KR20220132551A - 국소용 날록손 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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쥬타로 슈도
지안예 웬
러셀 헤인즈
아샤 선카라
브렛 베르너
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테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명의 양태는 대상체의 피부에 날록손을 국부적으로 전달하기 위한 국소용 날록손 조성물을 포함한다. 특정 구현예에 따른 국소용 조성물은 날록손 유리 염기 및 비수성 비히클을 포함하는 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 날록손 N-옥사이드를 실질적으로 포함하지 않는다. 또한, 국소용 조성물을 사용하여 대상체에게 날록손을 국부적으로 전달하는 방법뿐만 아니라, 국소용 날록손 조성물을 포함하는 키트도 제공된다.

Description

국소용 날록손 조성물 및 그의 사용 방법
관련 출원과의 상호 인용
본 출원은 2020년 2월 14일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/976,967호의 35 U.S.C. §119(e)에 의한 우선권을 주장하며, 상기 출원의 개시는 본 명세서에 참고로 포함된다.
서론
날록손은 중추 신경계의 μ-오피오이드 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는 마약성 μ-오피오이드 수용체(MOR) 길항제이다. μ-오피오이드 수용체는 엔케팔린 및 베타-엔도르핀에 대해 친화성을 갖지만 다이노르핀에 대해서는 낮은 친화성을 갖는 오피오이드 수용체의 부류이다. μ-오피오이드 수용체의 잘 특성화된 세 가지 변이체는 μ1, μ2 및 μ3이고, 이들은 전형적으로 전-시냅스에서(예: 중뇌 수도 주변 회백질 영역 및 척수의 표재성 후부각에서) 또는 후-시냅스에서 발견된다. μ-오피오이드 수용체의 활성화(예: 효능제로 사용)는 진통, 진정, 혈압 저하, 가려움, 메스꺼움, 도취감, 호흡 저하 및 축동을 유발할 수 있다. μ- 오피오이드 수용체는 장관에서도 발견될 수 있으며, 이러한 수용체의 활성화는 때때로 연동 작용을 억제하여 변비를 유발할 수 있다. 나르칸(Narcan®) 또는 에브지오(Evzio®)로 상업적으로 알려져 있는 날록손은 또한 κ-오피오이드 수용체와 δ-오피오이드 수용체에서의 친화도가 더 낮다.
날록손은 전형적으로 정맥내 주사 또는 주입과 같은 비경구적으로 투여되며, 이 투여 경로는 약물의 신속한 전달 및 완전한 생체 이용률을 제공하므로, 이 경로를 예측 가능하고 제어 가능하게 한다. 비경구 투여용 용액 제형은 본질적으로 미립자 물질이 없어야 하고 멸균되어야 한다. 이 제형은 효능과 안전성이 예측 가능하도록 물리적 및 화학적으로 안정해야 한다.
본 발명의 양태는 대상체의 피부에 날록손을 국부적으로 전달하기 위한 국소용 날록손 조성물을 포함한다. 특정의 구현예에 따른 국소용 조성물은 날록손 유리 염기 및 비수성 비히클을 포함하는 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물이며, 상기 조성물은 날록손 N-옥사이드를 실질적으로 함유하지 않는다. 또한, 국소용 조성물을 사용하여 대상체에게 날록손을 국부적으로 전달하는 방법뿐만 아니라, 국소용 날록손 조성물을 포함하는 키트도 제공된다.
도 1 및 2는 상이한 PEG 공급원으로부터 제조된 다양한 연고 제형 각각에 대해 관찰된 날록손 N-옥사이드의 백분율을 나타낸 것이다.
도 3은 1) 위약(날록손 활성제 불포함); 5 또는 2) 날록손 유리 염기를 갖는 국소용 조성물을 적용한 34 및 41일차에서 마우스가 나타내는 평균 긁기 발작과 누적 긁기 지속 시간을 도시한 것이다.
도 4는 1) 위약(날록손 활성제 불포함); 5 또는 2) 날록손 유리 염기를 갖는 국소용 조성물을 적용한 48 및 55일차에서 마우스가 나타내는 평균 긁기 발작과 누적 긁기 지속 시간을 도시한 것이다.
도 5는 1) 위약(날록손 활성제 불포함); 또는 2) 날록손 HCl을 갖는 국소용 조성물을 적용한 34 및 41일차에서 마우스가 나타내는 평균 긁기 발작과 누적 긁기 지속 시간을 도시한 것이다.
도 6은 1) 위약(날록손 활성제 불포함); 또는 2) 날록손 HCl을 갖는 국소용 조성물을 적용한 48 및 55일차에서 마우스가 나타내는 평균 긁기 발작과 누적 긁기 지속 시간을 도시한 것이다.
도 7a 내지 도 7c는 위약(날록손 활성제 불포함) 조성물 및 날록손 유리 염기를 갖는 국소용 조성물에 대해 34일차, 48일차 및 55일차에 나타난 경피 수분 손실을 도시한 것이다.
도 8a 내지 도 8b는 위약(날록손 활성제 불포함) 조성물 및 날록손 HCl을 갖는 국소용 조성물에 대해 33일차 및 55일차에 나타난 경피 수분 손실을 도시한 것이다.
도 9a 내지 도 9b는 위약(날록손 활성제 불포함) 조성물 및 날록손 유리 염기 및 소수성 전달 비히클을 갖는 국소용 조성물이 적용된 마우스의 피부의 예시 사진을 도시한 것이다.
도 10a 내지 도 10b는 위약(날록손 활성제 불포함) 조성물 및 날록손 HCl 및 폴리에틸렌 글리콜 포함 친수성 전달 비히클만을 갖는 국소용 조성물이 적용된 마우스의 피부의 예시 사진을 도시한 것이다.
본 발명의 양태는 대상체의 피부에 날록손을 국부적으로 전달하기 위한 국소용 날록손 조성물을 포함한다. 특정의 구현예에 따른 국소용 조성물은 날록손 유리 염기 및 비수성 비히클을 포함하는 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물이며, 상기 조성물은 날록손 N-옥사이드를 실질적으로 포함하지 않는다. 또한, 국소용 조성물을 사용하여 대상체에게 날록손을 국부적으로 전달하는 방법뿐만 아니라, 국소용 날록손 조성물을 포함하는 키트도 제공된다.
본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 전에, 본 발명은 설명된 특정의 구현예로 한정되지 않으며, 그것으로서 당연히 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 한정되는 것이기 때문에, 본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정의 구현예를 설명하는 목적으로 하는 것이지, 한정하는 것을 의도하지 않는다는 것을 이해해야 한다.
특정 범위의 수치가 제공되는 경우, 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한. 하한 단위의 10분의 1까지, 그 범위의 상한 및 하한 사이에 있는 각 수치 및 그 지정된 범위 내의 임의의 다른 지정된 수치 또는 사이에 있는 수치는 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 지정된 범위에서 임의의 구체적으로 제외된 한계에 따라, 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 그들의 더 작은 범위에 포함될 수 있으며, 본 발명 내에 또한 포함된다. 상기 지정된 범위가 그러한 한계 중 어느 하나 또는 양쪽을 포함하는 경우, 포함되는 그러한 한계 중 어느 하나 또는 양쪽을 제외하는 범위도 또한 본 발명에 포함된다.
특정의 범위는 본 명세서 중에서 그 앞에 용어 "약(about)"을 붙인 수치로 제시된다. 용어 "약(about)"은 본 명세서 중에서 그 용어 뒤에 있는 숫자 그 자체뿐만 아니라 그 용어 뒤에 있는 숫자에 근사하거나 유사한 숫자에 대하여, 문자 그대로의 지지를 제공하기 위하여 사용된다. 특정의 숫자가 구체적으로 열거한 숫자에 근사한지 또는 유사한지 여부를 판정할 때, 열거되지 않은 근사 또는 유사한 숫자는 그것이 제시된 상황에서 구체적으로 열거한 숫자의 실질적인 균등물을 제공하는 숫자일 수 있다.
별도로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료는 본 발명을 실시하거나 시험할 때 또한 사용될 수 있지만, 대표적인 예시적인 방법 및 재료를 이제 설명한다.
본 명세서에서 인용된 모든 간행물 및 특허는 각각 개개의 간행물 또는 특허가 참조로 포함된다고 구체적이고 개별적으로 표시된 바와 같이 본 명세서에 참고로 포함되며, 그와 관련하여 간행물이 인용되는 방법 및/또는 재료를 개시하고 설명하기 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다. 임의의 간행물의 인용은 본 출원일 이전의 그것의 개시를 위한 것이며, 본 발명이 선행 발명으로 인하여 그러한 간행물보다 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 제시된 공표일은 실제의 공표일과는 다를 수 있으므로 이를 별도로 확인할 필요가 있을 수 있다.
본 명세서 및 첨부하는 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "a", "an", 및 "the"는 그렇지 않은 것이 문맥에서 명백하게 지시되지 않는 한, 복수 표기를 포함한다는 점에 유의한다. 게다가 청구범위는 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있다는 점에 유의한다. 따라서, 이 진술은 권리 청구 요소의 열거와 관련하여 "단지(solely)", "만(only)" 등의 배타적 용어의 사용 또는 "부정적(negative)" 한정의 사용에 대한 전제 근거로서 이용하기 위한 것이다.
본 개시를 읽을 때 당업자에게 명백할 바와 같이, 본 명세서에 설명되고 예시된 각각의 개별적인 구현예는 각각 별개의 구성 요소 및 특징을 가지며, 이들은 본 발명의 범위 또는 사상으로부터 일탈되지 않으면서 임의의 다른 여러 구현예의 특징으로부터 용이하게 분리될 수 있거나 이들과 조합될 수 있다. 임의의 열거된 방법은 열거된 사건의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
장치 및 방법이 기능적 설명과 함께 문법적 유동성을 위해 설명되었거나 설명될 것이지만, 35 U.S.C. §112에 따라 명확하게 작성되는 경우가 아니라면, 청구범위는 "수단(means)" 또는 "단계(steps)" 한정의 구성에 의해 어떤 식으로든 반드시 한정된 것으로 해석되어서는 안되지만, 균등물의 사법 원칙 하에 청구범위에 의해 제공되는 정의의 의미 및 균등물의 전체 범위가 인정되어야 하며, 청구범위가 35 U.S.C. §112에 따라 명확하게 작성되는 경우에는 35 U.S.C. §112에 근거한 완전한 법적 균등론이 인정되어야 한다는 것을 명확히 이해해야 한다.
본 발명의 다양한 구현예를 추가로 설명함에 있어서, 먼저 국소용 조성물의 양태가 보다 상세하게 검토되고, 이어서 대상체에게 날록손을 전달하여 피부 상태를 치료하기 위해 국소용 조성물을 사용하는 구현예에 대한 상세한 설명 및 본 발명의 국소용 날록손 조성물을 포함하는 키트에 대한 검토가 이어진다.
국소용 조성물
상기에서 요약한 바와 같이, 본 발명의 양태는 특정 양의 날록손 유리 염기를 대상체에게 전달하기 위한 국소용 조성물을 포함한다. 이와 같이, 국소용 조성물은 날록손 유리 염기를 포함한다. 날록손 유리 염기는 다음 화학식으로 표시된다:
Figure pct00001
구현예에서, 본 발명의 날록손 조성물은 날록손 유리 염기를 대상체에게 국소적으로 전달하도록 제형화된다. 용어 "국소적으로(topically)"는 본 명세서에서 그의 전통적인 의미로 사용되며, 날록손 유리 염기가 피부의 표면을 가로질러 전달되는, 예를 들어 각질층(stratum corneum), 배아층(stratum germinativum), 가시층(stratum spinosum) 및 기저층(stratum basale)을 포함하여, 피하 조직(subcutis), 진피(dermis) 및 표피(epidermis) 중의 하나 이상에 전달되는, 투여 경로를 지칭한다. 따라서, 날록손 유리 염기를 갖는 국소용 조성물은, 예를 들면, 팔, 다리, 둔부, 복부, 등, 목, 음낭, 안면, 귀 뒤 등과 같은, 임의의 편리한 위치에 적용되도록 제형화된다. 일부 구현예에서, 피부는 건강한 온전한 피부이다. 다른 구현예에서, 피부는 하나 이상의 층(예를 들어, 각질층, 배아층, 가시층, 기저층 등)이 질환이 있거나, 염증이 있거나 또는 완전히 온전하지 않을 수 있는 피부일 수 있다. "완전히 온전하지 않은(not fully intact)"이라는 문구는 본 명세서에서 그의 전통적인 의미로 사용되며, 완전히 온전하지 않은 피부의 하나 이상의 층이 질환, 염증 또는 다른 상태로 인해 발생한 적어도 하나의 천공을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 완전히 온전하지 않은 피부는, 국소용 날록손 조성물이 적용되는 표면적의 누적 0.01% 이상, 예를 들어 0.05% 이상, 예를 들어 0.1% 이상, 예를 들어 0.5% 이상, 예를 들어 1% 이상, 예를 들어 2% 이상, 예를 들어 3% 이상, 예를 들어 5% 이상, 예를 들어 10% 이상, 예를 들어 25% 이상, 예를 들어 50% 이상, 예를 들어 75% 이상, 예를 들어 90% 이상, 예를 들어 95% 이상, 예를 들어 97% 이상인, 각질층과 같은 피부의 하나 이상의 층 중에 결함 있는 장벽 특성(예: 천공)을 포함할 수 있고, 또한 이에는 국소용 날록손이 적용되는 표면적의 99% 이상이 포함될 수 있다.
특정의 구현예에서, 날록손 유리 염기는 투여 부위에 국부적으로 전달된다. 용어 "국부적으로(locally)"는 본 명세서에서 그의 전통적인 의미로 사용되며, 날록손이 적용 부위의 근방 또는 그 아래에 있는 근방 내에 전달된다는 것을 의미한다. 이들 구현예에서, 날록손 유리 염기는 적용 부위로부터 미리 정해진 거리, 예를 들어 30 cm 이하, 예를 들어 25 cm 이하, 예를 들어 20 cm 이하, 예를 들어 15 cm 이하, 예를 들어 10 cm 이하, 예를 들어 5 cm 이하, 예를 들어 4 cm 이하, 예를 들어 3 cm 이하, 예를 들어 2 cm 이하, 예를 들어 1 cm 이하, 예를 들어 0.5 cm 이하 만큼 확산되고, 또한 이에는 적용으로부터 0.1 cm 이하 이내가 포함된다. 즉, 이들 구현예에서, 본 발명의 조성물은 투여 부위에 있는 위치에 또는 투여 부위로부터 짧은 거리 내의 위치에 날록손을 전달할 의도로 국소적으로 투여된다. 적용 부위에서 피부 중으로 날록손 유리 염기가 국부적으로 침투하는 깊이는 또한 친수성 전달 비히클(후술되는 바와 같음)의 성분에 따라 변할 수 있고, 0.01 mm 내지 15 mm, 예를 들어 0.05 mm 내지 14.5 mm, 예를 들어 0.1 mm 내지 14 mm, 예를 들어 0.5 mm 내지 13.5 mm, 예를 들어 1 mm 내지 13 mm, 예를 들어 1.5 mm 내지 12.5 mm, 예를 들어 2 mm 내지 12 mm, 예를 들어 2.5 mm 내지 11.5 mm, 예를 들어 3 mm 내지 11 mm, 예를 들어 3.5 mm 내지 10.5 mm, 예를 들어 4 mm 내지 10 mm일 수 있고, 또한 적용 부위에서 피부 중으로의 침투 깊이에는 5 mm 내지 10mm가 포함될 수 있다. 일부 예에 있어서, 위에서 설명된 바와 같은 투여는 또한 저용량의 날록손의 전신 투여와 같은 날록손의 전신 투여를 초래할 수 있다.
특정의 구현예에서, 목적으로 하는 국소용 조성물은 대상체에게 날록손의 연장된 전달을 위해 제형화된다. 용어 "연장된 전달(extended delivery)"은 본 명세서에서, 연장된 기간의 시간에 걸쳐, 예를 들어 1시간 이상, 예를 들어 2시간 이상, 예를 들어 3시간 이상, 예를 들어 4시간 이상, 예를 들어 5시간 이상, 예를 들어 6시간 이상, 예를 들어 7시간 이상을 포함하는, 수시간에 걸쳐 날록손을 전달하도록 제형화된 조성물을 지칭하기 위해 사용된다. 상기 범위의 경우, 상한 시간 기간은 일부 예에 있어서 10시간 이하, 예를 들어 9시간 이하, 예를 들어 8시간 이하, 예를 들어 7시간 이하이다. 특정의 구현예에서, 국소용 조성물은 1 내지 10시간, 예를 들어 2시간 내지 9시간, 예를 들어 2시간 내지 7시간 범위의 시간의 기간 동안 대상체에게 날록손을 전달하도록 제형화된다.
적용 부위 및 대상체의 생리 상태 및 본 발명의 날록손 조성물이 적용되는 피부의 표면적에 따라, 목적으로 하는 국소용 조성물 중의 날록손 유리 염기의 양은 변할 수 있으며, 일부 예에 있어서 날록손의 양은 0.01 mg 내지 2000 mg, 예를 들어 0.02 mg 내지 1750 mg, 예를 들어 0.03 mg 내지 1500 mg, 예를 들어 0.04 mg 내지 1250 mg, 예를 들어 0.05 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 0.06 mg 내지 750 mg, 예를 들어 0.07 mg 내지 500 mg, 예를 들어 0.08 mg 내지 250 mg, 예를 들어 0.09 mg 내지 100 mg의 범위이고, 또한 0.01 mg 내지 50 mg을 포함한다. 일부 구현예에서, 유리 염기의 양은 1 mg 내지 200 mg, 예를 들어 2.5 mg 내지 175 mg, 예를 들어 5 mg 내지 150 mg, 예를 들어 7.5 mg 내지 125 mg 의 범위이고, 또한 10 mg 내지 100 mg을 포함한다. 일부 구현예에서, 날록손 유리 염기의 양은 국소용 조성물의 총 중량의 0.01% w/w 내지 15% w/w, 예를 들어 0.05% w/w 내지 12.5% w/w, 예를 들어 0.05% w/w 내지 10% w/w이고, 0.1% w/w 내지 10% w/w, 예를 들어 0.1% w/w 내지 5% w/w를 포함하며, 0.5% w/w 내지 5% w/w, 예를 들어 0.75% w/w 내지 2.5% w/w를 포함한다. 일부 구현예에서, 국소용 조성물 중의 날록손 유리 염기의 양은 0.5% w/w, 0.75% w/w, 1% w/w, 1.5% w/w, 2% w/w, 2.5% w/w, 3% w/w, 3.5% w/w, 4% w/w, 4.5% w/w, 5% w/w, 5.5% w/w, 6% w/w, 6.5% w/w, 7 % w/w, 7.5% w/w, 8% w/w, 8.5% w/w, 9% w/w, 9.5% w/w 또는 10% w/w이다.
또한, 조성물은 날록손 N-옥사이드를 실질적으로 포함하지 않는다. 날록손 N-옥사이드의 분자식은 C19H21NO5 이며, 다음의 구조식으로 표시된다:
Figure pct00002
조성물이 날록손 N-옥사이드를 실질적으로 포함하지 않으므로, 조성물 중의 날록손-N-옥사이드의 양은, 존재하는 경우, 0.5% w/w 이하, 예를 들어 0.2% w/w 이하이고, 또한 0.1% w/w 이하를 포함한다. 일부 예에 있어서, 조성물은 검출 가능한 날록손-N-옥사이드를 포함하지 않아서, 날록손-N-옥사이드는 이후의 실험 섹션에 기재된 프로토콜을 사용하여 제형에서 검출될 수 없다.
일부 예에 있어서, 조성물은 저장 안정성이다. 본 발명의 구현예의 저장 안정성 조성물은 저장 조건 하, 예를 들어 실온에서 포장된 멸균 조건 하에, 일정 시간의 기간 동안, 예를 들어, 1개월 이상, 예를 들어 3개월 이상 동안 저장 후에도 날록손 N-옥사이드를 실질적으로 포함하지 않으며, 이 기간에는 6개월 이상 동안, 예를 들어 12개월 이상 동안이 포함된다. 일부 예에 있어서, 국소용 제형은 저장 안정성이어서, 조성물 및/또는 활성제 특성, 예를 들어 색상, 점도, 활성제 활성 등이 연장된 시간 기간, 예를 들어 1주 이상, 2주 이상, 1개월 이상, 6개월 이상, 1년 이상에 걸쳐서, 실온 및 승온, 예를 들어 40℃ 이상, 또는 50℃ 이상을 포함하는 온도 하에 실질적으로 변경되지 않는다.
본 발명의 구현예에 따른 국소용 조성물은 비수성 국소용 전달 비히클을 포함한다. "국소용 전달 비히클(topical delivery vehicle)"이란 대상체의 피부와 접촉하여 피부를 통해 날록손 유리 염기를 운반하고 가져오는 조성물을 의미한다. 구현예에서, 본 발명의 국소용 조성물은 비수성이다. 국소용 전달 비히클은 비수성이므로, 비히클은 예를 들어 용매로서 물을 포함하지 않는다. 이와 같이, 비히클(비히클 및 날록손 유리 염기를 포함하는 조성물)은 물을 포함하지 않는다.
일부 예에 있어서, 비수성 비히클은 폴리에틸렌 글리콜 성분을 포함한다. 용어 "폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)"은 본 명세서에서 그의 전통적인 의미로 사용되며, 선형 폴리에틸렌 글리콜, 분지형 폴리에틸렌 글리콜, 관능화된 선형 폴리에틸렌 글리콜 또는 다관능화된 분지형 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 임의의 조합과 같은 에틸렌 옥사이드 골격 구조를 갖는 중합체 화합물을 지칭한다.
목적으로 하는 국소용 전달 비히클 조성물은 평균 분자량(예를 들어, 미국 약전에 규정된 분자량)이 100 g/mol 내지 7500 g/mol, 예를 들어 150 g/mol 내지 5000 g/mol, 예를 들어 200 g/mol 내지 2500 g/mol, 예를 들어 300 g/mol 내지 1500 g/mol인 폴리에틸렌 글리콜을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 성분을 포함한다. 용어 "평균 분자량(average molecular weight)"은 본 명세서에서 그의 전통적인 의미로 사용되며, 중합체의 총 중량을 총 분자수로 나눈 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜 성분은 평균 분자량이 200 g/mol 내지 2000 g/mol, 예를 들어 300 g/mol 또는 400 g/mol 내지 1500 g/mol인 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은, 다른 프로토콜 중에서도, 적정, 크기 배제 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 겔투과 크로마토그래피, 질량 분석법을 포함하지만 그에 한정되지 않는, 임의의 적합한 분자량 측정 프로토콜에 의해 결정될 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜 성분은 하나 이상의 상이한 유형의 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 2 이상의 상이한 유형의 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 3 이상의 상이한 유형의 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 4 이상의 상이한 유형의 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 5 이상의 상이한 유형의 폴리에틸렌 글리콜, 또한 10 이상의 상이한 유형의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하여, 상이한 유형의 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 특정의 구현예에서, 본 발명의 날록손 조성물 중의 폴리에틸렌 글리콜 성분은 제1 폴리에틸렌 글리콜 및 제2 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜 성분은 실온(RT) 아래에서 액체인 제1 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG600 이하) 및 실온에서 또는 실온 위에서 왁스상 고체인 제2 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 1000 이상)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 폴리에틸렌 글리콜 성분은 1000 g/mol 이하의 평균 분자량을 갖는 저분자량 폴리에틸렌 글리콜이고, 제2 폴리에틸렌 글리콜 성분은 1000 g/mol 이상의 평균 분자량을 갖는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이다. 예를 들면, 제1 폴리에틸렌 글리콜 성분은 평균 분자량이 600 g/mol 이하, 예를 들어 550 g/mol 이하, 예를 들어 500 g/mol 이하, 예를 들어 450 g/mol 이하, 예를 들어 400 g/mol 이하, 예를 들어 350 g/mol 이하, 예를 들어 300 g/mol 이하인 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. 예를 들면, 제1 폴리에틸렌 글리콜 성분은 평균 분자량이 200 g/mol 내지 600 g/mol, 예를 들어 250 g/mol 내지 500 g/mol, 예를 들어 300 g/mol 내지 400 g/mol 범위인 폴리에틸렌 글리콜이다. 특정의 구현예에서, 제1 폴리에틸렌 글리콜 성분은 300 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다. 특정의 구현예에서, 제1 폴리에틸렌 글리콜 성분은 400 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다. 제2 폴리에틸렌 글리콜 성분은 평균 분자량이 1000 g/mol 이상, 예를 들어 1050 g/mol 이상, 예를 들어 1100 g/mol 이상, 예를 들어 1150 g/mol 이상, 예를 들어 1200 g/mol 이상, 예를 들어 1250 g/mol 이상, 예를 들어 1300 g/mol 이상, 예를 들어 1350 g/mol 이상, 예를 들어 1400 g/mol 이상, 예를 들어 1450 g/mol 이상인 폴리에틸렌 글리콜일 수 있고, 또한 이에는 평균 분자량이 1500g/mol 이상인 폴리에틸렌 글리콜이 포함될 수 있다. 예를 들면, 제2 폴리에틸렌 글리콜 성분은 평균 분자량이 1000 내지 6000 g/mol, 예를 들어 1100 g/mol 내지 4000 g/mol, 예를 들어 1200 g/mol 내지 3000 g/mol, 예를 들어 1300g/mol 내지 2000g/mol 범위인, 또한 1400g/mol 내지 1500g/mol을 포함하는 범위인 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. 특정의 구현예에서, 제2 폴리에틸렌 글리콜 성분은 1450 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다. 존재하는 폴리에틸렌 글리콜의 총량에 대하여, 제1 분자량 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 300 또는 500 g/mol인 백분율은 일부 예에 있어서 20 내지 90%, 예를 들어 30 내지 70%의 범위로 다양할 수 있고, 50 내지 70%를 포함할 수 있다. 제2 분자량 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 1450 g/mol인 백분율은 일부 예에 있어서 20 내지 50%, 예를 들어 30 내지 45%의 범위로 다양할 수 있다. 제1 저분자량 폴리에틸렌 글리콜이 제2 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 배합되는 경우, 많은 조성물은 제2 폴리에틸렌 글리콜보다 제1 폴리에틸렌 글리콜을 더 많이 포함하며, 예를 들어 여기서 제1 저분자량 폴리에틸렌 글리콜의 양은 제2 고분자량 폴리에틸렌 글리콜의 양을, 예를 들어 2% 이상, 예를 들어 5% 이상 초과할 수 있고, 10% 이상 초과하는 것을 포함할 수 있다.
일부 예에 있어서, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물은 날록손 유리 염기 0.1 내지 1중량%, 300 내지 400 g/mol의 평균 분자량을 갖는 제1 폴리에틸렌 글리콜 50 내지 70중량% 및 1450 g/ml의 평균 분자량을 갖는 제2 폴리에틸렌 글리콜 30 내지 45중량%를 포함한다. 목적으로 하는 제형은 다음과 같다:
0.1% 날록손 유리 염기/60-65% PEG400/39.9-34.9% PEG1450
0.5% 날록손 유리 염기/60-65% PEG400/39.5-34.5% PEG1450
1% 날록손 유리 염기/60-65% PEG400/39-34% PEG1450.
일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜(들)은 규제 기관(예를 들어, 미국 약전, USP 및 국가 의약품집, 유럽 약전 등)에 의해 인증된(즉, 분석 증명서로) 분자량을 갖는 약제학적 등급 폴리에틸렌 글리콜이다. 일부 예에 있어서, 적어도 제1 폴리에틸렌 글리콜 성분은, 조성물이 제조되는 시점에서, 과산화물을 거의 또는 전혀 포함하지 않는 것으로서, 예를 들어 50 ppm 이하로, 예를 들어 40 ppm 이하로, 30 ppm 이하를 포함하여, 20 ppm 이하를 포함하여, 10 ppm 이하를 포함하여, 5 ppm 이하를 포함하여, 1 ppm 이하를 포함하여, 과산화물을 포함한다. 본 발명의 구현예에서 사용될 수 있는 상업적으로 입수가능한 폴리에틸렌 글리콜은: 슈퍼 리파인드(Super Refined™) 폴리에틸렌 글리콜(크로다(Croda), 영국 이스트 요크셔), 임프루브 밀리포어(Emprove® Millipore) 폴리에틸렌 글리콜(머크(Merck KGaA), 독일 다름슈타트); 플루리올(Pluriol®) 폴리에틸렌 글리콜(BASF); 일본 약전 매크로골(Japanese Pharmacopoeia Macrogol) 폴리에틸렌 글리콜(NOF Corporation); 등을 포함한다.
필요에 따라, 비수성 전달 비히클은 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 하나 이상의 항산화제는 양이 다양할 수 있고, 일부 예에 있어서 0.01 내지 5.0% w/w, 예를 들어 0.02 내지 2.0% w/w의 양적 범위를 갖는다. 예를 들어 이후의 실험 섹션에 기재된 바와 같이, 불순물의 발생을 감소시키는 임의의 편리한 항산화제가 존재할 수 있으며, 여기서 이러한 항산화제의 예에는: 부틸화 히드록시톨루엔(BHT); 프로필 갈레이트; 등이 포함된다.
국소용 날록손 조성물에 존재하는 비수성 전달 비히클(예를 들어, PEG)의 양은 변할 수 있고, 90% w/w 내지 99.9% w/w, 예를 들어 95% w/w 내지 99.9% w/w, 예를 들어 99% w/w 내지 99.9% w/w의 범위일 수 있다.
국소용 날록손 조성물은 필요에 따라 변할 수 있다. 일부 예에 있어서, 국소용 날록손 조성물은 연고이다. 용어 "연고(ointment)"는 피부 또는 점막에 외부 적용용으로 의도된 반고체 제제를 지칭하기 위해 사용된다. 일부 예에 있어서, 연고는 25% 이하, 예를 들어 20% 이하의 건조 손실을 나타낸다. 일부 예에 있어서, 연고는 300,000 내지 2,000,000 cp, 예를 들어 350,000 내지 1,800,000 cp 범위의 점도를 나타내고, 400,000 내지 1,700,000 cp 범위의 점도가 포함된다. 일부 예에 있어서, 국소용 날록손 조성물은 크림이다. 용어 "크림(cream)"은 적합한 베이스에 용해 또는 분산된 하나 이상의 약물 물질을 포함하는 반고체 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다. 일부 예에 있어서, 크림은 25,000 내지 900,000 cp, 예를 들어 30,000 내지 800,000 cp 범위의 점도를 나타내고, 50,000 내지 700,000 cp 범위의 점도가 포함된다. 일부 예에 있어서, 국소용 날록손 조성물은 로션이다. 용어 "로션(lotion)"은 피부에 적용하기 위한 국소용 현탁액, 용액 및 에멀젼을 지칭한다. 일부 예에 있어서, 로션은 40% 이상, 예를 들어 50% 이상의 건조 손실을 나타낸다. 일부 예에 있어서, 로션은 부어질 수 있고, 1,000 내지 50,000cp, 예를 들어 2,000 내지 40,000cp 범위의 점도를 나타내고, 5,000 내지 30,000cp 범위의 점도가 포함된다. 일부 예에 있어서, 국소용 날록손 조성물은 겔이다. 용어 "겔(gel)"은 액체가 침투된 큰 유기 분자 또는 작은 무기 입자로 구성된 현탁액으로 이루어진 반고체 시스템을 지칭한다. 일부 예에 있어서, 겔은 60% 이상, 예를 들어 70% 이상의 건조 손실을 나타낸다. 일부 예에 있어서, 겔은 5,000 내지 100,000cp, 예를 들어 5,000 내지 70,000cp 범위의 점도를 나타낸다. 특정 경우에, 국소용 날록손 조성물은 액체로 제형화되어, 스프레이, 에어로졸 또는 폼으로 분배될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따른 국소용 날록손 조성물은 적용 부위에서 대상체의 피부에 비-자극적이다. 피부의 자극은 본 명세서에서 그의 전통적인 의미로 지칭되며, 예를 들면, 발적(홍반), 통증, 부기(부종) 또는 건조와 같은, 피부에 대한 부작용, 변색 또는 손상을 지칭한다. 이와 같이, 본 발명의 국소용 조성물은 대상체의 피부에 적용될 때 피부의 질이 정상으로 유지되고, 날록손의 국부 전달이 전체 투여 간격에 걸쳐 일관되게 유지되도록 제형화된다.
일부 구현예에서, 국소용 날록손 조성물은 대상체의 피부의 하나 이상의 층을 통해 미리 결정된 양의 날록손을 국부적으로 전달하도록 제형화된다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 국소용 날록손 조성물이 먼저 패치에 적용되어 대상체의 피부 부위에 적용될 수 있거나, 또는 패치가 국소용 날록손 조성물이 적용된 피부 부위의 상부에 배치될 수 있다. 패치는 날록손을 흡수하지 않는 재료로 제작될 수 있다. 목적으로 하는 패치에는 부직포, 직포, 필름(시트 포함), 다공체, 발포체, 종이, 필름을 부직포 또는 직물에 적층함으로써 얻은 복합 재료, 및 그의 조합이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다. 부직포에는 폴리올레핀 수지, 예를 들어 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌; 폴리에스테르 수지, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 및 폴리에틸렌 나프탈레이트; 레이온, 폴리아미드, 폴리(에스테르 에테르), 폴리우레탄, 폴리아크릴 수지, 폴리비닐 알코올, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 및 스티렌-에틸렌-프로필렌-스티렌 공중합체; 및 그의 조합이 포함될 수 있다. 직물에는 면, 레이온, 폴리아크릴 수지, 폴리에스테르 수지, 폴리비닐 알코올 및 그의 조합이 포함될 수 있다. 필름에는 폴리올레핀 수지, 예를 들어 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌; 폴리아크릴수지, 예를 들어 폴리메틸 메타크릴레이트 및 폴리에틸 메타크릴레이트; 폴리에스테르 수지, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 및 폴리에틸렌 나프탈레이트; 및 셀로판 외에, 폴리비닐 알코올, 에틸렌-비닐 알코올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리아크릴로니트릴, 불소 수지, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무, 폴리부타디엔, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아미드, 및 폴리술폰; 및 그의 조합이 포함될 수 있다. 종이에는 함침지, 코팅지, 무목지, 크라프트지, 일본 종이, 글라신지, 합성 종이 및 그의 조합이 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 패치는 폐쇄 재료이다.
패치의 크기는 국소용 날록손 조성물이 적용되는 피부의 영역에 따라 변할 수 있으며, 일부 예에 있어서 패치는 대상체의 전체 적용 부위를 덮을 수 있는 크기이다. 이와 같이, 패치는 2 내지 100 cm, 예를 들어 4 내지 60 cm 범위의 길이 및 2 내지 100 cm, 예를 들어 4 내지 60 cm 범위의 폭을 가질 수 있다. 목적으로 하는 패치의 표면적은 4 cm2 내지 1000 cm2, 예를 들어 5 cm2 내지 500 cm2, 예를 들어 10 cm2 내지 250 cm2, 예를 들어 15 cm2 내지 100 cm2의 범위일 수 있고, 또한 20 cm2 내지 50 cm2가 포함될 수 있다.
국소용 날록손 조성물을 적용하는 방법
본 발명의 양태는 또한 본 발명의 국소용 날록손 조성물을 대상체에 적용하는 방법을 포함한다. 상기 논의한 바와 같이, 국소는 날록손이 피부를 가로질러 전달되는 투여 경로, 예를 들어 각질층, 배아층, 가시층 및 기저층을 포함하는, 피하, 진피 및 표피 중의 하나 이상으로 전달되는 투여 경로를 지칭한다. 따라서, 본 방법은 본 발명의 날록손 조성물을 팔, 다리, 둔부, 어깨, 엉덩이, 허벅지, 복부, 등, 목, 음낭, 안면, 귀 뒤 등의 피부 부위에 적용하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 본 발명의 조성물을 건강한 온전한 피부에 적용하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 방법은 하나 이상의 층(예를 들어, 각질층, 배아층, 가시층, 기저층 등)이 질환이 있거나 염증이 있거나 완전히 온전하지 않을 수 있는 피부, 예를 들어 하나 이상의 층, 예를 들어 각질층 중에 질환, 염증 또는 기타 상태로부터 발생한 결함 있는 장벽 특성(예: 천공)을 포함하는 피부에 본 발명의 조성물을 적용하는 것을 포함한다. 예를 들면, 본 방법은 피부가 국소용 날록손 조성물이 적용되는 표면적의 누적 0.01% 이상, 예를 들어 0.05% 이상, 예를 들어 0.1% 이상, 예를 들어 0.5% 이상, 예를 들어 1% 이상, 예를 들어 2% 이상, 예를 들어 3% 이상, 예를 들어 5% 이상, 예를 들어 10% 이상, 예를 들어 25% 이상, 예를 들어 50% 이상, 예를 들어 75% 이상, 예를 들어 90% 이상, 예를 들어 95% 이상, 예를 들어 97% 이상이고, 또한 국소용 날록손 조성물이 적용되는 표면적의 99% 이상을 포함하여, 하나 이상의 층 중에 결함 있는 장벽 특성(예: 천공)을 포함하는 대상체의 피부 표면에 적용하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법을 설명함에 있어서, 용어 "대상체(subject)"는 국소용 조성물이 적용되고 접촉 상태를 유지하는 사람 또는 유기체를 의미한다. 이와 같이, 본 발명의 대상체에는 포유 동물, 예를 들어 인간 및 기타 영장류, 예를 들어 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종, 개, 토끼, 고양이 및 다른 가축; 등이 포함될 수 있으며, 특정의 구현예에서 대상체는 인간이다. 용어 대상체는 또한 임의의 연령, 체중 또는 다른 신체적 특징을 가진 인간 또는 유기체를 포함하는 것을 의미하며, 여기서 대상체는 성인, 소아, 유아 또는 신생아일 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 방법은 국소용 날록손 조성물을 대상체의 피부 표면에 적용하고 국소용 조성물을 대상체에게 날록손을 전달하기에 충분한 기간에 걸쳐 대상체와 접촉된 채로 유지하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 대상체의 피부 부위에 날록손의 연장된 전달을 하는 것을 포함한다. "연장된 경피 전달(extended transdermal delivery)"이란, 국소용 조성물이 연장된 기간의 시간에 걸쳐, 예를 들어, 1시간 이상을 포함하여 수시간에 걸쳐, 예를 들어 2시간 이상, 예를 들어 3시간 이상, 예를 들어 4시간 이상, 예를 들어 5시간 이상, 또한 6시간 이상 포함, 예를 들어 7시간 이상에 걸쳐, 날록손의 전달을 제공하도록 제형화되는 것을 의미한다. 예를 들면, 국소용 조성물은 0.1시간 내지 20시간, 예를 들어 0.5시간 내지 15시간, 예를 들어 1시간 내지 10시간, 예를 들어 2시간 내지 7시간의 지속 시간 동안 대상체의 피부 부위에 날록손을 전달하도록 제형화될 수 있다.
특정의 구현예에서, 프로토콜은 다수의 투여 간격을 포함할 수 있다. "다수의 투여 간격(multiple dosage intervals)"이란 2회 이상의 투여량의 국소용 조성물이 순차적 방식으로 적용되고 대상체와 접촉한 채로 유지된다는 것을 의미한다. 이와 같이, 국소용 조성물의 첫 번째 적용이 대상체와의 접촉으로부터 제거되고(예를 들어, 물로 씻어내거나 젖은 천으로 닦아 냄), 국소용 조성물의 두 번째 투여량이 대상체의 피부 표면에 적용된다. 본 발명의 방법을 실시함에 있어서, 치료 요법은 2회 이상의 투여 간격, 예를 들어 3회 이상의 투여 간격, 예를 들어 4회 이상의 투여 간격, 예를 들어 5회 이상의 투여 간격을 포함할 수 있고, 10 이상의 투여 간격을 포함할 수 있다.
다수의 투여 간격 치료 프로토콜에서 투여 간격 사이의 지속 시간은 대상체의 생리 상태에 따라 또는 건강 관리 전문가에 의해 결정된 바와 같은 치료 프로토콜에 의해 변할 수 있다. 예를 들면, 다수의 투여 치료 프로토콜에서 투여 간격 사이의 지속 시간은 미리 결정될 수 있고 정기적인 간격에 따를 수 있다. 이와 같이, 투여 간격 사이의 시간은 변할 수 있고, 1시간 이상, 예를 들어 2시간 이상, 예를 들어 4시간 이상, 예를 들어 6시간 이상, 예를 들어 8시간 이상, 예를 들어 12시간 이상, 예를 들어 16시간 이상일 수 있고, 또한 24시간 이상을 포함할 수 있다. 특정의 구현예에서, 다수의 투여 간격 프로토콜은 1일 이상, 예를 들어 2일 이상, 예를 들어 3일 이상, 예를 들어 4일 이상, 예를 들어 5일 이상, 예를 들어 6일 이상, 예를 들어 7일 이상, 예를 들어 10일 이상의 투여 간격 사이의 시간을 제공하고, 30일 이상을 포함할 수 있다. 투여 간격 사이의 상한 시간 기간은 일부 예에 있어서, 30일 이하, 예를 들어 28일 이하, 예를 들어 21일 이하, 예를 들어 14일 이하, 예를 들어 7일 이하이고, 또한 3일 이하를 포함한다. 특정의 구현예에서, 투여 간격 사이의 시간은, 예를 들어 2일 내지 30일, 예를 들어 3일 내지 28일, 예를 들어 4일 내지 21일, 예를 들어 5일 내지 14일의 범위이고, 또한 6일 내지 10일을 포함한다. 특정 경우에, 투여 간격 사이의 지속 시간은 특정 상태(이후에 더 자세히 설명됨)의 치료 진행, 피부 과민성, 피부 건조 또는 치료된 상태의 증상이 완화되는 정도(예: 가려움 감소)에 따를 수 있다.
특정의 구현예에 따른, 국소용 날록손 조성물을 적용하고 대상체와 접촉한 채로 유지하는 방법은, 피부 상태, 예를 들어 염증성 피부 질환, 비-염증성 피부 질환, 소양증, 또는 염증성 피부 질환, 비-염증성 피부 질환 또는 소양증과 관련이 있는 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방에서의 용도를 갖는다. 예를 들면, 일부 예에 있어서 본 방법은 염증성 피부 질환, 예를 들어 아토피성 피부염, 습진, 건선 또는 그의 조합을 치료 또는 예방하기 위해 대상체의 피부 표면에 국소용 조성물을 적용하는 것을 포함한다. 다른 경우에, 본 방법은 만성 소양증과 같은 비-염증성 피부 질환을 치료 또는 예방하기 위해 대상체의 피부 표면에 국소용 조성물을 적용하는 것을 포함한다. 또 다른 경우에, 본 방법은 상기 기재된 국소용 날록손 조성물 중의 하나 이상을 대상체의 피부에 적용함으로써 소양증을 국소적으로 치료하거나 예방하는 것을 포함한다. 특정 경우에, 소양증은 원발성 담즙성 간경변, 만성 신부전, 신장 투석, 이상 혈압, 갑상선 기능 부전, 노화, 암, 빈혈, 기생충, 신경학적 상태 또는 임신 중의 하나 이상과 관련된 소양증이다. 특정의 구현예에서, 소양증은 약물-유발 소양증 또는 퓨리토겐-유발(puritogen-induced) 소양증이다. 특정의 구현예에서, 소양증은 대상포진, 건선, 두드러기, 감각이상성 등통증(notalgia paresthetica), 가버병, 만성 신장 질환 및 헤일리-헤일리병(Hailey-Hailey disease)으로부터 선택된 상태와 관련된다. 소양증은 피부 발적, 피부 융기, 반점 또는 수포, 건조되거나 갈라진 피부, 가죽 같은 피부 또는 비늘 모양의 피부에 의해 동반될 수 있으며, 본 방법은 또한 소양증을 동반하는 피부 발적, 피부 융기, 반점 또는 수포, 건조되거나 갈라진 피부, 가죽 같은 피부 또는 비늘 모양의 피부 중의 하나 이상을 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 날록손 조성물을 적용하는 것을 포함할 수 있다.
특정의 구현예에 따른 피부 상태의 치료 방법에서, 국소용 날록손 조성물은 피부의 환부(예를 들어, 염증성 피부 상태, 비-염증성 피부 상태 또는 소양증의 위치)에 직접 적용될 수 있다. 국소용 조성물은 피부의 환부 전체 또는 일부, 예를 들어 피부 환부의 5% 이상, 예를 들어 10% 이상, 예를 들어 25% 이상, 예를 들어 50% 이상, 예를 들어 75% 이상, 예를 들어 90% 이상, 예를 들어 95% 이상에 적용될 수 있고, 또한 99% 이상 적용되는 것이 포함될 수 있다. 일부 예에 있어서, 피부의 환부 전체에 국소용 조성물이 적용된다. 특정 경우에, 피부의 환부보다 더 큰 영역에 국소용 조성물이 적용되고, 예를 들어 피부 환부에 바로 인접한 피부 표면의 양, 예를 들어 추가 5% (질환 피부의 크기를 기준으로 함) 이상, 예를 들어 추가 10% 이상, 예를 들어 추가 15% 이상의 피부의 주위 영역에 적용되고, 또한 추가 25% 이상의 피부의 주변 영역에 적용되는 것이 포함된다.
용어 "치료(treatment)"는 본 명세서에서 그의 전통적인 의미로 사용되며, 적어도 대상체를 괴롭히는 상태와 관련된 증상의 개선이 달성됨을 의미하고, 여기서 개선은 광범위한 의미로 사용되며, 적어도 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들어 증상의 크기의 감소를 지칭한다. 이와 같이, 치료는 또한 병리학적 상태, 또는 적어도 그와 관련된 증상이 완전히 제거되어, 대상체가 더 이상 상태, 또는 적어도 그 상태를 특징짓는 증상을 겪지 않도록 하는 상황을 포함한다. 용어 "관리(manage)"는 본 명세서에서 그의 전통적인 의미로 사용되며, 적어도 대상체를 괴롭히는 상태와 관련된 증상이 통제 하에 유지되는 것(즉, 증상의 크기가 미리 결정된 수준 내에 유지되는 것)을 의미하고, 여기서 일부 예에 있어서 증상은 근본적인 상태를 제거하지 않으면서 개선된다.
용어 "예방(prevention)"은 본 명세서에서 그의 전통적인 의미로 사용되며, 특정 상태의 발생의 감소 또는 완전한 제거를 의미하고, 예를 들어 본 발명의 국소용 조성물이 대상체의 피부 표면에 예방적으로 적용되고, 표시된 피부 상태의 발생이 완전히 방지되거나 상태 또는 상태와 관련된 증상의 중증도 감소가 대상체에 의해 경험되는 것을 의미한다. 따라서, 특정의 구현예에 따른 방법은 자격을 갖춘 건강 관리 전문가에 의해 결정된 바와 같이 상태 또는 상태와 관련된 증상의 중증도를 5% 이상(예를 들어, 질환이 있는 피부의 크기, 염증의 양 등을 기준으로 하여), 예를 들어 10% 이상, 예를 들어 15% 이상, 예를 들어 25% 이상, 예를 들어 50% 이상, 예를 들어 75% 이상, 예를 들어 90% 이상, 예를 들어 95% 이상 감소시키기에 충분한, 또한 99% 이상 감소시키기에 충분한 것을 포함하여, 본 발명의 국소용 날록손 조성물을 예방적으로 적용하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라 국소용 날록손 조성물을 적용하는 것은 상태의 발생 또는 피부 질환과 관련된 임의의 증상을 완전히 제거하기에 충분하다. 일부 구현예에서, 국소용 날록손 조성물을 대상체의 피부 표면에 예방적으로 적용하는 것은 피부 상태의 지속 시간을, 예를 들어 0.1일 이상, 예를 들어 0.5일 이상, 예를 들어 1일 이상, 예를 들어 2일 이상, 예를 들어 3일 이상, 예를 들어 4일 이상, 예를 들어 5일 이상, 예를 들어 6일 이상, 예를 들어 7일 이상 감소시키기에 충분하고, 또한 14일 이상 감소시키기에 충분한 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 국소용 날록손 조성물을 대상체의 피부 표면에 예방적으로 적용하는 것은 가려움과 같은 피부 상태와 관련된 증상의 중증도를 감소시키기에 충분하다. 예를 들면, 국소용 날록손 조성물을 대상체의 피부 표면에 예방적으로 적용하는 것은 피부 상태에 반응하여 피부 표면을 긁는 횟수를 시간당 1회 이상, 예를 들어 시간당 2회 이상, 예를 들어 시간당 3회 이상, 예를 들어 시간당 5회 이상, 예를 들어 시간당 10회 이상, 예를 들어 시간당 15회 이상, 예를 들어 시간당 25회 이상, 예를 들어 시간당 50회 이상 만큼 감소시키기에 충분할 수 있고, 또한 시간당 100회 이상 만큼 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 본 방법이 소양증을 예방적으로 치료하는 것을 포함하는 경우, 국소용 날록손 조성물은 소양증과 관련된 증상(예: 가려움, 피부 발적, 비늘 모양, 수포 또는 융기 등)이 시작되기 1시간 이상 전에, 예를 들어 3시간 이상 전에, 예를 들어 6시간 이상 전에, 예를 들어 12시간 이상 전에 대상체의 피부 표면에 적용될 수 있고, 또한 증상이 시작되기 때문에 24시간 이상이 포함될 수 있다.
구현예에서, 국소용 조성물은 피부 상태 또는 그의 관련 증상(예를 들어, 약물 또는 퓨리토겐에 의해 유발된 소양증)이 예상되기 1시간 이상 전에, 예를 들어 2시간 이상 전에, 예를 들어 4시간 이상 전에, 예를 들어 6시간 이상 전에, 예를 들어 8시간 이상 전에, 예를 들어 12시간 이상 전에, 예를 들어 16시간 이상 전에, 예를 들어 20시간 이상 전에, 예를 들어 24시간 이상 전에 대상체의 피부 표면에 예방적으로 적용될 수 있고, 또한 48시간 이상 전에 대상체의 피부 표면에 예방적으로 적용되는 것이 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법은 소양증의 치료 또는 예방에서 국소용 날록손 조성물을 대상체의 피부 표면에 적용하는 것을 포함한다. 소양증은 원발성 담즙성 간경변, 만성 신부전, 신장 투석, 이상 혈압, 갑상선 기능 부전, 노화, 암, 빈혈, 기생충, 신경학적 상태, 임신 중의 하나 이상과 관련될 수 있거나, 또는 약물-유발 소양증 또는 퓨리토겐-유발 소양증일 수 있다. 특정의 구현예에서, 날록손 조성물은 소양증을 수반하는 피부 발적, 피부 융기, 반점 또는 수포, 건조되거나 갈라진 피부, 가죽 같은 피부 또는 비늘 모양의 피부 중의 하나 이상을 치료하거나 예방하도록 제형화된다. 이러한 구현예에서, 국소용 날록손 조성물을 적용하는 것은, 예를 들어 5% 이상(예를 들어, 환자-반응 조사에 의해, 미리 결정된 시간 기간에서 피부 표면을 긁는 횟수), 예를 들어 10% 이상, 예를 들어 15% 이상, 예를 들어 25% 이상, 예를 들어 50% 이상, 예를 들어 75% 이상, 예를 들어 90% 이상, 예를 들어 95% 이상 만큼 소양증의 중증도를 감소시키기에 충분하고, 또한 99% 이상 감소시키기에 충분한 것을 포함한다. 특정 경우에, 국소용 날록손 조성물을 적용하고 피부 표면과 접촉한 채로 유지하는 것은 소양증을 제거하기에 충분하다. 예를 들면, 본 발명의 국소용 날록손 조성물을 적용하는 것은, 시간당 1회 이상, 예를 들어 시간당 2회 이상, 예를 들어 시간당 3회 이상, 예를 들어 시간당 5회 이상, 예를 들어 시간당 10회 이상, 예를 들어 시간당 15회 이상, 예를 들어 시간당 25회 이상, 예를 들어 시간당 50회 이상 만큼, 소양증에 반응하여 피부 표면을 긁는 횟수를 감소시키기에 충분하고, 또한 시간당 100회 이상 만큼 감소시키기에 충분한 것을 포함한다. 본 방법이 소양증을 예방적으로 치료하는 것을 포함하는 경우, 국소용 날록손 조성물은 소양증과 관련된 증상(예: 가려움)이 시작되기 1시간 이상 전에, 예를 들어 3시간 이상 전에, 예를 들어 6시간 이상 전에, 예를 들어 12시간 이상 전에 대상체의 피부 표면에 적용될 수 있고, 또한 증상이 시작되기 때문에 24시간 이상이 포함될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 방법은 아토피성 피부염, 습진 또는 건선과 같은 염증성 피부 상태의 치료 또는 예방에서 대상체의 피부 표면에 국소용 날록손 조성물을 적용하는 것을 포함한다. 특정의 구현예에서, 피부 상태는 소양증과 관련된 아토피성 피부염이다. 일부 예에 있어서, 날록손 조성물은 아토피성 피부염, 습진 또는 건선에 의해 유발된 가려움과 같은, 염증성 피부 상태와 관련된 증상을 치료 또는 예방하기 위해 제형화된다. 이러한 구현예에서, 국소용 날록손 조성물을 적용하는 것은, 예를 들어 5% 이상(예를 들어, 환자-반응 조사에 의해, 미리 결정된 시간 기간에서 피부 표면을 긁는 횟수), 예를 들어 10% 이상, 예를 들어 15% 이상, 예를 들어 25% 이상, 예를 들어 50% 이상, 예를 들어 75% 이상, 예를 들어 90% 이상, 예를 들어 95% 이상 만큼, 염증성 피부 상태와 관련된 증상(예를 들어, 가려움)의 중증도를 감소시키기에 충분하고, 또한 99% 이상 감소시키기에 충분한 것을 포함한다. 특정 경우에, 국소용 날록손 조성물을 적용하고 피부 표면과 접촉한 채로 유지하는 것은 염증성 피부 상태와 관련된 증상(예를 들어, 가려움)을 제거하기에 충분하다. 예를 들면, 본 발명의 국소용 날록손 조성물을 적용하는 것은, 시간당 1회 이상, 예를 들어 시간당 2회 이상, 예를 들어 시간당 3회 이상, 예를 들어 시간당 5회 이상, 예를 들어 시간당 10회 이상, 예를 들어 시간당 15회 이상, 예를 들어 시간당 25회 이상, 예를 들어 시간당 50회 이상 만큼, 염증성 피부 상태에 의해 유발된 가려움에 반응하여 피부 표면을 긁는 횟수를 감소시키기에 충분하고, 또한 시간당 100회 이상 만큼 감소시키기에 충분한 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 방법은 스테로이드 치료, 항염증제 또는 면역 억제제에 의한 것과 같은 다른 활성제에 의한 치료에 부분적으로 또는 완전히 내성이 있는 것으로 밝혀진 염증성 피부 상태의 치료 또는 예방에서 국소용 날록손 조성물을 대상체의 피부 표면에 적용하는 것을 포함한다. 이러한 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 국소용 날록손 조성물을 적용하는 것은, 피부 상태를 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 스테로이드, 항염증제 또는 면역 억제제의 양을, 예를 들어 5중량% 이상, 예를 들어 10중량% 이상, 예를 들어 25중량% 이상, 예를 들어 50중량% 이상, 예를 들어 75중량% 이상, 예를 들어 90중량% 이상 만큼 감소시키기에 충분하고, 또한 95중량% 이상 만큼 감소시키기에 충분한 것을 포함한다. 특정의 구현예에서, 본 발명의 국소용 날록손 조성물을 피부 표면에 적용하고 유지하는 것은 스테로이드, 항염증제 또는 면역 억제제에 의한 염증성 피부 상태의 치료를 완전히 대체하기에 충분하다.
특정 경우에, 본 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 국소용 날록손 조성물을 적용함으로써. 염증성 피부 상태(예를 들어, 아토피성 피부염, 습진, 건선)의 치료에서 투여되는 스테로이드 치료제, 항염증제 또는 면역억제제의 1회 이상, 예를 들어 예를 들어 2회 이상, 예를 들어 3회 이상, 예를 들어 4회 이상, 예를 들어 5회 이상, 예를 들어 6회 이상, 예를 들어 7회 이상, 예를 들어 8회 이상, 예를 들어 9회 이상, 예를 들어 10회 이상, 예를 들어 15회 이상, 예를 들어 25회 이상, 예를 들어 50회 이상, 예를 들어 75회 이상의 투여량을 대체하는 것을 포함하며, 또한 이에는 염증성 피부 상태를 치료하기 위한 스테로이드 치료제, 항염증제 또는 면역 억제제의 예정된 100회 이상의 투여가 포함된다. 이와 같이, 본 명세서에 기재된 바와 같은 국소용 날록손 조성물을 적용하고 유지하는 것은, 염증성 피부 상태를 치료함에 있어서 스테로이드 치료제, 항염증제 또는 면역 억제제의 예정된 투여 횟수를 5% 이상, 예를 들어 10% 이상, 예를 들어 15% 이상, 예를 들어 20% 이상, 예를 들어 25% 이상, 예를 들어 50% 이상, 예를 들어 75% 이상, 예를 들어 90% 이상, 예를 들어 95% 이상 감소시키기에 충분할 수 있고, 또한 염증성 피부 상태를 치료함에 있어서 스테로이드 치료제, 항염증제 또는 면역 억제제의 예정된 투여 횟수를 99% 이상 감소시키기에 충분한 것을 포함할 수 있다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 방법은, 염증성 피부 상태를 치료함에 있어서 스테로이드 치료, 항염증제 또는 면역 억제제의 투여를, 본 명세서에 기재된 바와 같은 국소용 날록손 조성물로 완전히 대체하는데 적합하다.
특정의 구현예에서, 본 방법은 염증성 피부 상태를 치료함에 있어서 스테로이드 치료, 항염증제 또는 면역 억제제의 투여와 함께 본 발명의 국소용 날록손 조성물 중의 하나 이상을 적용하고 유지하는 것을 포함한다. 일부 예에 있어서, 국소용 날록손 조성물이 대상체와 접촉하고 있을 때, 염증성 피부 상태를 치료함에 있어서 감소된 투여량의 스테로이드, 항염증제 또는 면역 억제제가 대상체에 투여될 수 있는데, 예를 들어 여기서 스테로이드, 항염증제 또는 면역 억제제의 각 예정 투여의 두여량은 5% 이상, 예를 들어 10% 이상, 예를 들어 15% 이상, 예를 들어 20% 이상, 예를 들어 25% 이상, 예를 들어 50% 이상 감소되며, 또한 75% 이상 감소되는 것이 포함된다. 일부 예에 있어서, 스테로이드, 항염증제 또는 면역 억제제 투여의 예정된 용량 중의 하나 이상이, 예를 들어 하나 걸러서 예정된 용량, 2개 마다의 예정된 용량, 3개 마다의 예정된 용량, 4개 마다의 예정된 용량 또는 어떤 다른 간격이 제거된다(즉, 생략된다). 특정 경우에, 본 발명의 국소용 날록손 조성물 중의 하나 이상을 적용하는 것은 스테로이드, 항염증제 또는 면역 억제제의 순차적 예정된 용량, 예를 들어 2 이상의 순차적으로 예정된 용량, 예를 들어 3 이상의 순차적으로 예정된 용량을 제거하기에 충분하고, 또한 스테로이드, 항염증제 또는 면역 억제제의 4 이상의 순차적으로 예정된 용량을 제거하기에 충분한 것을 포함한다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일하거나 관련되지 않은 상태를 치료하기 위한 다른 치료제 이전에, 이와 동시에, 또는 이에 후속하여 투여될 수 있다. 다른 치료제와 동시에 제공되는 경우, 본 발명의 국소용 날록손 조성물은 동일 조성물에서 또는 상이한 조성물로 투여될 수 있다. 따라서, 목적으로 하는 날록손 조성물 및 기타 치료제는 병행 치료의 방식으로 대상체에게 투여될 수 있다. "병행 치료(concurrent therapy)"란 물질 조합의 치료 효과가 치료를 받는 대상체에서 발생하도록 대상체에 대한 의도된 투여이다. 예를 들면, 병행 치료는 본 발명의 날록손 조성물을, 특정 투여 요법에 따라, 치료적으로 유효한 용량을 조합하여 구성하는, 다른 유형의 치료제들 중에서, 항염증제, 면역 억제제, 스테로이드, 진통제, 마취제, 항고혈압제, 화학요법제와 같은 적어도 하나의 다른 제형을 갖는 약제학적 조성물과 함께 투여함으로써 달성될 수 있다. 별개의 약제학적 조성물의 투여는 이들 물질의 조합의 치료 효과가 치료를 받고 있는 대상체에서 발생하는 한, 동시에 또는 상이한 시간에(즉, 순차적으로, 어느 한 순서로, 동일한 날짜에, 또는 다른 날짜에) 수행될 수 있다.
날록손 조성물이 동일한 상태를 치료하기 위해 제2 치료제와 동시에 투여되는 경우, 날록손 대 제2 치료제의 중량비는 1:2와 1:2.5; 1:2.5와 1:3; 1:3과 1:3.5; 1:3.5와 1:4; 1:4와 1:4.5; 1:4.5와 1:5; 1:5와 1:10; 및 1:10과 1:25 사이의 범위일 수 있거나 또는 이들의 범위일 수 있다. 예를 들면, 날록손 대 제2 치료제의 중량비는 1:1과 1:5; 1:5와 1:10; 1:10과 1:15; 또는 1:15와 1:25 사이의 범위일 수 있다. 대안적으로, 제2 치료제 대 날록손의 중량비는 2:1과 2.5:1; 2.5:1과 3:1; 3:1과 3.5:1; 3.5:1과 4:1; 4:1과 4.5:1; 4.5:1과 5:1; 5:1 과 10:1; 및 10:1과 25:1 사이의 범위이거나 또는 이들의 범위이다. 예를 들면, 제2 치료제 대 날록손의 비는 1:1과 5:1; 5:1과 10:1; 10:1과 15:1; 또는 15:1과 25:1 사이의 범위일 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 양태는 대상체에게 날록손을 전달하기에 충분한 시간 기간에 걸쳐 대상체에게 국소용 날록손 조성물을 적용하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은, 예를 들면, 총 국부 약물 노출 또는 평균 일일 국부 약물 노출에 의해 결정된 표적 투여량을 전달하는 것과 같이, 대상체의 국부 피부 표면에 날록손의 표적 투여량을 전달하기에 충분한 방식으로, 대상체와 접촉된 채로 국소용 조성물을 유지하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 국소용 날록손 조성물은 대상체의 피부 표면에 적용될 때 조성물이 바셀린과 같은 소수성 전달 비히클을 포함하는 날록손 조성물에 의해 나타나는 것보다 더 적은 경피 수분 손실을 나타내도록 제형화된다. 예를 들면, 본 명세서에 기재된 바와 같은 국소용 날록손 조성물은 대상체의 피부 표면에 적용될 때 조성물이 소수성 전달 비히클을 포함하는 날록손 조성물에 의해 나타나는 것보다 0.5g/m2/hr 이상, 예를 들어 1 g/m2/hr 이상, 예를 들어 1.5 g/m2/hr 이상, 예를 들어 2 g/m2/hr 이상, 예를 들어 3 g/m2/hr 이상, 예를 들어 5 g/m2/hr 이상, 예를 들어 10 g/m2/hr 이상 더 적은 경피 수분 손실을 나타내도록 제형화되고, 또한 25 g/m2/hr 이상 더 적은 경피 수분 손실을 나타내도록 제형화되는 것이 포함된다. 일부 구현예에서, 국소용 날록손 조성물은, 대상체의 피부 표면에 적용될 때, 25 g/m2/hr 이하, 예를 들어 20 g/m2/hr 이하, 예를 들어 15 g/m2/hr 이하, 예를 들어 10 g/m2/hr 이하의 경피 수분 손실을 나타내고, 또한 5 g/m2/hr 이하의 경피 수분 손실을 나타내는 것이 포함된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 미리 결정된 양의 날록손을 대상체에게 전달하기에 충분한 방식으로 대상체와 접촉된 채로 국소용 날록손 조성물을 유지하는 것을 포함할 수 있다. 프로토콜이 대상체에게 미리 결정된 양의 날록손을 전달하는 것을 포함하는 경우, 날록손의 국부적으로 전달되는 양은 0.001 mg 내지 2 mg, 예를 들어 0.005 내지 1.9 mg, 예를 들어 0.01 mg 내지 1.8 mg, 예를 들어 0.05 내지 1.7 mg, 예를 들어 0.1 mg 내지 1.6 mg, 예를 들어 0.5 mg 내지 1.5 mg의 범위일 수 있고, 또한 0.5 mg 내지 1 mg의 범위인 것을 포함할 수 있다.
특정의 구현예에서, 대상체에게 전달되는 날록손의 미리 결정된 양은 국소용 조성물 중에 존재하는 날록손의 총량의 백분율일 수 있다. 예를 들면, 대상체에게 국부적으로 전달되는 날록손의 미리 결정된 양은 국소용 조성물 중에 존재하는 날록손의 총량의 1% 이상, 예를 들어 2% 이상, 예를 들어 5% 이상, 예를 들어 10%, 예를 들어 25% 이상일 수 있고, 또한 국소용 조성물 중에 존재하는 날록손의 총량의 50% 이상인 것을 포함할 수 있다. 즉, 본 방법은 단일 투여 간격의 과정에 걸쳐 대상체에게 국소용 조성물 중의 5% 이상의 날록손을 국부적으로 전달하기에 충분한 방식으로 대상체와 접촉된 채로 날록손 조성물을 유지하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 국소용 조성물이 1 mg의 날록손을 포함하는 경우, 본 방법은 투여 간격의 과정에 걸쳐 대상체에게, 국소용 조성물 중의 0.05 mg 이상, 예를 들어 0.1 mg 이상, 예를 들어 0.25 mg 이상, 예를 들어 0.4 mg 이상, 예를 들어 0.45 mg 이상의 날록손을 국부적으로 전달하기에 충분한 방식으로 대상체와 접촉한 채로 국소용 조성물을 유지하는 것을 포함할 수 있고, 또한 국소용 조성물 중의 0.5 mg 이상의 날록손을 국부적으로 전달하기에 충분한 방식으로 대상체와 접촉한 채로 국소용 조성물을 유지하는 것을 포함할 수 있다.
특정의 구현예에서, 상기 기재된 본 발명의 방법 각각은 투여 간격의 종결 시에 대상체와의 접촉으로부터 국소용 조성물을 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 국소용 조성물은 대상체와 접촉한 상태를 유지한 채 0.1시간 이상, 예를 들어 0.5시간 이상, 예를 들어 1시간 이상, 예를 들어 2시간 이상, 예를 들어 4시간 이상, 예를 들어 6시간 이상, 예를 들어 8시간 이상, 예를 들어 12시간 이상, 예를 들어 16시간 이상, 예를 들어 20시간 이상 동안 유지시킨 후 대상체와의 접촉으로부터 제거될 수 있고, 또한 24시간 이상 동안 유지시킨 후 제거되는 것이 포함될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 투여 간격은 대상체의 피부에 국소용 조성물을 적용하는 것으로 시작하고, 대상체와의 접촉으로부터 국소용 조성물의 제거로, 또는 조성물 중의 모든 날록손이 대상체에게 국부적으로 전달될 때 종료하는, 국소용 조성물을 적용하고 대상체와 접촉한 채로 유지하는 단일 투여이다. 특정의 구현예에서, 프로토콜은 다수의 투여 간격을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법을 실시함에 있어서, 치료 요법은 2회 이상의 투여 간격, 예를 들어 3회 이상의 투여 간격, 예를 들어 4회 이상의 투여 간격, 예를 들어 5회 이상의 투여 간격을 포함할 수 있고, 또한 10회 이상의 투여 간격을 포함할 수 있다.
특정 경우예, 치료 요법의 후속 투여 간격은 이전 투여 간격보다 더 높거나 더 낮은 농도의 날록손을 포함할 수 있다. 예를 들면, 날록손의 농도는 후속 투여 간격에서 10% 이상, 예를 들어 20% 이상, 예를 들어 50% 이상, 예를 들어 75% 이상, 예를 들어 90% 이상 증가할 수 있고, 또한 100% 이상 증가하는 것을 포함할 수 있다. 후속 투여 간격에서 날록손 농도의 증가에 대한 상한은 일부 예에 있어서 10배 이하, 예를 들어 5배 이하, 예를 들어 2배 이하, 예를 들어 1배 이하, 예를 들어 0.5배 이하이고, 또한 0.25배 이하인 것을 포함한다.
반면에, 날록손의 농도는 후속 투여 간격에서, 예를 들어 10% 이상, 예를 들어 20% 이상, 예를 들어 50% 이상, 예를 들어 75% 이상, 예를 들어 90% 이상 감소될 수 있고, 또한 100% 이상 감소되는 것이 포함될 수 있다. 후속 투여 간격에서 날록손 농도의 감소에 대한 상한은 일부 예에 있어서 10배 이하, 예를 들어 5배 이하, 예를 들어 2배 이하, 예를 들어 1배 이하, 예를 들어 0.5배 이하이고, 또한 0.25배 이하인 것을 포함한다.
다른 경우에, 후속 투여 간격은, 상기에서 기재된 바와 같이, 이전 투여 간격과 상이한 날록손 유리 염기의 제형, 예를 들어 상이한 유형의 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜의 양을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 피부는 국소용 날록손 조성물이 적용되는 피부에 대한 임의의 변화를 산정하기 위해 평가되는데, 예를 들어 적용 부위에서 피부의 질 또는 색상을 결정하기 위해서 뿐만 아니라, 국소용 날록손 조성물을 대상체와 접촉한 채로 유지하는 것에 의하여 임의의 손상, 통증, 부기 또는 건조가 경감되었는지를 결정하기 위해 평가된다. 특정의 구현예에서, 피부는 피부에 의한 경피 수분 손실을 산정하기 위해 평가된다.
적용 부위는 본 발명의 방법 동안 임의의 시간에 평가될 수 있다. 일부 예에 있어서, 국소용 조성물을 대상체와 접촉한 채로 유지하면서, 정기적인 간격으로, 예를 들어, 0.25시간마다, 0.5시간마다, 1시간마다, 2시간마다, 4시간마다, 12시간마다, 24시간마다, 72시간 마다 또는 일부 다른 간격을 포함하여, 피부를 관찰하거나 촉진(palpating)함으로써 피부를 평가한다. 예를 들면, 국소용 조성물을 대상체와 접촉한 채로 유지하면서, 예를 들어 대상체에 대한 국소용 조성물의 적용 15분 후, 국소용 조성물의 적용 30분 후, 국소용 조성물의 적용 1시간 후, 국소용 조성물의 2시간 후, 국소용 조성물의 적용 4시간 후, 국소용 조성물의 적용 8시간 후, 국소용 조성물의 적용 12시간 후에 적용 부위를 평가할 수 있고, 또한 국소용 조성물의 적용 24시간 후에 평가하는 것을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 국소용 조성물이 대상체와의 접촉으로부터 제거된 후에 국소 적용 부위를 평가한다. 예를 들면, 국소용 조성물을 제거한 30분 후, 예를 들어 국소용 조성물을 제거한 1시간 후, 예를 들어 국소용 조성물을 제거한 2시간 후, 예를 들어 국소용 조성물을 제거한 4시간 후, 예를 들어 국소용 조성물을 제거한 8시간 후, 예를 들어 국소용 조성물을 제거한 12시간 후에 적용 부위를 평가할 수 있고, 또한 국소용 조성물을 제거한 24시간 후에 평가하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 투여 간격을 시작하기 전에, 예를 들어 피부 색상 및 질감을 기록하기 위해, 국소용 조성물이 대상체에 적용되기 전에, 국소용 조성물이 적용될 부위를 평가한다. 예를 들면, 국소용 조성물을 적용하기 5분 전, 예를 들어 10분 전, 예를 들어 30분 전, 예를 들어 60분 전, 예를 들어 120분 전, 예를 들어 240분 전에 적용 부위를 평가할 수 있고, 또한 국소용 조성물을 적용하기 480분 전에 평가하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법이 순차적으로 적용되는 다수의 투여 간격을 포함하는 경우, 피부로부터 국소용 조성물을 각각 제거한 후 및 후속하는 국소용 조성물 투여량이 적용되기 전에 적용 부위를 평가할 수 있다. 예를 들면, 제1 국소용 조성물이 제거될 때, 제거 후 및 제2 국소용 조성물의 적용 전 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간 등에 적용 부위를 평가할 수 있다. 후속하는 국소용 조성물은 피부를 평가한 직후 이전의 적용 부위에 적용될 수 있거나, 피부를 평가한 후 미리 결정된 시간 후에, 예를 들어 피부를 평가한 후 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 18시간 또는 24시간에 적용될 수 있다.
일부 예에 있어서, 본 방법은 국소용 조성물의 투여 후에 치료되는 상태의 중증도를 산정하는 것을 포함하여, 예를 들어 상기 조성물이 상태에 대해 대상체를 치료하는 데 효과적인지를 결정한다. 이와 같이, 본 방법은 국소용 조성물의 투여 후, 피부 상태, 예를 들어 염증성 피부 질환, 비-염증성 피부 질환, 소양증, 또는 염증성 피부 질환, 비-염증성 피부 질환 또는 소양증과 관련이 있는 하나 이상의 증상에 대해 대상체의 중증도를 산정하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 예에 있어서 본 방법은 염증성 피부 질환, 예를 들어 아토피성 피부염, 습진, 건선 또는 그의 조합의 중증도를 산정하는 것을 포함한다. 다른 경우에, 본 방법은 만성 소양증과 같은 비-염증성 피부 질환의 중증도를 산정하는 것을 포함한다. 또 다른 경우에, 본 방법은 소양증의 중증도를 산정하는 것을 포함한다. 특정 경우에, 소양증은 원발성 담즙성 간경변, 만성 신부전, 신장 투석, 이상 혈압, 갑상선 기능 부전, 노화, 암, 빈혈, 기생충, 신경학적 상태 또는 임신 중의 하나 이상과 관련된 소양증이다. 특정의 구현예에서, 소양증은 약물-유발 소양증 또는 퓨리토겐-유발 소양증이다. 특정의 구현예에서, 소양증은 대상포진, 건선, 두드러기, 감각이상성 등통증, 가버병, 만성 신장 질환 및 헤일리-헤일리병으로부터 선택된 상태와 관련된다. 소양증은 피부 발적, 피부 융기, 반점 또는 수포, 건조되거나 갈라진 피부, 가죽 같은 피부 또는 비늘 모양의 피부에 의해 동반될 수 있으며, 본 방법은 또한 소양증을 동반하는, 피부 발적, 피부 융기, 반점 또는 수포, 건조되거나 갈라진 피부, 가죽 같은 피부 또는 비늘 모양의 피부 중의 하나 이상을 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 날록손 조성물을 적용하는 것을 포함할 수 있다.
키트
본 명세서에 기재된 특정 방법을 실행하는 데 사용하기 위한 키트가 또한 제공된다. 특정의 구현예에서, 키트는 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 국소용 날록손 조성물을 포함한다. 특정의 구현예에서, 키트는 점적기(dropper) 또는 계량 디스펜서와 같은 분배 장치를 포함한다. 일부 예에 있어서, 국소용 날록손 조성물은 짜낼 수 있는 튜브, 예를 들어 연고를 담기 위해 구성된 짜낼 수 있는 튜브 중에 존재한다. 키트는 또한 스펀지, 브러시, 닥터 블레이드, 스프레딩 장치, 스무딩 장치 또는 그의 조합과 같은 어플리케이터를 포함할 수 있다. 특정의 구현예에서, 키트는 국소용 조성물의 적용 부위를 덮는데 사용될 수 있는 방수 접착제 오버레이와 같은 오버레이를 추가로 포함한다.
2 이상의 본 발명의 국소용 조성물을 포함하는 주어진 키트에서, 조성물은 개별적으로 포장될 수 있거나 공통 용기 내에 존재할 수 있다. 특정의 구현예에서, 키트는 본 발명의 방법을 실행하기 위한 설명서 또는 이를 얻기 위한 수단(예를 들어, 설명서를 제공하는 웹페이지를 사용자에게 안내하는 웹사이트 URL)을 추가로 포함할 것이며, 여기서 이러한 설명서는 기재에 인쇄될 수 있고, 여기서 기재는 패키지 인서트, 패키징, 시약 용기 등 중의 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 키트에서, 하나 이상의 성분은, 편리상 또는 바람직한 대로, 동일하거나 상이한 용기 중에 존재한다.
하기 실시예(들)은 제한이 아니라 예시를 위해 제공된다.
실험
A. 분해 생성물의 검출
먼저 실온에서 PEG1450을 제외한 모든 성분(예: 저 MW PEG, NLX, 및 기타 첨가제, 예를 들어 항산화제, 글리세롤, 시트르산 등)을 가하고 교반함으로써 하기에 추가로 상세히 설명되는 제형을 제조하였다. 그런 다음 PEG1450을 가하고 모든 PEG1450이 녹을 때까지 약 50℃로 가열하였다. 균질한 혼합물이 형성되면, 튜브(알비아(Albea)의 0.305인치 오리피스가 있는 1인치 라미네이트 튜브)에 채우고 호일로 밀봉하였다. 라미네이트의 내부 층은 선형 저밀도 폴리에틸렌(LLDPE)이었다. 충전된 튜브를 실온으로 냉각시켜 튜브 내부에 불투명한 연고를 형성하였다.
PEG-기재 날록손 연고 제형의 안정성 연구는 섭씨 25, 40 및 60도에서 수행되었다. 하나의 특정 분해 생성물("관련 물질(related substance)"이라고도 함)의 형성이 이러한 각 온도 조건에서 일관되게 관찰되었다. 이 관련 물질은 전형적으로 제형을 만든 지 1주일 이내에 나타났다. 주로 HPLC를 사용하여, 온도와 습도가 증가하면 날록손에 비해 분해 생성물의 양이 더 증가한다는 것을 밝혀내었다. 이 관련 물질은 상당히 높은 수준으로 형성되는 것으로 나타났으며, 또한 다양한 부형제 및 보관 조건을 사용할 때에도 일관되게 나타났다. 시간이 지남에 따라 작은 백분율의 날록손이 산화 과정에 의해 화학적으로 분해하여 관련 물질을 생성한 것으로 보인다(HPLC에 의한 상대 체류 시간(RRT) 0.79). RRT 0.79의 불순물은 미지의 관련 물질이었다.
날록손 HCl은 또한 PEG-기재 제형에서 불안정한 것으로 밝혀졌다. 물 중 날록손 HCl의 9.1% 용액을 제조하였다. 이 9.1% 날록손 HCl 수용액 1.00 g을 4.70 g의 PEG 300 및 4.30 g의 PEG 1450과 합하여 총 중량 10.00 g의 상기 0.91% 날록손 HCl로 함으로써 PEG-기재 제형을 제조하였다. 상기 날록손 HCl 제형의 실온에서의 안정성을 2개월에 걸쳐 HPLC로 산정하였다. 두 번째 달에는 아래 표 1에 나타난 바와 같이 분해 생성물의 성장이 크게 증가하였다. 이것은 날록손 HCl이 또한 상기 PEG=기재 제형에서도 불안정하다는 것을 나타낸 것이었다. 분해물(Deg) 1은 앞서 언급한 미지의 관련 물질의 상대 체류 시간과 일치하였다.
NLX,
면적 		Deg 1,
RT 		Deg 1
% 		Deg 2,
RT 		Deg 2
% 		Deg 3,
RT 		Deg 3
%
t=0 2242.76 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
t=1주 2250.68 8.08 0.22 0.00 0.00 0.00 0.00
t=2주 2250.09 7.94 0.34 3.48 0.06 0.00 0.00
t=3주 2084.89 7.78 0.47 3.45 0.12 0.00 0.00
t=1개월 2100.74 7.60 0.62 3.43 0.13 0.00 0.00
t=2개월 2255.99 7.62 1.08 3.42 0.31 3.66 0.15
B. 날록손 N-옥사이드의 단리 및 동정
미지의 관련 물질은 목적으로 하는 분해 생성물을 확인하기 위해 분리해야 하는 PEG 물질의 양이 많기 때문에 상당한 시간과 노력이 소요되는 다단계 액체 크로마토그래피 공정을 사용하여 단리하였다. PEG300 중의 1% 날록손 유리 염기 연고 약 200 g을 습도 챔버에서 숙성시키고 단리에 사용하였다. 목적으로 하는 분해 생성물은 0.1% 인산이 포함된 6.2 mM 수성 1-옥탄설포네이트 나트륨염으로 세척한 다음 40% 메탄올 용액으로 용리하는 C18 카트리지에 의해 제형 샘플에서 농축시켰다. 관련 물질을 포함하는 분획을 합하여 동결건조하였다. 시마즈 프로미넌스 분취용(Shimadzu Prominence Preparative) HPLC 시스템을 사용하여 prep HPLC로 분해물을 단리하였다. 시큐리티 가드(Security Guard) PREP C18 카트리지(21.2 x 15 mm)가 있는 페노미넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 컬럼(5㎛, 21.2 x 150 mm)을 사용하였다.
0.1% 인산 이동상을 갖는 6.2 mM 수성 1-옥탄설포네이트 나트륨염 중의 35% 메탄올을 사용하였다. 유량은 18분 등용매 실행 동안 20 mL/min이었다. UV 검출기 파장은 205 nm였다. 100 uV/sec의 기울기 및 50,000 uV의 레벨이 관찰되었을 때, 분획을 7 내지 14분 동안 모았다. 분석용 HPLC를 사용한 분획의 재분석은 분획 샘플에 존재한 관련 물질이 >99% 순도를 가진 것으로 나타났다(Appendix A23). 0.1% 인산 이동상을 포함하는 6.2 mM 수성 1-옥탄설포네이트 나트륨염 중의 35% 메탄올 등용매를 15분에 걸쳐 작동하는 애질런트 조어백스 이클립스(Agilent Zorbax Eclipse) XDB-C18(5㎛, 4.6 x 150 mm) 분석 컬럼을 분석 순도에 사용하였다. 메탄올로 세척한 다음 물 중 5% HCl로 용리하는 강양이온 교환(SCX) 카트리지를 사용하여 버퍼를 제거하였을 때 불순물의 최종 단리가 완료되었다. 관련 물질을 포함하는 분획을 합하고 pH를 7.0 ± 0.5로 조정하였다. 분해물을 등량의 클로로포름과 이소프로판올의 3:1 용액으로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. SCX 카트리지에서 정제한 후 단리된 분해물의 순도는 92%로 떨어졌다.
충분한 양의 밀리그램의 분해 생성물이 단리되면, 질량 분석법 및 NMR을 사용하여 특성을 규명하였다. 단리된 분해물의 고해상도 질량 분석 데이터는 워터스(Waters) UNIFI 소프트웨어로 제어되는 시스템의 워터스(Waters) UPLC Xevo G2-XS QT를 사용하여 획득하였다. 워터스(Waters) CORTECS UPLC Shield RP18(1.6㎛ 3x50 mm) 컬럼을 사용하였다. 이동상 A는 물 중의 0.1% 포름산이었고 이동상 B는 0.1% 포름산 아세토니트릴이었다. 유량은 0.2 mL/min이었다. 5분 동안 5% - 90% B의 구배가 적용되었다. HRMS는 5ppm 미만의 질량 오차로 C19H21NO5의 분자식을 제공하였다.
NMR 데이터는 주변 온도에서 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계에서 획득하였다. 화학적 이동은 TMS에 대한 ppm으로 보고되었다. NMR 실험은 1H, 13C 및 또한 15N 핵과 2차원 NMR 실험을 사용하여 수행되었다. 획득한 1H NMR 스펙트럼에서 관찰된 신호는 제안된 구조에 대해 예상되는 양성자수 및 양성자 유형과 일치하였다. 13C NMR 스펙트럼의 분석은 19개 탄소의 18개 공명을 보여주었다. 탄소 할당은 모든 NMR 실험에서 얻을 수 있는 데이터를 사용하여 수행되었다. 얻은 15N NMR 스펙트럼은 129.2 ppm에서 1 질소의 1 공명을 보여주었다. 관찰된 15N 이동은 제안된 구조를 N-산화물로 할당하는 것을 지원하는 것이었다. NMR 데이터는 날록손 코어 구조가 손상되지 않았으며 양성자 또는 탄소 신호의 손실이 없음을 확인하였다. 중요하게는, 21개의 양성자, 5개의 CH 탄소 및 7개의 CH2 탄소가 관찰되었으며, 이는 질량 분석 데이터로부터 추가로 확인된 산소가 어떠한 탄소 원자에도 결합되지 않았음을 나타낸 것이었다. 날록손과 비교하여, H9, H16, H17 및 H10에 할당된 신호뿐만 아니라 2개의 교환 가능한 양성자에 대해 관찰된 상당한 하향 이동이 있었다. 질소 NMR 결과는 41.5 ppm(날록손)에서 129.2 ppm(분해물)으로의 상당한 이동을 보여주었다. 이 데이터는 불순물에 대한 질소 원자 주변의 전자 공학에서 상당한 변화를 보여주었다. MS 데이터를 통해 불순물이 날록손 N-옥사이드라는 결론을 내렸다. 마지막으로, 단리된 관련 물질을 HPLC에 의해 시판되는 날록손 N-옥사이드의 표준과 직접 비교하였다. 날록손 N-옥사이드의 양은 먼저 날록손 표준에 의해 결정된 다음, 응답 계수에 대해 수정되었다. 날록손 N-옥사이드에 대한 응답 계수는 1.19이었다.
날록손과 날록손 N-옥사이드 구조의 비교:
Figure pct00003
C. 날록손의 강제 분해 연구
0.5% 날록손 약물(Siegfried, Batch 1530F001)의 강제 분해는 5N 염산, 5N 수산화나트륨, 또는 3% 과산화수소의 존재 하에 18시간 동안 또는 60℃에서 2주 동안 대조군으로서 연구되었다. 과산화수소 처리를 제외하고, 대조군 및 기타 처리에서 검출된 총 관련 물질은 전체 면적 대비 피크 면적으로 1% 미만이었다. 대조적으로, 18시간 후 3% 과산화수소에서는 3개의 분해 생성물: 0.66 RRT에서 1.75%; 0.72 RRT에서 1.59%, 0.94 RRT에서 20.42%가 관찰되었다. 0.72에서의 피크는 0.79 RRT에서의 관련 물질 피크에 해당하며, 이는 날록손 N-옥사이드로 확인되었다. 0.94 RRT에서의 피크는 날록손 피크와 공-용리되었다. 이러한 강제 분해는 다른 스트레스에 비해 날록손의 과산화물과의 반응성 및 산화로 인한 분해 가능성을 명백하게 보여주었다.
D. PEG-기재 날록손 연고를 안정화하려는 시도의 요약
PEG-기재 날록손 연고의 제형 개발 동안 발생한 주요 문제는 산화로 인한 날록손과 PEG 간의 상호 작용으로 인한 화학적 불안정성이었다. 이 안정성 문제를 해결하기 위해 다음과 같은 여러 상이한 접근 방식이 조사되었다:
· 항산화제(시트르산, BHT, 토코페롤, 메타중아황산나트륨)의 사용
· 불활성 가스(아르곤 가스 또는 질소 가스)를 사용한 제조 공정 및 저장 제어
· 상이한 PEG(PEG 300 vs. PEG 400)의 사용
· 상이한 공급원의 PEG(다우(Dow), 크로다(Croda), BASF, EMD 밀리포어(Millipore), 및 클레어리언트(Clariant)로부터의 PEG)의 사용
요약하면 다음과 같은 필수 접근 방식을 통해 최상의 안정성을 가진 제형을 얻을 수 있었다:
1. 미개봉 용기로부터 크로다의 초정제(super refined) PEG 400을 사용
2. 혼합 과정 동안 아르곤 보호 구현
3. 충전 전에 용융된 연고를 통해 아르곤 버블
4. 연고가 공기와의 임의의 접촉을 하지 않도록 튜브 또는 용기 헤드스페이스에 아르곤 블랭켓을 사용
1. 항산화제를 포함하는 제형
먼저 실온에서 PEG1450을 제외한 모든 성분을 가하고 교반하여 제형을 제조하였다. 그런 다음 PEG1450을 가하고 모든 PEG1450이 녹을 때까지 약 50℃로 가열하였다. 균질한 혼합물이 형성되면, 튜브 중에 충전하고 뚜껑을 덮고, 실온으로 냉각하여 불투명한 연고를 형성하였다. 토코페롤 및/또는 시트르산을 1% PEG-기재 날록손(NLX) 연고에 항산화제로서 가하였다. PEG 300과 PEG 400 모두 25℃에서 3개월에 걸쳐서 안정성의 차이를 조사하였으며, 그 결과를 아래 표 2에 나타내었다.
25℃
날록손 N-옥사이드 분해물 %
로트 # 제형 0 1개월 2개월 3개월
45-80-1 1% NLX
56% PEG 300
43% PEG 1450
0.30% 알파-토코페롤		 0.23 0.66 0.76 0.85
45-80-4 1% NLX
56% PEG 300
43% PEG 1450
0.20% 알파-토코페롤		 0.48 1.45 1.55 1.58
45-80-6 1% NLX
56% PEG 300
43% PEG 1450
0.10% 알파 토코페롤		 0.48 1.29 1.42 1.52
45-81-3 1% NLX
56% PEG 300
43% PEG 1450
0.40% 알파-토코페롤		 0.56 2.55 2.89 3.27
209-26-1 1% NLX
18% 글리세린
36% PEG 300
43% PEG 1450
2% 시트르산		 0.00 0.29 0.31 1.08
209-26-2 1% NLX
19% 글리세린
36% PEG 300
43% PEG 1450
1% 시트르산		 0.00 0.52 1.08 1.52
209-26-3 1% NLX
55% PEG 300
42% PEG 1450
2% 시트르산		 0.00 0.85 1.73 2.16
209-26-4 1% NLX
55% PEG 300
42% PEG 1450
2% 시트르산
KOH+체(Sieve)		 0.00 1.04 1.68 1.92
209-40-4 1% NLX
53% PEG 300
43% PEG 1450
1% 시트르산
1% 토코페롤		 0.00 1.61 2.42 3.00
209-49-6 1% NLX
52.5% PEG 300
43% PEG 1450
0.5% 시트르산
3% 토코페롤		 0.00 1.97 3.36 4.19
209-49-7 1% NLX
52.5% PEG 400
43% PEG 1450
0.5% 시트르산
3% 토코페롤		 0.00 0.30 0.66 0.96
209-49-8 1% NLX
20% 글리세린
32.5% PEG 300
43% PEG 1450
0.5% 시트르산
3% 토코페롤		 0.00 2.26 3.51 4.37
209-49-9 1% NLX
53% PEG 300
43% PEG 1450
3% 토코페롤		 0.00 3.44 5.23 6.25
209-54-3 1% NLX
60.5% PEG 400
35% PEG 1450
0.5% 시트르산
3% 토코페롤		 0.00 0.56 1.14 1.49
209-54-4 1% NLX
20% 글리세린
40.5% PEG 400
35% PEG 1450
0.5% 시트르산
3% 토코페롤		 0.00 0.84 1.30 1.60
제형 간에 약간의 차이가 관찰되었지만, 사용된 PEG의 변경, 또는 첨가된 항산화제 중의 어느 것도, 연고를 안정화시키지 못하여서 날록손 N-옥사이드를 충분히 낮은(0에 가까운) 수준으로 감소시키지 못하였다. 더 짧은 시점에서 다른 제형에 대한 추가 연구를 수행했으며 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
25℃
날록손 N-옥사이드 분해물 %
로트 # 제형 0 1주 3주 6주
209-44-2 1% NLX
53% PEG 300
43% PEG 1450
1% 시트르산
2% 토코페롤		 0.00 0.29 1.07 1.73
209-44-3 1% NLX
20% 글리세린
36% PEG 300
43% PEG 1450
2% 토코페롤		 0.86 2.84 3.76 4.03
209-44-4 1% NLX
20% 글리세린
33% PEG 300
43% PEG 1450
1% 시트르산
1% 토코페롤		 0.00 0.17 0.64 1.10
209-44-5 1% NLX
20% 글리세린
35% PEG 300
43% PEG 1450
0.5% 시트르산
0.5% 토코페롤		 0.00 0.82 1.04 2.95
209-44-6 1% NLX
20% 글리세린
32% PEG 300
43% PEG 1450
1% 시트르산
3% 토코페롤		 0.00 0.17 0.62 1.09
다시 말하지만, 첨가된 항산화제는 거의 0 수준의 날록손 N-옥사이드로 연고의 날록손을 충분히 안정화시키지 못하였다.
2. 매우 낮은 과산화물 값을 갖는 저분자량 PEG의 사용
1%(w/w) 날록손 기재 연고를 다양한 공급원(다우, 크로다, BASF, EMD 밀리포어 및 클레어리언트)으로부터의 PEG300 또는 PEG400으로 제조하였다. 사용된 저분자량 PEG의 초기 과산화물 값과 날록손 N-옥사이드 분해물의 성장으로 반영되는 날록손의 안정성에 대해 상이한 공급원으로부터의 PEG를 조사하였다. 이들 연고는 다음과 같은 필수 공정을 사용하여 제조하였다:
1. 미개봉 용기로부터의 PEG 300 또는 PEG 400 사용
2. 혼합 과정 동안 아르곤 보호 구현
3. 충전 전에 용융된 연고를 통해 아르곤 버블
4. 연고가 공기와의 임의의 접촉을 하지 않도록 튜브 또는 용기 헤드스페이스에 아르곤 블랭켓을 사용
하기 표 4에 요약된 바와 같은, 다음의 1% 날록손 연고를 제조하였다:
제형 번호 제형
(%w)		 저MW PEG의
공급원		 저MW PEG의 과산화물 값
(ppm)
209-83-1 57% PEG 300
42% PEG 1450		 EMD 밀리포어 3.14
45-80-2 56% PEG 300
43% PEG1450		 BASF 30.3
179-149-2 60% PEG 400
39% PEG1450		 크로다
초정제		 11.99
209-81-2 65% PEG 400
34% PEG 1450		 다우
정제		 28.79
209-68-6 60% PEG 400
39% PEG 1450		 다우 101.39
이러한 연고 각각에 대한 날록손 N-옥사이드의 백분율은 도 1 및 2에 도시되어 있으며, 12ppm 이하의 과산화물을 포함하는 PEG 300 또는 PEG 400으로부터 제조된 연고는 무시할 수 있고 약학적으로 허용 가능한 수준의 날록손 N-옥사이드를 나타내는 반면, 더 높은 수준의 과산화물을 포함하는 저분자량 PEG, 심지어 다우로부터 얻은 정제된 PEG 400으로 제조된 연고는 시간이 지남에 따라 상기 확인된 분해물의 허용할 수 없는 성장을 나타냈다.
하기 표 5에는 크로다 초정제 PEG 400(1% API, 60% PEG 400, 39% PEG 1450)으로 제조된 1% 날트렉손 염기(w/w) 제형에 대한 안정성 데이터를 나타냈다. 1.19의 응답 계수가 분해물 날록손 N-옥사이드의 수준을 계산하는 데 사용되었다. 다른 미지의 관련 물질에 대해서, 응답 계수는 1로 가정하였다. 아래 표의 데이터는, 이러한 분석의 관점에서, 저과산화물 PEG 400 공급원 및 앞서 설명한 방법으로 제조된 상기 제형이 6개월, 40℃/75%RH 데이터를 기준으로 실온에서 2년 동안 허용 가능한 안정성이라는 것을 입증하였다.
시간,
주 		분석, % 알려진 불순물-
날록손 N-옥사이드, % 		미지의
관련 물질-1, % 		미지의
관련 물질-2, %
25℃ 40℃ 25℃ 40℃ 25℃ 40℃ 25℃ 40℃
0 100.00 100.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
1 100.50 100.39 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
2 100.03 99.91 0.00 0.05 0.00 0.00 0.00 0.00
3 99.69 100.27 0.00 0.06 0.00 0.00 0.00 0.00
4 100.70 100.77 0.00 0.10 0.00 0.00 0.00 0.00
6 101.68 99.74 0.00 0.14 0.00 0.00 0.00 0.00
8 101.70 99.16 0.00 0.10 0.00 0.00 0.00 0.00
10 101.03 98.73 0.00 0.07 0.00 0.08 0.00 0.00
12 101.16 98.28 0.00 0.09 0.00 0.10 0.00 0.00
14 102.19 97.99 0.04 0.10 0.00 0.08 0.00 0.10
16 101.39 97.08 0.09 0.05 0.00 0.10 0.00 0.00
18 101.77 97.78 0.12 0.04 0.00 0.12 0.00 0.00
24 102.26 98.37 0.12 0.19 0.00 0.13 0.00 0.00
3. 가공 및 저장 시 아르곤의 최소 영향
아르곤을 용융된 연고를 통해 버블링시키고 튜브를 블랭켓하는 처리의 유무 하에, 크로다 초정제(저과산화물) PEG 400(60%) 및 PEG1450(39%)으로 1.0% 날록손 유리 염기(NLX) PEG-기재 연고를 제조하였다. 또한, 과산화물 함량이 낮지 않은 PEG 400과 아르곤 처리를 추가하여 상기 동일한 제형을 제조하였다. 40℃/75%RH에서 6개월 동안의 가속 안정성 연구에서, 아르곤 처리 유무에 관계없이 저과산화물 PEG 400(SR) 제형은 분해물 1(날록손 N-옥사이드)의 농도가 낮은 것을 나타내는 반면, 더 높은 과산화물 PEG 400 제형은 이 분해물의 농도가 더 높았다(아래 표 6 참조). 더 높은 과산화물 PEG400(Hi) 제형의 경우 더 오랜 시간에서, 다른 분해물로 더 분해되는 날록손 N-옥사이드에 의하여 이 효과가 실제로 부분적으로 옅어진 것에 유의하였다. 아르곤 처리는 분해 속도에서 명확한 개선이 없는 반면, 공급된 PEG 400의 과산화물 수준에는 상당한 영향을 미쳤다.
Hi PEG + Ar SR PEG + Ar SR PEG - Ar
시간 Deg 1 % Deg 1 % Deg 1 %
t=1주 0.69 0.00 0.00
t=2주 0.89 0.00 0.00
t=3주 1.12 0.28 0.31
t=1개월 0.92 0.35 0.41
t=6주 0.84 0.43 0.46
t=2개월 0.71 0.19 0.24
t=10주 0.63 0.20 0.22
t=3개월 0.50 0.16 0.19
t=5개월 0.47 0.29 0.35
t=6개월 0.39 0.24 0.29
E. 추가 불순물의 확인
1. 구배 분석법
이전 연구에 사용된 HPLC 방법("기존(Old)" 방법)에서 또 다른 불순물이 N-옥사이드와 공-용리되는 것으로 추측되었다. 이 잠재적으로 새로운 불순물의 정량(quantitation)을 제공하기 위하여 더 긴 작동 시간을 가진 "신규(New)" 구배법을 개발하였다. 또한, "기존(Old)" 방법의 샘플 농도는 100 ㎍/mL이므로 정량 한계(LOQ) 및 검출 한계(LOD)가 더 커졌다. "신규" 방법은 샘플 농도를 500 ㎍/mL로 증가시킴으로써 더 높은 감도를 제공하였다. "신규" 불순물 방법에 대한 LOQ는 약 0.03%인 반면 LOD는 0.02%이었다. "기존" 불순물 방법을 비교를 위해 분석 방법으로 동시에 사용하였다. "신규" 방법은 다음 실시예에서 사용되었다.
"기존" 및 "신규" 불순물 방법의 비교
매개변수 "기존" 방법 "신규" 방법
컬럼 C18, 4.6 x 150 mm, 5 ㎛ C18, 4.6 x 150 mm, 5 ㎛
주입량 10 μL 20 μL
유량 1.00 mL/min 0.300 mL/min
이동상 MeOH/6.3 mM CH3(CH2)7SO3Na +
0.1% H3PO4 (35/65, v/v)		 MeOH/18.9 mM CH3(CH2)7SO3Na +
0.1% H3PO4 (35/65, v/v)
실행 시간 15 분 65 분
구배? 없음 있음
신 불순물 방법에 대한 유량 구배
시간(분) 유량(mL/min)
0.0 0.300
20.0 1.000
60.0 1.000
60.1 0.300
65.0 0.300
2. 고분자량 PEG의 효과
2개의 다른 제조업체(다우 및 BASF)로부터의 PEG1450(39%) 및 크로다 초정제(저과산화물) PEG 400(60%)으로 1.0% 날록손 유리 염기(NLX) PEG-기재 연고를 제조하였다. 두 연고 모두 아르곤 범람(flooding)으로 제조하였다. 표 9에서, 이러한 5 RRT에서 불순물의 성장은 특히 40℃에서 저장될 때 다우 PEG1450에서 일관되게 더 컸다는 것이 명백하였다. 즉, 크로다 PEG 400과 함께 BASF PEG1450을 사용하는 것이 더 안정적이었다.
BASF 대 다우 PEG1450 비교를 위해 선택된 불순물에 대한 안정성 데이터
RRT/온도 25℃ 40℃
샘플/시점 0.32 0.43 0.82 0.86 2.63 0.32 0.43 0.82 0.86 2.63
로트 209-115-1(BASF PEG1450, 아르곤 포함)
1 개월 ---- 0.14 0.15 0.08 ---- 0.05 0.14 0.09 0.09 0.09
2 개월 ---- 0.16 0.22 0.10 ---- 0.07 0.16 0.10 0.12 0.24
3 개월 0.05 0.18 0.22 0.10 0.05 0.09 0.19 0.08 0.14 0.34
6 개월 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　
로트 209-95-2(다우 PEG1450, 아르곤 포함)
1 개월 ---- 0.08 0.08 0.06 ---- 0.17 0.25 0.26 0.17 0.18
2 개월 0.07 0.12 0.22 0.12 ---- 0.22 0.25 0.22 0.19 0.45
3 개월 0.10 0.27 0.41 0.22 ---- 0.27 0.34 0.17 0.22 0.73
6 개월 0.13 0.24 0.44 0.20 ---- 0.30 0.22 0.10 0.21 1.08
3. BASF PEG1450을 포함하는 제형에 대한 항산화제의 효과
또한, 상기와 같은 보다 안정적인 제형, 즉, 크로다 PEG 400이 포함된 BASF PEG1450을 폴리에틸렌 글리콜에 모두 가용성인 선택된 항산화제, 즉 BHT 및 프로필 갈레이트를 가하여 제조하였다.
이러한 일련의 실험에서 다음과 같이 변경하였다. 첫째, 40℃ 조건에서의 저장을 60℃ 조건에서의 저장으로 대체하였다. 40℃ 미만에서는 조성물이 액체 및 고체 성분을 모두 포함할 수 있는 반면 40℃에서는 연고가 액체이고, 즉 액체로의 상전이가 있고, 40℃라도 단지 온도 편차보다 안정성에 대해 더 극단적인 문제를 나타내기 때문에, 40℃ 조건은 상기 PEG 연고에 대한 전형적인 가속 안정성 조건이 아니었다. 60℃에서의 저장은 강제 분해 조건과 유사하며 최악의 시나리오로 간주될 수 있었다. 60℃ 하에서 연고는 완전히 액체 형태이었다. 60℃에서 한 달은 25℃에서 대략 2년으로 간주되었다. 이러한 극단적인 온도는 상이한 분해 경로를 허용할 수 있으므로, 60℃에서 발생할 수 있는 일부 분해는 더 낮은 온도에서는 절대 발생하지 않을 수 있었다. 둘째, 이 연구에서 분석은 총 연고의 %로 보고하였다. 목적 API 로딩은 1%이었다.
과거에는 항산화제가 다우 PEG를 포함하는 제형에 사용되었지만, 불순물 농도가 다우 PEG 제형에서 너무 높아 항산화제의 효과가 관찰되지 않았다. 크로다 초정제 PEG 400 및 BASF PEG 1450을 사용하면, 이전 제형과 비교할 때 전체 불순물 수준이 훨씬 낮았다. 본 경우에는, 크로다 PEG 400 및 BASF PEG 1450과 함께, 선택된 항산화제를 사용하는 것이 유익해 보였다. 표 10 및 11은 항산화제인, 1% 프로필 갈레이트 및 0.1% BHT의 유무 하에 크로다 PEG 400 및 BASF PEG 1450을 포함하는 제형을 비교한 것이다. 로트 209-132-1은 BASF PEG 1450을 포함한다는 점을 제외하고는 표 9의 로트 209-115-1과 유사하였다. 구체적으로, 표 10 중의 0.1% BHT를 포함하는 제형은 60℃, 1개월 후에 0.2% 초과의 임의의 불순물을 갖지 않는 반면, 1% 프로필 갈레이트를 포함하는 제형은 항산화제가 없는 동일한 제형보다 또한 더 안정하다는 것을 밝혀내었다.
BASF 제형 및 항산화제에 대해 선택된 불순물에 대한 안정성 데이터
RRT/온도 25℃ 60℃
샘플/시점 0.32 0.43 0.87 2.36 분석 0.32 0.43 0.87 2.36 분석
로트 209-132-1(BASF PEG1450), 아르곤 포함
1주 ---- ---- ---- ---- ---- ---- 0.10 0.09 ---- 0.99
2주 ---- ---- ---- ---- ---- 0.07 0.13 0.14 0.20 0.99
1개월 ---- 0.10 0.07 ---- 1.00 0.12 0.14 0.21 0.45 0.98
로트 209-132-2(BASF PEG1450, 1% 프로필 갈레이트), 아르곤 포함
1주 ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- 1.00
2주 ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- 1.01
1개월 ---- ---- ---- ---- 1.00 0.11 　 0.12 0.31 1.00
로트 209-132-3(BASF PEG1450, 0.1% BHT), 아르곤 포함
1주 ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- 1.00
2주 ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- 1.00
1개월 ---- ---- ---- ---- 0.99 ---- 0.07 0.06 0.19 1.00
주:
1. 숫자의 단위는, 불순물의 경우 API의 %이고, 분석의 경우 API 로딩의 %임.
2. "----"는 "검출되지 않음(not detected)"을 의미함.
또한, 30℃ 저장 조건을 액체로의 상전이가 없었던 덜 심한 가속 조건으로 사용하였다. 30℃에서 3개월 후에도, 항산화제가 없는 제형은 덜 안정적이었고, 프로필 갈레이트 제형은 더 안정적이었고, BHT 제형이 가장 안정하였던 것으로 동일한 경향이 관찰되었다.
동일한 BASF 제형 및 항산화제에 대해 선택된 불순물에 대한 안정성 데이터
RRT/온도 30℃
샘플/시점 0.32 0.43 0.87 2.36 분석
로트 209-132-1(BASF PEG1450), 아르곤 포함
1개월 ---- ---- 0.07 ---- 1.01
3개월 --- --- 0.09 --- 1.01
로트 209-132-2(BASF PEG1450, 1% 프로필 갈레이트), 아르곤 포함
1개월 ---- ---- ---- ---- 1.00
3개월 --- --- --- --- 0.97
로트 209-132-3(BASF PEG1450, 0.1% BHT), 아르곤 포함
1개월 == == == == 0.99
3개월 --- --- --- --- 1.00
이러한 크로다 PEG 400/BASF PEG 1450에서 날록손의 안정성에 대한 BHT 농도의 효과를 결정하기 위해, 안정성을 40℃에서 연구했으며 0.02% BHT에서도 향상된 안정성을 나타냈다.
40℃에서 다양한 농도의 BHT를 포함하는 BASF PEG 1450 제형에 대해 선택된 불순물에 대한 안정성 데이터
샘플/시점 40℃에서 RRT
0.32 0.46 0.87 2.43 분석
로트 209-139-6(BASF PEG 1450), BHT 없음
1개월 0.11 0.11 0.08 0.06 0.98
로트 209-139-5(BASF PEG 1450), 0.02% BHT
1개월 0.06 ---- ---- ---- 0.99
로트 209-139-4(BASF PEG 1450), 0.05% BHT
1개월 0.05 ---- ---- ---- 0.99
로트 209-139-3(BASF PEG 1450), 0.1% BHT
1개월 0.05 ---- ---- ---- 0.99
로트 209-139-7(BASF PEG 1450), 0.1% BHT
1개월 ---- ---- ---- ---- 0.99
또한 PEG1450에 가까운 분자량의 세 번째 공급원인 JP 매크로골(Macrogol) 1500R을 조사하였으며(표 6), 항산화제로 안정성이 개선된 것으로 나타났고, 다우 PEG1450보다 양호하지만 BASF PEG 1450만큼 좋지는 않은 것을 밝혀내었다.
40℃에서 JP 매크로골 1500R 제형에 대해 선택된 불순물에 대한 안정성 데이터
샘플/시점 40℃에서 RRT
0.3 0.41 0.81 0.85 2.79 분석
로트 209-141-3(39% 매크로골 1500R), BHT 없음
1개월 0.58 0.64 1.3 0.44 1.15 0.96
로트 209-141-2(39% 매크로골 1500R), 0.1% BHT
1개월 ---- ---- 0.5 ---- 0.46 1.01
로트 209-141-4(34% 매크로골 1500R), 0.1% BHT
1개월 ---- ---- 0.47 ---- 0.43 1.01
산화 방지제를 포함하는 추가 실시예를 아래 표에 나타냈으며, 앞서 언급한 BHT 및 프로필 갈레이트에 의한 개선 결과를 확인한 것 외에도, 프로필 갈레이트가 0.1% 프로필 갈레이트에서도 안정성을 개선했음을 입증하었다. 0.05% 프로필 갈레이트 대 0.1% BHT를 비교한 상기의 동일한 크로다 PEG 400/BASF PEG 1450에 대한 데이터를 수집하였으며, 60℃에서 3개월에서 RRT 0.81에서의 불순물 수준은 각각 0.05 및 0.06이었다. BASF PEG 1450의 사용과 함께 0.05% 프로필 갈레이트 또는 0.02% BHT와 같은 낮은 수준은 연고의 개선된 안정성을 제공하였다.
항산화제를 포함한 BASF PEG1450에 대한 60℃ 데이터
샘플/시점 RRT
0.88 2.22
로트 209-136-1(BASF PEG1450, 0.1% BHT)
1주 ---- ----
2주 ---- ----
1개월 0.06 0.19
로트 209-136-7(BASF PEG1450, 0.1% 프로필 갈레이트)
1주 ---- ----
2주 ---- ----
1개월 0.07 0.18
로트 209-136-8(BASF PEG1450, 1% BHT)
1주 ---- ----
2주 ---- ----
1개월 0.18 0.37
샘플/시점 RRT-40C RRT-60C
0.87 2.43 0.87 2.43
로트 209-139-3(BASF PEG1450, 0.1% BHT)
1주 ---- ---- ---- 0.05
2주 ---- ---- ---- 0.1
1개월 ---- 0.06 0.06 0.24
F. 아토피성 피부염 소양증의 쥐 모델에서 날록손 연고의 효능
마우스(HOS:HR-1 털이 없음)에게 특별한 사료 식단 10을 제공함으로써 아토피성 피부염 피부 증상을 유발시켰다. 모든 그룹은 34일차에 시작하여 연속 3주 동안 각 마우스의 등 전체에 매일 0.1 ml/일의 연고로 처리하였다. 마우스를 30분 동안 투여 전(기준선 활동)을 비디오로 기록하였고, 34, 35, 38, 41, 45, 48, 및 55일차에 적용 후 1시간의 기간 동안 긁음을 관찰하였다. 긁는 행동의 비디오 기록 전에 한(1) 시간 동안 국소용 날록손 활성제 조성물을 15번 건조되도록 하였다. 긁는 행동을 1시간 동안 5분마다 모니터링하고, 이때 긁기 발작의 횟수에는 뒷다리 올리기, 등 긁기 또는 다리를 바닥으로 내리기 중의 하나 이상의 행동을 포함시켰다. 긁는 행동의 누적 지속 시간도 또한 결정하였다. 34, 48, 55일차 20일차(2단계) 및 33 및 55일차(3단계)에 측정된 경피 수분 손실(TEWL)도 또한 측정하였다. 그룹에 따른 치료용 제형은 하기 표 16과 같았다.
단계 그룹 용량
(mL) 		국소용 조성물 퍼센트
날록손 w/w
2 & 3 대조용 0.1 무 치료 0.0
2 활성제 1 0.1 55%의 날록손 염기 포함 PEG300 + 45% PEG1450 4.07
2 위약 1 0.1 55%의 PEG300 + 45% PEG1450 0.0
2 활성제 2 0.1 11.2%의 날록손 염기 포함 PEG300 + 88.8% 시어(Shea) XP 0.83
2 위약 2 0.1 11.2%의 날록손 염기 포함 PEG300 + 88.8% 시어 XP 0.0
3 활성제 4 0.1 10%의 날록손 HCl 포함 PEG:물(50:50) + 90% 시어 XP 0.85
3 위약 4 0.1 5% PEG300 + 5% 물 + 90% 시어 XP 0.0
3 활성제 5 0.1 55%의 PEG300 + 39.5% 날록손 HCl 포함 PEG 1450 5.0
3 위약 5 0.1 55%의 PEG300 + 45%의 PEG 1450 0.0
도 3은 1) 위약(날록손 활성제 불포함); 5 또는 2) 날록손 유리 염기를 갖는 국소용 조성물을 적용한 34 및 41일차에서 마우스가 나타내는 평균 긁기 발작과 누적 긁기 지속 시간을 도시한 것이고, 도 4는 48 및 55일차에서 마우스가 나타내는 평균 긁기 발작과 누적 긁기 지속 시간을 도시한 것이다. 결과는 또한 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 친수성 전달 비히클을 갖거나 또는 소수성 전달 비히클(바셀린)이 존재하는 국소용 조성물이 적용된 마우스의 긁는 행동을 비교한다.
도 5는 1) 위약(날록손 활성제 불포함); 또는 2) 날록손 HCl을 갖는 국소용 조성물을 적용한 34 및 41일차에서 마우스가 나타내는 평균 긁기 발작과 누적 긁기 지속 시간을 도시한 것이고, 도 6은 48 및 55일차에서 마우스가 나타내는 평균 긁기 발작과 누적 긁기 지속 시간을 도시한 것이다. 결과는 또한 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 친수성 전달 비히클을 갖거나 또는 소수성 전달 비히클(바셀린)이 존재하는 국소용 조성물이 적용된 마우스의 긁는 행동을 비교한다.
도 3 내지 6에 도시된 바와 같이, 날록손 유리 염기 또는 날록손 HCl의 국부 전달에 의하여 평균 긁기 발작과 누적 긁기 지속 시간이 모두 감소하였다. 또한, 날록손 활성제 및 오직 친수성 전달 비히클(폴리에틸렌 글리콜)만을 포함하는 국소용 조성물의 적용에 의하여 평균 긁기 발작과 누적 긁기 지속 시간이 현저하게 감소하였다.
도 7a 내지 도 7c는 위약(날록손 활성제 불포함) 조성물 및 날록손 유리 염기를 갖는 국소용 조성물에 대해 34일차, 48일차 및 55일차에 나타난 경피 수분 손실을 도시한 것이다. 도 7a 내지 도 7c에 도시된 바와 같이, 소수성 전달 비히클을 포함하는 조성물에 의해 더 큰 경피 수분 손실이 나타났는데, 이는 바셀린과 같은 소수성 전달 5 비히클은 일반적으로 수분 손실을 감소시키기 때문에 비전형적인 것이다.
도 8a 내지 도 8b는 위약(날록손 활성제 불포함) 조성물 및 날록손 HCl을 갖는 국소용 조성물에 대해 33일차 및 55일차에 나타난 경피 수분 손실을 도시한 것이다. 날록손 유리 염기를 포함하는 조성물과 마찬가지로, 폴리에틸렌 글리콜 포함 친수성 전달 비히클만을 갖는 조성물에 의해 나타난 것보다 소수성 전달 비히클을 포함하는 조성물에 의해 더 큰 경피 수분 손실이 나타났다.
도 9a 내지 도 9b는 위약(날록손 활성제 불포함) 조성물 및 날록손 유리 염기 및 소수성 전달 비히클을 갖는 국소용 조성물이 적용된 마우스의 피부의 예시 사진을 도시한 것이다. 도 10a 내지 도 10b는 위약(날록손 활성제 불포함) 조성물 및 날록손 HCl 및 폴리에틸렌 글리콜 포함 친수성 전달 비히클만을 갖는 국소용 조성물이 적용된 마우스의 피부의 예시 사진을 도시한 것이다. 도 9a 내지 도 9b를 도 10a 내지 도 10b와 비교하면, 오직 친수성 전달 비히클 만을 포함하는 국소용 조성물이 적용된 마우스 대상체의 피부가 긁는 발작으로 인한 자극, 발적 및 손상이 덜 나타나는 것이 입증된다.
시험된 모든 날록손 국소용 조성물은 털이 없는 마우스 모델에서 항소양 효과를 나타냈다. 위약 그룹에 비해, 날록손 염기 + PEG(41 및 55일차) 및 날록손 염기 + 시어 XP(48 및 55일차)에 대해 긁는 행동에서 현저한 감소가 관찰되었다. 위약 그룹에 비해, 날록손 HCl + PEG(34 및 55일차) 및 날록손 HCl + 시어 XP(34, 41, 48 및 55일차)에 대해 긁는 행동에서 현저한 감소가 관찰되었다. 그러나, 경피 수분 손실은, 날록손 염기 또는 날록손 HCl을 포함한 PEG 제형과 비교하여, 시어 XP를 포함한 제형에서 현저하게 더 높았다.
이전에 설명된 구현예 중의 적어도 일부에서, 구현예에서 사용된 하나 이상의 요소는 그러한 교체가 기술적으로 실현 가능하지 않은 경우 외에는 다른 구현예에서 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 특허청구된 주제의 범위를 벗어남이 없이 상기에서 설명된 방법 및 구조에 다양한 다른 생략, 추가 및 수정이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 인식될 것이다. 이러한 모든 수정 및 변경은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 주제의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
일반적으로 본 명세서에서, 특히 첨부된 청구범위(예: 첨부된 청구항의 본문)에서 사용되는 용어는 일반적으로 "개방된(open)" 용어(예를 들어, 용어 "포함하는(including)"은 "포함하지만 이에 한정되지 않는(including but not limited to)"으로 해석되어야 하고, 용어 "갖는(having)"은 "적어도 갖는(having at least)"으로 해석되어야 하고, 용어 "포함한다(includes)"는 "포함하지만 이에 한정되지 않는(includes but is not limited to)"으로 해석되어야 하는 등)로 의도하고 있다는 것이 당업자에게 이해될 것이다. 특정 수의 도입된 청구항 열거(a specific number of an introduced claim recitation)가 의도된 경우, 그러한 의도는 청구항에서 명시적으로 열거될 것이며, 그러한 열거가 없을 경우 그러한 의도는 존재하지 않는다는 것이 당업자에게 추가로 이해될 것이다. 예를 들면, 이해를 돕기 위하여, 다음의 첨부된 청구범위에는 청구항 열거(claim recitations)를 도입하기 위한 "적어도 하나(at least one)" 및 "하나 이상(one or more)"이라는 도입 문구의 사용이 포함될 수 있다. 그러나, 그러한 문구들을 사용하는 것은, 동일한 청구항이 "하나 이상(one or more)" 또는 "적어도 하나(at least one)"라는 도입 문구 및 "a" 또는 "an"과 같은 부정관사를 포함하는 경우에도, 부정 관사 "a" 또는 "an"에 의한 청구항 열거의 도입부(예를 들어, "a" 및/또는 "an"은 "적어도 하나(at least one)" 또는 "하나 이상(one or more)"을 의미하는 것으로 해석되어야 함)가 그러한 도입된 청구항 열거를 포함하는 임의의 특정한 청구항을, 그러한 하나의 열거만을 포함하는 구현예로 한정하는 것을 의미하는 것으로 해석되어서는 안 된다; 청구항 열거를 도입하기 위하여 사용되는 정관사의 사용의 경우에도 동일하게 적용된다. 또한, 특정 수의 도입된 청구항 열거가 명시적으로 기재되더라도, 당업자는 그러한 열거가 적어도 열거된 수를 의미하는 것으로 해석되어야 한다는 것을 인식할 것이다(예를 들어, 다른 수식어가 없는 "2개의 열거(two recitations)"의 기본적인 열거는 적어도 2개의 열거 또는 2개 이상의 열거를 의미한다). 또한 "A, B, 및 C 중 적어도 하나 등(at least one of A, B, and C, etc.)"과 유사한 관례(convention)가 사용되는 경우에, 일반적으로 그러한 구성은 당업자가 관례를 이해할 것이라는 의미로 의도된다(예를 들어, "A, B 및 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템(a system having at least one of A, B, and C)"은 A 단독, B 단독, C 단독, A와 B를 함께, A와 C를 함께, B와 C를 함께, 및/또는 A, B와 C를 함께 가지는 등의 시스템을 포함할 것이나 이에 한정되는 것은 아니다). "A, B 또는 C 중 적어도 하나 등(at least one of A, B, or C, etc.)"과 유사한 관례가 사용되는 경우, 일반적으로 그러한 구성은 당업자가 관례를 이해할 것이라는 의미로 의도된다(예를 들어, "A, B, 또는 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템(a system having at least one of A, B, or C)"은 A 단독, B 단독, C 단독, A와 B를 함께, A와 C를 함께, B와 C를 함께, 및/또는 A, B와 C를 함께 가지는 등의 시스템을 포함할 것이나 이에 한정되는 것은 아니다). 임의의 이접적 단어(disjunctive word) 및/또는 두 개 이상의 대안적인 용어(alternative terms)를 제시하는 문구는 사실상 상세한 설명, 청구범위, 도면 어디에 있든 간에, 그 용어들 중 하나(one of the terms), 그 용어들 중 어느 하나(either of the terms), 또는 두 용어 모두(both terms)를 포함할 가능성을 고려한 것으로 이해되어야 한다는 것을 당업자는 또한 이해할 것이다. 예를 들면, "A 또는 B(A or B)"라는 문구는 "A" 또는 "B" 또는 "A 및 B(A and B)"의 가능성을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 개시의 특징 또는 양태가 마쿠쉬(Markush) 그룹의 관점에서 기술되는 경우, 당업자는 본 개시가 또한 그에 의해 마쿠쉬 그룹의 임의의 개별 멤버 또는 멤버들의 서브그룹의 관점에서 기술됨을 인식할 것이다.
당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, 서면 설명을 제공하는 관점에서와 같은, 임의의 및 모든 목적들을 위해, 본 명세서에 개시된 모든 범위들은 임의의 및 모든 가능한 서브-범위(sub-ranges) 및 이들 서브-범위의 조합을 또한 포괄한다. 임의의 나열된 범위는 동일한 범위가 적어도 동일한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나누어지는 것을 충분히 기술하고 가능하게 해주는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 명세서에서 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 쉽게 나누어질 수 있다. 당업자에 의해 또한 이해될 것인 바와 같이, "최대(up to)", "적어도(at least)", "초과(greater than)", "미만(less than)" 등과 같은 모든 표현은 열거된 숫자를 포함하고, 위에서 논의된 바와 같이 서브-범위로 차후에 나누어질 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, 범위는 각각의 개별 멤버를 포함한다. 즉, 예를 들면, 1 내지 3개의 품목을 갖는 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 품목을 갖는 그룹을 지칭한다. 유사하게, 1 내지 5개의 품목을 갖는 그룹은 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 품목을 갖는 그룹을 지칭하고, 이후 마찬가지이다.
전술한 발명이 이해의 명료함을 목적으로 예시 및 실시예를 통해 다소 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 첨부된 청구범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 발명에 대해 특정 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것을 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.
따라서, 앞의 내용은 단지 본 발명의 원리를 예시한 것일 뿐이다. 당업자는 본 명세서에 명시적으로 설명되거나 도시되지는 않았지만 본 발명의 원리를 구현하고 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함되는 다양한 배열을 설계할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 명세서에 열거된 모든 예 및 조건부 언어는 주로 본 발명의 원리 및 발명자가 기술을 발전시키는 데 기여한 개념을 독자가 이해하는 데 도움을 주기 위한 것이며, 이러한 구체적으로 열거된 예 및 조건에 한정됨이 없는 것으로 해석되어야 한다. 더욱이, 본 발명의 원리, 양태, 및 구현예 뿐만 아니라 그의 특정 실시예를 열거하는 본 명세서에서의 모든 진술은 그의 구조적 및 기능적 균등물을 모두 포괄하도록 의도된다. 또한, 그러한 균등물은 현재 알려진 균등물과 미래에 개발될 균등물, 즉 구조에 관계없이 동일한 기능을 수행하도록 개발되는 임의의 요소를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 더욱이, 본 명세서에 개시된 어떤 것도 그러한 개시가 청구범위에 명시적으로 열거되었는지 여부에 관계없이 대중에게 헌정될 의도는 없다.
따라서, 본 발명의 범위는 본 명세서에 예시되고 설명된 예시적인 구현예로 한정되는 것으로 의도하지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위 및 사상은 첨부된 청구범위에 의해 구체화된다. 청구범위에 있어서, 35 U.S.C. §112(f) 또는 35 U.S.C. §112(6)은 청구항에서의 한정의 시작 부분에서 "~하기 위한 수단(means for)"라는 정확한 문구 또는 "~하기 위한 단계(step for)"라는 정확한 문구가 열거되는 경우에만 그러한 청구항에서의 한정을 위해 적용되는 것으로 명시적으로 정의되어 있고; 그러한 정확한 문구가 청구항에서의 한정에 사용되지 않는다면, 35 U.S.C. §112(f) 또는 35 U.S.C. §112(6)은 적용되지 않는다.

Claims (63)

  1. 날록손 유리 염기 및 비수성 비히클을 포함하는 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물로서, 상기 조성물이 날록손 N-옥사이드를 실질적으로 포함하지 않는 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 날록손 유리 염기가 0.05 내지 10중량% 범위의 양으로 조성물 내에 존재하는 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 날록손 유리 염기가 0.1 내지 5중량% 범위의 양으로 조성물 내에 존재하는 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비수성 비히클이 폴리에틸렌 글리콜 성분을 포함하는 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜 성분이 평균 분자량이 다른 둘 이상의 별개의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜 성분이 1000 g/mol 이하의 평균 분자량을 갖는 제1 폴리에틸렌 글리콜, 및 제1 폴리에틸렌 글리콜보다 더 높은 평균 분자량을 갖는 제2 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 제2 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 1000 g/mol 이상인 것인, 저장 안정의 비수성 국소용 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 제1 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 600 g/mol 이하이고, 상기 제2 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 1350 g/mol 이상인 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 제1 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 300 내지 400 g/mol인 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 제2 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 1400 내지 1500 g/ml 범위인 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 조성물이 30 내지 70중량%의 제1 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  12. 청구항 10에 있어서,
    상기 조성물이 제2 폴리에틸렌 글리콜보다 제1 폴리에틸렌 글리콜을 더 많이 포함하는 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 조성물이 30 내지 45중량%의 제2 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  14. 청구항 6 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 제조되는 시점에서, 적어도 상기 제1 폴리에틸렌 글리콜 성분이 20 ppm 이하의 과산화물을 포함하는 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  15. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 날록손 유리 염기 1중량%, 300 내지 400 g/mol의 평균 분자량을 갖는 제1 폴리에틸렌 글리콜 50 내지 70중량% 및 1450 g/ml의 평균 분자량을 갖는 제2 폴리에틸렌 글리콜 30 내지 45중량%를 포함하는 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  16. 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 하나 이상의 추가 불순물을 실질적으로 포함하지 않는 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가 불순물이 RRT0.32; RRT0.43; RRT0.82; RRT0.86 및 RRT2.63으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  18. 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 하나 이상의 항산화제를 포함하는 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서,
    상기 하나 이상의 항산화제가 0.01 내지 5.0% w/w 범위의 양으로 존재하는 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  20. 청구항 18 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 항산화제가 BHT 및 프로필 갈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  21. 청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 날록손 유리 염기를 국부적으로 전달하도록 제형화되는 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  22. 청구항 1 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 적용 후 2 내지 7시간 동안 날록손 유리 염기를 국부적으로 전달하도록 제형화되는 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  23. 청구항 1 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 크림, 겔, 로션 또는 연고인 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  24. 청구항 23에 있어서,
    상기 조성물이 연고인 것인, 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물.
  25. 날록손 유리 염기 및 비수성 비히클을 포함하는 저장 안정성의 비수성 국소용 조성물을 대상체의 피부에 적용하는 것을 포함하는 방법으로서, 상기 조성물이 날록손 N-옥사이드를 실질적으로 포함하지 않는 것인, 방법.
  26. 청구항 25에 있어서,
    상기 방법이 염증성 피부 질환을 치료 또는 예방하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  27. 청구항 26에 있어서,
    상기 염증성 피부 질환이 아토피성 피부염, 습진, 건선 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  28. 청구항 25에 있어서,
    상기 방법이 비염증성 피부 질환을 치료 또는 예방하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  29. 청구항 28에 있어서,
    상기 비염증성 피부 질환이 만성 소양증인 것인, 방법.
  30. 청구항 25에 있어서,
    상기 방법이 소양증을 치료 또는 예방하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  31. 청구항 30에 있어서,
    상기 소양증이 염증성 피부 질환, 비염증성 피부 질환, 원발성 담즙성 간경변, 만성 신부전, 신장 투석, 이상 혈압, 갑상선 기능 부전, 노화, 암, 빈혈, 기생충, 신경학적 상태 또는 임신 중의 하나 이상과 관련된 것인, 방법.
  32. 청구항 31에 있어서,
    상기 소양증이 약물-유발 소양증 또는 퓨리토겐-유발(puritogen-induced) 소양증인 것인, 방법.
  33. 청구항 25 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 피부 상태와 관련된 가려움을 치료 또는 예방하도록 제형화되는 것인, 방법.
  34. 청구항 25 내지 청구항 33 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 국소용 조성물이 피부 상태의 위치 위에 직접 적용되는 것인, 방법.
  35. 청구항 34에 있어서,
    상기 국소용 조성물이 전체 피부 상태를 덮기에 충분한 방식으로 대상체의 피부에 적용되는 것인, 방법.
  36. 청구항 25 내지 청구항 35 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 국소용 조성물이 1시간 이상 동안 대상체의 피부와 접촉한 채로 유지되는 것인, 방법.
  37. 청구항 25 내지 청구항 36 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 국소용 조성물이 2 내지 7시간 동안 대상체의 피부와 접촉한 채로 유지되는 것인, 방법.
  38. 청구항 25 내지 청구항 37 중 어느 한 항에 있어서,
    날록손 유리 염기가 0.05 내지 10중량% 범위의 양으로 상기 조성물에 존재하는 방법.
  39. 청구항 38에 있어서,
    날록손 유리 염기가 0.1 내지 5중량% 범위의 양으로 상기 조성물에 존재하는 방법.
  40. 청구항 25 내지 청구항 39 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비수성 비히클이 폴리에틸렌 글리콜 성분을 포함하는 것인, 방법.
  41. 청구항 40에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜 성분이 평균 분자량이 다른 둘 이상의 별개의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인, 방법.
  42. 청구항 41에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜 성분이 1000 g/mol 이하의 평균 분자량을 갖는 제1 폴리에틸렌 글리콜, 및 제1 폴리에틸렌 글리콜보다 더 높은 평균 분자량을 갖는 제2 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인, 방법.
  43. 청구항 42에 있어서,
    상기 제2 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 1000 g/mol 이상인 것인, 방법.
  44. 청구항 43에 있어서,
    상기 제1 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 600 g/mol 이하이고, 상기 제2 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 1350 g/mol 이상인 것인, 방법.
  45. 청구항 44에 있어서,
    상기 제1 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 300 내지 400 g/mol인 것인, 방법.
  46. 청구항 45에 있어서,
    상기 제2 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 1400 내지 1500 g/ml 범위인 것인, 방법.
  47. 청구항 46에 있어서,
    상기 조성물이 30 내지 70중량%의 제1 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인, 방법.
  48. 청구항 47에 있어서,
    상기 조성물이 제2 폴리에틸렌 글리콜보다 제1 폴리에틸렌 글리콜을 더 많이 포함하는 것인, 방법.
  49. 청구항 48에 있어서,
    상기 조성물이 30 내지 45중량%의 제2 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인, 방법.
  50. 청구항 42 내지 청구항 49 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 제조되는 시점에서, 적어도 제1 폴리에틸렌 글리콜 성분이 20 ppm 이하의 과산화물을 포함하는 것인, 방법.
  51. 청구항 25 내지 청구항 50 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 날록손 유리 염기 1중량%, 300 내지 400 g/mol의 평균 분자량을 갖는 제1 폴리에틸렌 글리콜 50 내지 70중량% 및 1450 g/ml의 평균 분자량을 갖는 제2 폴리에틸렌 글리콜 30 내지 45중량%를 포함하는 것인, 방법.
  52. 청구항 25 내지 청구항 51 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 하나 이상의 추가 불순물을 실질적으로 포함하지 않는 것인, 방법.
  53. 청구항 52에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가 불순물이 RRT0.32; RRT0.43; RRT0.82; RRT0.86 및 RRT2.63으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  54. 청구항 25 내지 청구항 53 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 하나 이상의 항산화제를 포함하는 것인, 방법.
  55. 청구항 54에 있어서,
    상기 하나 이상의 항산화제가 0.01 내지 5.0% w/w 범위의 양으로 존재하는 것인, 방법.
  56. 청구항 54 내지 청구항 55 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 항산화제가 BHT 및 프로필 갈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  57. 청구항 25 내지 청구항 56 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 날록손 유리 염기를 국부적으로 전달하도록 제형화되는 것인, 방법.
  58. 청구항 25 내지 청구항 57 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 적용 후 2 내지 7시간 동안 날록손 유리 염기를 국부적으로 전달하도록 제형화되는 것인, 방법.
  59. 청구항 25 내지 청구항 58 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 크림, 겔, 로션 또는 연고인 것인, 방법.
  60. 청구항 59에 있어서,
    상기 조성물이 연고인 것인, 방법.
  61. 청구항 1 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 따른 국소용 조성물; 및
    분배 장치;를 포함하는 키트.
  62. 청구항 61에 있어서,
    상기 분배 장치가 튜브를 포함하는 것인, 키트.
  63. 청구항 62에 있어서,
    상기 튜브가 압착 가능한 튜브를 포함하는 것인, 키트.
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