(二氢异可待因)、乙基吗啡(狄奥宁)、异可待因、异质性可待因、福尔可定(吗啉乙基吗啡)、密罗啡因、nalodeine(N-烯丙基-去甲可待因)、肉豆蔻氨酸)、transisocodeine、14-肉桂酰氧基可待因酮、14-乙氧基甲基二氢吗啡酮、14-甲氧基甲基二氢吗啡酮、14-苯基丙氧基甲基二氢吗啡酮、7-螺环茚满基氧基吗啡酮、8,14-二羟基二氢吗啡酮、乙酰可酮、乙酰吗啡酮、α-氢可酮、溴异丙基二氢吗啡酮、可待因酮、考诺封、可酮、可多克西、IBNtxA、乙酰基二氢可待因酮、二氢可待因酮烯醇乙酸酯、氢可酮、氢吗啡酮、羟可待因、甲基二氢吗啡酮、吗酚、吗啡酮、吗啡酚、N-苯乙基-14-乙氧基甲基二氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡、羟吗啡酮、五吗啡酮、司吗酮、α-氯代可待因醌、β-氯代可待因醌、α-氯吗啡、溴代可待因醌、溴代吗啡、二氢氯代可待因醌、氯吗啡、可待因醌、14-羟基二氢可待因、乙酰基二氢可待因、二氢可待因、二氢去氧可待因、二氢异可待因、烟酰可待因、烟碱可待因、1-硝基可待因、可待因-N-氧化物、吗啡-N-氧化物、氧吗啡酮、1-溴可待因、1-氯可待因、1-碘吗啡、可待因-N-氧化物、海洛因-7,8-氧化物、吗啡-6-葡糖醛酸、6-单乙酰基吗啡、吗啡-N-氧化物、纳曲醇、去甲可待因、降吗啡、4-氯苯基吡啶并吗啡喃、二苯撑环烷烃、右洛啡烷、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、左美沙芬、去甲左啡诺、N-甲基吗啡喃、奥昔啡烷、非诺吗烷、右甲吗喃、吗啡诺、Ro4-1539、地不容新堿、佐尔啡诺、1-nitroaknadinine、14-episinomenine、5,6-二氢去甲沙罗泰里啶、6-酮基纳布啡、汝兰酮碱、布托啡诺、cephakicine、cephasamine、cyprodime、羟蒂巴酚、粉防己碱G、纳布啡、sinococuline、青藤碱、tannagine、5,9α-二乙基-2-羟基苯并吗啡(5,9-DEHB)、8-羧酰胺基环佐辛(8-CAC)、alazocine、阿那佐辛、布马佐辛、布替佐辛、卡巴佐辛、可加佐辛、环佐辛、地佐辛、依他佐辛、etazocine、乙基氯代环佐辛、非多托嗪、fluorophen、吉马佐辛、尹巴佐辛、凯他佐辛、美他佐辛、莫沙佐辛、戊佐辛、非那佐辛、夸达佐辛、硫代佐辛、托那佐辛、伏拉佐辛、zenazocine、4-氟代美吡利啶、烯丙基去甲哌替啶、氨苄哌替啶、苄替啶、卡哌利定、地芬诺辛、地芬诺酯、依托利定、carbetidine、呋乙啶、羟基哌替啶、羟基哌口替啶、吗哌利定、美吡利啶-N-氧化物、氧化苯乙利定、carbamethidine、哌替啶、美吡利啶、去甲哌替啶、哌替啶酸、苯乙利定、吩诺配立汀、匹米诺定、丙哌利定、异丙哌替啶、沙美利定、丙烯普鲁汀、(α/β)-美罗定、去甲基普鲁汀(MPPP)、PEPAP、(α/β)-普鲁汀、prosidol、三甲利定(二甲哌替啶)、乙酰氧基酮羟基哌口替啶、三乙酮醚醇、凯托米酮、甲基凯托米酮、丙基凯托米酮、阿维莫泮、洛派丁胺、哌西那朵、右旋美沙酮、地匹哌酮、异美沙酮、左旋异美沙酮、左旋美沙酮、美沙酮、去甲美沙酮、诺匹哌酮、芬那多松(苯吗庚酮)、α-醋美沙朵、地美庚醇(消旋美沙朵)、左醋美沙朵、去甲醋美沙朵、去甲基吗酰胺、右旋吗酰胺、左旋吗酰胺、吗酰胺中间体、消旋吗酰胺、二乙基噻吩丁烯胺、二甲基噻吩丁烯胺、乙基甲基噻吩丁烯胺、哌啶基噻吩丁烯胺、吡咯烷基噻吩丁烯胺、噻吩丁烯胺、替培啶、右旋丙氧芬(丙氧芬)、地美沙朵、福二苯丁酸乙酯、左旋丙氧芬、去甲丙氧芬、地恩丙胺、哌苯丙酰胺、哌丙吡胺、IC-26、异米尼尔、利非他明、R-4066、3-烯丙基芬太尼、3-甲基芬太尼、3-甲基硫芬太尼、4-苯基芬太尼、阿芬太尼、α-甲基乙酰芬太尼、α-甲基芬太尼、α-甲基硫芬太尼、苄基芬太尼、β-羟基芬太尼、β-羟基硫芬太尼、β-甲基芬太尼、布芬太尼、卡芬太尼、芬太尼、罗芬太尼、米芬太尼、奥芬太尼、羟甲芬太尼、对氟芬太尼、phenaridine、瑞芬太尼、舒芬太尼、噻吩甲基芬太尼、硫芬太尼、曲芬太尼、7-PET、醋托啡、烯丙托啡(N-烯丙基-去甲埃托啡)、BU-48、右旋美托咪啶、环丙诺啡、二氢唉托啡、埃托啡、胡丙诺啡、18,19-脱氢右美托咪定、N-环丙基甲基去甲埃托啡、nepenthone、去甲右美托咪定、thevinone、噻吩诺啡、依索庚嗪、美普他酚、美庚嗪、美索庚嗪、丙庚嗪、贝齐米特、哌腈米特、氯硝胺咪、依托尼秦、nitazene、18-甲氧基冠狗牙花定碱、7-乙酸基帽柱木碱、7-羟基帽柱木碱、阿枯米定碱、阿枯明、氧化毒扁豆碱、浩京素、帽柱木碱、pericine、脱氧阿枯明、BW373U86、DPI-221、DPI-287、DPI-3290、SNC-80、强啡肽A、强啡肽B、β-内啡肽、α-内啡肽、γ-内啡肽·α-新内啡肽·β-新内啡肽、DADLE、DAMGO、皮脑啡肽、甲硫脑啡肽、亮氨酸脑啡肽、adrenorphin、amidorphin、酪吗啡、DALDA(Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2)、deltorphin、皮啡肽、DPDPE、内吗啡肽、gliadorphin、吗啡感受素、nociception、奥曲肽、唾液吗啡、rubiscolin、TRIMU 5、3-(3-甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基托品烷、AD-1211、AH-7921、阿扎普罗辛、BDPC、双去甲替利定、BRL-52537、溴朵林、C-8813、西拉马朵、多匹可明、依那朵林、faxeladol、GR-89696、herkinorin、ICI-199,441、ICI-204,448、J-113,397、JTC-801、氯胺酮、KNT-42、LPK-26、甲氧夫啉、MT-45、去甲基氯氮平、NNC 63-0532、去甲替利定、O-去甲基曲马多、非那酮、苯环己哌啶、普罗利定、普罗法朵、Ro64-6198、Salvinorin A、SB-612,111、SC-17599、RWJ-394,674、TAN-67、他喷他多、羟考酮、替氟朵、替利定、曲马多、曲美布汀、U-50,488、U-69,593、维米醇、1-(4-硝基苯基乙基)亚哌啶基-2-(4-氯苯基)磺酰胺(W-18)、5'-胍基纳曲吲哚、β-funaltrexamine、6β-纳曲醇、阿维莫泮、binaltorphimine、氯代纳屈胺、clocinnamox、环佐辛、cyprodime、二乙酰烯丙吗啡、二苯米唑、二丙诺啡、非多托嗪、JDTic、烯丙左吗喃、methocinnamox、甲基纳曲酮、纳呋拉啡、纳美芬、纳美酮、纳洛刹腙、纳洛肼、纳洛酮，纳洛酮苯甲酰腙、纳洛芬、纳曲酮、naltriben、纳曲吲哚、norbinaltorphimine、奥昔啡烷、S-烯丙基-3-羟基-17-硫代吗啡喃、阿利马朵、盐酸阿尼洛泮、阿西马朵林、FE 200665、非多托嗪、MCOPPB、纳呋拉啡、纳洛啡、纳洛啡二烟酸酯、SoRI-9409、其他阿片类药物。

术语“结合使用”、“合用”以及“联用”表示在使用本发明中的纳洛酮经皮给药装置时，同步、同时或相继使用一种阿片类药物，使用时没有特定的时间限制。在某些实施例中，可在阿片类药物给药之前(例如，分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时或96小时之前)、同时或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时或1周或更长时间后)使用纳洛酮经皮给药装置。阿片类药物与本发明中的纳洛酮经皮给药装置“同时给药”指的是，在同一时间给予阿片类药物以及纳洛酮经皮给药装置后，阿片类药物和纳洛酮都会发挥治疗作用。这种同时给药可能涉及在使用纳洛酮经皮给药装置的同时(即同一时间)、之前或随后给予阿片类药物。在一些实施例中，向对象使用纳洛酮经皮给药装置和阿片类药物的时间间隔为24小时以内，例如，12小时以内、6小时以内、3小时以内或1小时以内。在某些实施例中，纳洛酮经皮给药装置和阿片类药物二者使用的时间间隔为1小时以内。在某些实施例中，纳洛酮经皮给药装置和阿片类药物基本上同时使用。“基本上同时使用”表示在大约10分钟或更短的时间间隔内使用纳洛酮经皮给药装置和阿片类药物，例如，5分钟或更短、1分钟或更短。

在某些实施例中，当本文所述的纳洛酮经皮给药装置与阿片类药物合用时，可以减少有效治疗或控制疼痛时所需的阿片类药物量。在某些情况下，根据上述方法应用纳洛酮经皮给药装置后，将控制疼痛所需合用的阿片类药物的重量减少了1％或以上，例如，2％或以上、3％或以上、5％或以上、10％或以上、15％或以上、25％或以上以及50％或以上。换言之，与单用阿片类药物进行疼痛管理所需的药量相比，使用装置后疼痛管理所需的阿片类药物重量减少了1％或以上，例如，2％或以上、3％或以上、5％或以上、10％或以上、15％或以上、25％或以上以及50％或以上。

在某些实施例中，在实施阿片类药物疼痛管理方案时，会采用含有纳洛酮的经皮给药装置代替一种或多种阿片类药物(例如阿片类药物激动剂)的给药。术语“阿片类药物疼痛管理方案”指的是按照计划时间给予对象阿片类药物从而进行疼痛管理的疼痛管理方案(例如，由医护人员在医疗机构中使用、在医护人员的监督下使用或在医护人员指导下/根据医护人员处方在对象家中使用)。举例而言，目的阿片类药物疼痛管理方案可包括多种疼痛管理方案，这些方案通过在规定时间多次给予阿片类药物，从而实现对以下疼痛的管理、缓解或消除：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、癌症相关疼痛、术后疼痛、中重度疼痛、分娩痛、围手术期疼痛以及可通过阿片类药物控制的其他疼痛类型。在某些实施例中，通过本文所述的包含纳洛酮的经皮给药装置代替或补充阿片类药物疼痛管理方案适用于通常需要阿片类药物的中重度疼痛，并且证据表明替代性疼痛缓解方案不足以缓解这类疼痛。

根据这些实施例的方法，采用含纳洛酮的经皮给药装置替代一次或多次计划的阿片类药物给药(如本文所述)以管理疼痛，例如，2次或以上、3次或以上、4次或以上、5次或以上、6次或以上、7次或以上、8次或以上、9次或以上、10次或以上、15次或以上、25次或以上、50次或以上、75次或以上以及100次或以上。因此，按照本文所述方式应用并持续使用含纳洛酮的经皮给药装置，足以将阿片类疼痛管理方案中阿片类药物的计划给药量减少5％或以上，例如，10％或以上、15％或以上、20％或以上、25％或以上、50％或以上、75％或以上、90％或以上、95％或以上以及99％或以上。

在某些实施例中，本发明的方法适用于采用含纳洛酮的经皮给药装置(如本文所述)完全替代阿片类药物疼痛管理方案中的阿片类药物(即所使用阿片类药物剂量的100％)。在某些实施例中，在阿片类药物疼痛管理方案中，本发明的方法包括在阿片类药物给药的同时，应用并持续使用一种或多种含纳洛酮的目的经皮给药装置，如上所述。在某些情况下，当纳洛酮经皮给药装置与对象接触时，阿片类药物疼痛管理方案中给予对象的阿片类药物剂量可降低。举例而言，阿片类药物疼痛管理方案中阿片类药物每次计划给药的剂量可降低5％或以上、10％或以上、15％或以上、20％或以上、25％或以上、50％或以上以及75％或以上。在某些情况下，对于阿片类药物，可取消(即跳过)一次或多次计划给药，例如，间隔一次给药、间隔2次给药、间隔3次给药、间隔4次给药或其他的时间间隔。在某些情况下，应用一种或多种目的纳洛酮经皮给药装置可足以取消阿片类药物疼痛管理方案中依次进行的阿片类药物计划给药，例如，2次或更多依次计划给药、3次或更多依次计划给药以及4次或更多依次计划给药。

在某些情况下，本文所述的纳洛酮经皮给药装置和方法用于特应性皮炎的治疗。在一些实施例中，采用一种或多种纳洛酮经皮给药装置进行特应性皮炎的全身治疗。举例而言，将经皮给药装置应用于对象皮肤上未出现特应性皮炎的位置。举例而言，可将经皮给药装置放置在对象的手臂或腿上，而患有特应性皮炎的位置是另一身体部位，例如头部或躯干。在使用纳洛酮对特应性皮炎进行全身治疗的实施例中，可将经皮给药装置放置在距离特异性皮炎部位1cm或更远的位置，例如，2cm或更远、5cm或更远、10cm或更远、15cm或更远、25cm或更远、50cm或更远以及100cm或更远。

在其他实施例中，可将本发明的经皮给药装置应用于特应性皮炎区域以达到局部治疗效果。举例而言，经皮给药装置对皮肤病变区域的覆盖率为5％或以上，例如，10％或以上、15％或以上、25％或以上、50％或以上、75％或以上以及90％或以上。在某些实施例中，所述经皮给药装置通过覆盖整个特应性皮炎区域以达到局部治疗效果。在使用纳洛酮经皮贴剂进行特应性皮炎局部治疗时，胶粘剂可能会与皮肤发生轻微的机械性接触，例如，胶粘剂中的辅料导致极轻度皮肤刺激或不引发皮肤刺激。

在其他情况下，本发明中的纳洛酮经皮给药装置和方法用于瘙痒的治疗。依照常规含义，本文中使用的术语瘙痒症指的是能够引起抓挠欲望的不愉快感觉，可能包括但不限于肾病引起的瘙痒、胆汁淤积性瘙痒、血液病引起的瘙痒、内分泌疾病引起的瘙痒、恶性肿瘤有关的瘙痒、特发性全身性瘙痒或其组合。在某些实施例中，瘙痒可能与原发性皮肤病有关，例如干燥病、特应性皮炎、荨麻疹、银屑病、节肢动物咬伤、肥大细胞增多、疱疹样皮炎或类天疱疮。在一些实施例中，标的纳洛酮经皮给药装置和方法将对象的瘙痒症的持续时间缩短了5％或以上，例如，10％或以上、25％或以上、50％或以上、75％或以上、90％或以上以及99％或以上。在其他实施例中，标的纳洛酮经皮给药装置和方法将对象的瘙痒症的严重程度降低了5％或以上，例如，10％或以上、25％或以上、50％或以上、75％或以上、90％或以上以及99％或以上。在某些实施例中，标的纳洛酮经皮给药装置和方法可完全消除受对象的瘙痒症。

本发明还涉及使用含纳洛酮组合物的经皮给药装置来治疗对象。在一些实施例中，本发明涉及使用含纳洛酮组合物的经皮给药装置治疗或预防阿片类药物副作用，这些副作用可包括但不限于：阿片类药物引起的便秘(OIC)、昏昏欲睡、恶心和呕吐、渴求/欣快感。在其他实施例中，本发明的内容涉及使用含纳洛酮组合物的经皮给药装置治疗特应性皮炎。在其他实施例中，本发明涉及使用含纳洛酮组合物的经皮给药装置治疗瘙痒症，其中瘙痒症可包括肾病引起的瘙痒、胆汁淤积性瘙痒、血液病引起的瘙痒、内分泌疾病引起的瘙痒、恶性肿瘤有关的瘙痒、特发性全身性瘙痒或其组合，还包括原发性皮肤病相关的瘙痒，例如干燥病、特应性皮炎、荨麻疹、银屑病、节肢动物咬伤、肥大细胞增多、疱疹样皮炎或类天疱疮。

如上所述，本发明的组合物和方法还涉及在制造一种经皮给药装置时使用标的纳洛酮组合物。在一些实施例中，本发明涉及在制造一种经皮给药装置时使用标的纳洛酮组合物，其中所述装置用于治疗或预防阿片类药物副作用，例如但不限于：阿片样物质引起的便秘(OIC)、昏昏欲睡、恶心和呕吐、渴求/欣快感等。在其他实施例中，本发明涉及在制造一种经皮给药装置时使用标的纳洛酮组合物，其中所述装置用于治疗特应性皮炎。在其他实施例中，本发明涉及在制造一种治疗瘙痒症的经皮给药装置时使用标的纳洛酮组合物。在这些实施例中，瘙痒症包括肾病引起的瘙痒、胆汁淤积性瘙痒、血液病引起的瘙痒、内分泌疾病引起的瘙痒、恶性肿瘤有关的瘙痒、特发性全身性瘙痒或其组合，还包括原发性皮肤病相关的瘙痒，例如干燥病、特应性皮炎、荨麻疹、银屑病、节肢动物咬伤、肥大细胞增多、疱疹样皮炎或类天疱疮。

试剂盒

还提供了在实施本文所述某些方法时采用的试剂盒。在某些方面，所述试剂盒包括本文其他段落描述的一种或多种任一经皮用组合物。根据某些方面，所述试剂盒包括两种或两种以上标的经皮用组合物。在包括两种或更多种组合物的给定试剂盒中，可将组合物单独包装或存放于普通容器中，其中包装和/或容器可为无菌材料，例如无菌袋。

在某些实施例中，所述试剂盒将进一步包括实施标的方法或获得该方法途径的说明(例如，用户通过网站URL访问提供说明的网页)，这些说明可以印刷在基材上，其中基材可以是以下一种或多种：说明书、包装、试剂容器等。在标的试剂盒中，可为了便利目的或根据需要在相同或不同的容器中包括一种或多种组分。

以下示例仅用于举例说明而非限制。

示例

提出以下示例是为了向本领域普通技术人员完整地公开并叙述构建及使用本发明的方法，并且无意限制发明人所认为其发明的范围，也无意表示以下实验是全部或唯一进行的实验。已经努力确保所使用数字(例如数量、温度等)的准确性，但是应该考虑到一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数为重量份数，分子量为重均分子量，温度为摄氏度，压力指大气压或接近大气压。

分子学和细胞生物化学的一般检查方法可参阅以下标准教材：MolecularCloning:A Laboratory Manual,3rd Ed.(Sambrook等，HaRBor Laboratory Press 2001)；Short Protocols in Molecular Biology,4th Ed.(编辑：Ausubel等，John Wiley&Sons1999)；Protein Methods(Bollag等，John Wiley&Sons 1996)；Nonviral Vectors forGene Therapy(编辑：Wagner等，Academic Press 1999)；Viral Vectors(编辑：Kaplift和Loewy，Academic Press 1995)；Immunology Methods Manual(编辑：I.Lefkovits，Academic Press 1997)；Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures inBiotechnology(Doyle和Griffiths，John Wiley&Sons 1998)，出版物中的内容以引用方式并入本文。本发明中所涉及的或与之相关的方法所用的试剂、克隆载体、细胞和试剂盒可从供应商处购得，例如，BioRad、Agilent Technologies、Thermo Fisher Scientific、Sigma-Aldrich、New England Biolabs(NEB)、Takara Bio USA,Inc.等，以及Addgene,Inc.、美国典型菌种保藏中心(ATCC)等样本库。

I.纳洛酮经皮制剂

A.制剂的制备

制剂的制备方法如下：在有机溶剂(通常，乙酸乙酯、甲醇和/或乙醇中的固体含量为30-60wt％)中加入每种混合物组分的原液，然后进行混合操作。混合均匀后，立即将溶液浇铸在防粘衬里(2-3密耳的硅化聚酯片)上，并在65°-80℃下干燥10-90分钟。然后，将胶粘剂薄膜压到PET背衬上，切割成目标尺寸，然后装袋。

对以下制剂进行了制备和测试：

B.经皮通量检测

使用人类尸体皮肤，从全厚皮片中热分离出表皮层(角质层和活性表皮)，作为皮膜使用。用弓形冲孔机对样品进行模切，使其最终直径约为2.0cm²。撕掉防粘衬里，将系统放置在表皮/角质层的顶部，并使药物胶粘剂层面向角质层。轻轻施加压力，使胶粘剂层与角质层接触良好。将Franz细胞的供体侧和受体侧夹在一起，将含有pH6.5的磷酸盐缓冲液的受体溶液添加到Franz细胞中。在整个实验过程中，将细胞温度保持在33℃。定期采集受体溶液的样品并通过HPLC法测定活性剂浓度。用新鲜溶液代替除去的受体溶液，以维持漏槽条件。根据接收室中药物累积量随时间变化曲线的斜率计算平均通量。

C.结果

图1提供了给定制剂的平均通量，该通量根据受试制剂每个扩散池内接收室中药物累积量随时间变化曲线的斜率进行计算。

II.在未经治疗的雌性哥廷根小型猪中对两种纳洛酮经皮制剂进行的皮肤刺激性和药代动力学评估

A.介绍

该研究的目的是在未经治疗的雌性哥廷根小型猪中确定两种纳洛酮经皮制剂佩戴三天的皮肤刺激性和药代动力学，并对经皮用纳洛酮和静脉用(IV)纳洛酮的药代动力学(PK)曲线进行比较。

在这项研究中，考察了这两种纳洛酮经皮制剂的皮肤刺激性(原发刺激指数或PII)。此外，确定了纳洛酮经皮制剂的药代动力学并将其与静脉用(IV)纳洛酮的药代动力学特征进行了比较。经皮制剂1(8％纳洛酮/10％PVP K90/4％月桂酸/78％DuroTak 9301)给药后未观察到皮肤刺激(PII为0分)，而制剂2(6％纳洛酮/10％PVP K90/6％肉豆蔻酸/78％DuroTak 9301)给药后观察到的皮肤刺激(PII为0.3分)可忽略不计。药代动力学分析显示，根据所有AUC参数的计算结果，制剂1(批次：177-65-1)和制剂2(批次：177-65-2)的暴露量大致相似。同样，两种制剂的Cmax和Tmax也大致相等。根据这项研究的结果，不同纳洛酮贴剂在红斑、水肿和病变皮肤总体观察结果上存在的差异很小且不显著，并且暴露量相似。总体而言，在研究期间动物对两种制剂的耐受良好。

B.材料和方法

1.制剂

a.纳洛酮(经皮贴剂制剂1)：8％纳洛酮/10％PVP K90/4％月桂酸/78％DuroTak9301

b.纳洛酮(经皮贴剂制剂2)：6％纳洛酮/10％PVP K90/6％肉豆蔻酸/78％DuroTak9301

c.纳洛酮(静脉制剂)纳洛酮0.4mg/ml(赫士睿公司)(批次：50-283-EV)

2.药物配制和浓度

供试品(纳洛酮经皮制剂1和2)为单一贴片，使用时粘贴在动物的备皮部位并维持三(3)天时间。

用0.9％无菌生理盐水将阳性对照品(市售制剂)纳洛酮(Narcan 0.4mg/mL)的浓度稀释到0.04mg/mL，从而达到目标给药体积0.25mL/kg和目标剂量0.01mg/kg。

3.实验设计

使用哥廷根小型猪。本研究中，活体实验的持续时间为七(7)天。

在经皮贴剂给药的前一天，贴近背侧躯干部位的皮肤小心剪去毛发，所述部位是贴片部位。用氯己定冲洗该部位，然后用温水洗净并吸干。在给药当天，采用如下操作对给药部位备皮：用温热的氯己定磨砂膏除去该部位的所有碎屑，然后用浸泡在温水中的温热海绵擦拭该区域，用干燥的纱布垫轻轻吸干水分，在贴片之前进行风干。将贴片贴于没有擦伤的区域。

第1组和第2组：将含有其中一种纳洛酮制剂的单一经皮贴剂贴在小型猪的背侧躯干(右侧)，固定在位后，覆盖Tegaderm透气胶膜，然后用Vetwrap和Elasticon胶带固定。同时，采用固定夹固定贴片。每个经皮贴片持续使用三天。

第3组：用0.9％无菌生理盐水将Narcan静脉给药制剂(0.4mg/mL)的浓度稀释到0.04mg/mL。根据每只猪在给药当天的体重分别计算给药体积。Narcan通过耳缘静脉进行静脉推注的剂量分别为0.01mg/kg和0.25mL/kg(BTS SOP E50.01)。第3组为阳性对照组。

下方表1总结了供试品的给药情况。

表1

佩戴贴片期间，每天对动物至少监测两次，以确保贴片未脱落。研究过程中没有贴片脱落。

使用异氟烷作为吸入麻醉剂对动物轻微麻醉(BTS SOP E54)，从而进行供试品贴剂的粘贴、静脉给药并对测试部位进行评分。

记录每只动物上供试品贴剂粘贴和拆除的时间，以便计算皮肤得分和PK时间点。同时，记录静脉注射时间以计算PK时间点。

C.结果

1.临床观察结果和给药部位评估

总体而言，动物对本研究使用的制剂耐受良好。在第5、6和7天，试验组中有一只动物排泄了绿色不成形粪便。研究中其他动物的临床表现都正常。去除贴片后，所有动物贴片部位的皮肤都变为褐色至淡褐色，这种表现在去除贴片后24小时消退。通常，在贴有封闭式贴片的哥廷根小型猪中可观察到棕色渗出物堆积。第2组中有两只动物出现轻微红斑(1分)。第1组的PII为0(无)，第2组的PII为0.3(可忽略)，如下表2所示。

表2

红斑/水肿 红斑/水肿

＊＊PPR＝拆除贴片后

＊＊原发刺激指数(1小时和48小时红斑和水肿总分与观察结果总分的比值)

2.药代动力学

a.经皮贴剂制剂(第1组和第2组)

用制剂1(批次177-65-1)或制剂2(批次177-65-2)处理后，动物体内纳洛酮的暴露量相似。制剂1和制剂2的C_max分别为227±149pg/mL和253±142pg/mL。制剂1和制剂2的T_max(小时)分别为28±18和32±14。此外，所有的AUC参数都相似。制剂1和制剂2的AUC_(0-24)分别为3232pg/mL＊hr和3104pg/mL＊hr，AUC_(0-144)分别为14488pg/mL＊hr和12876pg/mL＊hr。

类似地，制剂1和制剂2在纳洛酮经皮给药与静脉给药方面的AUC(0-24)比较相似。制剂1的比值为3.39±3.29，制剂2的比值为3.26±1.73。

b.静脉用纳洛酮(第3组)

静脉推注纳洛酮后，可观察到静脉用药的常见暴露情况。在第一个采样时间点观察到T_max和C_max。给药后5分钟达到T_max。

D.讨论和结论

所有动物的体重均无明显改变。一只动物发生了腹泻。其他各组中未观察到其他临床体征。去除受试贴片后，贴片部位的皮肤变为褐色至淡褐色，这种表现在贴有封闭式贴片的哥廷根小型猪中较为常见。

制剂1(8％纳洛酮/10％PVP K90/4％月桂酸/78％DuroTak 9301)和制剂2(6％纳洛酮/10％PVP K90/6％肉豆蔻酸/78％DuroTak 9301)的纳洛酮贴片在局部用药三天后，评估结果均为无——皮肤刺激可忽略不计，二者的PII分别为0分和0.3分。

在适应期间、给药前第-1天和去除贴片后24小时(第1组和第2组)或注射后24小时(第3组)，各组的CBC参数和临床生化指标均在正常范围内。

药代动力学分析显示，根据所有AUC参数的计算结果，制剂1(批次：177-65-1)和制剂2(批次：177-65-2)的暴露量大致相似。同样，两种制剂的Cmax和Tmax也大致相等。根据这项研究的结果，不同纳洛酮贴剂在红斑、水肿和病变皮肤总体观察结果上存在的差异很小，并且暴露量相似。在研究过程中，治疗通常耐受良好。

虽然本文附有权利要求书，但本发明的范围还受以下条款限定：

1.一种经皮给药装置，其包含：

包含纳洛酮活性剂的基质，所述基质存在于压敏胶粘剂中；以及

背衬层。

2.根据条款1所述的经皮给药装置，其中所述装置的结构涉及在较长的时间段内将纳洛酮活性剂递送至对象体内。

3.根据条款2所述的经皮给药装置，其中所述较长的时间段为1至7天。

4.根据条款3所述的经皮给药装置，其中所述较长的时间段为4天或更短。

5.根据条款4所述的经皮给药装置，其中所述较长的时间段为1天或更久。

6.根据前述任一项条款所述的经皮给药装置，其中基质胶粘剂层中的纳洛酮活性剂含量为20％w/w或以下。

7.根据条款6所述的经皮给药装置，其中所述基质胶粘剂层中的纳洛酮活性剂含量为4～12％w/w。

8.根据前述任一项条款所述的经皮给药装置，其中所述纳洛酮活性剂是纳洛酮的游离碱形式。

9.根据前述任一项条款所述的经皮给药装置，其中所述装置以0.1μg/天至10,000μg/天的速度将一定量的纳洛酮活性剂递送至对象体内。

10.根据前述任一项条款所述的经皮给药装置，其中所述装置以100μg/天至3,000μg/天的速度将一定量的纳洛酮活性剂递送至对象体内。

11.根据前述任一项条款所述的经皮给药装置，其中所述压敏胶粘剂包含一种丙烯酸类聚合物、丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物或聚丙烯腈或其混合物。

12.根据条款11所述的经皮给药装置，其中所述压敏胶粘剂包含一种非官能化聚合物。

13.根据条款12所述的经皮给药装置，其中所述压敏胶粘剂包含一种非官能化丙烯酸酯聚合物。

14.根据前述任一项条款所述的经皮给药装置，其中所述基质包含一种交联聚合物。

15.根据条款14所述的经皮给药装置，其中所述交联聚合物是一种交联聚乙烯吡咯烷酮。

16.根据条款14至15中任一项所述的经皮给药装置，其中所述交联聚合物在基质中的含量为2～30％w/w。

17.根据前述任一项条款所述的经皮给药装置，其中所述基质包含一种皮肤渗透促进剂。

18.根据条款17所述的经皮给药装置，其中所述皮肤渗透促进剂包含一种脂肪酸。

19.根据条款18所述的经皮给药装置，其中所述脂肪酸是一种饱和脂肪酸。

20.根据条款19所述的经皮给药装置，其中所述饱和脂肪酸是一种C8至C16脂肪酸。

21.根据条款20所述的经皮给药装置，其中所述脂肪酸是月桂酸或肉豆蔻酸。

22.根据条款17至21中任一项所述的经皮给药装置，其中所述皮肤渗透促进剂在基质中的含量为1～25％w/w。

23.一种向对象给予纳洛酮的方法，该方法包含：

将一种经皮给药装置应用于对象的皮肤表面，所述装置包含：

包含纳洛酮活性剂的基质，所述基质存在于压敏胶粘剂中；以及

背衬层；

向对象给予纳洛酮。

24.根据条款23所述的方法，其中所述方法包含将装置在皮肤表面持续放置较长的时间段。

25.根据条款24所述的方法，其中所述较长的时间段为1天或更久。

26.根据条款25所述的方法，其中所述较长的时间段为3天或更久。

27.根据条款26所述的方法，其中所述较长的时间段为7天或更久。

28.根据条款23至27中任一项所述的方法，其中所述方法包含：以0.1μg/天至10,000μg/天的速度将一定量的纳洛酮活性剂递送至对象体内。

29.根据条款28所述的方法，其中所述方法包含：以100μg/天至3,000μg/天的速度将一定量的纳洛酮活性剂递送至对象体内。

30.根据条款23至29中任一项所述的方法，其中基质中纳洛酮活性剂的含量为20％w/w或以下。

31.根据条款30所述的方法，其中基质中纳洛酮活性剂含量为10％w/w或以下。

32.根据条款23至31中任一项所述的方法，其中所述纳洛酮活性剂是纳洛酮的游离碱形式。

33.根据条款23至32中任一项所述的方法，其中所述压敏胶粘剂包含一种丙烯酸类聚合物、丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物或聚丙烯腈或其混合物。

34.根据条款33所述的方法，其中所述压敏胶粘剂包含一种非官能化聚合物。

35.根据条款33所述的方法，其中所述压敏胶粘剂包含一种非官能化丙烯酸酯聚合物。

36.根据条款23至35中任一项所述的方法，其中所述基质包含一种交联聚合物。

37.根据条款36所述的方法，其中所述交联聚合物是一种交联聚乙烯吡咯烷酮。

38.根据条款36和37中任一项所述的方法，其中所述交联聚合物在基质中的含量为2～30％w/w。

39.根据条款23至38中任一项所述的方法，其中所述基质包含一种皮肤渗透促进剂。

40.根据条款39所述的方法，其中所述皮肤渗透促进剂包含一种脂肪酸。

41.根据条款40所述的方法，其中所述脂肪酸是一种饱和脂肪酸。

42.根据条款41所述的方法，其中所述饱和脂肪酸是一种C8至C16脂肪酸。

43.根据条款42所述的方法，其中所述脂肪酸是月桂酸或肉豆蔻酸。

44.根据条款39至43中任一项所述的方法，其中所述皮肤渗透促进剂在基质中的含量为1～25％(w/w)。

45.根据条款39至44中任一项所述的方法，其中所述方法是一种用于治疗对象的阿片类药物成瘾的方法。

46.根据条款39至44中任一项所述的方法，其中所述方法是一种用于治疗对象的阿片类药物引起的便秘的方法。

47.根据条款39至44中任一项所述的方法，其中所述方法包含向对象合用阿片类药物。

48.根据条款39至47中任一项所述的方法，其中所述对象是一种哺乳动物。

49.根据条款48所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。

50.一种试剂盒，其包含：

根据条款1至23中任一项所述的经皮给药装置；以及

用于所述经皮给药装置的包装。

51.根据条款50所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含两个或两个以上根据条款1至23中任一项所述的经皮给药装置。

52.一种根据条款1至23中任一项所述用于治疗对象的经皮给药装置。

53.一种根据条款1至23中任一项所述用于治疗或预防阿片类药物给药后对对象产生的副作用的经皮给药装置。

54.根据条款53所述的经皮给药装置，其中所述副作用是阿片类药物引起的便秘(OIC)、昏昏欲睡、恶心、呕吐、渴求、欣快感或其组合。

55.一种根据条款1至23中任一项所述用于治疗对象的阿片类药物成瘾的经皮给药装置。

56.一种根据条款1至23中任一项所述用于治疗对象的特应性皮炎的经皮给药装置。

57.一种根据条款1至23中任一项所述用于治疗或预防对象的瘙痒症的经皮给药装置。

58.根据条款57所述的经皮给药装置，其中所述瘙痒症是肾病引起的瘙痒、胆汁淤积性瘙痒、血液病引起的瘙痒、内分泌疾病引起的瘙痒、恶性肿瘤有关的瘙痒、特发性全身性瘙痒或其组合。

59.一种将纳洛酮活性剂和压敏胶粘剂用于制造根据条款1至23中任一项所述的经皮给药装置的用途。

60.一种将纳洛酮活性剂和压敏胶粘剂用于制造根据条款1至23中任一项所述用于治疗或预防阿片类药物给药后对对象产生的副作用的经皮给药装置的用途。

61.根据条款60所述的用途，其中所述副作用是阿片类药物引起的便秘(OIC)、昏昏欲睡、恶心、呕吐、渴求、欣快感或其组合。

62.一种将纳洛酮活性剂和压敏胶粘剂用于制造根据条款1至23中任一项所述用于治疗对象的阿片类药物成瘾的经皮给药装置的用途。

63.一种将纳洛酮活性剂和压敏胶粘剂用于制造根据条款1至23中任一项所述用于治疗对象的特应性皮炎的经皮给药装置的用途。

64.一种将纳洛酮活性剂和压敏胶粘剂用于制造根据条款1至23中任一项所述用于治疗或预防对象的瘙痒症的经皮给药装置的用途。

65.根据条款63所述的用途，其中所述瘙痒症是肾病引起的瘙痒、胆汁淤积性瘙痒、血液病引起的瘙痒、内分泌疾病引起的瘙痒、恶性肿瘤有关的瘙痒、特发性全身性瘙痒或其组合。

尽管为了达到清晰理解的目的采用图示和示例的方式详细描述了前述发明，但是鉴于本发明的教学意义，对于本领域普通技术人员显而易见的是，在不脱离所附权利要求精神或范围的情况下，可对其进行特定的变更和修改。

因此，前述内容仅说明了本发明的原理。应当理解，本领域技术人员将能够设计出各种结构，尽管这里没有明确表述或示出，但这些设计反应了本发明的原理，未超出本发明的精神和范围。此外，本文列举的所有示例和条件语言主要为了帮助读者理解本发明的原理和发明人为进一步拓展本领域所提供的构想，并且应解释为不受这些具体列举的示例和条件的限制。而且，本文中引用本发明的原理、方面和实施例及其特定示例的所有陈述旨在涵盖其在结构和功能上的等同物。此外，这类等同物拟包括目前已知的等同物和日后待开发的等同物，即，开发出的任何功能相同的原件且与结构无关。而且，无论在权利要求书中是否明确叙述了本发明的公开内容，都不会向公众披露其中的任何内容。

因此，本发明的范围并不限于本文中显示和描述的示例性实施例。相反，本发明的范围和精神通过所附权利要求体现。在权利要求书中，只有当权利要求的限制内容开头明确使用短语“用于……的手段”或“用于……的步骤”时，《美国法典》第35章第112节(f)或《美国法典》第35章第112节(6)明确定义为被援引；如果权利要求书限制内容中未使用此类短语，则美国法典》第35章第112节(f)或《美国法典》第35章第112节(6)未被援引。

Claims (15)

1.一种经皮给药装置，其包含：

包含纳洛酮活性剂的基质，所述基质存在于压敏胶粘剂中；以及

背衬层。

2.根据权利要求1所述的经皮给药装置，其中所述装置的结构涉及在较长的时间段内将纳洛酮活性剂递送至对象体内。

3.根据前述任一项权利要求所述的经皮给药装置，其中基质胶粘剂层中的纳洛酮活性剂含量为20％w/w或以下。

4.根据前述任一项权利要求所述的经皮给药装置，其中所述纳洛酮活性剂是纳洛酮的游离碱形式。

5.根据前述任一项权利要求所述的经皮给药装置，其中所述装置以0.1μg/天至10,000μg/天的速度将一定量的纳洛酮活性剂递送至对象体内。

6.根据前述任一项权利要求所述的经皮给药装置，其中所述压敏胶粘剂包含一种丙烯酸类聚合物、丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物或聚丙烯腈或其混合物。

7.根据权利要求6所述的经皮给药装置，其中所述压敏胶粘剂包含一种非官能化聚合物。

8.根据前述任一项权利要求所述的经皮给药装置，其中所述基质包含一种交联聚合物。

9.根据权利要求8所述的经皮给药装置，其中所述交联聚合物是一种交联聚乙烯吡咯烷酮。

10.根据权利要求8至9中任一项所述的经皮给药装置，其中所述交联聚合物在基质中的含量为2～30％w/w。

11.根据前述任一项权利要求所述的经皮给药装置，其中所述基质包含一种皮肤渗透促进剂。

12.根据权利要求11所述的经皮给药装置，其中所述皮肤渗透促进剂包含一种脂肪酸。

13.根据权利要求12所述的经皮给药装置，其中所述皮肤渗透促进剂是月桂酸或肉豆蔻酸。

14.一种向对象给予纳洛酮的方法，该方法包含：

将根据前述任一项权利要求所述的经皮给药装置应用于对象的皮肤表面，从而向对象给予纳洛酮。

15.一种试剂盒，其包含：

根据权利要求1至13中任一项所述的经皮给药装置；以及

用于所述经皮给药装置的包装。

Images