DE69004561T2 - Zubereitung zur perkutanen anwendung. - Google Patents
Zubereitung zur perkutanen anwendung.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur perkutanen Verabreichung von 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin- 1-yl)-1H-benzimidazol.
- 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)-1H- benzimidazol (im folgenden bezeichnet als Emedastin) ist eine Verbindung der folgenden Formel: Emedastin
- mit starker Antihistaminwirkung und ist verwendbar zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, die durch Histamin verursacht werden, wie allergisches Bronchialasthma, allergische Dermatitis oder allergische Rhinitis (vgl. US-Patent Nr. 4 430 343).
- Das oben erwähnte US-Patent offenbart, daß eine Salbe zur perkutanen Herstellung, die Emedastin oder eines seiner pharmazeutisch zulässigen Salze enthält, hergestellt werden kann, indem eine herkömmliche Grundlage verwendet wird, und in seinen Beispielen wird eine Salbe offenbart, die Emedastin, Difumarat und Polyethylenglycol umfaßt.
- Die oben erwähnte Salbe, die Emedastin, Difumarat und Polyethylenglycol umfaßt ist beispielsweise geeignet zur lokalen Behandlung von allergischer Dermatitis, doch in dieser Salbe ist die perkutane Absorption von Emedastin nicht hinreichend (vgl. Experimente 1 - 2, die hier nachfolgend beschrieben werden), und daher ist die oben erwähnte Salbe nicht genügend geeignet zur Behandlung auf Basis der Wirkung von Emedastin auf den ganzen Körper, beispielsweise zur Behandlung von allergischem Bronchialasthma.
- Die gegenwärtigen Erfinder unternahmen Untersuchungen, um Zusammensetzungen zur perkutanen Verabreichung von Emedastin auf Basis seiner systemischen Wirkung auf den Gesamtkörper zur Verügung zu stellen, d.h. Zusammensetzungen zur perkutanen Verabreichung mit einer hohen perkutanen Absorptionsfähigkeit von Emedastin. Ein Ziel dieser Erfindung ist es, Zusammensetzungen zur perkutanen Verabreichung von Emedastin zur Verfügung zu stellen, die eine ausgezeichnete perkutane Absorptionsfähigkeit haben.
- Die gegenwärtigen Erfinder haben verschiedene Experimente durchgeführt und fanden, daß wenn eine Zusammensetzung, die Emedastin als aktiven Bestandteil und einen oder mehrere aliphatische Monocarbonsäure- Niederalkylester enthält, die C&sub1;-C&sub4; Alkylester einer aliphatischen gesättigten Monocarbonsäure mit 6-18 Kohlenstoffatomen oder C&sub1;-C&sub4; Alkylester von Ölsäure oder ein oder mehrere aliphatische Dicarbonsäure- di-Niederalkylester sind, die di-(C&sub1;-C&sub4;) Alkylester einer aliphatischen Dicarbonsaure mit 6-10 Kohlenstoffatomen sind, perkutan verabreicht wird, die perkutane Absorptionsfähigkeit von Emedastin ausgezeichnet ist, und erreichten so diese Erfindung.
- Das heißt, das Ziel der Erfindung ist es, Zusammensetzungen zur perkutanen Verabreichung von Emedastin zur Verfügung zu stellen, die Emedastin und die aliphatischen Monocarbonsäure-Niederalkylester oder aliphatischen Dicarbonsaure-di-Niederalkylester umfassen.
- Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch Mischen unter Rühren von Emedastin und den oben erwähnten Estern bei Raumtemperatur, falls nötig unter Erwärmung, hergestellt werden.
- Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch hergestellt werden, indem eine wäßrige Lösung von etwa einem Äquivalent einer organischen Base (z.B. Triethanolamin oder Ethanolamin) oder einer anorganischen Base (z.B. Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat) zu einer Mischung eines pharmazeutisch zulässigen Salzes von Emedastin und der oben erwähnten Ester zugegeben wird, gefolgt vom Mischen der Mischung.
- Die aliphatischen Monocarbonsäure-Niederalkylester schließen vorzugsweise aliphatische gesättigte Monocarbonsäure-C&sub1;-C&sub4;-Alkylester ein, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 8-22 beträgt, und Ölsäure-C&sub1;-C&sub4;-Alkylester. Solche Ester sind beispielsweise Ethyloctanoat, Ethyldecanoat, Ethylhexanoat, Ethyllaurat, Ethylmyristat, Isopropylmyristat, Butylmyristat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, Methyloleat, Ethyloleat oder Butyloleat.
- Die aliphatischen Dicarbonsäure-di-Niederalkylester schließen vorzugsweise solche ein, bei denen die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 10-14 beträgt und sind beispielsweise Diethylsebacat, Diisopropyladipat, Diethylsuberat oder Diethyladipat.
- Die oben erwähnten Ester können entweder allein oder in Form einer Mischung von zwei oder mehreren Estern verwendet werden. Ihre Menge beträgt gewöhnlich 0,5 bis 20 mal, vorzugsweise 2 bis 10 mal soviel wie gewichtsbezogen die Menge von Emedastin.
- Die oben erwähnten Zusammensetzungen sind flüssig bei normaler Temperatur und können als perkutane Zubereitung ohne weitere Behandlung verwendet werden, können jedoch auch verwendet werden, indem sie zu Präparaten wie einer öligen Salbe, Gelen oder Cremes geformt werden, indem sie mit einem herkömmlichen pharmazeutischen Zusatzstoff gemischt werden.
- Die ölige Salbe kann hergestellt werden durch Mischung der oben erwähnten Zusammensetzung mit einer herkömmlichen fettigen und öligen Basis wie Vaseline , Plastibase (hergestellt von Squibb Japan Inc.), Poloid (hergestellt von Maruishi Seiyaku Co.) oder Siliconflüssigkeit (hergestellt von Dow Corning).
- Die Gelpräparate können hergestellt werden, indem die oben erwähnten Zusammensetzungen mit einer wasserlöslichen hochmolekularen Verbindung wie Carboxymethylcellulose Polyvinylalkohol oder Carboxyvinylpolymer und einer geeigneten Menge Wasser gemischt werden.
- Die Cremes können hergestellt werden, indem man die oben erwähnte Zusammensetzung mit einem hoheren Alkohol (z.B. Stearylalkohol), einem Tensid (z.B. Natriumlaurylsulfat), Vaseline oder Propylenglycol und einer geeigneten Menge Wasser mischt.
- Außerdem können die oben erwähnten Zusammensetzungen gebildet werden, indem man sie durch Auflösen in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel (z.B. Ethanol, Isopropylalkohol oder Aceton) zu einer Lösung oder einem Spray ausbildet.
- Zusätzlich zu den oben erwähnten Präparaten kann, falls nötig, ein Antiseptikum wie Methylparahydroxybenzoat, Butylparahydroxybenzoat oder Propylparahydroxybenzoat zugegeben werden.
- Die Emedastinmenge in den oben erwähnten Präparaten, die die Zusammensetzung der Erfindung enthalten, variiert in Abhängigkeit von den Präparateformen, wird aber gewöhnlich auf den Bereich von 0,1 - 10 Gew.% eingestellt.
- Die oben erwähnten Zusammensetzungen und öligen Salben, Gele, Cremes, Lotionen und Sprays, die diese Zusammensetzungen enthalten, können perkutan durch Aufstreichen oder Aufsprühen auf der Haut in Abhängigkeit ihrer Präparateform verabreicht werden.
- Die Dosis variiert in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, jedoch wird gewöhnlich in einer Dosierung von 1 - 50 mg Emedastin pro Verabreichung und 1 - 3 mal täglich oder 1 mal alle zwei Tage auf die Haut in 2 - 50 cm² bei einem Erwachsenen verabreicht.
- Fig. 1 zeigt die zeitliche Veränderung der Konzentration von Emedastin in Plasma, wenn die Zusammensetzung dieser Erfindung oder die Zusammensetzung des Referenzbeispiels perkutan an Kaninchen verabreicht wurde. In der Figur zeigt die Kurve a die zeitliche Veränderung der Emedastinkonzentration im Plasma, wenn die Zusammensetzung von Beispiel 5 perkutan verabreicht wurde, und die Kurve b zeigt den Fall, daß die Zusammensetzung von Beispiel 8 verabreicht wurde, und weiterhin zeigt die Kurve c den Fall, daß die Zusammensetzung des Referenzbeispiels verabreicht wurde.
- Im folgenden wird die Erfindung durch Beispiele und Vergleichsbeispiele erläutert.
- Die flüssige Zusammensetzung, die 20 Gew.% Emedastin enthielt, wurde durch Mischen von Emedastin (2 g) und Ethyloctanoat (8 g) bei Raumtemperatur hergestellt.
- Die Zusammensetzungen der Beispiele 2 bis 11, die 20 Gew.% Emedastin enthielten, wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß die in Tabelle 1 gezeigten Ester anstelle von Ethyloctanoat verwendet wurden. Tabelle 1 Zusammensetzung Ester Zusammensetzung von Beispiel Ethyldecanoat Ethyllaurat Ethylhexanoat Isopropylmyristat Butylstearat Ethyloleat Diethylsebacat Diisopropyladipat Diethylsuberat Diethyladipat
- Emedastin (2 g) wurde zu Macrogol aus der Japanese Pharmacopoeia (8 g) [hergestellt durch Mischen unter Erwärmen von Polyethylenglycol 4000 (50 g) und Polyethylenglycol 400 (50 g) bei 65ºC] gegeben und die Mischung bei 65ºC gemischt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, was eine halbfeste Zusammensetzung, die 20 Gew.% Emedastin enthielt, ergab.
- Die Emedastindifumarat-haltige Zusammensetzung wurde auf dieselbe Weise, wie in Vergleichsbeispiel 1 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß Emedastindifumarat (3,5 g) anstelle von Emedastin (2 g) verwendet wurde.
- Die perkutane Absorptionsfähigkeit von Emedastin in den Zusammensetzungen der oben erwähnten Beispiele und Vergleichsbeispiele wurde durch die folgenden Experimente getestet.
- Die Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 11 und die Zusammensetzungen der Vergleichsbeispiele 1 bis 2
- Die abdominale Haut einer männlichen Wistarratte wurde geschoren und einen Tag später abgezogen. Die Haut wurde auf eine vertikale Diffusionszelle gesetzt (hergestellt von Kercso Engineering, Ltd., effektive Fläche 8 cm²) und getestet. Der isotone Phosphatpuffer (45 ml, pH 7,4) wurde als Rezeptorlösung verwendet. Die Testzusammensetzung (1 g, 200 mg als Emedastin) wurde auf die Donorseite verabreicht. Die Zelltemperatur wurde bei 37ºC gehalten, und 6 Stunden nach der Verabreichung wurde die Rezeptorlösung (0,1 ml) gesammelt und ihre Emedastinkonzentration durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie unter den nachfolgend gezeigten Bedingungen gemessen.
- Danach wurde die Emedastinmenge, die durch die Haut im Verlauf von 6 Stunden penetriert war, berechnet auf Grundlage der Emedastinkonzentration und der Menge der Rezeptorlösung.
- Säule: Inertsil ODS (150 mm x 4,6 mm, 5 um, hergestellt von Gaschro Kogyo Inc.)
- Eluent: Eine Mischung einer Lösung [ein Teil, hergestellt durch Lösen von Dinatriumphosphat (3,9 g) und Natriumlaurylsulfat (2,5 g) in Wasser (1000 ml), gefolgt von Einstellen des pH-Werts auf 2,4 mit Phosphorsäure] und Acetonitril (ein Teil).
- Säulentemperatur: 40ºC
- Durchflußgeschwindigkeit: 1,4 ml/Minute
- Detektionsmethode: Absorptionsmessung bei UV 280 nm
- Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Zusammensetzung durch die Haut penetrierte Menge (mg) Zusammensetzung von Beispiel Zusammensetzung von Vergleichsbeispiel
- Wie aus den obigen Ergebnissen klar ist, sind die Zusammensetzungen dieser Erfindung den herkömmlichen Zusammensetzungen (den Zusammensetzungen der Vergleichsbeispiele 1 und 2) bei der Penetration durch Haut überlegen d.h. bei der perkutanen Absorptionsfähigkeit von Emedastin.
- Die Zusammensetzungen der Beispiele 5 und 8 und die Zusammensetzung von Vergleichsbeispiel 1
- Die Zusammensetzungen von Beispiel 5, Beispiel 8 und Vergleichsbeispiel 1 (Dosierung 11,3 mg/kg Emedastin) wurden an japanische weiße Kaninchen (3 Kaninchen/Gruppe), welche zuvor 24 Stunden fasten mußten, verabreicht, indem sie auf den linken intraaurikulären Teil (der Seite des schifförmigen Hohlraums) aufgetragen wurden (15 cm²). Danach wurde das Blut in Abständen von den rechten Ohrvenen gesammelt und dazu Heparin gegeben und zentrifugiert, um das Plasma zu erhalten. Die Emedastinkonzentration im Plasma wurde durch Gaschromatographie in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Hamada et al. bestimmt (vgl. Chem. Pharm. Bull. Band 34, Seite 1168, 1986).
- Die zeitliche Konzentrationsveränderung von Emedastin im Plasma (der Durchschnittswert von drei Kaninchen in jeder Gruppe) wird in Fig. 1 gezeigt. In Fig. 1 zeigt die Kurve die zeitliche Veränderung der Emedastinkonzentration im Plasma, wenn die Zusammensetzung von Beispiel 5 perkutan verabreicht wurde. Die Kurve b zeigt den Wert, wenn die Zusammensetzung von Beispiel 8 verabreicht wurde. Weiterhin zeigt die Kurve c den Wert, wenn die Zusammensetzung von Vergleichsbeispiel 1 verabreicht wurde.
- Darüber hinaus betrug der Wert, wenn die Fläche unter der Kurve, die durch die Plasmakonzentration-Zeit (AUC&sub0;&submin;&sub1;&sub2;h) gebildet wurde, im Fall, daß die Zusammensetzung von Beispiel 5 verabreicht wurde, 2104 ng.h/ml, und wenn die Zusammensetzung von Beispiel 8 verabreicht wurde, betrug er 2551 ng.h/ml, und weiterhin wenn die Zusammensetzung von Vergleichsbeispiel 1 verabreicht wurde, betrug er 185 ng.h/ml.
- Somit zeigen die Zusammensetzungen dieser Erfindung die äußerst hervorragende perkutane Absorptionsfähigkeit von Emedastin im Vergleich zu den Zusammensetzungen der Vergleichsbeispiele in den Tests unter Verwendung von Kaninchen.
- Wie aus den oben erwähnten Experimenten klar ist, zeigen die Zusammensetzungen dieser Erfindung eine ausgezeichnete Penetration durch die Haut und eine exzellente perkutane Absorptionsfähigkeit von Emedastin im Vergleich zu den herkömmlichen Zusammensetzungen, und daher sind die Zusammensetzungen dieser Erfindung ausgezeichnet als Zusammensetzung zur perkutanen Verabreichung von Emedastin für seine Wirkung auf den Gesamtkörper.
- Demgemäß sind die Zusammensetzungen dieser Erfindung nicht nur verwendbar zur lokalen Behandlung von allergischer Dermatitis, sondern auch zur systemischen Behandlung verschiedener allergischer Krankheiten, die durch Histamin verursacht werden.
Claims (10)
1. Zusammensetzung zur perkutanen Verabreichung, umfassend 1-(2-
Ethoxyethyl)-2-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)-1H-benzimidazol
als aktiven Inhaltsstoff und einen oder mehrere aliphatische
Monocarbonsäure-Niederalkylester, welche C&sub1;-C&sub4;-Alkylester einer aliphatischen
gesättigen Monocarbonsäure mit 6-18 Kohlenstoffatomen oder C&sub1;-C&sub4;-
Alkylester von Olsäure sind, oder einen oder mehrere aliphatische
Dicarbonsäure-di-Niederalkylester, welche di-(C&sub1;-C&sub4;)Alkylester einer
aliphatischen Dicarbonsäure mit 6-10 Kohlenstoffatomen sind.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome des aliphatischen gesättigten
Monocarbonsäure-C&sub1;-C&sub4;-Alkylesters 8-22 beträgt.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß der aliphatische Monocarbonsäure-Niederalkylester ein oder
mehrere Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyloctanoat,
Ethyldecanoat, Ethylhexanoat, Ethyllaurat, Ethylmyristat,
Isopropylmyristat, Butylmyristat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, Methyloleat,
Ethyloleat und Butyloleat, ist.
4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome des aliphatischen Dicarbonsäure-di-
Niederalkylesters 10-14 beträgt.
5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
der aliphatische Dicarbonsäure-di-Niederalkylester ein oder mehrere
Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylsebacat,
Diisopropyladipat, Diethylsuberat und Diethyladipat, ist.
6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
der aliphatische Monocarbonsaure-Niederalkylester oder der aliphatische
Dicarbonsäure-di-Niederalkylester im Bereich von 0,1-20 Gew.Teilen auf
einen Gewichtsteil aktiven Inhaltsstoff enthalten ist.
7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
die Menge des darin enthaltenen Esters im Bereich von 2-10 Gew.Teilen pro
Gewichtsteil aktiven Inhaltsstoffs liegt.
8. Flüssigpräparate, eine ölige Salbe, Gele, Cremes, Lotionen und
Sprays, umfassend die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
9. Verwendung einer Zusammensetzung zur perkutanen Verabreichung
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur
Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, die durch Histamin verursacht
werden.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die
Krankheiten allergisches Bronchialasthma, allergische Dermatitis und
allergische Rhinitis sind.
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