SK280535B6 - Kryštalická forma bezvodej soli kyseliny 7-([1a,5a - Google Patents

Kryštalická forma bezvodej soli kyseliny 7-([1a,5a Download PDF

Info

Publication number
SK280535B6
SK280535B6 SK719-96A SK71996A SK280535B6 SK 280535 B6 SK280535 B6 SK 280535B6 SK 71996 A SK71996 A SK 71996A SK 280535 B6 SK280535 B6 SK 280535B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alpha
azabicyclo
hex
naphthyridine
dihydro
Prior art date
Application number
SK719-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK71996A3 (en
Inventor
Lynne A. Handanyan
Robert L. Hendrickson
Phillip J. Johnson
Thomas A. Morris
Timothy Norris
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK71996A3 publication Critical patent/SK71996A3/sk
Publication of SK280535B6 publication Critical patent/SK280535B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka novej kryštalickej formy bezvodej soli kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl)-6-fluór-1 -(2,4-difl uórfeny 1)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej, spôsobu jej výroby, farmaceutických prostriedkov na jej báze a jej použitia. Tieto farmaceutické prostriedky sú vhodné na liečenie bakteriálnych infekcií u cicavcov, vrátane človeka.
Doterajší stav techniky
V patente USA č. 5 229 396 (tento patent je tu citovaný ako náhrada za prenesenie jeho celého obsahu do opisu tohto vynálezu) je opísaná soľ kyseliny 7-([1α,5α,6α]-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-_vi)-6-fluór-1-(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej všeobecného vzorca (I)
(D, kde Y predstavuje o- alebo p-difluórfenylskupinu a R2 predstavuje skupinu vzorca (II)
Podstata vynálezu (II) ,
Predmetom vynálezu je nová kryštalická forma bezvodej soli kyseliny 7-([1α , 5a, 6a]-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-y l)-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej, ktorá má cenné a nezrejmé vlastnosti. Pretože je tento anhydrát v podstate hydrofóbne stály, uľahčuje problémy, ku ktorým dochádza pri spracovaní účinnej prísady v priebehu výroby tabliet alebo toboliek.
Soľ kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0] hex-3-y l)-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej, ktorá je opísaná v US patente č. 5 229 396 a ktorá v rontgenovom práškovom difrakčnom obrazci obsahuje tieto hlavné piky:
Pík Č. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
2β(β) Cu 5,0 9,8 13,0 14,8 19.7 20,9 22.0 23,0 28,1 29.3
7zdiel,< 17,0 9.0 6,8 8,0 4,6 4,2 4,0 3,9 ¥ 3.0
je v podstate hygroskopická a môže zachytávať atmosférickú vlhkosť za vzniku monohydrátu. Tento monohydrát obsahuje v rontgenovom práškovom difrakčnom obrazci tieto hlavné piky:
Plk ¢. 1 2 3 4 5 6 7 S
2Ρ(·) Cu 4.7 9,4 12,4 13.1 13,6 14,2 17,0 17,9
Vzdial.d 8,7 9,4 7,1 6.7 6,5 6,3 5.2 5,0
Pík δ. 9 10 11 12 12 14 15
29(·) Cu 8,7 21,0 22,0 24,2 24,2 26,6 27,2
Vzdiel,d 4,7 4,2 i0 3,7 3.5 3.3
Nová kryštalická forma soli kyseliny 7-([1α,5α,6α]-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl)-6-fluór-l-(2,4-difluórfenyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3 -karboxy-lovej a kyseliny metánsulfónovej (ďalej označovaná názvom anhydrát) je hydrofóbne stála a v rontgenovom práškovom difrakčnom obrazci obsahuje tieto hlavné piky:
Pík t. 1 2 3 4 5 6 7 M
2Θ(·) Cu 4,5 7.7 9,1 13,6 15,0 18,2 18,6
VzdleL· d 9,5 11,5 9,7 6,5 5,9 4,9 4.8 3,9 |
Tento anhydrát je možné vyrobiť zohrievaním soli kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl)-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej alebo príslušného monohydrátu v organickom rozpúšťadle alebo jeho zmesi s aprotónovým pomocným rozpúšťadlom, ako je izopropylalkohol, dimetylsulfoxid, n-propanol, tetrahydrofurán alebo n-butanol, prednostne n-butanol alebo zmes tetrahydrofuránu a n-butanolu, na teplotu spätného toku alebo na teplotu v rozmedzí od asi 70 do asi 90 °C, prednostne asi 85 °C. V závislosti od reakčnej teploty a iných podmienok kolíše reakčný čas zvyčajne v rozmedzí od asi 1 hodiny do as 20 hodín, prednostne od asi 2 hodín do asi 16 hodín.
Vytvorená kryštalická suspenzia sa ochladí na teplotu v rozmedzí od asi 20 do asi 30 °C, prednostne asi 25 “C, počas asi 2 až asi 24 hodín, prednostne asi 2 až 12 hodín. Vzniknutý kryštalický produkt sa potom odfiltruje od materského lúhu a suší za zníženého tlaku tak dlho, kým sa celé množstvo rozpúšťadla neodstráni.
Anhydrát je možné podávať ako antibakteriálne činidlo spôsobom opísaným v citovanom US patente č. 5 229 396.
Na humánnu aplikáciu je možné anhydrát podávať samotný, ale obvyklej šie sa bude podávať v zmesi s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom, ktoré budú v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou zvolené vzhľadom na zamýšľanú cestu podávania. Na orálne podávanie sú vhodné napríklad tablety obsahujúce také excipienty, ako je škrob alebo laktóza, alebo tobolky obsahujúce účinnú látku buď samotnú, alebo jej zmes s excipientami. Na orálne podávanie sa môžu použiť aj elixíry alebo suspenzie obsahujúce aromatizačné činidlá a farbiace činidlá. V prípade liečenia zvierat sa účinná prísada výhodne nachádza v krmive.
Predmetom vynálezu je aj farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje antibakteriálne účinné množstvo anhydrátu spoločne s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom.
Anhydrát sa môže podávať ľuďom pri liečbe bakteriálnych chorôb orálnou alebo parenterálnou cestou. Orálna dávka môže byť v rozmedzí od asi 0,1 do asi 500, výhodne od asi 0,5 do asi 50 mg/kg/deň, pričom táto dávka sa môže podávať naraz alebo vo forme až troch čiastkových dávok. Na intramuskulárne alebo intravenózne podávanie prichádza do úvahy dávka v rozmedzí od asi 0,1 do asi 200, výhodne od asi 0,5 do asi 50 mg/kg/deň. Zatiaľ čo pri intramuskulámom podávaní sa môže podávať denne jedna dáv2 ka alebo až tri čiastkové dávky, intravenózne podávanie sa môže uskutočňovať prostredníctvom kontinuálnej infúzie. V závislosti od hmotnosti a stavu liečeného pacienta a od konkrétne zvoleného spôsobu podávania sa bude dávkovanie nutne meniť, ako je to zrejmé odborníkom v tomto odbore.
Antibakteriálnu účinnosť anhydrátu je možné demonštrovať technikou s použitím Steersovho replikátora, čo je štandardná metóda in vitro na skúšanie antibakteriálneho účinku opísaná v E. Steers et aL, Antibiotics and Chemoterapy, 9,307 (1959).
Hydratačné vlastnosti sa stanovia gravimetrický v určitom rozmedzí hodnôt relatívnej vlhkosti s použitím systému na štúdium sorpcie vlhkosti s mikrováhami VTI /Model MB300W/.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Uvedené príklady majú výhradne ilustrativny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Preparatívny postup A
Soľ kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl)-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej
Etylester kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-terc.butyloxykarbonylamino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl)-6-fluór-l-(2,4-difluórfenyl)- í ,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej (25 g) a kyselina metánsulfónová (11 g) sa pridá ku zmesi vody (250 ml) a tetrahydrofuránu (250 ml). Vzniknutá suspenzia sa zohreje na teplotu spätného toku (asi 66 °C) a pri tejto teplote sa udržiava 20 hodín. Vytvorený číry roztok sa ochladí na 35 až 40 °C a skoncentruje za zníženého tlaku na asi polovicu pôvodného objemu. Vzniknutá kryštalická suspenzia sa pomaly ochladí na teplotu miestnosti (asi 20 °C) a potom sa mieša ďalej 2 hodiny pri 10 °C. Kryštalický produkt, soľ kyseliny 7-([la,5ct,6a]-6-amino-3-azabicyklo [3,1,0]hex-3-y l)-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej sa izoluje filtráciou a premyje zmesou tetrahydrofuránu (12,5 ml) a vody (12,5 ml). Kryštály sa sušia za vákua pri 30 až 35 °C, kým zvyškový objem vody v kryštáloch neklesne po 0,2 %. Výťažok je 21,2 g (90 %).
Získané kryštály soli kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl)-5-fluór-l-(2,4-difluórfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej majú tieto hlavné piky v rontgenovom práškovom difrakčnom obrazci:
Pík δ. 1 2 3 4 5 6 7 e 9 10
2OC) Cu 5.0 S3 13.0 1<8 10,7 20,9 22,0 23,0 28,1 29.3
^zdiel.ť 17,9 9,0 5,0 4.2 4,0 3,9 3,2
Kryštály soli kyseliny 7-([la,5ot,6a]-6-amino-3-azabicyklo(3,1,0]hex-3-yl)-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej môžu zachytávať vodu z atmosféry a tvoriť monohydrát. Tento monohydrát má tieto hlavné piky v rontgenovom práškovom difrakčnom obrazci:
I rlk č. 1 2 3 4 5 6 7 8
| 2ff(·) Cu 4,7 9,4 12,4 13,1 13,8 14,2 17,0 17,9
Ivtdlal. d 8,7 9.4 ..31-] 6,7 6,5 6,3 5.2 5,0
I Pík č. 9 10 11 12 12 14 15
I 20(·) Cu 8,7 21,0 22,0 24,2 24,2 25,6 27,2
|vzdiel.d <7 4,2 4,0 3,7 3,7 3.5
Príklad 1
Bezvodá soľ kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3 -y 1 )-6-fl uór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro•4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej
Soľ kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3,1, OJ hex-3 -y I)-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej alebo jej monohydrát (20 g) sa mieša s izopropylalkoholom (220 ml). Kryštalická suspenzia sa 16 hodín varí pod spätným chladičom, alebo kým mikroskopická skúška neukáže, že kryštalická forma prešla na hexagonálnu formu. Suspenzia kryštálov sa ochladí na 20 až 25 °C a mieša pri tejto teplote asi 1 hodinu. Kryštalický produkt sa odfiltruje od materského lúhu, premyje izopropylalkoholom /asi 50 ml/ a suší za vákua pri 40 °C, kým sa rozpúšťadlo úplne neodstráni.
Produktom je nová polymorfná forma bezvodej soli kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo [3,l,O]hex-3-y 1)-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej, ktorá má tieto hlavné piky v rontgenovom práškovom difrakčnom obrazci:
pík e. 2 3 4 5 6 7 8
2β(·) Cu 4,5 7,7 9,1 13,6 15,0 18,2 18,6 22.8
Vzdial.d 9,5 11,5 9,7 «5 5,9 4.9 4.8 3.9
Príklad 2
Bezvodá soľ kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo(3,1,0)-hex-3 -y l)-6 -fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej
Soľ kyseliny 7-([la,5a,6ct]-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl)-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej alebo jej monohydrát (7 g) sa rozpustí v dimetylsulfoxide (21 ml) za súčasného zohrievania na 80 až 85 °C. V zohrievaní sa pokračuje dovtedy, kým sa soľ úplne nerozpustí. K roztoku sa pri 85 °C prikvapká izopropylalkohol (150 ml), čím sa vyvolá kryštalizácia. Kryštalická suspenzia sa udržiava pri teplote spätného toku (asi 85 °C) 2 až 16 hodín, alebo kým mikroskopická skúška neukáže, že kryštalická forma prešla na formu hexagonálnu. Vzniknutá kryštalická suspenzia sa ochladí na 20 až 25 °C. Kryštalický produkt sa odfiltruje od materského lúhu, premyje izopropylalkoholom (asi 50 ml) a suší za vákua pri 50 °C, kým sa rozpúšťadlá úplne neodstránia. Výťažok 77 %.
Produkt je totožný s produktom z príkladu 1.
Príklad 3
SK 280535 Β6
Príklad 6
Bezvodá soľ kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3 -y 1 )-6-fl uór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej
Soľ kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0] hex-3-y l)-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej alebo jej monohydrát (55,6 g) sa rozpustí v dimetylsulfoxide (159 ml) za súčasného zohrievania na 80 až 85 °C. V zohrievaní sa pokračuje dovtedy, kým sa soľ úplne nerozpustí. Tento roztok sa ochladí na 20 až 25 °C a mieša sa 2 hodiny, kým nevznikne kryštalická suspenzia. Ku kryštalickej suspenzii sa pri 25 °C prikvapká dichlórmetán (1200 ml), aby sa vyvolala úplná kryštalizácia. Kryštalická suspenzia sa udržiava pri teplote miestnosti cez noc alebo dovtedy, kým mikroskopická skúška neukáže, že kryštalická forma prešla na formu hexagonálnu. Kryštalický produkt sa odfiltruje od materského lúhu, premyje dichlórmetánom (3 x 119 ml) a suší za vákua pri 50 “C, kým sa neodstráni celé množstvo rozpúšťadla. Výťažok 91 %.
Produkt je totožný s produktom z príkladu 1.
Príklad 4
Bezvodá soľ kyseliny 7-([la,5ct,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3 -y 1)- 6-fl uór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej
Soľ kyseliny 7-([la,5a,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-y l)-6-fluór-(2,4-difluórfenyl)-1 -4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej alebo jej monohydrát (1 g) sa mieša s n-propanolom (44 ml). Kryštalická suspenzia sa varí pod spätným chladičom 3 hodiny alebo dovtedy, kým mikroskopická skúška neukáže, že kryštalická forma prešla na formu hexagonálnu. Vzniknutá kryštalická suspenzia sa chladí na 20 až 25 °C a mieša cez noc. Kryštalický produkt sa odfiltruje od materského lúhu, premyje n-propanolom (asi 10 ml) a suší za vákua pri 50 až 55 °C, kým sa rozpúšťadlo úplne neodstráni. Výražok 68 %.
Produkt je totožný s produktom z príkladu 1.
Príklad 5
Bezvodá soľ kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl)-6-fluór-l-(2,4-difluórfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej
Soľ kyseliny 7-(jla,5(t,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl)-6-fluór-l-(2,4-difluórfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej alebo jej monohydrát (70 g) sa mieša so zmesou tetrahydrofuránu (175 ml) a n-butanolu (525 ml). Kryštalická suspenzia sa zohrieva 16 hodín alebo dovtedy, kým mikroskopická skúška neukáže, že kryštalická forma prešla na formu hexagonálnu. Vzniknutá kryštalická suspenzia sa chladí na 20 až 25 °C a mieša cez noc. Kryštalický produkt sa odfiltruje od materského lúhu, premyje zmesou tetrahydrofuráne (25 ml) a n-butanolu (75 ml) a suší za vákua pri 80 °C, kým sa neodstráni celé množstvo rozpúšťadla. Výťažok 95 %.
Produkt jc totožný s produktom z príkladu 1.
Bezvodá soľ kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1,0]hex-3-yl)-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej
Soľ kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1,0]hex-3-yl)-6-fluór-(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónc vej alebo jej monohydrát (5 g) sa mieša s n-butanolom, ktorý· obsahuje do 1 % vody (220 ml). Kryštalická suspenzia sa varí pod spätným chladičom 5 hodín alebo dovtedy, k; m mikroskopická skúška neukáže, že kryštalická forma prešla na formu hexagonálnu.
Vzniknutá kryštalická suspenzia sa chladí na 20 až 25 °C a mieša cez noc. Kryštalický produkt sa odfiltruje od materského lúhu, premyje n-butanolom (asi 20 ml) a suší za vákua pri 50 až 55 °C, kým sa neodstráni celé množstvo rozpúšťadla. Výťažok 92 %.
Produkt je totožný s produktom z príkladu 1.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kryštalická forma bezvodej soli kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl)-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej, ktorá v rontgenevom práškovom difrakčnom obrazci obsahuje tieto hlavné piky:
    Pík i. 1 3 4 5 6 7 8 26(·) Cu 4,5 7,7 13,6 15,0 18,2 18,6 22,8 Vzdial.d 19,5 11,5 9,7 6,5 5,9 4,9 4,8 3,9
  2. 2. Spôsob výroby kryštalickej formy bezvodej soli kyse) iny 7-([la,5a,6ot]-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0] hex-3-yl)-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa soľ kyseliny 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl)-6-fl aór-1-(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej alebo jej monohydrát zohrieva za prítomnosti alkoholu alebo jeho zmesi s aprotónovým korozpúšťadlom.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok na liečenie bakteriálnych infekcií, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kryštalickú formu bezvodej soli kyseliny 7-([1α,5α,6α]-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl)-6-fluór-l-(2,4-difluórfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a kyseliny metánsulfónovej podľa nároku 1 a farmaceutický vhidný nosič.
  4. 4. Kryštalická forma bezvodej soli kyseliny 7-([1α,5α, 6α |-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hcx-3-yl)-6-fluór-1-(2,4-dinuórfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylo: ej a kyseliny metánsulfónovej podľa nároku 1 na použitie na liečenie bakteriálnych infekcií.
SK719-96A 1995-06-06 1995-06-06 Kryštalická forma bezvodej soli kyseliny 7-([1a,5a SK280535B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1995/007211 WO1996039406A1 (en) 1995-06-06 1995-06-06 NOVEL CRYSTAL FORM OF ANHYDROUS 7-([1α, 5α, 6α]-6-AMINO-3-AZABICYCLO[3.1.0]HEX-3-YL)-6-FLUORO-1-(2,4-DIFLUOROPHENYL)-1,4-DIHYDRO-4-OXO-1,8-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXYLIC ACID, METHANESULFONIC ACID SALT

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK71996A3 SK71996A3 (en) 1997-03-05
SK280535B6 true SK280535B6 (sk) 2000-03-13

Family

ID=39431076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK719-96A SK280535B6 (sk) 1995-06-06 1995-06-06 Kryštalická forma bezvodej soli kyseliny 7-([1a,5a

Country Status (38)

Country Link
US (1) US5763454A (sk)
EP (1) EP0789697B1 (sk)
JP (1) JP3145715B2 (sk)
KR (1) KR100191989B1 (sk)
CN (1) CN1055474C (sk)
AR (1) AR002753A1 (sk)
AU (1) AU703634B2 (sk)
BG (1) BG62443B1 (sk)
BR (1) BR9602630A (sk)
CA (1) CA2223404C (sk)
CZ (1) CZ285878B6 (sk)
DE (1) DE69503066T2 (sk)
DK (1) DK0789697T3 (sk)
DZ (1) DZ2046A1 (sk)
ES (1) ES2117426T3 (sk)
FI (1) FI974441A (sk)
HR (1) HRP960267B1 (sk)
HU (1) HUP9601540A3 (sk)
IL (1) IL118488A (sk)
IS (1) IS4351A (sk)
LV (1) LV11619B (sk)
MA (1) MA23892A1 (sk)
NO (1) NO305599B1 (sk)
NZ (1) NZ286735A (sk)
OA (1) OA10293A (sk)
PE (1) PE38097A1 (sk)
PL (1) PL314604A1 (sk)
RU (1) RU2125571C1 (sk)
SG (1) SG54339A1 (sk)
SI (1) SI9600185A (sk)
SK (1) SK280535B6 (sk)
TN (1) TNSN96084A1 (sk)
TW (2) TW403751B (sk)
UA (1) UA44718C2 (sk)
UY (1) UY25459A1 (sk)
WO (1) WO1996039406A1 (sk)
YU (1) YU34596A (sk)
ZA (1) ZA964647B (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
HN1998000106A (es) 1997-08-01 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Composiciones parenterales de alatroflaxacino
DE19800214A1 (de) 1998-01-06 1999-07-15 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mcsylat in einer als Form A bezeichneten Kristallmodifikation und ein Zwischenprodukt dafür
US7019142B2 (en) * 1998-01-16 2006-03-28 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
GB9818258D0 (en) * 1998-08-21 1998-10-14 Pfizer Ltd Antifungal compositions
HN1999000141A (es) * 1998-09-03 2000-06-19 Pfizer Prod Inc Procedimiento para preparar sales de trovafloxacina de adicion de acidos.
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
ES2164520B1 (es) * 1999-03-16 2003-04-01 Medichem Sa "procedimiento de obtencion del polimorfo a del mesilato de doxazosina"
US6239141B1 (en) 1999-06-04 2001-05-29 Pfizer Inc. Trovafloxacin oral suspensions
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
US6596871B2 (en) 2001-06-29 2003-07-22 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6660864B2 (en) 2001-06-29 2003-12-09 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6573382B2 (en) 2001-06-29 2003-06-03 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6531603B1 (en) 2001-06-29 2003-03-11 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6388080B1 (en) 2001-06-29 2002-05-14 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6657061B2 (en) 2001-06-29 2003-12-02 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
CN102512364A (zh) * 2011-12-30 2012-06-27 天津市嵩锐医药科技有限公司 一种供注射用的甲磺酸阿拉曲伐沙星药物组合物
TWI608970B (zh) * 2013-01-11 2017-12-21 參天製藥股份有限公司 內塞和具備該內塞的液體收容容器、以及注口的前端構造和具備該構造的液體收容容器

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2049777C1 (ru) * 1989-08-16 1995-12-10 Пфайзер Инк. Азабицикло-хинолон-карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и промежуточные продукты для их получения
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
KR100221386B1 (ko) * 1994-01-18 1999-09-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 나프티리돈카복실산 염의 제조방법 및 중간체
GB2289674A (en) * 1994-05-23 1995-11-29 Pfizer Antibacterial naphthyridine

Also Published As

Publication number Publication date
EP0789697A1 (en) 1997-08-20
IL118488A0 (en) 1996-09-12
HRP960267A2 (en) 1997-08-31
MA23892A1 (fr) 1996-12-31
NO962321L (no) 1996-12-09
UA44718C2 (uk) 2002-03-15
ZA964647B (en) 1997-10-22
CN1055474C (zh) 2000-08-16
AR002753A1 (es) 1998-04-29
NO962321D0 (no) 1996-06-05
HUP9601540A3 (en) 1997-05-28
MX9709873A (es) 1998-03-31
WO1996039406A1 (en) 1996-12-12
DZ2046A1 (fr) 2002-10-22
RU2125571C1 (ru) 1999-01-27
OA10293A (en) 1997-09-19
PL314604A1 (en) 1996-12-09
TNSN96084A1 (fr) 2005-03-15
NO305599B1 (no) 1999-06-28
UY25459A1 (es) 1999-11-17
BG100639A (bg) 1997-02-28
DK0789697T3 (da) 1998-10-19
SI9600185A (en) 1997-04-30
CA2223404A1 (en) 1996-12-12
DE69503066T2 (de) 1998-10-15
FI974441A0 (fi) 1997-12-05
EP0789697B1 (en) 1998-06-17
YU34596A (sh) 1999-03-04
BR9602630A (pt) 1998-09-08
CZ162596A3 (cs) 1998-09-16
SG54339A1 (en) 1998-11-16
BG62443B1 (bg) 1999-11-30
SK71996A3 (en) 1997-03-05
FI974441A (fi) 1997-12-05
US5763454A (en) 1998-06-09
TW580389B (en) 2004-03-21
CN1148596A (zh) 1997-04-30
DE69503066D1 (de) 1998-07-23
ES2117426T3 (es) 1998-08-01
PE38097A1 (es) 1997-10-10
AU5474996A (en) 1996-12-19
LV11619A (lv) 1996-12-20
TW403751B (en) 2000-09-01
IS4351A (is) 1996-12-07
NZ286735A (en) 1998-01-26
CZ285878B6 (cs) 1999-11-17
AU703634B2 (en) 1999-03-25
JP3145715B2 (ja) 2001-03-12
HU9601540D0 (en) 1996-07-29
HRP960267B1 (en) 2000-06-30
KR970001352A (ko) 1997-01-24
IL118488A (en) 1999-01-26
CA2223404C (en) 2001-01-16
LV11619B (en) 1997-04-20
JPH10506650A (ja) 1998-06-30
HUP9601540A2 (en) 1997-02-28
KR100191989B1 (ko) 1999-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280535B6 (sk) Kryštalická forma bezvodej soli kyseliny 7-([1a,5a
US8889867B2 (en) Solid forms and process for preparing
AU2006300882A1 (en) Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic
DE10061542A1 (de) Alkanoylamino-pyrimidine
AP788A (en) Novel crystal form of anhydrous 7-(1a, 5a, 6a)-6-Amino-3-Azabicyclo(3.1.0) hex-3-YI)-6-Fluoro-1-(2,4- Difluorophenyl)-1,4-Dihydro-4-Oxo-1, 8-Naphthyridine-3-Carboxylic Acid, Methanesulfonic acid salt.
KR100274736B1 (ko) 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프
PL197016B1 (pl) Krystaliczne postaci 1S-[1α(2S*,3R*),9α] 6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo) -9[[(1-izochinolilo)-karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania w medycynie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
DD149466A5 (de) Verfahren zur herstellung des linksdrehenden enantiomeren des trans-5,6-di-p-methoxyphenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazols
MXPA97009873A (en) New crystaline form of acid 7 ([1alfa, 5alfa6alfa] -6-amino-3-azabiciclo [3.1.0] hex-3-il) -6-fluor-1- (2,4-difluorofenil) 1,4-dihydro -4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilico anihdro, salt of acidomethane-sulfonico, compositions that contains it
CS221924B2 (cs) Způsob výroby ergopeptinových derivátů