HU194269B - Process for producing new 20-amino-tylosine derivatives - Google Patents

Process for producing new 20-amino-tylosine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU194269B
HU194269B HU83642A HU64283A HU194269B HU 194269 B HU194269 B HU 194269B HU 83642 A HU83642 A HU 83642A HU 64283 A HU64283 A HU 64283A HU 194269 B HU194269 B HU 194269B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
deoxo
group
tylosin
preparation
Prior art date
Application number
HU83642A
Other languages
English (en)
Inventor
Satoshi Omura
Akira Nakagawa
Original Assignee
Satoshi Omura
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Satoshi Omura filed Critical Satoshi Omura
Publication of HU194269B publication Critical patent/HU194269B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás makrolid antibiotikumok előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az Ismert gyógyászati hatóanyaghoz, a tilozinhoz (lásd például Tetrahedron Letters, 2339 (1970) és 3.178.341. számú amerikai szabadalmi leírás) hasonló, új vegyületek előállítására, amelyekben a makrolid gyűrűrendszer 20-as szénatonyához egy aminocsoport kapcsolódik.
Annak ellenére, hogy a tilozin igen értékes hatóanyag, továbbra is szükség van úi antibiotikumok keresésére, mégpedig egyrészt abból a célból,hogy hatékonyabb származékokat lehessen előállítani, amelyek hatásspektruma lehetőleg szélesebb, másrészt pedig azért, mert Ismeretes, hogy a mikroorganizmusok rezisztensekké válhatnak. Sajnálatos módon kitűnt, hogy a tilozin-típusú makrolid antibiotikumok kémiai átalakítása rendkívül nehéz. Az ilyen típusú új vegyületek keresésével foglalkozó kutatók az esetek többségében kénytelenek voltak azt az utat követni, hogy új mikroorganizmus törzseket kerestek, amelyek várhatóan hatásos ilyen vegyületeket termelnek.
Azt találtuk, hogy a tilozin-típusú vegyületek 20-as szénatomján szereplő aldehidcsoportot reduktív aminálás útján 20-amino-csoporttá lehet átalakítani, és eközben a makrodik gyűrűrendszer nem szenved károsodást, továbbá az ilyen 20-amino-származácok figyelemreméltó antibiotikus hatást mutatnak. így a találmány tárgya eljárás az értékes antibiotikus hatással rendelkező (1) általános képletű, ahol
R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy micin ozil-oxi-csoport,
0, jelentése hidrogénatom vagy mikrozilcsoport,
X jelentése (al általános képletű csoport, ahol
1) R10 és R‘1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
3-10 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, és Ph jelentése adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
2) R3° és R’ * közül az egyiknek a jelentése (c) általános képletű csoport,ahol R12 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és a másiké hidrogénatom, vagy
3) -NR^R11 jelentése morfolinocsoport, új, makrolid típusú vegyületek előállítására.
Habán az (1) általános képletben nem adtunk meg sztereokémiái konfigurációkat, az ilyen vegyületek sztereokémiája azonos a tilozinéval. A vegyületekben szereplő aminocukor-rész mikaminóz.
A „3-10 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;’ kifejezés 3-10 szénatomot tartalmazó karbociklusos csoportokat jelöl, ilyenek például a ciklobutil-, dklohexil-, ciklooktil- és adamantilcsoport. Hasonló módon, az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat jelöl, ilyenek például a metil-,etil-,n-propil- és izopropilcsoport.
Előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése midnoziloxicsoport és Q jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületek egy további, fifr'elemremdtó csoportját képezik azon (I) általános épletű vegyületek, ahol X jelentése amino-, dimetil-amino-, anllino-, Ν-metíl-anilino-, o-etoxl-karbonll-anilino-, benzil-amino-, dklohexfi-amino- és morfolinocsoport.
A találmány szerinti előnyös vegyületek:
20-dezoxo-20-(N-metil-anilino)-tilozin,
20-de zoxo -20-(N -benzil -amino)-de mikarozil-tilozin-, és a
-de zo xo -2Ö -(N -morfolin o)-de mikarozil -tilozin.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő; hogy valamely (11) általános képletű, ahol
R és Q jelentése a fenti, aldehidet valamely (III) általános képletű, ahol
Rlu és R11 jelentése a fenti, amin vagy savaddíciós sója felhasználásával reduktive amin álunk.
A reduktív aminálást előnyösen valamely MBH3CN általános képletű, ahol M jelentése a periódusos rendszer IA csoportjába tartozó szénatom vagy ammóniumcsoport, ciano-bórhidriddel végezzük; általában nátrium-ciano-bórhidridet használunk.
A reakciót általában valamely semleges, poláros szerves oldószerben, mint például valamely 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolban, előnyösen metanolban végezzük. A reakciót általában 0 °C és 60 °C közötti, és előnyösen 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, általában semleges körülmények között 6 és 8 közötti pH-érték mellett.
A reakciót előnyösen a (III) általános képletű amin fölöslege, általában a (11) általános képletű vegyületre számított 2—3 egyenértéknyi mennyisége jelenlétében végezzük. Vízelvonó szerek, mint például 4 Ápórusméretű molekulaszűrők vagy vízmentes nátrium-szulfát vagy magnézium-szulfát alkalmazása elősegítheti a reakciót.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek hidrolízisét, ahol Qjelentése mikaróz,önmagában ismert módszerekkel végezhetjük, például a 3.459.853. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel.
így pádául a mikarózt 4-nél kisebb pH-értéknél, előnyösen 0,5 és 2,0 közötti pH-értéknél, 0 °C és 60 °C közötti, előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten hidrolitikusan le hasíthatjuk. A hidrolízist erős vizes ásványi anyagokkal, pádául sósavval, kénsawal, vagy pedig erős szerves savakkal, mint pádául p-toluol-szulfonsa vval vége zhe tj töt.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése hidroxilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületeket viszünk a reduktív aminálási reakcióba, ahol R jelentése hidroxilcsoport.
A fentieknek megfelelően a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű makrolid típusú vegyületek, ezek gyógyászatilag elfogadható sói vagy észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű amin vagy ennek savaddíciós sója alkalmazásával reduktive aminálunk,vagy
b) valamely (1) általános képletű, ahol
Qjelentése mikaróz, makrolid vegyületről savas hidrolízis útján lehasltjuk a mikarózt, és Így olyan (1) általános képletű vegyületet állítünk elő,ahol Qjelentése hidrogénatom.
A (II) általános képletű aldehidek ismert vegyületek, előállításukra nézve lásd például a 3.178341., 4321.361. és a 4321362. számú amerikai szabadalmi leírásokat.
A jelen találmány szerinti vegyületek hatékonyak mind a Gram-pozitív baktériumokkal, pádául a
Streplococcus pyogenes-szel, mind pedig a Micoplasina-tajokkal szemben. Az olyan (I) általános képletü vegyületek, ahol Q jelentése hidrogénatom, hatásosak bizonyos Gram-negatív baktériumokkal, mint például Pasteurella-fajokkal szemben is. Továbbá a jelen találmány szerinti vegyületek orálisan (szájon át) jól felszívódnak, és megfelelő vérszintjük alakul ki. É tulajdonságaik révál az ilyen vegyületek felhasználhatók melegvérű állatok mikroorganizmusok által kiváltott fertőzéseinek megelőzésére vagy kezelésére. E célból a fertőzött vagy fertőzésnek kitett melegvérű állatot az (I) általános képletü vegyület kemoterápiásán hatásos mennyiségével kezeljük orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével). E vegyületeket adagolhatjuk belélegeztetés útján is, vagy olymódon, hogy a hatóanyagot tartalmazó port bejuttatjuk az állatok, például baromfi tartására szolgáló zárt térbe. Amikor az állatok belélegzik a levegőben jelenlévő, hatóanyagot tartalmazó port (a hatóanyagot tartalmazó por a szemen keresztül is bejut a testbe, ezt az adagolási módot intraokuláris injakciónak nevezzük), ezzel biztosítjuk az állatok kezelését vagy védelmét.
A fertőzés leküzdéséhez szükséges dózis nagysága a fertőzés súlyosságától, valamint a kezelni kívánt állatok korától, testsúlyától és állapotától függ. Parenterális adagolás esetén a szükséges teljes dózis általában 1 mg/kg és 100 mg/kg között, és előnyösen 1 mg/kg és 50 mg/kg között van. Orális adagoláshoz általában 1 mg/kg és 300 mg/kg közötti, és előnyösen 1 mg/kg és 100 mg/kg közötti dózisra van szükség.
A találmány tárgya továbbá a baktériumok és Mycoplasma-fajok által előidézett fertőzések leküzdésére használható gyógyászati készítmény előállítása. Az ilyen állatgyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletü makrolid típusú vegyületet, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazzák, egy vagy több, élettanilag elfogadható vivőanyag vagy hordozó kíséretében.
A gyakorlatban az ilyen vegyületeket gyakran úgy adagolják, hogy az állatok takarmányába vagy ivóvizébe keverik bele. E célra többféle takarmányt is felhasználhatunk, például a szokásos száraz takarmányokat, cseppfolyós halmazállapotú és szemcsésített takarmányokat.
Jól ismertek azok a módszerek,amelyek segítségével az állatgyógyászati szereket belekeverhetjük az állatok takarmányába. Az egyik ilyen előnyös módszer abban áll, hogy először valamely premixet készítünk, amelynek segítségével azután előállítjuk a hatóanyagot tartalmazó takarmányt. A jellegzetes premixek kgonként 1 g és 400 g közötti hatóanyagot tartalmaznak ,e premixek lehetnek cseppfolyós vagy szilárd halmazállapotúak.
Az állatok, például baromfifélék takarmányának végső formája az adagolni kívánt hatóanyag mennyiségétől függ. A hatóanyagot tartalmazó takarmány előállítására használhatjuk a takarmányok előállítására, keverésére és szemcsésítésére szolgáló, önmagában Ismert módszereket.
A jelen találmány szerinti vegyületeket tartalmazó Injektálható készítmények lehetnek szuszpenziók vagy oldatok. Az ilyen, alkalmas készítmények előállítása során figyelembe kell vennünk, hogy a savaddíciós sók vlzoldhatósága általában nagyobb, mint a szabad bázisoké. Hasonló módon, az (i) általános képletü bázisok jobban oldódnak híg savakban vagy savas oldatokban, mint semleges vagy bázikus oldatokban.
Az oldatokhoz élettanilag elfogadható vivőanyagokat használunk. Ilyen vivőanyagok például az alkalmas oldószerek, konzerválószerek, mint például a benzil-alkohol, és szükség esetén a puffér-oldatok. Alkalmas oldószerek például a víz.'a vizes alkoholok, glikolok és a szénsav-észterek, mint például a diétil-karbonát. Az ilyen vizes oldatok általában legfeljebb 50 térfogat%-nyi szerves oldószert tartalmaznak.
Az injektálható szuszpenziós készítmények előállításához vivőanyagként valamely cseppfolyós halmazállapotú szuszpendálószert használunk, adalékanyagokkal együtt vagy ezek nélkül. Szuszpendálószerként használhatunk például vizes poli vinil-pirrolidont, semleges olajokat, mint például növényi olajokat vagy nagymértékben finomított ásványi olajokat, vagy pedig vizes karboxi-metil-cellulózt.
Ahhoz, hogy a szuszpenziós készítményekben a hatóanyag szuszpendált formában maradjon, megfelelő, élettanilag elfogadható adalékanyagokra van szükség. Ilyen adalékanyagok lehetnek a sűrítőszerek, mint például a karboxi-metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, zselatin és az alginsavas sók. Szuszpendáószerként használhatunk számos felületaktív anyagot is. Alkalmas szuszpen dal ószerek a lecitin, az alkilfenol-polietilén-oxid adduktok, naftalin-szulfonátok, alkil-benzol-szulfonátok és a polioxietilén-szorbitán-észterek.
Az injektálható szuszpenziók készítéséhez egyes esetekben felhasználhatunk még egyéb anyagokat is, amelyek a szuszpendáláshoz használt cseppfolyós közeg hidrofilitását, sűrűségét és felületi feszültségét befolyásolják. így például szuszpendálószerként használhatunk szilícium-tartalmú habzásgátlókat, szorbitot és cukrokat.
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példák kai szemléltetjük.
1. példa
20-Dezoxo-20-(N -benzil -amino)-tilozin g tilozint, 7,9 g benzil-amin Jiidrokloridot és 1,4 g nátrium-ciano-bórhidridet feloldunk 50 ml metanolban, és az elegyet 5 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció lejátszódása után az elegyet 500 mí lehűtött, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbon át-oldatba öntjük, majd háromszor 100 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen oszlop-kromatografáiva tisztítjuk, eluensként kloroform, metanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 15:10,05 arányú elegyét használjuk. Ilymódon sárga színű anyag formájában 33 g cím szerinti vegyületet kapunk, hozam: 71 %.
Analízis a Cj3HgíN10i6 képlet alapján (molekulatömeg: 1006):
számított: C 64,01 ,H 858, N 2,69,0 24,72%, talált: C 6322,H855.N2,78,0 25,45%.
Op.: 1035-107 bC.
Fajlagos forgaíás. 'μ»]?? = -55 3° (c=l, metanol). Ultraibolya abszorpciós spektrum:
* 283 nm (epszilon =22,900).
194 269
Tömegspektrum: m/e: 673, 654,175,174,145,106, 91.
Hasonló módon áll ltjuk elő az alábbi vegyületeket:
2. példa
20-Dezoxo-20-(NJN-dlmetil-einlno>tllozin
Op.: 1199-1203 °C.
[α]^* = -40,4° (c= 1, metanol).
Ultraibolya abszorpciós spektrum:
lambda^®Jan°l s282,5 nm (epszilon = 12300). Tömegspektrum: m/e: 944,800,770,419,175. NMR-spektrum, delta (ppm): 1,78 (s,H22), 2,15 (s, CaO-N(Me)j), 232 (a, C3,-N(Me)2), 3,43 (s, C2 ,,,OMe), 3,60 (s, C3,„-OMe), 4/23 (d, H,.). 432 (d, H,492 (széles t, H.s), 5j05 (d, H2 „), 5£0 (d, H, 3). 626 (d, H10), 733 (d.Hn).
Hozam: 84%.
3. példa
20-Dezoxo-20-(N-anllino)-tilozin
Op.: 111-113 “C.
[a]I9 = -86,0“ (c = 1 metanol).
Tömegspektrum: m/e: 831,658,190,175,145. NMR-spektrum, delta (ppm): 1,77(s, H22), 2,46 (s, C3 ,-N(Me)j), 3,46 (s, C2 ,,,ΌΜβ), 336 (s, C3 ,,,-OMe), 423 (d.Hj),434 (d.H, ,,,),5,04 (d, H, ,,),497 (széles t, H, 5), 5,84 (széles d,Hi3), 623 (d.Hio), 637 (d, o-H-anilino), 6,67 (d, p-H-anilino), 7,10 (d, m-H-anilino), 7 23 (d, Hí 1).,
Hozam: 48%.
4. példa
20-Dezoxo-20-[N-(o-etoxi-karbonll)-anilino]-tilozln
Op.: 1223-124 °C.
Ultraibolya abszorpciós spektrum:
lambda™^ano1 = 2823 nm (epszilon =21300). Hozam: 34%.
5. példa
20-Dezoxo-20-(N-metil-anilino)-tilozln Op.: 1063-109 °C.
Tömegspektrum: m/e: 1006,862,688,481,175,145 NMR-spektrum, delta (ppm): 1,79 (s, H21), 2,40 (s, C,;-N(Me),(.2jB7 (»,C20N-Me), 3,46 (s,C2 ,,,-OMe), 339 (s, C3 ,,,-OMe), 427 (d, H,,), 434 (d, H, ,„j, 5 J05 (d, Ht „), 5 P (széles, Η,,), 5 β3 (széles d, H, j), 621 (d. H,o). 6,7 (d, C20-N-(o-H és p-H)Ph), 727 (d,H| 1),7,15 (d,Cj0-N-(m-H)Ph).
Hozam: 34%.
6. példa
20-Dezoxo-20-(N ,N-dibenzIl-amino)-tilozln
NMR-spektrum, delta (ppm): 1,78 (s, H21), 2,46 (s, C,,-N(Me)j), 3,46 (s,C3 ,,,-OMe), 3,60 (1,C3 ,,,-OMe), 437 (d.H, ,,,),538 (széles d, H,,). 623 (d,H,0), 7 3 (benzil protonok).
Hozam: 70%.
7. példa
20-Dezoxo-20-(N -adaman til-amino)-tilozin
Op.: 1083-1103 °C.
[α]θ9 = -32$° (c = 1 metanol).
Ultraibolya abszorpciós spek trum:
lambda^®^ano1 = 284 nm (epszilon =9800).
Tömegspektrum: m/e: 1050,732,718,543,175,157, 145.
Hozam: 82%.
8. példa
20-Dezoxo-20-(N ,N-dibenzil-amino)-demlkerozil-tilozin
NMR-spektrum, delta (ppm): 1,77 (s, H22), 2,46 (s, C3 ,-N(Me)2), 330 (s, C2 „OMe), 3,60 (s, Cs„-OMc), 434 (d, H,„), 5 j06 (széles t, H,s), 5,90 (széles d. Hi3), 625 (d, H10), körülbelül 73 (Benzil protonok).
Hozam: 95%.
9. példa
-Dezoxo-20 -(N -dklohe xjfl -amin o)-tilozin
Op.: 111-114 °C.
= —489° (c = 1 metanol).
Ultraibolya abszorpciós spektrum:
lambda™®*ano1 = 284 nm (epszilon = 20.000).
Tömegspektrum: m/e: 832,664,473,175,157,145. Hozam: 50%.
10. példa
20-Dezoxo-20-(N -benzil -a mino)demikarozil•tilozln g 20-dezoxo-20-(N-benzil-amlno)-tilozint feloldunk 30 ml 0,1 normál sósavban, és az elegyet 19 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 30 ml kloroformmal mossuk, és a vizes résk ρΗ-iát 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 8,0-ra állítjuk. Ezután az elegyet háromszor 100 ml kloroformmal kirázzuk,a kloroformos részt vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ilymódon halványsárga színű anyag formájában 820 mg nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket szilikagélen oszlop-kromatografáljuk, eluensként kloroform, metanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 20:1 Ó,05 arányú elegyét használjuk. Ilymódon fehér színű anyag formájában 620 mg cím szerinti vegyületet kapunk, hozam: 72%.
Analízis a képlet alapján (molekulasúly: 8 62):
számított: C 64,10, H 8,60,N 320,0 24,10%, talált: C 64Ű4,H 838,N 3 25,0 24,13%.
Op.:883 -913 C.
Fajlagos forgatás:
[ajjy = -35 2° (c = 1, metanol).
Ultraibolya abszorpciót spektrum:
UmbdaJJJ®‘ano1 - 284 (epszilon = 22.000).
Infravörös abszorpciós spektrum (kálium-bromid): 3440, 2980, 2950, 1710, 1680, 1590, 1460, 1350, 1165,1090 cm1.
Tömegspektrum·. m|e: 756, 672 , 565 , 482,174,91.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületet:
11. példa
20-Dezoxo-20-(N -metil-anilino)-demlkarozil-tilozin
Op.:95,5- 98,5 °C.
Ultraibolya abszorpciós spektrum:
lambda^*31101 = 283 nm (epszilon = 20.600).
Tömegspektrum: m/e: 862,688,190,174. NMR-spektrum, delta (ppm): 1,77 (s, H22), 2,49 (s, (C3,-N(Me)j), 2,87 (s,C2O-N-Me),3,46(s,C2„-OMe) 359 (s, C3 ,,-OMe), 4,33 (d, H,,),4,56 (d.H, j, 5,00 (dt, H, s), 5,84 (széles d, H, 3), 6,63 (d, H, 0), 6,70 (d, c H-ánilino), 6,73 (d, p-H-anilino), 720 (d, m-H-anilino), körülbelül 7 2 (Hi ι).
Hozam: 43%.
12. példa
20-Dezoxo-20-(N -morfolin o)-tilozin
500 mg tilozin, 480 mg morfolin és 130 mg nátrium-ciano-bórhidrid 5 ml metanollal készült elegyét 24 órán át nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció lejátszódása után az elegyet 150 ml lehűtött, telített, vizes n átrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és háromszor 80 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos részt vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. Az ilymódon nyers termék formájában kapott cím szerinti vegyületet szilikagélen oszlop-kromatografáljuk, eluensként kloroform, metanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 30:1 0,05 arányú elegyét használjuk. Ilymódon fehér színű anyag formájában 430 mg cím szerinti vegyületet kapunk, hozam: 80%.
Analízis a C5OHe6N2On képlet alapján (molekulatömeg: 986):
számított: C 60,80, H 8,75, N 2,83,0 27,62%, talált: C 60,85,H 8,72,N 2,84,0 27,59%.
Op.: 1225- 124,5 °C.
Fajlagos forgatás:
[o]p = 39,6 (c = 1, metanol).
Ultraibolya abszorpciós spektrum:
lambda™'l8no’ = 2835 nm (epszilon = 19 5 00).
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületet:
13. példa
20-Dezoxo-20-(4-N-metil -pl perazin 41 -amin o)· -tilozin
Op.:95,0 98P”C.
le|p’ » 55,4° (c = 1, metanol).
Ultraibolya abszorpciói spektrum:
lambda™*11 01 -283 nm (epszilon « 17.000). Tömegspektrum: m/e: 1014,879,680,175,157,145,
NMR-spektrum, delta (ppm): 1,79 (s,H22), 2,31 (s, 4 Me), 2,47 (s, C3 ,-N(Me)2 ), 3,47 (s, C2 ,,,-OMe), 3,60 (s, C3,,,-OMe), 427 (d.H, ,),456 (d.H, ,,,),5/07 (d, Hj „.), 456 (d, H, 5,07 (d, H, ,„), 4<>5 (széles, Hls),556(d,Hl3),626(d,H!o).727 (d,Hu). Hozam: 69%.
14. példa
20-Dezoxo-20(N,N-dimetil-amino)-5-0•mikamin ozil -tilonolid
100 mg5O-mikaminozil-tilonolidot, 137 mgdimetil-amin-hidrokloridot és 42 mg nátrium-ciano-bórhidridet feloldunk 2 ml metanolban, és az elegyet másfél órán át nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció lejátszódása után az elegyet lehűtjük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és háromszor 10 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos részt vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az ilymódon nyerstermékként kapott cím szerinti vegyületet szilikagélen oszlop-kromatografáljuk, eluensként kloroform, metanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 5:10,05 arányú elegyét használjuk. Ilymódon fehér színű anyag formájában 73,6 mg cím szerinti vegyületet kapunk,hozam: 70%. NMR-spektrum, delta (ppm): 1,70 (s, H22), 220 (s, Czo-N/Mejj), 2,46 (s, C^-NÍMe),), 425 (d, H,,), 458 (széles t, H„), 5,88 (d, II, 3), 623 (d, Hl0), 726 (d,Hi i).
15. példa
20-Dezoxo-20-(N -benzil -amino)-23-dezo xi-5-0-mikamin ozil-tilonolid
500 mg 23-dezoxi-5-0-mikaminozil-tolonolidot, 12 g benzil-amin-hidrokloridot és 216 mg nátrium-ciano-bórhidridet feloldunk 10 ml metanolban, és az elegyet három órán át nitrogén atmoszférában szobahó'mérs ékle ten reagáltatjuk. A reakció lejátszódása után az elegyet lehűtött, telített; vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és háromszor 50 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos részt vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen oszlop-kromatografáljuk, eluensként kloroform, metanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 15:1.0,05 arányú elegyét használjuk. Ilymódon fehér színű anyag formájában 376 mg cím szerinti vegyületet kapunk,hozam: 65%.
Op.: 76-775 *C.
[a]p9 = -13,4 (c = 1, metanol).
16. példa
20-Dezoxo-20-(NJ4-di benzil-amino)-de mikaro7.il -tilo zin g tilozint feloldunk 02 normál sósav-oldatban, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, A reakció lejátszódása után az elegyet 20 ml klo-52 reformmal mossuk, majd a vizes rész pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 8,0-ra állítjuk. Utána háromszor 30 ml kloroformmal kirázzuk,a kloroformos részt vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az g oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ilymódon kvantitatív termeléssel kapjuk a halványsárga színű terméket. Ezt a nyersterméket (amely zömmel demikarozil-tilozinból áll), 05 ml dibenzil-amint és 330 mg nátrium-ciano-bórhidridet feloldunk 10 ml metanolban, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában reagáltatjuk. A reakció lejátszódása után az elegyet 50 ml lehűtött, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és háromszor 50 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformoa részt vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
Az így kapott nyersterméket szilikagélen oszlop-kromatografáljuk, eluensként kloroform, metanol és tömány ammónium-hidroxid-oldat 25:1:0,05 arányú elegyét használjuk. Ilymódon fehér színű anyag formájában 950 mg cím szerinti vegyületet kapunk, ho- 20 zam: 95%.
NMR-spektrum, delta (ppm): 1,77 (s, H22), 2,46 (s, C3',-N(Me)2), 350 (s, C2 ,,-OMe), 3,60 (s,C3„OMe),
454 (d, Ηι„), 5β6 (széles t, H1S), 5,90 (széles d,
H13), 625 (d, H10), körülbelül 73 (benzil protonok).
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
17. példa
20-Dezoxo-20-(N-ciklohexil-amino ydemikarozil-tilozin
Op.:985-103/)oC.
[<*]p9 = -219° (c = 1, metanol).
Ultraibolya abszorpciós spektrum: lambda™*3 01 = 284 nm (epszilon = 22.400).
Tömegsp 1 trum: m/e :854,664,473,175,174. Hozam: 93%.
18. példa
20-Dezo xo -20 -(N -morfolin o)-de mikarozil -tilozin
Op.: 108/3110/) °C.
Ultraibolya abszorpciós spektrum: lambda™*anol = 283 nm (epszilon = 19 500).
Tömegspektrum: m/e: 842, 824, 669,477,461,174. Hozam: 44%.
A találmány szerinti egyes kiválasztott (1) általános képletű vegyületek baktériumellenes hatását az 2g alábbi táblázatban feltüntetett adatokkal szemléltetjük, a táblázatban a szokásos agarbígftásos módszerrel meghatározott minimális gátló koncentráció-értékeket (MIC) tüntetjük fel (24 órás tenyésztés 37 °C hőmérsékleten).
TÁBLÁZAT
Minimális gátló koncentráció (MIC, mikrogramm/ml)
Vizsgált mikroorganizmus 1 2 3 4 5 Példák 10 11 száma 12 13 17 18
Staphylococcus aureus FDA 209P 3,12 125 156 156 156 0,4 0,4 0,78 156 156 0,4
Bacillus subtilis PCI 219 02 156 02 02 0,4 0,4 0,4 < 0,1 0,4 0,78 3,12
Bacillus cereus IFO 3001 0,78 3,12 0,4 0,4 0,4 0,4 < 0,1 0,4 0,78 0,78 02
Micrococcus luteus PCI 1001 <0,1 0,4 < 0,1 - < 0,1 0,4 < 0,1 < 0,1 < 0,1 02 < 0,1 < 02
Micobacterium smegmatis ATCC 607 6 25 50 25 25 25 3,12 25 50 100 100 50
Escherichia coll NÍI1J >100 >100 >100 100 50 25 >100 50 > 100 50 125
Klebsiella pneumoniae PCI 602 > 100 > 100 50 50 50 50 50 50 100 50 125
Salmonella typhimurium KB 20 >100 > 100 >100 > 100 100 50 > 100 100 100 100 100
Továbbá érdemes megjegyezni, hogy a 20-dezoxo-20(N-benzil-amino)-denúkarozil-tilozin Streptococcus pyogenes-szel fertőzött egereknek orálisan adagolva közel kétszer olyan erős hatást (EDjo = 39 mg/kg) mutatott, mint a demikarozil-tilozin.

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy mi ci n ozil o xi cső port,
Q jelentése hidrogénatom vagy mikarozilcsoport,
X jelentése (a) áhalános képletű csoport, ahol
1) R10 és R1 ‘ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3 10 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy vb) általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, és Ph jelentése adott esetben 1 —4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenil csoport,
2) R'υ és Rl 1 közül az egyiknek a jelentése (c) általános képletű csoport, ahol R12 jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és a másiké hidrogénatom, vagy R10 és R11 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal morfolinocsoportot alkot, makrolid típusú vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű, ahol R és Q jelentése a venti, aldehidet valamely (III) általános képletű, ahol R10 és R11 jelentése á fenti, amin vagy ennek savaddíciós sója alkalmazásával reduktíve aminálunk.vagy
b) valamely olyan (I) általános képletű vegyületről, ahol 0, jelentése mlkaróz, és R és X a fen ti, savas
5 hidrolízis útján lehasítjuk a mikarózt.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan 0) általános képletű makrolid vegyület előállítására, ahol X az 1. igénypontban megadott, R jelentése micinoziloxiesoport, és Q jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált
10 anyagokból indulunk ki,
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan 0)általános képletű makrolid vegyület előállítására, ahol R és 0, az 1. igénypontban megadott, és X jelentése amino·, dimetil-amino-, anilino-, N-metil-anilino-, o-etoxi-karbonil-anilino-, benzil-amino-, ciklohexil-amino-vagy morfolino-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyabokból indulunk ki.
4. Az 1. igénypont szerinti a)eljárás 20-dezoxo-20(N-metil-anilino)-tilozin előállítására, azzal jellemezve, hogy tilozint N-nietil-anilinnel és nátrium-eiano-bórhidriddel reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 20-dezoxo-20(N-benzil-amino)-demikarozil-tilozin előállítására, azzal jellemezve, hogy 20-dezoxo-20(N-benzil-amino)-tilozinból indulunk ki.
25 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 20-dezoxo-20-(N-morfolin4l)-dendkarozil-tilozin előállítására, azzal jellemezve, hogy 20-dezoxo-20-(N-morfolino)-tilozinból indulunk ki.
HU83642A 1982-02-25 1983-02-24 Process for producing new 20-amino-tylosine derivatives HU194269B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57029480A JPS58146595A (ja) 1982-02-25 1982-02-25 マクロライド系抗生物質

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU194269B true HU194269B (en) 1988-01-28

Family

ID=12277244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83642A HU194269B (en) 1982-02-25 1983-02-24 Process for producing new 20-amino-tylosine derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4440759A (hu)
EP (1) EP0087921B1 (hu)
JP (1) JPS58146595A (hu)
KR (1) KR850000962B1 (hu)
AT (1) ATE16008T1 (hu)
AU (1) AU555979B2 (hu)
CA (1) CA1202022A (hu)
CS (1) CS235309B2 (hu)
DD (1) DD210283A5 (hu)
DE (1) DE3360951D1 (hu)
DK (1) DK153795C (hu)
ES (2) ES520037A0 (hu)
FI (1) FI72322C (hu)
GB (1) GB2115813B (hu)
GR (1) GR78112B (hu)
HU (1) HU194269B (hu)
IL (1) IL67973A0 (hu)
NZ (1) NZ203365A (hu)
PH (1) PH18435A (hu)
PL (1) PL138759B1 (hu)
PT (1) PT76272B (hu)
RO (1) RO85833B (hu)
SU (1) SU1360588A3 (hu)
ZA (1) ZA831206B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443436A (en) * 1982-09-13 1984-04-17 Eli Lilly And Company C-20-Modified macrolide derivatives of the macrolide antibiotics tylosin, desmycosin, macrocin, and lactenocin
US4820695A (en) * 1982-09-13 1989-04-11 Eli Lilly And Company C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics
IL69666A (en) * 1982-09-13 1987-10-20 Lilly Co Eli 20-amino-20-deoxo-5-o-mycaminosyl-23-o-mycinosyltylonolide derivatives,their preparation and veterinary antibiotic use
ZA841277B (en) * 1983-02-28 1985-09-25 Lilly Co Eli C-20-and c-23-modified macrolide derivatives
US4629786A (en) * 1983-02-28 1986-12-16 Eli Lilly And Company C-20- and C-23 modified macrolide derivatives
IL71032A0 (en) * 1983-02-28 1984-05-31 Lilly Co Eli C-20 and c-23-modified macrolide derivatives
US4801721A (en) * 1984-08-16 1989-01-31 Ryan James W Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides
US4921947A (en) * 1986-03-31 1990-05-01 Eli Lilly And Company Process for preparing macrolide derivatives
FR2638458A1 (fr) * 1988-10-27 1990-05-04 Adir Nouveaux derives de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5354708A (en) * 1992-06-04 1994-10-11 Taskar Nikhil R Method of nitrogen doping of II-VI semiconductor compounds during epitaxial growth using an amine
TW309505B (hu) * 1993-03-31 1997-07-01 Toto Ltd
WO1996009312A1 (en) * 1994-09-22 1996-03-28 Pfizer Inc. Antibiotic macrolides
EP0778283A3 (en) * 1995-12-05 1998-01-28 Pfizer Inc. Antibiotic macrolides
CN110590885A (zh) * 2019-09-30 2019-12-20 郑州大学 20-取代-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯衍生物
CN117304241B (zh) * 2023-11-30 2024-03-01 中国农业科学院饲料研究所 一种大环内酯类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3178341A (en) * 1960-06-27 1965-04-13 Lilly Co Eli Antibiotics tylosin and desmycosin and derivatives thereof
GB1587685A (en) * 1977-03-09 1981-04-08 Microbial Chem Res Found Macrolactone derivatives and their production
JPS53132584A (en) * 1977-04-26 1978-11-18 Toyo Jozo Co Ltd 18-cyano-18-substituted amino-18-deoxy-macrolide anibiotic substance derivative
NL8004922A (nl) * 1979-09-19 1981-03-23 Toyo Jozo Kk Deformyltylosinederivaten.
US4279896A (en) * 1980-06-23 1981-07-21 Schering Corporation Novel 20-imino macrolide antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI72322C (fi) 1987-05-11
DK153795B (da) 1988-09-05
GB8305005D0 (en) 1983-03-30
GB2115813A (en) 1983-09-14
DK87783D0 (da) 1983-02-24
NZ203365A (en) 1985-07-12
RO85833A (ro) 1984-11-25
KR840003646A (ko) 1984-09-15
PT76272A (en) 1983-03-01
JPH0142277B2 (hu) 1989-09-11
ATE16008T1 (de) 1985-10-15
FI830585L (fi) 1983-08-26
FI830585A0 (fi) 1983-02-22
PT76272B (en) 1986-02-04
AU1180183A (en) 1983-09-01
EP0087921A1 (en) 1983-09-07
JPS58146595A (ja) 1983-09-01
ES8403926A1 (es) 1984-04-01
ES526529A0 (es) 1985-05-16
PH18435A (en) 1985-07-08
US4440759A (en) 1984-04-03
EP0087921B1 (en) 1985-10-09
CS235309B2 (en) 1985-05-15
RO85833B (ro) 1984-11-30
ZA831206B (en) 1983-11-30
DK153795C (da) 1989-01-23
ES8505207A1 (es) 1985-05-16
SU1360588A3 (ru) 1987-12-15
KR850000962B1 (ko) 1985-07-02
GR78112B (hu) 1984-09-26
PL240735A1 (en) 1983-09-26
DK87783A (da) 1983-08-26
DE3360951D1 (en) 1985-11-14
IL67973A0 (en) 1983-06-15
CA1202022A (en) 1986-03-18
GB2115813B (en) 1985-09-11
ES520037A0 (es) 1984-04-01
PL138759B1 (en) 1986-10-31
AU555979B2 (en) 1986-10-16
DD210283A5 (de) 1984-06-06
FI72322B (fi) 1987-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2263117C2 (ru) Способ получения 4&#34;-замещенных производных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а
US4512982A (en) 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method
HU194269B (en) Process for producing new 20-amino-tylosine derivatives
JP2657132B2 (ja) アジスロマイシンａのｏ−メチル誘導体、その製造法、その製造中間体及びそれを含有する抗菌剤組成物
JPH09511498A (ja) エリスロマイシンおよびアジスロマイシンの３”−デスメトキシ誘導体
HU193886B (en) Process for preparing epimer azahomoerythromycin a derivatives
SK5812001A3 (en) Novel macrolide antibiotics
EP0159856A2 (en) 9a-Aza-9a-homoerythromycin derivatives
JPS61251696A (ja) 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物
EP0708770B1 (en) Amide derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides
EP0307176A2 (en) Erythromycin derivatives
CA1229336A (en) C-20-modified macrolide derivatives
GB2135670A (en) C-20- and c-23-modified macrolide derivatives
AU597194B2 (en) Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
WO1999000124A1 (en) 9a-azalides, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2002068438A2 (en) 9a-n-[n&#39;-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a
RU2328503C2 (ru) N&#39;&#39;-ЗАМЕЩЕННЫЕ 9a-N-(N&#39;-КАРБАМОИЛ-ГАММА-АМИНОПРОПИЛЬНЫЕ) И 9a-N-(N&#39;-ТИОКАРБАМОИЛ-ГАММА-АМИНОПРОПИЛЬНЫЕ), ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9-ДИГИДРО-9a-АЗА-9a-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА A И 5-O-ДЕЗОЗАМИНИЛ-9-ДЕЗОКСО-9-ДИГИДРО-9a-АЗА-9a-ГОМОЭРИТРОНОЛИДА A
JPS5827799B2 (ja) ４″−アミノ−オレアンドマイシン誘導体
IE46661B1 (en) Erythromycin a derivatives
JPH0136834B2 (hu)
US4469683A (en) 3&#34;-Epistreptomycin and its dihydro derivative, pharmaceutical compositions and production of the same
EP0188373A2 (en) Macrolide derivatives
JPH0354956B2 (hu)
SK5322002A3 (en) Hygromycin A prodrugs
CS235343B2 (cs) Způsob výroby derivátů 20-aminotylosinu

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee