SE503256C2 - Stabil isoton vattenlösning innehållande en kinolonkarboxylsyra - Google Patents

Description

505 256 eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav sättes (i god- tycklig ordning) vatten och en polyalkohol eller borsyra för isotonisering av lösningen, och lösningens pH-värde inställes på ett värde från 3 till 6,5.

Vid försök att framställa icke-irriterande, stabila, isotona vattenlösningar innehållande föreningen I eller ett salt därav visade det sig att den önskade isotona vatten- lösningen kunde erhållas, om en polyalkohol eller borsyra användes för isotonisering av lösningen och lösningens pH-värde därefter inställdes på ett värde från 3 till 6,5. Under dessa betingelser uppvisar föreningen I en ökad löslighet i vatten inom ett pH-intervall under ett pH-värde av ca 6,5 eller över ett pH-värde av ca 9. Lösligheten blir sålunda högre än den nödvändiga eller lämpliga koncentrationen (ca 0,3 g per 100 ml) för ögondroppar och örondroppar. När man däremot använder natriumklorid, kaliumklorid eller andra likvärdiga isotoni- seringsmedel, minskar den aktiva föreningens löslighet i vatten vid det önskade pH-värdet från 3 till 6,5. Användning av en polyalkohol eller borsyra såsom isotoniseringsmedel gör det däremot möjligt att framställa stabila, isotona vattenlösnin- gar, vilka har en lämplig koncentration av den aktiva förenin- gen vid önskat pH-värde.

Vattenlösningen enligt uppfinningen är användbar såsom injektionslösning, örondroppar, näsdroppar, ögondroppar eller liknande, och i samtliga fall innehåller Vattenlösningen föreningen I eller ett salt därav med ett brett antibakteriellt spektrum mot grampositiva och gramnegativa mikroorganismer.

Föreningen I kan användas såsom fri basisk förening eller såsom ett salt därav med en oorganisk bas (t ex NaOH, KOH, etc), med en organisk bas (t ex lnono-, di- eller tri- alkylamin, etc), med en oorganisk syra (t ex HCl, HNO3, etc) eller med en organisk syra (t ex ättiksyra, citronsyra, etc).

Såsom exempel på lämpliga polyalkoholer kan man nämna glycerol, mannitol, glukos, xylitol, xylos, sorbitol och propylenglykol.

Koncentrationen av föreningen I eller ett salt därav är ca 0,01-10% (vikt/volym), företrädesvis ca 0,3-5%. Tillräckligt med polyalkohol eller borsyra eller bådadera tillsättes för isotonisering av lösningen. Borsyra användes exempelvis i en 5Û3 256 mängd av ca 1,9%, glycerol i en mängd av ca 2,6%, mannitol i en mängd av ca 5,1% och glukos i en mängd av ca 5,1%. Borsyra användes företrädesvis endast för topiska preparat, eftersom borsyra har en toxicitet som är större än den optimala. Vatten- lösningens pH-värde ligger mellan 3 och 6,5, varvid 4-6,5 är det föredragna pH-intervallet. pH-värdet regleras enligt någon vanlig metod, t ex genom användning av en organisk eller oorganisk syra eller bas.

Vattenlösningen enligt föreliggande uppfinning kan i vanliga mängder innehålla tillsatsmedel som vanligen användes i vattenlösningar, t ex buffertar för reglering av pH-värdet (fosfatbuffert, boratbuffert, citratbuffert, acetatbuffert, etc), konserveringsmedel (bensalkoniumklorid, p-hydroxibensoat, bensylalkohol, p-klormetoxifenoler, klorkresoler, fenetyl- alkohol, sorbinsyra och salter därav, metylosal, klorbutanoler, etc) och kelatbildare (natriumedetat, natriumcitrat, konden- serat natriumfosfat, etc). Förutsättningen för användning av dessa tillsatsmedel är att de är förenliga med ändamålen enligt uppfinningen. Dessa substanser kan inblandas i förväg i vatten- lösningen, blandas med polyalkoholen eller borsyran, eller tillsättas senare.

Enligt) en utföringsform kan man först framställa en vattenlösning av polyalkoholen eller borsyran samt tillsats- medlen och sedan tillsätta föreningen I eller ett salt därav.

Enligt en annan utföringsform kan polyalkoholen eller borsyran införas i en sur lösning av föreningen I eller ett salt därav.

Om så önskas kan man förutom föreningen I eller ett salt därav också tillsätta andra medicinska beståndsdelar.

Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning samt framställning och användning därav illustreras i de följande, icke begränsande exemplen.

Exempel A Inverkan av isotoniseringsmedel på lösligheten av föreningen I i form av hydrokloridsalt Till en blandning av vatten och isotoniseringsmedel sattes föreningen I'HCl i sådan mängd att koncentrationen därav blev 2% (vikt/volym). pH-värdet inställdes därefter på 5 med 505 256 NaOH-lösning. Den sålunda erhållna lösningen skakades i en termostat under 24 IL Efter filtrering genom ett filter med porositeten 0,45 pm mättes halten av föreningen I-HCl i lös- ningen genom en HPLC-metod. pH-värdet efter filtreringen var 5.

De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell I.

Tabell I Isotoniseringsmedel Loslighet av föreningen i (koncentration) I ' HCl I Inget 1,3 % NaCl (0,9%) 0,16% KCl (1,2%) 0,17% Borsyra (1,9%) 1,3 % Glycerol (2,6%) 1,2 % Mannitol (5,1%) 1,3 % íGlukos (S,1%) 1,3 % , Av resultaten framgår att de vanliga isotoniserings- medlen NaCl och KCl minskar lösligheten, under det att glycerol, mannitol och glukos icke minskar lösligheten.

Exempel B Stabilitetstest Den nedan angivna kompositionen infördes i en poly- propenbehållare och förvarades under de betingelser som anges i nedanstående tabell II. Prover uttogs vid de tidpunkter som anges i tabell II, och lösningens utseende och pH-värde bestäm- des samt den procentuella förändringen i koncentrationen av föreningen I-HCl. Koncentrationen av föreningen I-HCl mättes genom höghastighets-vätskekromatografi.

Kompositionen hade följande sammansättning: 503 256 5 Förening I-HCl 0,3 g Koncentrerad glycerol 2,4 g EDTA-2Na 0,01 g Bensalkoniumklorid 0,002 g NaOH lämplig mängd Steriliserat renat vatten till 100 ml pH-värde = 6 Tabell II jKvarvarande mängd F pH Utseende 'aktiv förening (%) Start 100,0 6,0 färglös och transparent , lösning Rumstempe- 1 månad 100,0 6,0 " ratur 2 månader 100,0 6,0 “ 3 månader 99,6 6,0 " 4o°c 1 månad 100,0 6,0 " 2 månader 100,0 6,0 " 3 månader E 99,4 6,0 " 6o°c 1 månad 99,9 = 6,0 " 3 1 ? Inomhus, 1 månad 3 98,7 3 6,0 , “ ?diffust * E f F ljus : Såsom framgår av resultaten i tabell II erhölls inga nämnvärda förändringar av lösningens färg eller pH-värde. Ingen utfällning erhölls, och ingen sänkning av halten aktiv beståndsdel observerades.

Samma resultat som anges i tabellerna I och II erhölls även med andra salter av föreningen I, dvs salter med andra organiska eller oorganiska syror än saltsyra. 503 256 Exempel 1 Ögondroppar, örondroppar och näsdroppar Förening I-HCl 0,3 g Koncentrerad glycerol 2,4 g EDTA-2Na 0,01 g Bensalkoniumklorid 0,002 g NaOH lämplig mängd Steriliserat renat vatten till 100 ml pH = 6 Exempel 2 Ögøndroppar Förening I-HCl 0,3 g Borsyra 1,8 g Natriumedetat 0,01 g Metylparaben 0,02 g NaOH V lämplig mängd Steriliserat renat vatten till 100 ml pH = 6 Exempel 3 Injektionslösning Förening I 0,3 g Mannitol 4,8 g NaOH lämplig mängd Steriliserat renat vatten till 100 ml pH = 6 7 503 256 Av 'ovanstående framgår att man enligt föreliggande uppfinning har åstadkommit en ny och användbar, mikrobiocidiskt verksam, isoton vattenlösning av 1-etyl-6,8-difluor-1,4-dihyd- ro-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-4-oxokinolin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. Denna lösning har ett brett användningsområde och uppvisar de ovan angivna egenskaperna och fördelarna.

Det bör inses att uppfinningen icke är begränsad till de ovan beskrivna specifika utföringsformerna, utan många modifikationer och variationer är möjliga inom ramen för upp- finningen sàsom den definieras i patentkraven.

Claims (5)

503 256 P a t e n t k r a v

1. Stabil isoton vattenlösning, k ä n n e;t e c k n a d a v att den som väsentlig aktiv mikrobiocid beståndsdel innehåller en mikrobiocidiskt verksam mängd av föreningen l-etyl-6,8- -difluor-1,4-dihydro-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-4-oxokinolin-3- -karboxylsyra eller' ett farmaceutiskt. godtagbart salt därav, att den såsom isotoniseringsmedel innehåller en isotoniserande mängd av glycerol, mannitol, glukos, xylitol, xylos, sorbitol, propylenglykol eller borsyra, och att dess pH-värde är inställt på ett värde från 3 till 6,5.

2. Lösning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a du a v att mängden mikrobiocid beståndsdel är 0,01-10% (vikt/volym).

3. Lösning enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d a v att mängden mikrobiocid beståndsdel är 0,3-5% (vikt/volym).

4. Lösning enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d a v att dess pH-värde är 4-6,5.

5. Lösning enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d a v att den mikrobiocida beståndsdelen är l-etyl-6,8-difluor-1,4- -dihydro-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-4-oxokinolin-3-karboxylsyra- -hydroklorid.