SK23898A3 - Zwitterionic forms of trovafloxacin - Google Patents
Zwitterionic forms of trovafloxacin Download PDFInfo
- Publication number
- SK23898A3 SK23898A3 SK238-98A SK23898A SK23898A3 SK 23898 A3 SK23898 A3 SK 23898A3 SK 23898 A SK23898 A SK 23898A SK 23898 A3 SK23898 A3 SK 23898A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- trovafloxacin
- hygroscopic
- crystalline form
- zwitterionic
- polymorphic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Physical Water Treatments (AREA)
- Processing Of Solid Wastes (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oblasť technik v
Vynález sa týka naftyridúnového antibiotika trovafloxacínu. PreauvSetkým sa vynález týka tohoto antibiotika v podobe polymorfných zuitteričnových foriem a pentahydrátu zwitteriónovej formy s ďalej uvedeným všeobecným vzorcom I. Ďalej sa vynález týka spôsobov výroby týchto foriem a farmaceutických prostriedkov na liečenie bakteriálnych infekcii u cicavcov na ich báze.
Zwitteriónové formy truvaf loxacínu sú užitočné pre aplikáciu tohoto liečiva v podobe suspenzie.
Doter a iši stav techniky
Antibakteriálna účinnosť vyššie uvedeného naftyridór luvéiio antibiotika Je popísaná v LiS patente č. 5 164 402, vydanom 17. novembra J.992 a č. 5 229 396, vydanom 20. Júla 1993, ktorých citácia Je tu uvádzaná náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohoto textu. Práva k týmto patentom boli prevedené ria prihlasovateľa tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu rodia pr vej realizácie Je predmetom vynálezu zuiitterionová kryštalická forma trovafloxacínu so vzorcom I
zvolená zo súboru zahrnujúceho
a) nehygroskopickú prvú polymorfnú formu PI, ktorá vykazuje práškový rontgenový difrakčný obrazec
Pík č. 1 2 3 4 5 ti 7 89 théta 6, 9 9, 8 11, 3 12, 0 13, 9 16, 1 16, 6 17, 117, 4 (°) Cu vzdlale- 12, 7 9, 0 7, 9 7, 4 6, 4 5, 5 5, 4 5, 25, 1 nos ť
| Pík č. | 10 | 11 12 | 13 14 15 16 | 17 |
| 2 théta (°) Cu | 19, 7 | 22, 9 23, 6 | 24, 9 25, 4 25, 9 27, 7 | 29, 5 |
| vzdlale- | 4, 5 | 3, 9 3, 8 | 3, 6 3, 5 3, 4 3, 2 | 3» 0 |
nosť d
b) hygroskopickú druhú polymorfnú formu Pil, ktorá vykazuje práškový rontgenový difrakčný obrazec
Pík č. 1 2 3 4 5 6 78 théta Ei, 4 9, 5 10, 2 14, 7 16, Ei 17, 9 22, 626, 1 (°) Cu vzdlale- 10, 6 9» 3 8, 7 6, 0 5, 3 5, 0 3, 93, 4 nosť
c) pentahydrát zwxtteriónu trovafloxaclnu práškový rontgenový difrakčný obrazec ktorý vykazuje théta Ε>, 6 H, 6 12, 7 13, 3 15, 9 18, ES 19, 2 28, 1 21, U
C-’) Cu vzdia'le- 13,3 10,3 7,0 E>, E> 5,5 4,8 4, ti 4,4 4,2 nosť
| Pík č. 2 théta Cu | 10 22, 5 | 11 22, 9 | 12 13 14 23, b 24, 9 25, 4 | 15 25, 9 | lEí 17 | |
| 27, 7 | 29 | |||||
| ___________ | ____________ | _____ | ______—_______________ | ___________ | ________ | ____ ___ |
| vzdiale- | 4, 0 | 3, 9 | 3, EJ 3, E> 3, ti | 3, 4 | 3, 2 | 3, |
| nosť d |
Podľa druhej realizácie Je predmetom vynálezu spôsob výroby trovafloxacínového zuiitteriónu so vzorcom 1 zvoleného zo súboru zahrnujúceho nehygroskopickú polymorfnú formu PI, hygroskopickú polymorfnú formu Pil a jej pentahydrát, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje
A. stupne, pri ktorých sa na vodnú suspenziu metastabilnej formy zlúčeniny so vzorcom I pôsobí
1) nepolárnym rozpúšťadlom s následným azeotropickým odstránením zvyškovej vody a vákuovým vysušením za vzniku uvedenej hygroskopickej polymorfnej formy PH, vykazujúcej práškový rôntgenový difrakčný obrazec popísaný vyššie;
2) polárnym rozpúšťadlom s následným azeotropickým odstránením zvyškovej vody a vákuovým vysušením; alebo
3) vodou, pričom zvyšok sa vysuší na vzduchu pri zvýšenej teplote, materský lúh sa odstráni a zvyšok sa suší na vzduchu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti za vzniku pentahydrátu; alebo
B. pôsobenie refluxujúceho polárneho rozpúšťadla na hygroskopickú druhú polymorfnú formu polyniorf nej formy PI.
Pil za vzniku riehygroskoplukej prvej
Podľa tretej realizácie Je predmetom vynálezu spôsob výruby metastabllnej formy trovafloxacínového zwitteriófíu so vzorcom I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
a) na soľ trovafloxacínu s kyselinou pri zvýšenej teplote posotil bázou, pričom sa hodnota pH zmesi zvýši na 7, 5 až 8, 5, materský lúh sa odstráni, kryštály sa premyjú vodou a vysušia sa pri vákuu pri asi 35 až asi 40 °C; alebo bJ zlúčenina s všeobecným vzorcom II
C II) kde
A predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu amlnoskupiny. ako terc.butyloxykarbonylskuplriu, benzyloxykarbonylskuplnu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo benzylskuplnu; a
B predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu karboxyskupiny zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzylskupinu, terc.butylskupinu a alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka;
nechá reagovať s činidlom schopným odstrániť chrániacu skupinu aminoskupiríy a/alebo karboxyskupiny.
Podľa štvrtej realizácie sa vynález týka spôsobu liečenia bakteriálnych infekcii u cicavcov, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva zlúčenina so vzorcom I uvedeným vyššie v množstve účinnom pre liečenie bakteriálnej infekcie.
Podľa piatej realizácie Je predmetom vynálezu prostriedok na liečenie bakteriálnych infekcií u cicavcov, ktorý zahrnuje zlúčeninu so vzorcom 1 v množstve účinnom pre liečbu bakteriálnych infekcií a farmaceutický vhodný nosič.
Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.
| Predmetom | vynálezu | Je zlúčenina | zvalená | za súboru |
| zahrnujúceho | stabilnú | zuitteriónovú | formu | antibiotika |
| t r o v a f 1 o x a c í n u | so vzorcom I |
CI)
Konkrétnejšie Je predmetom vynálezu zlúčenina so vzorcom I zvolená zo súboru zahrnujúceho
| a) nehygroskopickú | prvú polymorfnú | formu PI, | ktorá | vykazuje |
| vyššie? uvedený | práškový räntgenový | difrakčný | obrazec; | |
| b) hygroskopickú | druhú polymorfnú | formu PII, | ktorá | vykazuje |
| vyššie: uvedený | prášk ový räntgenový | difrakčný | obrazec; | a |
c) pentahydrát zuiitteriónu trovafloxacínu, ktorý vykazuje: vyššie uvedený práškový räntgenový difrakčný obrazec.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby výroby zlúčenín so vzorcom I, ktoré sú znázornené v nasledujúcich schémach.
S c h é τη a
O
metastabilná forma zwitterlúnu
polymorfná forma
Pil polymorfná forma pentahydrát
PI
metastabilné formy zwitteriónu
Pri postupe podľa schémy 1 sa trovafloxacínová sol 1» kde X predstavuje anión zvolený zo súboru zahrnujúceho anióny odvodené od minerálnych kyselín, ako kyseliny chlorovodíkovej, sírovej, dusičnej a fosforečnej; organických kyselín, ako sú kyseliny sulfóriové, napríklad kyselina benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, metánsulfónová a trifluórmetánsulfónová; a ďalej sa môžu použiť karboxylové kyseliny, napríklad kyselina octová, propiónová, benzoová, citrónová, vínna, rnaleínová, fuinárová, Jantárová a Jablčná, prevedie na metastabilnú zwltterlónovú formu 2 tak, že sa pH suspenzia obsahujúca zlúčeninu 1 pri teplote asi 45 až asi 55 °C zvýši na asi 7, 5 až 8, 5 pri použití vodného roztoku bázy. Prednostnou soľou Je metánsulfonát. Ako báza užitočná pre realizáciu tohoto aspektu vynálezu Je možné uviesť anorganické bázy, ako sú hydr oxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín a organické bázy, ako sú trialkylamíny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, pyridín a morfolín. Pri použití vodnej bázy sa dáva prednosť nasýtenému hydrogénuhličitanu sodnému. Vlhký produkt sa pri vákuu pri teplote od asi 35 °C do asi 40 °C suší až do konštantnej hmotnosti.
Alternatívne Je zlúčeninu 2 možné pripraviť postupom znázorneným v schéme 2 priamo z chráneného prekurzora 6 trovafloxacínových solí 1 s všeobecným vzorcom II
kde
A predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu aminoskupiny, ako terc. butyloxykarbonylskupinu, benzyloxykarboriylskuplnu, alkylkarbonylskuplnu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo benzylskupinu; a
B predstavuje atóm vodíka al.ebo chrániacu skupinu karboxyskupiny zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzylskupinu, terc.butylskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
reakciou s činidlom schopným odstrániť chrániacu skupinu aminoskupiny a/alebo karboxyskupiny.
Prednostná zlúčenina 6, kde A predstavuje atóm vodíka a B predstavuje etylskuplnu, sa prevedie na zlúčeninu 2 pôsobením roztoku hydroxidu sodného v polárnom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote. V prednostnej realizácii Je rozpúšťadlom metanol a reakcia sa uskutočňuje pri teplote spätného toku rozpúšťadla.
Potom sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou pH roztoku nastaví na asi
6, 5 až 8, 0 a potom pri použití vodného h y d r o g e n u h 1.1 č i t a n u odného na asi 7, 5 až 8, 5
Produkt sa izoluje vyššie popísaným spôsobom.
Metastabilný trovaťloxacínový zwitterión 2 sa pôsobením nepolárneho rozpúšťadla, ako Je uhľovodík, prevedie na hygroskopickú polymorfnú formu Pil 4. Ako uhľovodík sa používajú prednostne hexány. Zvyšok vody síi odstráni azeotropicky a produkt sa suší pri vákuu pri asi 35 až asi 40 °C. Ako rozpúšťadlá vhodné pre azeotroplcké odstránenie stopovej vody Je možné uviesť nepoláme alifatické uhľovodíky, ako sú hexány a oktány a aromatické uhľovodíky, ako Je benzén a toluén.
Prednostnými rozpúšťadlami sú alifatické uhľovodíky, najvýhodnejšie hexány.
Nehygroskopickú polymorfnú formu PI 3 Je možné pripraviť zo zlúčeniny 2 tak, že sa na ňu pôsobí polárnym rozpúšťadlom, azeotropicky sa odstráni voda a produkt sa vysuší pri vákuu pri asi 30 °C až asi 40 °C. Ako polárne rozpúšťadlá vhodné pre túto konverziu .je možné uviesť alkylestery s 1 až 6 atómami uhlíka
| alkylkarboxylových kyselín s 2 až | ||
| až 6 atómami uhlíka. | Prednostným i | |
| Alternatívne | Je | zlúčeninu 3 |
| tak, že sa na | ňu | pôsobí ref |
| popísaným vyššie. | Ako | r o z p ú š ť a d 1 u |
| Zlúčenina E | pentahydrát |
X,-, sa dáva prednosť pripravuje tak, že zlúčeniny so atómami uhlíka a alkanoly s .1.
rozpúšťadlom Je etylacetát.
možné pripraviť zo zlúčeniny 4 luxujúclm polárnym rozpúšťadlom etylacetátu.
vzorcom I, sa sa vlhké kryštály zlúčeniny 1 na vzduchu pri teplote miestnosti sušia až do dosiahnutia konštantnej hmotnosti.
Alternatívne Je zlúčeninu 5 možné pripravovať zo zlúčeniny 4 tak, že sa na ňu pôsobí vodou, dokiaľ sa nedosiahne konštantná absorpcia vody. Zlúčenina 3 sa neprevádza na zlúčeninu 5 vystavením vode.
Antibakteriálne zlúčeniny so vzorcom I, to znamená polymorťná forma PI, polymorfná PH a pentahydrát C tu označované ako účinné zlúčeniny) podľa vynálezu sú užitočne* pre liečenie širokého spektra bakteriálnych infekcií u zvierat a ľudí. Tieto zlúčeniny sú veľmi užitočné pre liečenie infekcií gram-pozitívnymi bakteriálnymi kmeňmi.
Účinné zlúčeniny Je možné podávať samostatné, ale obvykle sa budú podávať v zmesi s farmaceutický vhodnými nosičmi, ktoré sa volia podľa zamýšľanej cesty podávania v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou. Účinné zlúčeniny Je napríklad možné podávať orálne vo forme tabliet, ktoré obsahujú také exelpienty, ako Je škrob alebo laktóza, alebo vo forme kapsuliek, v ktorých je účinná zlúčenina obsiahnutá samotná alebo v zmesi s excipientmi, alebo vo forme elixírov alebo suspenzií obsahujúcich aromatizačné alebo farbiace činidlá. V prípade podávania zvieratám budú účinnú zlúčeniny prednostne obsiahnuté v potrave pre zvieratá alebo pitnej vode v koncentráciách od asi 5 do asi ΰϋϋϋ, prednostne od asi 26 do asi bĽJIľl ppm. Účinné zlúčeniny je možné podávať parenlerálnymi injekciami, napríklad lntramuskulárne, intravenózne alebo subkutánne. .Pri parenLerálnom podávaní sa najväčšia prednesĽ dáva sterilným vodným roztokom,
| ktoré môžu | o b Si | :ahovat iné | sólu ty. | ako napríklad soľ alebo glukózu | |
| v množstve | d c | is ta točnom | na izoionizáciu | roztoku. Zvieratám Je | |
| zlúčeniny | so | vzor com 1! | L. možné | podáva t | i n L r a m u s k u i či r n e a J e b o |
| subkutánne | v | celkovej | dennej | dávke od | a s; i U, 1 do a s; i bU, |
| pr ednostne | od | asi U, 2 do | asi 1U | mg/kg a Lo | vo lorme jedinej alebo |
až troch čiastkových dávok.
Účinné zlúčeniny Je možné podávať ľuďom s cieľom liečenia bakteriálnych chorôb buď orálne alebo paren Lerálne. Je možné ich podávať v celkovej dennej dávke od asi 0, 1 do btlU, prednostne od U, b do 5U mg/kg a Lo naraz alebo vo forme až troch čiastkových dávok. Pri intramuskulárnom alebo intravenóznom podávaní leží celková denná dávka v rozmedzí 0, 1 až 2U0, prednostne 0, b až LilJ mg/kg. Zatiaľ čo v prípade intramuskulárrieho podávania môže by Ľ celková denná dávka podaná naraz alebo vo lorme až troch čiastkových dávok, intravenózne podávanie môže zahrnovať kontinuálnu in fúziu. Konkrétne zvolené dávkovanie sa bude meniť v závislosti od hmotnosti a stavu liečeného subjektu a zvoleného spôsobu podávania, ako Je známe odborníkom v Lomte odbore.
AntlbakLerlálna účinnosť zlúčenín podľa vynálezu sa dokáže
SLeersovou replikačnou technikou, čo Je štandardný in vltro bakteriálny skúšobný postup popísaný v E. SLeers eL al., AntibíoLlcs and Chemotl ier apy, 9, 307 ¢1959).
Zlúčeniny podľa vynálezu a spôsob ich výroby sú bližšie objasnené v nasledujúcich príkladoch realizácie. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
Trovafloxacínový zwltterión, metastabilriá forma
A. Metánsulfonát trovafloxaclnu
C pripravený príkladu 138 US patentu C. 5
164 402)
C 20
g) sa mieša s deminerallzovanou vodou C100
Suspenzia kryštálov sa zahrejť na asi 50 °C a JeJ pH sa prídavkom nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného nastaví na asi 8,0. Vzniknutá suspenzia sa 30 minút udržiava pri 50 eC, nechá ochladiť na asi
C a pri tejto teplote sa 30 minút mieša. Kryštály sa oddelia filtráciou a premyjú deminerallzovanou vodou C27 ml). Vlhké kryštály sa suspendujú v demlnerallzovanej vode C100 ml). Vodná suspenzia sa asi .1 hodinu mieša pri asi 50 C, potom sa ochladí na asi 20 ’C a pri tejto teplote sa mieša asi 1 hodinu. Kryštály sa filtráciou oddelia do materského lúhu, premyjú deminerallzovanou vodou C asi 27 ml) a pri. vákuu pri asi 40 ‘-'C sušia do konštantnej hmotnosti. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise C16, 25 g, 97 %), ktorá podľa analýzy obsahuje 2,5 % zvyškovej vody.
B. Etylester trovafloxaclnu C pripravený spôsobom popísaným v doteraz navybavenej LIS patentovej prihláške Číslo 08/490827, podanej 15. Júna 1995, ktorá Je tu citovaná náhradou za prenesenie celého JeJ obsahu do tohoto textu) C10 g) sa mieša s metanolom C75 ml), vodou C25 ml) a hydroxidom sodným vo forme kôstoClek <1,8 g). Výsledná zmes sa zahreje na spätný tok na asi 72 C. Vzniknutý roztok sa ochladí na asi 25 °C a Jeho pH sa prídavkom 6M kyseliny chlorovodíkovej nastaví na asi 7, 5. K výslednej suspenzii sa pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného <50 ml) a suspenzia sa mieša 30 minút pri asi 25 Produkt sa oddelí, premyje vodou <20 ml) a vysuší pri vákuu pri asi 45 U’C. Získa sa 7,72 g <82,5 X) titulného produktu.
Príklad 2
Zwltterlónová polyniorfná forma trovafloxacinu P'i
C nehygroskopická forma)
Metánsulfonát trovafloxacinu <75 g) sa mieša s demineralizovanou vodou C 375 ml) . Vzniknutá suspenzia obsahujúca kryštály sa zahreje na asi 50 -’Ľ a Je J pH sa prídavkom nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nastaví na asi 8.0. Potom sa suspenzia 3é minút udržiava pri teplote asi 50 '-’C, ochladí sa na asi 25 °C a pri tejto teplote 30 minút mieša. Kryštály sa oddelia filtráciou a premyjú demineralizovanou vodou C100 ml). Vlhké kryštály sa suspendujú v demineralizovanej vode C375 ml) . Výsledná suspenzia sa 1 hodinu mieša pri asi 50 °C, ochladí na asi 20 °C a pri tejto teplote mlešei asi 1 hodinu. Kryštalický produkt sa od materského lúhu oddelí filtráciou a premyje demineralizovanou vodou C asi 100 ml). Vlhké kryštály sa miešajú s etylacetátom C1 125 ml). Etylacetátová suspenzia sa zahreje na spätný tok a azeotropicky sa odstráni voda. V podstate bezvodá suspenzia sa ochladí na asi 25 °C. Kryštály sa odfiltrujú a sušia pri. vákuu pri 40 °C, dokiaľ sa neodstráni všetko rozpúšťadlo.
Získa sa 60,9 g C 94 X) titulného produktu.
Produkt sa charakterizuje práškovým rontgenovým obrazcom uvedeným vyššie.
P r í l< 1 a d 3
Hygroskopická polyniorfná forma trovafloxacínového zwitteriénu Pil
Produkt získaný podľa odstavca A príkladu 1 C 5 g) sa zmieša s hexánml C150 ml). Vzniknutá suspenzia sa zahreje na spätný tok a stopové zvyšky vody sa azeotropicky odstránia. Po 4 hodinách pri teplote spätného toku sa suspenzia obsahujúca kryštály ochladí na asi 25 °C. Kryštály sa oddelia filtráciou a sušia pri vákuu pri asi 40 °C do konštantnej hmotnosti. Získa sa 4,7 g C94 ?!) titulného produktu» ktorý sa charakterizuje vyššie uvedeným práškovým rontgenovým difrakšným obrazcom.
P r í k 1 a d 4
P e n t a h y d r á t t r o v a f 1 o x a c i n o v é h o z ui i 11 e r i ó n u
Metánsulfonát trovafloxacínu <50 g) sa mieša demineralizovanou vodou <250 ml). Suspenzia kryštálov sa zahreje na 50 °C a jej pl-l sa prídavkom nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nastaví na asi 8,0. Potom sa suspenzia 30 minút udržiava pri asi 50 °C, ochladí na asi 25 °C a pri tejto teplote 30 minút mieša. Kryštalická produkt sa oddelí filtráciou a premyje sa demineralizovanou vodou <70 ml).
suspendujú v demineralizovanej vode <250 ml).
hodinu mieša pri
Vodná suspenzia sa na asi 20 a pri tejto teplote sa filtráciou oddelí mieša asi 1 hodinu. Kryštalický produkt sa od materského lúhu, premyje demineralizovanou miestnosti sušia do konštantnej vlhkosti. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise <48,4 g, 84 Si), ktorá podľa analýzy obsahuje
17, 6 X vody.
Produkt sa charakterizuje práškovým rontgenovým difrakčným obrazcom uvedeným vyššie.
Claims (3)
1.
Zuitteriónová kryštalická forma trovafloxaclnu so vzorcom
CI) zvolená zo súboru zahrnujúceho
a) nehygroskopickú prvú polymorfnú formu PI, ktorá vykazuje práškový róntgenový dlfrakCný obrazec
b) hygroskoplckd druhú polymorfnú formu Pil, ktorá vykazuje práškový rontgeriový dlfrakčný obrazec
Pík č. 10 11 12 13 14 15 16 17
nos ť d
2. Zwitteriónová kryštalická forma trovafloxacínu podlá nároku 1 zložená z vyššie definovanej nehygroskopickej prvej polymorfneJ formy PI.
3. Zuitteriónová kryštalická forma trovafloxacínu podlá nároku 1 zložená z vyššie definovanej hygroskopickej druhej polymorfnej formy Pil.
4. Zwitteriónová kryštalická forma trovafloxacinu pódia nároku 1 zložená z vyššie definovaného pentahydrátu zuitteriónu trovafloxacinu.
5. Zwitteriónová kryštalická forma trovafloxacinu podľa nároku 1 zložená z vyššie definovanej metastabilnej fonny.
6. Spôsob výroby zlúčeniny so vzorcom I <I) zvoleného zo súboru zahrnujúceho nehygroskopickú polymorfnú formu PI, hygroskopickú polymorfnú formu PH a jej pentahydrát, v y z -našu J ú c i sa t ý m, že zahrnuje
A. stupne, pri ktorých sa na vodnú suspenziu metastabilnej formy zlúčeniny so vzorcom I pôsobí
1) nepolárnym rozpúšťadlom s následným azeotropickým odstránením zvyškovej vody a vákuovým vysušením za vzniku uvedenej hygroskopickej polymorfnej formy PII, vykazujúcej práškový räntgenový difrakčný obrazec popísaný vyššie v nároku 1;
2) polárnym rozpúšťadlom s následným azeotropickým odstránením zvyškovej vody a vákuovým vysušením; alebo
3) vodou, pričom zvyšok sa vysuši na vzduchu pri zvýšenej teplote, materský lúh sa odstráni a .zvyšok sa suší na vzduchu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti za vzniku pentahydrátu; alebo
B. pôsobenie refluxuJúceho polárneho rozpúšťadla na hygroskopickú druhú polymorfnú formu PH za vzniku nehygroskopickej prvej polymorfneJ formy PI.
7. Spôsob podlá nároku 6, vyzná č u J ú c i sa t ý m, * že sa metastabilná forma zlúčeniny s všeobecným vzorcom T.
pripraví tak, že sa
a) na sol trovafloxacínu s kyselinou pri. zvýšenej teplote pôsobí bázou, pričom sa hodnota pH zmesou zvýši na 7, 5 až 8, 5; alebo
b) zlúčenina s všeobecným vzorcom II kde <II)
A predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu aminoskupiriy, ako terc.butyloxykarbonylskupinu, karbonylskupinu, alkylkarbonylskupiriu s 1 až uhlíka v alkylovej časti alebo benzylskupinu; a benzyloxy6 atómami
2U
B predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu karboxyskupiny zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzylskupinu, terc .butylskupinu a alkylskupinu s 1 až tí atómami uhlíka;
nechá reagovať s činidlom schopným odstrániť chrániacu skupinu aminoskupiny a/alebo karboxyskupiny.
8. Spôsob podľa nároku 6, v y z n a č u J ú c i sa t ý m, • že sa v stupni A. ako nepoláme rozpúšťadlo použijú hexány.
• 9. Spôsob podľa nároku 6, v y z n a č u J ú c i sa t ý m, že sa v stupni B. ako nepoláme rozpúšťadlo použije etylacetátu.
1U. Zwitteriónová kryštalická forma trovafloxacínu podľa nároku 1 na použitie pri liečení bakteriálnej infekcie u cicavcov.
11. Zwitteriónová kryštalická forma trovafloxacínu na použitie podľa nároku 10, kde zwitteriónovou kryštalickou formou • trovafloxacínu Je nehygroskopická prvá polymorfná forma PI.
12. Zwitteriónová kryštalická forma trovafloxacínu na použitie podľa nároku 10, kde zwitteriónovou kryštalickou formou trovafloxacínu Je: hygroskopická druhá polymorfná forma PH.
13. Zwitteriónová kryštalická forma trovafloxacínu na použitie podľa nároku 10, kde zwitteriónovou kryštalickou formou trovafloxacínu Je pentahydrát trovafloxacínového zwitteriónu.
14. Prostriedok na liečenie bakteriálnych infekcií u cicavcov, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje zwitteriónovú kryštalickú formu trovafloxacínu podľa nároku 1 v množstve účinnom pre liečenie bakteriálnej infekcie: a farmaceutický vhodný nosič.
15. Prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý in, že ako zwitteriónovú kryštalickú formu trovafloxacínu obsahuje nehygroskopickú prvú polymorfnú formu PI.
16. Prostriedok podľa nároku 1.4, vyznačujúci sa tým, že ako zwitteriónovú kryštalickú formu trovafloxacínu obsahuje hygroskopickú druhú polymorfnú formu Pil.
17. Prostriedok podlá nároku 14, v y z n a č u J ú c i sa t ý m, že ako zwitteriónovú kryštalickú formu trovafloxacínu • obsahuje pentahydrát trovafloxacínového zwitteriónu.
18. Prostriedok podlá nároku 14, vyznačujúc i s a t ý in, Že má podobu suspenzie.
19. Spôsob podlá nároku 7, v y z n a č u J ú c i sa t ý m, že A prestavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu aminoskupiny, ako terc.butyloxykarbonylskupinu, benzyloxykarbonylskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo benzylskupinu.
20. Spôsob podľa nároku 7, v y z n a č u ,j ú c i s a tým, že B predstavuje atóm vodíka a A predstavuje skupinu zo súboru zahrnujúceho benzylskupinu, terc. butylskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US297595P | 1995-08-29 | 1995-08-29 | |
| PCT/IB1996/000756 WO1997007800A1 (en) | 1995-08-29 | 1996-07-29 | Zwitterionic forms of trovafloxacin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK23898A3 true SK23898A3 (en) | 1999-05-07 |
Family
ID=21703460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK238-98A SK23898A3 (en) | 1995-08-29 | 1996-07-29 | Zwitterionic forms of trovafloxacin |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0850060A1 (sk) |
| JP (1) | JP3188476B2 (sk) |
| KR (1) | KR100343909B1 (sk) |
| CN (1) | CN1190889A (sk) |
| AP (1) | AP636A (sk) |
| AR (1) | AR003985A1 (sk) |
| AU (1) | AU704115B2 (sk) |
| BR (1) | BR9609998A (sk) |
| CA (1) | CA2229786C (sk) |
| CO (1) | CO4480739A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ56698A3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2087A1 (sk) |
| GT (1) | GT199600072A (sk) |
| HR (1) | HRP960395B1 (sk) |
| HU (1) | HUP9900170A3 (sk) |
| IL (1) | IL122651A (sk) |
| MA (1) | MA23966A1 (sk) |
| MY (1) | MY113874A (sk) |
| NO (1) | NO309814B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ312199A (sk) |
| OA (1) | OA10669A (sk) |
| PE (1) | PE12598A1 (sk) |
| PL (1) | PL325170A1 (sk) |
| RU (1) | RU2144921C1 (sk) |
| SK (1) | SK23898A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN96109A1 (sk) |
| TR (1) | TR199800339T1 (sk) |
| WO (1) | WO1997007800A1 (sk) |
| YU (1) | YU48396A (sk) |
| ZA (1) | ZA967282B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1998000106A (es) | 1997-08-01 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Composiciones parenterales de alatroflaxacino |
| US7019142B2 (en) | 1998-01-16 | 2006-03-28 | Pfizer Inc. | Process for preparing naphthyridones and intermediates |
| PA8466701A1 (es) | 1998-01-21 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Comprimido de mesilato de trovafloxacino |
| US6114531A (en) * | 1998-07-28 | 2000-09-05 | Pfizer Inc. | Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids |
| HN1999000141A (es) * | 1998-09-03 | 2000-06-19 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para preparar sales de trovafloxacina de adicion de acidos. |
| US6239141B1 (en) | 1999-06-04 | 2001-05-29 | Pfizer Inc. | Trovafloxacin oral suspensions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164402A (en) * | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
-
1996
- 1996-07-29 PL PL96325170A patent/PL325170A1/xx unknown
- 1996-07-29 WO PCT/IB1996/000756 patent/WO1997007800A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-29 AU AU63676/96A patent/AU704115B2/en not_active Ceased
- 1996-07-29 TR TR1998/00339T patent/TR199800339T1/xx unknown
- 1996-07-29 CA CA002229786A patent/CA2229786C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-29 IL IL12265196A patent/IL122651A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-29 CZ CZ98566A patent/CZ56698A3/cs unknown
- 1996-07-29 SK SK238-98A patent/SK23898A3/sk unknown
- 1996-07-29 BR BR9609998A patent/BR9609998A/pt unknown
- 1996-07-29 KR KR10-1998-0701468A patent/KR100343909B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-29 EP EP96923020A patent/EP0850060A1/en not_active Withdrawn
- 1996-07-29 NZ NZ312199A patent/NZ312199A/xx unknown
- 1996-07-29 RU RU98103873/04A patent/RU2144921C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-29 CN CN96195624A patent/CN1190889A/zh active Pending
- 1996-07-29 JP JP50343697A patent/JP3188476B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-29 HU HU9900170A patent/HUP9900170A3/hu unknown
- 1996-08-23 GT GT199600072A patent/GT199600072A/es unknown
- 1996-08-26 AR ARP960104121A patent/AR003985A1/es unknown
- 1996-08-26 PE PE1996000633A patent/PE12598A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-08-28 ZA ZA9607282A patent/ZA967282B/xx unknown
- 1996-08-28 MY MYPI96003579A patent/MY113874A/en unknown
- 1996-08-28 MA MA24344A patent/MA23966A1/fr unknown
- 1996-08-28 TN TNTNSN96109A patent/TNSN96109A1/fr unknown
- 1996-08-28 DZ DZ960131A patent/DZ2087A1/fr active
- 1996-08-28 YU YU48396A patent/YU48396A/sh unknown
- 1996-08-29 CO CO96046149A patent/CO4480739A1/es unknown
- 1996-08-29 AP APAP/P/1996/000853A patent/AP636A/en active
- 1996-08-29 HR HR960395A patent/HRP960395B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-27 NO NO980862A patent/NO309814B1/no not_active Application Discontinuation
- 1998-02-27 OA OA9800026A patent/OA10669A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20010281A2 (en) | New crystalline form of omeprazole | |
| PL190869B1 (pl) | Sól sodowa omeprazolu, sposób jej wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie soli sodowej omeprazolu | |
| US5763454A (en) | Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt | |
| SK10372001A3 (sk) | Draselná soľ (S)-omeprazolu | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| SK23898A3 (en) | Zwitterionic forms of trovafloxacin | |
| JPH06504541A (ja) | ４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体の塩およびその胃酸分泌抑制剤としての使用 | |
| US6066647A (en) | Zwitterionic forms of trovafloxacin | |
| SK281980B6 (sk) | Kryštallický (+)l-hydrogenvínan, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| EP0584588A1 (en) | Anti-ulcer composition containing imidazole derivative | |
| KR100274736B1 (ko) | 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프 | |
| EP1314726A1 (en) | Novel ester or amide derivatives | |
| MXPA98001664A (en) | Zwitterionic forms of trovafloxacin, procedure for its preparation, compositions that contain them and use of the mis | |
| AP788A (en) | Novel crystal form of anhydrous 7-(1a, 5a, 6a)-6-Amino-3-Azabicyclo(3.1.0) hex-3-YI)-6-Fluoro-1-(2,4- Difluorophenyl)-1,4-Dihydro-4-Oxo-1, 8-Naphthyridine-3-Carboxylic Acid, Methanesulfonic acid salt. | |
| KR20200068667A (ko) | 고체 형태의 스테모스피로닌 및 이의 염 | |
| KR20110033999A (ko) | 세로토닌 활성을 가진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| SI21064A2 (sl) | Amidni derivat amlodipina |