DK153795B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 20-deoxo-tylosin-macrolid-derivater eller farmaceutisk acceptable salte - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 20-deoxo-tylosin-macrolid-derivater eller farmaceutisk acceptable salte Download PDFInfo
- Publication number
- DK153795B DK153795B DK087783A DK87783A DK153795B DK 153795 B DK153795 B DK 153795B DK 087783 A DK087783 A DK 087783A DK 87783 A DK87783 A DK 87783A DK 153795 B DK153795 B DK 153795B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- deoxo
- tylosin
- formula
- cha
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
o
DK 153795B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 20-deoxo-tylosin-macrolid-deri-vater, der minder om det velkendte terapeutiske middel tylo-sin, jfr. f.eks. Tetrahedron Letters, 2339 (1970) og USA-pa-5 tentskrift nr. 3.178.341, men hvor C-20-stillingen i macro-lid-systemet er substitueret med en aminofunktion.
Til trods for tylosins store værdi eksisterer der et vedvarende behov for udvikling af nye antibiotics, både på grund af muligheden for at tilvejebringe mere aktive deri-10 vater, der muligvis har et bredere aktivitetsspektrum,og på grund af mikroorganismers kendte tilbøjelighed til at udvikle resistens. Uheldigvis har kemisk modifikation af tylo-sin-lignende macrolider vist sig at være yderst vanskelig. Faktisk er forskere, der har tilstræbt at finde nye deriva-15 ter af denne type, i hovedparten af tilfældene blevet tvunget til at søge efter nye mikroorganismer i det håb, at der ved deres dyrkning tilfældigt ville dannes beslægtede forbindelser af interesse.
Det har nu overraskende vist sig, at C-20-alde-20 hydgruppen i tylosin-lignende strukturer ved reduktiv aminering kan omdannes til en C-20-aminofunktion uden samtidig ødelæggelse af macrolid-systemet, og det har endvidere vist sig, at sådanne derivater er i besiddelse af en signifikant antibiotisk aktivitet, især en aktivitet over for Pasteurella-25 -organismer, der er overraskende bedre end aktiviteten af de nært beslægtede forbindelser tylosin og desmycosin, jfr. det følgende.
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte 20-deoxo-tylosin-30 -macrolider med den almene formel 35 2
O
DK 153795B
λ |10 ef-CHe ,·1 1 7·ν 23 / \ CH3—#12 β #—CH2—CHs—X (ι) 5 If, [ 18 20 - / R-CH2—· 14 1 4# \ CH3-CH2--L5 λ ο yi-OH γ ?Η - - \wa /Wx ρ <Γ sV-Å-CHe
10 V
π CHs OH 6' i hvilken R er hydrogen, hydroxyl eller mycinosyloxy, og X er en gruppe med formlen 15 /*10 -N ,, ^R11 i hvilken 20 R10 og R·1"1 hver for sig betyder hydrogen, C^-C^-alkyl,
Cs-CiQ-oycloalkyl eller en gruppe med formlen -(CH2)n-Ph 25 hvor n er 0, 1 eller 2, og Ph betyder phenyl, der eventuelt er substitueret med C^-C^-alkoxycarbonyl, amino, halogen, C^-C^-alkyl eller C-^-C^-alkoxy, eller R^-0 og R^ sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttede, danner en heterocyclisk mættet ring indeholdende 30 5 til 7 ringatomer og oxygen eller nitrogen som et yder ligere heteroatom, eller disse forbindelsers farmaceutisk acceptable salte.
Skønt der ikke er angivet nogen stereokemisk konfiguration i den ovenfor viste strukturf omel, skal det 35 forstås, at de stereokemiske forhold er identiske med tylo-sins. Aminosukkeret er mycaminose.
O
3
DK 153795B
Betegnelsen "C^-C^Q-cycloalkyl" som her anvendt refererer til carbocycliske grupper indeholdende fra 3 til 10 carbonatomer og omfatter sådanne grupper som cyclobutyl, . cyclohexyl, cyclooctyl og adamantyl. Betegnelsen "C^-C^-alkyl" 5 refererer til lige eller forgrenede alkylgrupper indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer og omfatter sådanne grupper som methyl, ethyl, n-propyl og isopropyl.
Forbindelser med formlen (I), i hvilken R er mycino-syloxy, er foretrukne forbindelser.
10 Når R10 og R11 er kombineret til dannelse af en mættet heterocyclisk ring indeholdende 5 til 7 ringatomer, og der som et yderligere heteroatom er inkluderet oxygen eller nitrogen, kan der som typiske eksempler på sådanne grupper nævnes piperazino og morpholino. Det vil forstås, at den 15 heterocycliske ring skal indeholde to heteroatomer.
En yderligere klasse forbindelser af interesse, der kan nævnes, er de forbindelser, i hvilke X betyder amino, dimethylamino, anilino, N-methylanilino, o-ethoxycarbonylanilino, benzylamino, aminobenzylamino, halogenbenzylamino, 20 cyclohexylamino eller morpholino.
I øjeblikket foretrukne forbindelser, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er følgende: 20-deoxo-20-(N-benzylamino)-demycarosyltylosin og 25 20-deoxo-20-(N-morpholino)-demycarosyltylosin og deres farmaceutisk acceptable salte.
Macroliderne med formlen (I) er på grund af tilstedeværelsen af aminofunktioner ved C-20 og 03' i stand til at danne syreadditionssalte. Sådanne salte er, så længe 30 de er tilstrækkeligt ikke-toksiske til at kunne anvendes ved kemoterapi af varmblodede dyr, dvs. farmaceutisk acceptable salte, nyttige som antibiotica.
Repræsentative salte af denne type omfatter de salte, der dannes ved standardreaktioner med både organiske og 35 uorganiske syrer, f.eks. svovlsyre, saltsyre, phosphorsyre, eddikesyre, ravsyre, citronsyre, mælkesyre, maleinsyre, fumar- 4
O
DK 153795B
syre, palmitinsyre, cholinsyre, pamoinsyre, slimsyre, D-glutaminsyre, d-camphersyre, glutarsyre, glycolsyre, phthal-syre, vinsyre, myresyre, laurinsyre, stearinsyre, salicylsyre, methansulfonsyre, benzensulfonsyre, sorbinsyre, picrinsyre, 5 benzoesyre og kanelsyre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man (a) reduktivt aminerer et aldehyd med den almene formel Λ / c
CHsyj \-CHs-CHO
/ °^/\ (II)
15 T \ OH
CHs-CHs—·. A yf-QH V Γ
VtV f3 (f V4-CH3 pt CHs ok 20 i hvilken R har den ovenfor angivne betydning, under anvendelse af et amineringsmiddel med den almene formel /R10 HN ιη (III)
Nr11 25 i hvilken R^ og har den ovenfor angivne betydning, eller et syreadditionssalt deraf, eller (b) fraspalter mycarose-sukkeret fra et macrolid svarende til formlen (I), men hvor H-atomet i 4'-OH-gruppen er erstattet med 30 mycarosyl, ved syrehydrolyse, og eventuelt underkaster et produkt fra reaktion (a) eller (b) en saltdannelse.
Den reduktive aminering udføres fortrinsvis under anvendelse af et cyanoborhydrid med formlen MBH^CN, hvor M 35 er et metal fra gruppe I A eller ammonium, idet natriumcyano-borhydrid er det i praksis foretrukne reagens.
DK 153795B
5
O
Opløsningsmidlet til reaktionen vil normalt være et indifferent polært organisk opløsningsmiddel såsom en C-^-C^-alkanol, fortrinsvis methanol. Typiske reaktionstemperaturer for omsætningen vil variere fra 0 til 60°C, idet tem-5 peraturer fra 20 til 40°C foretrækkes. Reaktionen bør normalt udføres under neutrale betingelser (pH-værdi fra 6 til 8).
Reaktionen udføres fortrinsvis under anvendelse af et overskud af amineringsmiddel med formlen (III), typisk fra 2 til 3 ækvivalenter. Dehydratiseringsmidler såsom 4A-mole-10 kylsigte eller vandfrit natrium- eller magnesiumsulfat kan også med fordel anvendes ved reaktionen.
Alternativt kan den reduktive aminering udføres ved reduktion af C-20-aldehydfunktionen til det tilsvarende C-2 0--hydroxymethylderivat. Denne hydroxymethylgruppe kan derpå 15 på passende måde modificeres til en gruppe med formlen -C^L, hvor L er en fraspaltelig gruppe, der er i stand til at undergå nucleophil ombytning ved hjælp af amineringsmidlet med formlen (III). Eksempelvis kan C-20-hydroxylgruppen ved én metode omdannes til en trifluormethansulfonylgruppe (triflat-20 gruppe), som om ønsket yderligere kan omdannes til et iod- radikal. Ved en anden metode kan iodderivatet dannes direkte ved tilsætning af iod (opløst i et egnet opløsningsmiddel såsom dimethylformamid) til en opløsning af 20-hydroxymethyl-derivatet og triphenylphosphin under en nitrogenatmosfære.
25 Den fraspaltelige gruppe ved C-20 (iod, triflat etc.) kan derefter fortrænges ved reaktion med amineringsmidlet i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, til dannelse af forbindelser med formlen (I).
Hydrolyse af forbindelser svarende til formlen (I), men 30 hvor H-atomet i 4'-OH-gruppen er erstattet med mycarosyl, kan udføres under anvendelse af konventionelle metoder såsom de, der er beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.459.853.
Eksempelvis kan mycarosesukkeret fraspaltes hydroly-35 tisk ved en pH-værdi på mindre end 4, fortrinsvis i området fra 0,5 til 2,0, ved en temperatur i området fra 0 til 60°C, be- 6
O
DK 153795B
kvemt ved en temperatur omkring stuetemperatur. Hydrolysen kan udføres under anvendelse af en stærk vandig mineralsyre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre, eller en stærk organisk syre såsom p-toluensulfonsyre.
5 Ligeledes kan mycinose-sukkerdelen fjernes hydroly- tisk, omend der kræves mere drastiske betingelser, og idet der må drages nogen omsorg til undgåelse af ødelæggelse af macrolid-systemet. Længere reaktionstider er nødvendige, og pH-værdien bør holdes i området fra 1,5 til 2,5. Højere tem-10 peraturer er også nødvendige, typisk i området fra 80 til 130°C, fortrinsvis fra 90°C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. På grund af de vanskeligheder, der er forbundet med spaltning af mycinose-sukkeret, fremstilles forbindelser med formlen (I), i hvilken 15 R er hydroxy, bedst ved den reduktive aminering af et udgangsmateriale med formlen (II), i hvilken R er hydroxy.
Aldehyderne med formlen (II) er kendt fra litteraturen, og dette gælder også deres fremstilling, jfr. f.eks. USA-patentskrifterne nr. 3.178.341, 4.321.361 og 4.321.362.
20 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er aktive mod både gram-positive organismer, f.eks. Streptococcus pyogenes, og mod Mycoplasma. Forbindelserne er som nævnt også aktive mod visse gram-negative bakterier, f.eks. Pasteurella sp. Endvidere absorberes forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen 25 godt oralt og giver gode blodniveauer. Disse egenskaber gør forbindelserne klart anvendelige til hindring eller behandling af mikrobielle infektioner hos varmblodede dyr.
Til dette formål kan en kemoterapeutisk virksom mængde af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk accep-30 tabelt salt deraf indgives parenteralt eller oralt til et inficeret eller udsat varmblodet dyr. Forbindelserne kan også indgives ved indblæsning, dvs. ved indblæsning af forbindelsen i form af et medikeret støv i et lukket område eller rum, hvori dyr eller fjerkræ holdes. Dyrene eller 35 fjerkræet indånder det medikerede støv, der er til stede i luften (det medikerede støv optages også i legemet gennem 7
O
DK 153795B
øjnene, en proces, der kaldes intraokular injektion), og beskyttes eller behandles på denne måde.
I den følgende tabel er der angivet aktivitetsdata (minimale hæmmende koncentrationer (MIC) bestemt overfor 5 Pasteurella-organismer ved standard-agarfortyndingsbe-stemmelse under anvendelse af en konventionel mediefor-tyndings-mikroliter-test) dels for tylosin og for desmycosin, dels for en række repræsentative forbindelser med formlen (I): 10 MIC-værdier (mikrogram/ml)
Organisme
Pasteurella Pasteurella
Forbindelse multocida (40G) hemolytica (23c)
Tylosin 50 50 15 Desmycosin 25 25 20-Deoxo-20-(Ν,Ν-dipropylamino)- -demycarosyltolysin 12,5 12,5 20-deoxo-20-(N-benzylamino)- -demycarosyltylosin 6,25 6,25 20-Deoxo~20-(N,N-dicyclohexyl- 20 -amino)-demycarosyltolysin 6,25 6,25 20-Deoxo-20-(N-morpholino)- -demycarosyltylosin 12,5 12,5 20-Deoxo-20-(Ν,Ν-dibenzylamino)- -demycarosyltolysin 12,5 12,5 20-Deoxo-20-(Ν,Ν-dibutylamino)- 25 -demycarosyltylosin 12,5 12,5
Størrelsen af den dosis, der er nødvendig til at kontrollere infektionen, vil variere med infektionens svær-30 hed og alderen, vægten og tilstanden af det dyr, der behand les. Den totale dosis, der kræves, når der anvendes parenteral indgivelse, vil imidlertid normalt ligge i området fra 1 til 100 mg pr. kg, fortrinsvis fra 1 til 50 mg pr. kg.
Den dosis, der kræves til oral indgivelse, vil almindeligvis 35 ligge i området fra 1 til 300 mg pr. kg og fortrinsvis i området fra 1 til 100 mg pr. kg.
8
O
DK 153795B
Veterinærpræparater indeholdende de aktive stoffer indeholder som aktiv bestanddel et macrolid med formlen (I) eller, et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i forbindelse med ét eller flere fysiologisk acceptable bærestoffer eller 5 medier derfor.
Ofte er den mest praktiske måde til indgivelse af forbindelserne en inkorporering af et præparat i dyrets foder eller drikkevand. Der kan anvendes forskellige foderformer, herunder gængse tørfodere, flydende fodere og 10 pelletiserede fodere.
De anvendte metoder til indføring af veterinærmedicin i dyrefoder er velkendte. En foretrukken metode består i at fremstille en koncentreret forblanding, der derpå anvendes til fremstilling af medikeret foder. Typiske forblan-15 dinger kan indeholde fra 1 til 400 gram aktiv bestanddel pr. kg forblanding og kan være på enten flydende eller fast form.
Den endelige sammensætning af foder til dyr eller fjerkræ vil afhænge af den mængde medikament, der skal ind-20 gives. Konventionelle metoder til formulering, blanding og pelletisering af foder kan alle anvendes til fremstilling af foder indeholdende den aktive bestanddel.
Injicerbare præparater, der indeholder de her omhandlede forbindelser, kan enten være på suspensions- eller på op-25 løsningsform. Ved fremstillingen af egnede præparater er det i almindelighed således, at vandopløseligheden af syreadditionssaltene er større end for de frie baser. Ligeledes er baser med formlen (I) mere opløselige i fortyndede syrer eller i sure opløsninger end i neutrale eller basiske opløs-30 ninger.
På opløsningsform er den aktive forbindelse opløst i et fysiologisk acceptabelt medium. Sådanne medier omfatter et egnet opløsningsmiddel, et konserveringsmiddel, såsom benzyl-alkohol, såfremt dette er nødvendigt, og pufferstoffer. An-35 vendelige opløsningsmidler omfatter f.eks. vand og vandige alkoholer, glycoler og carbonatestere såsom diethylcarbonat.
O
DK 153795B
9 Sådanne vandige opløsninger indeholder i almindelighed ikke mere end 50% af det organiske opløsningsmiddel på rumfangsbasis.
Injicerbare suspensionspræparater kræver et flydende 5 suspensionsmedium med eller uden tilsætningsstoffer som medium eller bærer. Suspensionsmediet kan f.eks. være vandig polyvinyl pyrrolidon, indifferente olier såsom vegetabilske olier eller højraffinerede mineralolier, eller vandig carboxy-methylcellulose.
10 Egnede fysiologisk acceptable tilsætningstoffer er nødvendige til at holde den aktive forbindelse suspenderet i suspensionspræparater. Tilsætningsstofferne kan udvælges blandt fortykkelsesmidler såsom carboxymethylcellulose, poly-vinylpyrrolidon, gelatine og alginaterne. Mange overfladeis aktive midler kan også anvendes som suspensionsmidler, og lecithin, alkylphenol-polyethylenoxid-addukter, naphthalensulfo-nater, alkylbenzensulfonater og polyoxyethylen-sorbitanestere er nyttige suspensionsmidler.
Mange stoffer, der påvirker hydrofiliteten, masse-20 fylden og overfladespændingen af det flydende suspensionsmedium kan anvendes som hjælpemidler ved fremstillingen af injicerbare suspensioner i individuelle tilfælde. Eksempelvis er silicone-antiskummidler, sorbitol og sukkerarter alle nyttige suspenderingsmidler.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.
30 35
DK 153795 B
10 o
Eksempel 1 20-Deoxo-20-(Ν,Ν-dibenzylamino)-demycarosyltolysin 5 g demycarosyltylosin, 7,9 g dibénzylamin-hydrochlorid og 1,4 g natriumcyanoborhydrid opløses i 50 ml methanol, og 5 blandingen får lov at reagere under en nitrogenatmosfære i 5 timer ved stuetemperatur. Efter at reaktionen er fuldstændig, hældes reaktionsblandingen ud i 500 ml af en kold, mættet vandig na-triumbicarbonatopløsning og ekstraheres med 3 gange 100 ml chloroform. Det resulterende chloroformlag tørres over vand-10 frit natriumsulfat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk, hvorved der fås et råprodukt. Det rå produkt renses ved kolonnechromatografi under anvendelse af silicagel som den stationære fase og en blanding af chloroform, methanol og koncentreret ammoniumhydroxid i forholdet 15:1:0,05 som 15 elueringsmiddel, og der fås herved det i overskriften angivne produkt i et udbytte på 95%.
NMR:£(ppm): 1,77 (s, H22) , 2,46 (s, C3,-N (Me)2), 3,50 (s, e2,-,-0Me), 3,60 (s, C3,,-OMe), 4,54 (d, H·^,), 5,06 20 (bt, H^3), 5,90 (bd, H^3), 6,25 (d, H^q), ca. 7,3 (benzylpro-ton)
Eksempel 2 25 20-Deoxo-20-(N-benzylamino)demycarosyltylosin 1 g 20-deoxo-20 (N-benzylamino.)-tylosin opløses i 30 ml 0,1 N saltsyre, og blandingen får lov at reagere ved stuetemperatur i 19 timer. Efter at reaktionen er fuldstændig, vaskes reaktionsblandingen med 30 ml chloro-30 form, og pH-værdien af det resulterende vandige lag indstilles på 8,0 med 1 N natriumhydroxidopløsning. Opløsningen ekstraheres derpå med 3 gange 100 ml chloroform, og chloroformlaget tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til tørhed, hvorved der fås 35 820 mg af et bleggult råmateriale. Det rå materiale renses ved kolonnechromatografi under anvendelse af silicagel
DK 153795B
11 o som den stationære fase og en blanding af chloroform^ methanol og koncentreret ammoniumhydroxid i forholdet.
20:1:0,05 som elueringsmiddel, hvorved der fås 620 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et hvidt mate-5 riale i et udbytte på 72%.
Elementæranalyse for C4gH74N2^13 (m°lekylvægt 862): Fundet: C = 64,10%, H = 8,60%, N = 3,20%, O = 24,10% Beregnet: C = 64,04%, H = 8,58%, N = 3,25%, O = 24,13% Smeltepunkt: 88,5-91,5°C
10 Specifik drejning: [a]j^ = -35,2° (c=l> ,methanol)
Ultraviolet absorptionsspektrum: ^CH3OH _ 284 (£ 22.000) max 15 Infrarødt absorptionsspektrum (KBr-metode): 3440, 2980, 2950, 1710, 1680, 1590, 1460, 1350, 1165, 1090 cm”1.
Massespektrum (m/e): 756, 672, 565, 482, 174, 91.
På lignende måde fremstilles: 20 Eksempel 3
20-Deoxo-20-{N-methylanilino) -demycarosyltolysin Smeltepunkt: 95,5-98,5°C
Ultraviolet absorptionsspektrum:Λ(£) · 283 nm (20.600) 25 Massespektrum (m/e): 862, 688, 190, 174.
NMR, s (ppm) : 1,77 (s, H22) i 2,49 (s, C3r-N(Me)2), 2,87 (s, C2Q-N-Me), 3,46 (s, C2,,-OMe), 3,59 (s, C3tl-OMe), 4,33 (d, Hlt) 4,56 (d, Ηχ,), 5,00 (dt, Ηχ5), 5,84 (bd, H13), 6,63 (d, H^q), 6,70 (d, o-H-anilino), 6,73 (d, p-H-anilino), 30 7,20 (d, m-H-anilino) , ca. 7,2 (H^)
Udbytte: 43%.
35 12
O
DK 153795B
Eksempel 4 20-Deoxo-20-(Ν,Ν-dimethylamino)-5-O-mycaminosyltylonolid 100 mg 5-O-mycaminosyltylonolid, 137 mg dimethylamin--hydrochlorid og 42 mg natriumcyanoborhydrid opløses i 2 ml 5 methanol, og blandingen får lov at reagere under en nitrogen-atmosfære ved stuetemperatur i 1 1/2 time. Efter at reaktionen er fuldstændig, udhældes reaktionsblandingen i en vandig, kold, mættet natriumbicarbonatopløsning og ekstraheres derefter med 3 gange 10 ml chloroform. Det resulterende chloroformlag 10 tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk, hvorved man får den i overskriften angivne forbindelse i form af et råprodukt. Dette materiale renses ved silicagel-kolonnechromatografi under anvendelse af en blanding af chloroform, methanol og koncentreret ammoni-15 umhydroxid i forholdet 5:1:0,05 som elueringsmiddel, hvorved der fås 73,6 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et hvidt materiale. Udbytte 70%.
NMR: δ(ppm): 1,70 (s, H22), 2,20 (s, C20-N(Me)2), 20 2,46 (s, C3,-N(Me)2), 4,25 (d, 4,88 (bt, Ηχ5) , 5,88 (d, H13), 6,23 (d, H10), 7,26 (d, H^) .
Eksempel 5 2O-Deoxo-2 0- (N-ben zylam'inoQ - 23-deoxy—S-Q-mygaminosy 1 ty lono 1 id 25 500 mg 23-deoxy-5-0-mycaminosyltylonolid, 1,2 g ben- zylamin-hydrochlorid og 216 mg natriumcyanoborhydrid opløses i 10 ml methanol, og blandingen får lov at reagere under nitrogen ved stuetemperatur i 3 timer. Efter at reaktionen er fuldstændig, udhældes reaktionsblandingen i en kold, vandig, 30 mættet natriumbicarbonatopløsning, og der ekstraheres derpå med 3 gange 50 ml chloroform. Det resulterende chloroformlag tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres derpå til tørhed under formindsket tryk til dannelse af et råprodukt. Dette materiale renses ved silicagel-kolonne-35 chromatografi under anvendelse af en blanding af chloroform, methanol og koncentreret ammoniumhydroxid i forholdet
O
DK 153795B
13 15:1:0,05 som elueringsmiddel, hvorved man får den i overskriften angivne forbindelse i en mængde på 376 mg i form af et hvidt materiale. Udbytte 65%.
Smeltepunkt: 76-77,5°C
OQ o 5 [a]^ : -13,4 (c=l, methanol)
Eksempel 6 20-Deoxo-20-:(N,N-dibenzylamino) -demycarosyltylosln 1 g tylosin opløses i 0,2 N saltsyre, og blandingen 10 får lov at reagere ved stuetemperatur i 4 timer. Efter at reaktionen er fuldstændig, vaskes reaktionsblandingen med 20 ml chloroform. Det resulterende vandige lag indstilles på en pH-værdi på 8,0 med 1 N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres dernæst med 3 gange 30 ml chloroform. Efter tør-15 ring af chloroformlaget over vandfrit natriumsulfat koncentreres opløsningen til tørhed under formindsket tryk, hvorved der fås en kvantitativ mængde af et bleggult produkt. Det rå produkt (hovedsageligt bestående af demycarosyltylosin), 0,5 ml dibenzylamin og 330 mg natriumcyanoborhydrid opløses i 10 ml 20 methanol. Blandingen får lov at reagere under nitrogen ved stuetemperatur i 4 timer. Efter at reaktionen er fuldstændig, udhældes reaktionsblandingen i 50 ml af en kold, vandig, mættet natriumbicarbonatopløsning, og der ekstraheres derefter med 3 gange 50 ml chloroform. Chloroform-25 laget tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk, hvorved der fås et råprodukt, der renses ved silicagel-kolonnechromatografi under anvendelse af en blanding af chloroform, methanol og koncentreret ammoniumhydroxid i forholdet 25:1:0,05 som elueringsmiddel.
30 Herved fås den i overskriften angivne forbindelse i form af et hvidt materiale i en mængde på 950 mg. Udbytte 95%.
NMR: ^(ppm): 1,77 (s, H22) , 2,46 (s, C3,-N(Me)2)/ 3,50 (s, C2,,-OMe), 3,60 (s, C3,,-OMe), 4,54 (d, H^,), 5,06 (bt, H^5), 5,90 (bd, H13), 6,25 (d, H^q), ca. 7,3 (benzyl-35 proton) På lignende måde fremstilles:
O
DK 153795B
14
Eksempel 7
20-Deoxo-20-(N-cyclohexylamino)-demycarosyltylosin Smeltepunkt: 98,5-103,0°C
[a]^: -21,9° (c=l, methanol) 5 Ultraviolet absorptionsspektrum: (£): 284 nm (22.400)
Massespektrum (m/e): 854, 664, 473, 175, 174.
Udbytte: 93%
Eksempel 8 10 20-Deoxo-29-'(N-morpholino) -demycarosyltylosin
Smeltepunkt: 108,0-110,0°C
MeOH
Ultraviolet absorptionsspektrum: Amax (£) : 283 nm (19.500)
Massespektrum (m/e): 842, 824, 669, 477, 461, 174.
Udbytte: 44% 15
Den antibakterielle aktivitet af et repræsentativt udvalg af forbindelserne med formlen (I) fremgår af den følgende tabel, der viser resultaterne af en række forsøg til bestemmelse af den minimale inhiberende koncentration (MIC) 20 under anvendelse af standard-agarfortyndings-metoder (24 timers dyrkning ved 37°C).
25 30 35
DK 153795B
O
15
Tabel
Minimal inhiberende koncentration (mikrogram/ml)_
Testorganisme _Eksempel nr._ ' 5 2_3_7_8
Staphylococcus aureus FDA 209P 0,4 0,4 1,56 0,4
Bacillus subtilis PCI 219 0,4 0,4 0,78 3,12
Bacillus cereus 10 IFO 3001 0,4 <0,1 0,78 0,2
Micrococcus luteus PCI 1001 <0,1 <0,1 <0,1 <0,2
Mycobacterium smegmatis ATCC 607 3,12 25 100 50
Escherichia 15 coli NIHJ 25 >100 50 12,5
Klebsiella pneumoniae PCI 602 50 50 50 12,5
Salmonella typhimurium KB 20 50 >100 100 100 20
Det er endvidere værd at notere, at forbindelsen 20-deoxo-20-(N-benzyl amino)-demycarosyltylosin, når den indgives oralt til mus, der er inficeret med Streptococcus 25 pyogenes, udviser en aktivitet (ED^-værdi på 39 mg pr. kg), der er næsten dobbelt så stor som aktiviteten af demycarosyltylosin.
30 35
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 20-deoxo-tylosin-macrolid-derivater med den almeneformel 5 Å i p / \ CH3-| V-CH2-CHs-X (I)
10 R-CHe-J Y 'v A i-OH ] f VIV y-\ fs ^>-Å-CHa
15 Uh i hvilken R betyder hydrogen, hydroxyl eller mycinosyloxy, og X betyder en gruppe med formlen V° Λ Rn 20. i hvilken R^° og R11 hver for sig betyder hydrogen, C^-C^-alkyl, Cs-Cio-oycloalkyl eller en gruppe med formlen -(CH2)n-Ph, hvor n er 0, 1 eller 2, og Ph betyder phenyl, der eventuelt 25 er substitueret med CpC^-alkoxycarbonyl, amino, halogen, C-j-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxy, eller Ri® og R^ sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttede, danner en heterocyclisk mættet ring indeholdende 5 til 7 ringatomer og oxygen eller nitrogen som et yder-30 ligere heteroatom, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man (a) reduktivt aminerer et aldehyd med formlen 35 DK 153795B / \ CHa—i CH2—CHO
5. CHa X / VX (II) R-CHe-f Y \ Wr </ V-N-CHa 1° pi CHa OH i hvilken R har den ovenfor angivne betydning, under anvendelse af et amineringsmiddel med formlen /R10
15 HN 1Ί (III) ,s Nr11 35 O DK 153795B
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1/ kendetegne t ved, at der fremstilles 20-deoxo-20-(N-benzylamino)-de-mycarosyltylosin.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at der fremstilles 20-deoxo-20-(N-morpholino)-demycaro- syltylosin. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2948082 | 1982-02-25 | ||
| JP57029480A JPS58146595A (ja) | 1982-02-25 | 1982-02-25 | マクロライド系抗生物質 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK87783D0 DK87783D0 (da) | 1983-02-24 |
| DK87783A DK87783A (da) | 1983-08-26 |
| DK153795B true DK153795B (da) | 1988-09-05 |
| DK153795C DK153795C (da) | 1989-01-23 |
Family
ID=12277244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK087783A DK153795C (da) | 1982-02-25 | 1983-02-24 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 20-deoxo-tylosin-macrolid-derivater eller farmaceutisk acceptable salte |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4440759A (da) |
| EP (1) | EP0087921B1 (da) |
| JP (1) | JPS58146595A (da) |
| KR (1) | KR850000962B1 (da) |
| AT (1) | ATE16008T1 (da) |
| AU (1) | AU555979B2 (da) |
| CA (1) | CA1202022A (da) |
| CS (1) | CS235309B2 (da) |
| DD (1) | DD210283A5 (da) |
| DE (1) | DE3360951D1 (da) |
| DK (1) | DK153795C (da) |
| ES (2) | ES520037A0 (da) |
| FI (1) | FI72322C (da) |
| GB (1) | GB2115813B (da) |
| GR (1) | GR78112B (da) |
| HU (1) | HU194269B (da) |
| IL (1) | IL67973A0 (da) |
| NZ (1) | NZ203365A (da) |
| PH (1) | PH18435A (da) |
| PL (1) | PL138759B1 (da) |
| PT (1) | PT76272B (da) |
| RO (1) | RO85833B (da) |
| SU (1) | SU1360588A3 (da) |
| ZA (1) | ZA831206B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL69666A (en) * | 1982-09-13 | 1987-10-20 | Lilly Co Eli | 20-amino-20-deoxo-5-o-mycaminosyl-23-o-mycinosyltylonolide derivatives,their preparation and veterinary antibiotic use |
| US4820695A (en) * | 1982-09-13 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics |
| US4443436A (en) * | 1982-09-13 | 1984-04-17 | Eli Lilly And Company | C-20-Modified macrolide derivatives of the macrolide antibiotics tylosin, desmycosin, macrocin, and lactenocin |
| ZA841277B (en) * | 1983-02-28 | 1985-09-25 | Lilly Co Eli | C-20-and c-23-modified macrolide derivatives |
| US4629786A (en) * | 1983-02-28 | 1986-12-16 | Eli Lilly And Company | C-20- and C-23 modified macrolide derivatives |
| IL71032A0 (en) * | 1983-02-28 | 1984-05-31 | Lilly Co Eli | C-20 and c-23-modified macrolide derivatives |
| US4801721A (en) * | 1984-08-16 | 1989-01-31 | Ryan James W | Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides |
| US4921947A (en) * | 1986-03-31 | 1990-05-01 | Eli Lilly And Company | Process for preparing macrolide derivatives |
| FR2638458A1 (fr) * | 1988-10-27 | 1990-05-04 | Adir | Nouveaux derives de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5354708A (en) * | 1992-06-04 | 1994-10-11 | Taskar Nikhil R | Method of nitrogen doping of II-VI semiconductor compounds during epitaxial growth using an amine |
| TW309505B (da) * | 1993-03-31 | 1997-07-01 | Toto Ltd | |
| AU3121095A (en) * | 1994-09-22 | 1996-04-09 | Pfizer Inc. | Antibiotic macrolides |
| EP0778283A3 (en) * | 1995-12-05 | 1998-01-28 | Pfizer Inc. | Antibiotic macrolides |
| CN110590885A (zh) * | 2019-09-30 | 2019-12-20 | 郑州大学 | 20-取代-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯衍生物 |
| CN117304241B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-03-01 | 中国农业科学院饲料研究所 | 一种大环内酯类化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3178341A (en) * | 1960-06-27 | 1965-04-13 | Lilly Co Eli | Antibiotics tylosin and desmycosin and derivatives thereof |
| GB1587685A (en) * | 1977-03-09 | 1981-04-08 | Microbial Chem Res Found | Macrolactone derivatives and their production |
| JPS53132584A (en) * | 1977-04-26 | 1978-11-18 | Toyo Jozo Co Ltd | 18-cyano-18-substituted amino-18-deoxy-macrolide anibiotic substance derivative |
| NL8004922A (nl) * | 1979-09-19 | 1981-03-23 | Toyo Jozo Kk | Deformyltylosinederivaten. |
| US4279896A (en) * | 1980-06-23 | 1981-07-21 | Schering Corporation | Novel 20-imino macrolide antibacterial agents |
-
1982
- 1982-02-25 JP JP57029480A patent/JPS58146595A/ja active Granted
-
1983
- 1983-02-21 CS CS831163A patent/CS235309B2/cs unknown
- 1983-02-22 PH PH28552A patent/PH18435A/en unknown
- 1983-02-22 IL IL67973A patent/IL67973A0/xx unknown
- 1983-02-22 FI FI830585A patent/FI72322C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-22 NZ NZ203365A patent/NZ203365A/en unknown
- 1983-02-22 PT PT76272A patent/PT76272B/pt unknown
- 1983-02-23 GR GR70585A patent/GR78112B/el unknown
- 1983-02-23 DE DE8383300953T patent/DE3360951D1/de not_active Expired
- 1983-02-23 AT AT83300953T patent/ATE16008T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-23 EP EP83300953A patent/EP0087921B1/en not_active Expired
- 1983-02-23 GB GB08305005A patent/GB2115813B/en not_active Expired
- 1983-02-23 KR KR1019830000732A patent/KR850000962B1/ko active IP Right Grant
- 1983-02-23 DD DD83248168A patent/DD210283A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-23 CA CA000422205A patent/CA1202022A/en not_active Expired
- 1983-02-23 PL PL1983240735A patent/PL138759B1/pl unknown
- 1983-02-23 SU SU833555405A patent/SU1360588A3/ru active
- 1983-02-23 ZA ZA831206A patent/ZA831206B/xx unknown
- 1983-02-24 ES ES520037A patent/ES520037A0/es active Granted
- 1983-02-24 AU AU11801/83A patent/AU555979B2/en not_active Ceased
- 1983-02-24 HU HU83642A patent/HU194269B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-02-24 RO RO110152A patent/RO85833B/ro unknown
- 1983-02-24 DK DK087783A patent/DK153795C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-24 US US06/469,535 patent/US4440759A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-10-17 ES ES526529A patent/ES8505207A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100486053B1 (ko) | 신규에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도 | |
| DK2125850T3 (da) | Makrocykliske polymorfer, sammensætninger omfattende sådanne polymorfer, fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse deraf | |
| DK153795B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 20-deoxo-tylosin-macrolid-derivater eller farmaceutisk acceptable salte | |
| EP0649430B1 (en) | Derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides | |
| US8518899B2 (en) | Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs and methods of use and manufacture thereof | |
| EP0103465B1 (en) | 20-amino macrolide derivatives | |
| US5716939A (en) | Amide derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides | |
| EP0203621B1 (en) | C-20-modified macrolide derivatives | |
| EP0124216A1 (en) | C-20- and C-23-modified macrolide derivatives | |
| US4452784A (en) | C-23-Modified derivatives of DMT | |
| EP1259923B1 (en) | Anti-infective agents useful against mulitidrug-resistant strains of bacteria | |
| US4174391A (en) | Spiramycin esters | |
| AT390733B (de) | Verfahren zur behandlung oder unterdrueckung mikrobieller infektionen in einem warmbluetigen tier | |
| AU2008209580B2 (en) | Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof | |
| AU2012244278B2 (en) | Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof | |
| JPH01230582A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |