CN109806224A - 一种奥洛他定组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奥洛他定组合物，该组合物包含奥洛他定、丙酮酸和/或丙酮酸盐、渗透压调节剂、金属离子络合剂、防腐剂、pH调节剂和纯化水。本发明的组合物能够提高奥洛他定的稳定性，降低对鼻腔粘膜的刺激性，加快鼻腔粘膜的修复，减轻鼻部不适症状，提高奥洛他定的用药安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥洛他定组合物及其制备方法。
背景技术
社会进步、人们生活质量提高，各类寄生虫病、营养不良以及细菌感染导致的疾病逐渐减少，然而各类变态反应引起的疾病却呈上升趋势，包括过敏性结膜炎、过敏性鼻炎(AR)、支气管哮喘、皮炎、湿疹、慢性荨麻疹、过敏性休克等疾病。目前为止，我国变态反应性疾病发病率高达37.74％，其中，过敏性鼻炎的患病率已达1％～2％，最高可达6.32％。据报道，全球已有3亿支气管哮喘患者、4亿过敏性鼻炎患者，其中50％在发展中国家且没能得到及时有效的治疗。
随着人们对过敏性鼻炎发病机制的研究，新型药物已在临床应用，通过一段时间的药物治疗，大多数患者的症状可得到缓解，因此，临床上治疗过敏性鼻炎最常用的方法就是药物治疗。已上市的经鼻局部给药治疗药物主要有抗过敏药、抗组胺药、血管收缩药、肥大细胞膜稳定药、抗胆碱药、皮质激素类药、抗生素、抗病毒药和流感疫苗等。给药途径主要是经鼻局部给药，通过鼻黏膜进行吸收。
奥洛他定是由日本协和发酵公司开发并上市的一种高选择性二苯并氧杂环庚三烯-2-乙酸类组胺H1受体抑制剂，能够抑制速激肽及其它化学递质，如组胺、花生四烯酸、血栓素、白三烯等的释放，可用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症等过敏性疾病。奥洛他定一般以盐酸盐形式用药。
盐酸奥洛他定鼻喷剂(Patanase)是由瑞士爱尔康(Alcon)公司开发的，于2008年4月获得FDA批准上市的鼻腔喷雾剂，规格为每喷含盐酸奥洛他定665μg，用于缓解12岁以上患者季节性过敏性鼻炎(SAR)症状。然而，盐酸奥洛他定对光敏感性较强、易降解。另外，肖学成等发表的论文“新型抗过敏药盐酸奥洛他定鼻喷雾剂的药学研究”公开，盐酸奥洛他定鼻喷雾剂常见(>1％)的不良反应包括苦味(12.8％)、头痛(4.4％)、流鼻血(3.2％)、咽喉疼痛(2.2％)、鼻后滴漏(1.5％)和咳嗽(1.4％)等。可见，现有的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂对鼻腔粘膜的刺激性较大、副作用较多。
中国专利申请CN 103830219A中公开了一种盐酸奥洛他定组合物，该组合物包含盐酸奥洛他定0.54～0.62％(w/v)、葡萄糖1.9～2.9％(w/v)、苯扎氯铵0.005～0.02％(w/v)、磷酸氢二钠0.3～0.6％(w/v)、依地酸二钠0.005～0.02％(w/v)、pH调节剂和水，pH为3.4～3.9。该奥洛他定组合物可用于制备鼻用喷雾剂，在光照下稳定性有所改善。然而，该奥洛他定组合物易产生苦味等不良反应。
中国专利申请CN 107569454A中公开了一种盐酸奥洛他定鼻喷雾剂，该鼻喷雾剂由盐酸奥洛他定0.1～0.6％(w/v)、水溶性壳聚糖1.5～3％(w/v)、壳聚糖季铵盐0.005～0.015％(w/v)、羟丙基-β-环糊精0.2～1.5％(w/v)、渗透压调节剂0.4～3％(w/v)、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液适量、pH调节剂和纯化水制成，pH为4.0-5.5。该鼻喷雾剂的不良反应发生率有所降低，但是壳聚糖可能会导致产品出现絮凝现象，影响产品的外观和有效性。该鼻喷雾剂中添加水溶性壳聚糖后，使得制剂在制备过程中需长时间搅拌才变得澄清透明，盐酸奥洛他定光稳定性较差，搅拌时间延长易导致制剂中有关物质含量提高，且产品在存储过程中易产生沉淀，溶液变浑浊。此外，中国专利申请CN 107569454A中的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂的pH范围是4.0-5.5，在这个pH范围内盐酸奥洛他定可能不能完全溶解，因此需另外加入羟丙基-β-环糊精来增溶。
因此，现有技术中仍缺少一种稳定性强且不良反应少的奥洛他定制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奥洛他定组合物，尤其是鼻腔用奥洛他定组合物，该组合物能够提高奥洛他定的稳定性，降低对鼻腔粘膜的刺激性，减少鼻粘膜的修复时间，提高奥洛他定的用药安全性。
本发明的组合物中包含的组分有奥洛他定、丙酮酸和/或丙酮酸盐、渗透压调节剂、pH调节剂、金属离子络合剂、防腐剂和纯化水，按所述组合物的总重量计，各组分的含量如下：
在本发明的实施方案中，奥洛他定可以是盐酸盐形式，即盐酸奥洛他定。
在本发明的实施方案中，所述丙酮酸盐可以是丙酮酸钠和/或丙酮酸钾。
在本发明的实施方案中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇和山梨醇中的一种或多种。
在本发明的实施方案中，所述金属离子络合剂选自依地酸、依地酸二钠和依地酸四钠中的一种或多种。
在本发明的实施方案中，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、聚六亚甲基胍和苯扎氯铵中的一种或多种。
在本发明的实施方案中，所述pH调节剂选自盐酸和/或氢氧化钠。
在本发明的优选实施方案中，按所述组合物的总重量计，各组分的含量如下：
在本发明的进一步优选实施方案中，按所述组合物的总重量计，各组分的含量如下：
在本发明的实施方案中，所述组合物还包含pH缓冲剂；按所述组合物的总重量计，所述pH缓冲剂的含量为0.2-2wt％，优选，0.3-1.8wt％，更优选0.8-1wt％；所述pH缓冲剂可以为磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠。
本发明还提供了所述组合物的制备方法，包括以下步骤：
将丙酮酸和/或丙酮酸盐、渗透压调节剂、金属离子络合剂和防腐剂加入纯化水中，搅拌至溶解，然后加入奥洛他定，搅拌，加入pH调节剂调节pH至3.5～3.9，再加入纯化水至批量，搅拌，过滤，灌装。
在本发明的实施方案中，在加入奥洛他定之前，加入pH缓冲剂。
本发明还提供了上述组合物用于制备鼻腔用奥洛他定制剂的用途。
丙酮酸和/或丙酮酸盐是人体固有的内源性物质，安全性高。发明人发现，丙酮酸和/或丙酮酸盐的加入提高了奥洛他定的稳定性和用药安全性。此外，丙酮酸和/或丙酮酸盐具有良好的抗炎抗氧化作用，可显著提高炎症状况下纤毛摆动频率，可帮助鼻腔自洁功能的恢复，稳定受损后细胞形态，抑制细胞凋亡。丙酮酸和/或丙酮酸盐可抑制炎症早期炎症因子的释放，阻止炎症进程，减轻炎症症状保持细胞增殖与生长，可直接清除组织内氧自由基，避免鼻粘膜细胞及神经细胞的氧化损伤，提升细胞抗氧化能力。丙酮酸和/或丙酮酸盐是很好的细胞营养剂，可以保护细胞间紧密结合蛋白，从而稳定内皮细胞通透性，减少水肿，有助于修复鼻粘膜屏障。此外，丙酮酸和/或丙酮酸盐有助于改善血管扩张情况，从而缓解鼻塞症状。
依地酸二钠一般被认为是无毒、无刺激性的，其作为金属离子络合剂在药物制剂、化妆品和食品中广泛使用。依地酸二钠能与碱土金属和重金属离子形成稳定的水溶性络合物。依地酸二钠具有一定的抑菌活性，与其他防腐抑菌剂联合使用时表现出显著的抑菌协同作用。
山梨酸钾是一种防腐剂，在药剂、食品、肠溶制剂和化妆品中应用，具有抗细菌和抗真菌的性质。山梨酸钾由于它在水中有较大的溶解度和较好的稳定性，山梨酸钾作为防腐剂用于口服和局部用制剂中，一般认为它是相对无毒的材料。
苯扎氯铵为季铵化合物，在药剂处方中用作防腐剂，苯扎氯铵溶液对细菌、酵母菌和真菌都有广泛的抑制作用。苯扎氯铵在用于皮肤和黏膜的稀溶液中通常无刺激性，无致敏性且较易耐受。
苯甲酸钠可以用作食品、饲料、乳胶、牙膏的防腐剂，苯甲酸钠是一种广谱抗微生物试剂，能有效防止食物和药剂变质发酸，具有延长保质期效果，对酵母菌、霉菌、部分细菌作用效果很好。
本发明的组合物中通过加入丙酮酸和/或丙酮酸盐提高了奥洛他定的稳定性，降低了对鼻腔粘膜的刺激性，加快了鼻粘膜的修复，减少鼻粘膜的修复时间，减轻鼻部不适症状。此外，还降低了流鼻血、咽喉疼痛、鼻腔疼痛等不良反应的发生率，副作用小，提高了盐酸奥洛他定的用药安全性。
具体实施方式
下列实施例进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
实施例中使用的主要原料的信息如下：
以下实施例中组合物的制备均在室温条件下进行。
实施例1
本实施例的组合物配比如下表1所示：
表1
| 组分名称 | 重量百分含量％(w/w) | 重量 |
| 盐酸奥洛他定 | 0.665 | 0.665g |
| 丙酮酸钠 | 0.1 | 0.1g |
| 丙酮酸 | 0.4 | 0.4g |
| 氯化钠 | 0.6 | 0.6g |
| 依地酸二钠 | 0.01 | 0.01g |
| 苯扎氯铵 | 0.01 | 0.01g |
| 盐酸和氢氧化钠 | 调节pH至3.5～3.9 | 调节pH至3.5～3.9 |
| 纯化水 | 加纯化水至总重量 | 加纯化水至总重量为100g |
配制步骤如下：
1.在配液罐中加入处方量90％的纯化水；
2.加入丙酮酸、丙酮酸钠、氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵搅拌至完全溶解；
3.加入盐酸奥洛他定，采用盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至3.5～3.9，充分搅拌；
4.加入纯化水至最终批次重量；
5.采用0.45μm的滤膜进行过滤，灌装。
实施例2
本实施例的组合物配比如下表2所示：
表2
| 组分名称 | 重量百分含量％(w/w) | 重量 |
| 盐酸奥洛他定 | 0.665 | 0.665g |
| 丙酮酸 | 0.5 | 0.5g |
| 氯化钠 | 0.6 | 0.6g |
| 依地酸二钠 | 0.01 | 0.01g |
| 苯甲酸钠 | 0.05 | 0.05g |
| 盐酸和氢氧化钠 | 调节pH至3.5～3.9 | 调节pH至3.5～3.9 |
| 纯化水 | 加纯化水至总重量 | 加纯化水至总重量为100g |
配制步骤如下：
1.在配液罐中加入处方量90％的纯化水；
2.加入丙酮酸、氯化钠、依地酸二钠、苯甲酸钠搅拌至完全溶解；
3.加入盐酸奥洛他定，采用盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至3.5～3.9，充分搅拌；
4.加入纯化水至最终批次重量；
5.采用0.45μm的滤膜进行过滤，灌装。
实施例3
本实施例的组合物配比如下表3所示：
表3
| 组分名称 | 重量百分含量％(w/w) | 重量 |
| 盐酸奥洛他定 | 0.665 | 0.665g |
| 磷酸氢二钠 | 0.9 | 0.9g |
| 氯化钠 | 0.5 | 0.5g |
| 依地酸二钠 | 0.02 | 0.02g |
| 苯扎氯铵 | 0.01 | 0.01g |
| 盐酸和氢氧化钠 | 调节pH至3.5～3.9 | 调节pH至3.5～3.9 |
| 纯化水 | 加纯化水至总重量 | 加纯化水至总重量为100g |
配制步骤如下：
1.在配液罐中加入处方量90％的纯化水；
2.加入磷酸氢二钠、氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵搅拌至完全溶解；
3.加入盐酸奥洛他定，采用盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至3.5～3.9，充分搅拌；
4.加入纯化水至最终批次重量；
5.采用0.45μm的滤膜进行过滤，灌装。
实施例4
本实施例的组合物配比如下表4所示：
表4
| 组分名称 | 百分含量％(w/w) | 重量 |
| 盐酸奥洛他定 | 0.665 | 0.665g |
| 丙酮酸钠 | 0.05 | 0.05g |
| 丙酮酸 | 0.18 | 0.18g |
| 氯化钠 | 0.7 | 0.7g |
| 依地酸二钠 | 0.02 | 0.02g |
| 山梨酸钾 | 0.01 | 0.01g |
| 盐酸和氢氧化钠 | 调节pH至3.5～3.9 | 调节pH至3.5～3.9 |
| 纯化水 | 加纯化水至总重量 | 加纯化水至总重量为100g |
配制步骤如下：
1.在配液罐中加入处方量90％的纯化水；
2.加入丙酮酸、丙酮酸钠、氯化钠、依地酸二钠、山梨酸钾搅拌至完全溶解；
3.加入盐酸奥洛他定，采用盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至3.5～3.9，充分搅拌；
4.加入纯化水至最终批次重量；
5.采用0.45μm的滤膜进行过滤，灌装。
实施例5
本实施例的组合物配比如下表5所示：
表5
| 组分名称 | 百分含量％(w/w) | 重量 |
| 盐酸奥洛他定 | 0.665 | 0.665g |
| 丙酮酸钠 | 0.2 | 0.2g |
| 磷酸氢二钠 | 1.0 | 1.0g |
| 氯化钠 | 0.4 | 0.4g |
| 依地酸二钠 | 0.01 | 0.01g |
| 苯扎氯铵 | 0.01 | 0.01g |
| 盐酸和氢氧化钠 | 调节pH至3.5～3.9 | 调节pH至3.5～3.9 |
| 纯化水 | 加纯化水至总重量 | 加纯化水至总重量为100g |
配制步骤如下：
1.在配液罐中加入处方量90％的纯化水；
2.加入丙酮酸钠、磷酸氢二钠、氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵搅拌至完全溶解；
3.加入盐酸奥洛他定，采用盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至3.5～3.9，充分搅拌；
4.加入纯化水至最终批次重量；
5.采用0.45μm的滤膜进行过滤，灌装。
实施例6
本实施例的组合物配比如下表6所示：
表6
| 组分名称 | 百分含量％(w/w) | 重量 |
| 盐酸奥洛他定 | 0.665 | 0.665g |
| 丙酮酸钠 | 0.35 | 0.35g |
| 丙酮酸 | 0.2 | 0.2g |
| 葡萄糖 | 3.5 | 3.5g |
| 依地酸二钠 | 0.01 | 0.01g |
| 苯扎氯铵 | 0.015 | 0.015g |
| 盐酸和氢氧化钠 | 调节pH至3.5～3.9 | 调节pH至3.5～3.9 |
| 纯化水 | 加纯化水至总重量 | 加纯化水至总重量为100g |
配制步骤如下：
1.在配液罐中加入处方量90％的纯化水；
2.加入丙酮酸、丙酮酸钠、葡萄糖、依地酸二钠、苯扎氯铵搅拌至完全溶解；
3.加入盐酸奥洛他定，采用盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至3.5～3.9，充分搅拌；
4.加入纯化水至最终批次重量；
5.采用0.45μm的滤膜进行过滤，灌装。
实施例7
本实施例的组合物配比如下表7所示：
表7
| 组分名称 | 百分含量％(w/w) | 重量 |
| 盐酸奥洛他定 | 0.665 | 0.665g |
| 丙酮酸 | 0.2 | 0.2g |
| 磷酸氢二钠 | 1.0 | 1.0g |
| 山梨醇 | 2.0 | 2.0g |
| 依地酸二钠 | 0.01 | 0.01g |
| 苯甲酸钠 | 0.01 | 0.01g |
| 盐酸和氢氧化钠 | 调节pH至3.5～3.9 | 调节pH至3.5～3.9 |
| 纯化水 | 加纯化水至总重量 | 加纯化水至总重量为100g |
配制步骤如下：
1.在配液罐中加入处方量90％的纯化水；
2.加入丙酮酸、磷酸氢二钠、山梨醇、依地酸二钠、苯甲酸钠搅拌至完全溶解；
3.加入盐酸奥洛他定，采用盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至3.5～3.9，充分搅拌；
4.加入纯化水至最终批次重量；
5.采用0.45μm的滤膜进行过滤，灌装。
实施例8
本实施例的组合物配比如下表8所示：
表8
| 组分名称 | 百分含量％(w/w) | 重量 |
| 盐酸奥洛他定 | 0.665 | 0.665g |
| 丙酮酸 | 0.4 | 0.4g |
| 丙酮酸钠 | 0.1 | 0.1g |
| 磷酸二氢钠 | 0.8 | 0.8g |
| 甘油 | 2.0 | 2.0g |
| 依地酸二钠 | 0.015 | 0.015g |
| 苯扎氯铵 | 0.01 | 0.01g |
| 盐酸和氢氧化钠 | 调节pH至3.5～3.9 | 调节pH至3.5～3.9 |
| 纯化水 | 加纯化水至总重量 | 加纯化水至总重量为100g |
配制步骤如下：
1.在配液罐中加入处方量90％的纯化水；
2.加入丙酮酸、丙酮酸钠、磷酸二氢钠、甘油、依地酸二钠、苯扎氯铵搅拌至完全溶解；
3.加入盐酸奥洛他定，采用盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至3.5～3.9，充分搅拌；
4.加入纯化水至最终批次重量；
5.采用0.45μm的滤膜进行过滤，灌装。
实施例9
本实施例的组合物配比如下表9所示：
表9
配制步骤如下：
1.在配液罐中加入处方量90％的纯化水；
2.加入丙酮酸、丙酮酸钠、磷酸二氢钠、甘露醇、依地酸二钠、苯扎氯铵搅拌至完全溶解；
3.加入盐酸奥洛他定，采用盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至3.5～3.9，充分搅拌；
4.加入纯化水至最终批次重量；
5.采用0.45μm的滤膜进行过滤，灌装。
实施例10产品的稳定性测试
分别将实施例1、实施例3、实施例4和实施例5样品放置于高温和强光照稳定性箱中，试验条件如下：
高温试验：样品在密封棕色玻璃瓶和无色透明玻璃瓶中，在60℃条件下放置30天，于第5天、第10天和第30天取样。
光照试验：样品在密封透明玻璃瓶中，置白光和紫外灯下(根据化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(2015年版)中光照试验要求，总光照度≥1.2×106Lux·hr，紫外能量≥200w·hr/m2)，取出。
检测项目：外观、含量、有关物质、pH。
样品外观结果如下表10所示：
表10光照和高温稳定性条件下的样品外观结果
样品含量、有关物质和pH结果如下表11所示：
表11光照和高温稳定性条件下的样品含量和有关物质结果
注：QL表示定量限
结果表明：含有丙酮酸和/或丙酮酸钠的样品，对于盐酸奥洛他定的稳定性有显著的改善。即实施例3的不含有丙酮酸和/或丙酮酸钠的样品，稳定性不如含有丙酮酸和/或丙酮酸钠的样品。
实施例11对于过敏性鼻炎患儿的临床疗效
58例患儿按照前瞻性开放随机对照的方法分为2组；对照组28例，治疗组30例，两组性别、年龄、病情方面无统计学差异(P＞0.05)。
治疗组采用实施例4的样品，对照组采用实施例3的样品。
采用视觉模拟量表(Visual Analogue Scale,VAS)对治疗前后的鼻部症状进行临床疗效评定，观察期间每天记录鼻炎的临床症状，鼻部症状评分标准：包括鼻塞、流涕、鼻痒和喷嚏，每项评分标准为0～3分(0＝无症状、1分＝轻度、2分＝中度、3分＝重度)，医生计算鼻部症状总评分，以达到某种症状的最高分为最终评分，各种症状积分不累计，计算每周内平均症状总得分用以最后数据分析，评分方法见下表12：
表12评分方法
采用SPSS13.0统计软件分析，计量数据以表示，两组间比较正态分布用t检验；多组间比较应用单因素方差分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。
结果：治疗组治疗2、4、8及12周鼻部症状评分较对照组明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，且同组治疗前后鼻部症状评分比较差异有统计学意义(P＜0.01)，见下表13至表15：
表13治疗前后各个时间点鼻部症状总评分比较
注：*P＜0.05，**P＜0.01。
表14治疗前后各个时间点VAS评分比较
注：*P＜0.05，**P＜0.01；
VAS评分，按照患者AR症状病情严重程度在标尺上做好标记，再由医生按照标尺背面对应的VAS评分进行登记，标准为0～10分，0为无症状，10症状最严重。
表15治疗前后各个时间点用药评分比较
注：*P＜0.05，**P＜0.01；
用药情况评分标准采用5分制，不用计为0分，偶然计1分，经常使用计2分，几乎每天用计3分，每天用计4分，每天用最大剂量计5分。
结果显示，两组患儿治疗后鼻部症状评分，治疗组患者鼻部症状评分、VAS评分以及用药评分均较对照组明显降低，说明丙酮酸及其盐能改善患者症状，并显著减少过敏性鼻炎的发作次数，降低严重程度。
实施例12
试验样品：将实施例3、实施例4、实施例5制得的组合物分别灌装入鼻用喷雾装置中制得鼻用喷雾剂，给药剂量是100μL/喷。
试验方法：邀请60名年龄12岁及以上的患有季节性过敏性鼻炎的志愿受试者，随机分成3组，分别为实施例3组、实施例4组和实施例5组，每组20人，进行为期2周的有效性和安全性试验。每天记录味苦、头痛、流鼻血、咽喉疼痛、鼻腔疼痛、咳嗽等不良反应的发生情况，结果如下表16所示：
表16不良反应汇总
结果显示：本发明提供的含有丙酮酸及其盐的组合物治疗有效性提高、不良反应降低。
Claims (9)
1.一种组合物，包含以下组分：
奥洛他定、丙酮酸和/或丙酮酸盐、渗透压调节剂、pH调节剂、金属离子络合剂、防腐剂和纯化水，
按所述组合物的总重量计，各组分的含量如下：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述丙酮酸盐是丙酮酸钠和/或丙酮酸钾；所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇和山梨醇中的一种或多种；所述金属离子络合剂选自依地酸、依地酸二钠和依地酸四钠中的一种或多种；所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、聚六亚甲基胍和苯扎氯铵中的一种或多种；所述pH调节剂是盐酸和/或氢氧化钠。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中按所述组合物的总重量计，各组分的含量如下：
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中按所述组合物的总重量计，各组分的含量如下：
5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物还包含pH缓冲剂，按所述组合物的总重量计，所述pH缓冲剂的含量为0.2-2wt％，优选，0.3-1.8wt％，更优选0.8-1wt％。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述pH缓冲剂是磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠。
7.一种如权利要求1-6所述的组合物的制备方法，包括以下步骤：
将丙酮酸和/或丙酮酸盐、渗透压调节剂、金属离子络合剂和防腐剂加入纯化水中，搅拌至溶解，然后加入奥洛他定，搅拌，加入pH调节剂调节pH至3.5～3.9，再加入纯化水至批量，搅拌，过滤，灌装。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中在加入奥洛他定之前，加入pH缓冲剂。
9.权利要求1-6所述的组合物用于制备鼻腔用奥洛他定制剂的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910197068.6A CN109806224B (zh) | 2019-03-15 | 2019-03-15 | 一种奥洛他定组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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