KR20160149426A - 동물 소화기 질환 치료용 리팍시민 분말 조성물 - Google Patents

동물 소화기 질환 치료용 리팍시민 분말 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 ⅰ) 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 제타(ζ) 형태가 리팍시민 분말 전체 중량 대비 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 원료 약품 분말 0.1∼2.0 중량%; ⅱ) 유당, 무수유당, 미세 결정성 셀룰로오스, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 말분 또는 탄산칼슘에서 선택된 1종 이상의 부형제 96∼99.8 중량%; ⅲ) 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.1∼1.0 중량%; 및 ⅳ) 스테아린산 마그네슘, 탈크 또는 실리카에서 선택된 1종 이상의 활택제 0.05∼0.5 중량%;를 포함하는 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지, 가금류의 전염성 동물 소화기 질환 치료용 리팍시민 분말 조성물에 있어서, 상기 리팍시민의 제타(ζ) 결정형태는 X-선 분말 회절각(2θ)이 4.69±0.05, 7.63±0.05, 12.52±0.05, 13.87±0.05에서 고유 피크를 나타내는 결정형태임을 특징으로 하는 리팍시민 분말 조성물을 제공하는 것이다.

Description

동물 소화기 질환 치료용 리팍시민 분말 조성물 {Rifaximin powder composition for treating animal gastrointestinal disease}
본 발명은 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지, 가금류의 전염성 동물 소화기 질환 치료용 리팍시민 분말 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 제타(ζ) 형태가 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 분말을 유효 성분으로 함유하고 부형제, 결합제, 활택제 등을 첨가시킨 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지, 가금류의 전염성 동물 소화기 질환 치료용 리팍시민 분말 조성물에 관한 것이다.
리팍시민은 리파마이신류 항생제의 화합물이다. 리팍시민은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 I
Figure pat00001

리팍시민은 혐기성 균주를 포함한 전염성 설사를 유도하는 편재된 위장 세균에 대해 위장관에서 광범위한 항균 활성을 나타낸다. 리팍시민은 이의 화학적 및 물리적 특성으로 인해 위장관을 통한 흡수율이 0.4% 미만인 저흡수성 항생물질로 보고되어 있다. 따라서 위장관 내 고농도로 잔류하게 됨에 따라 소화기 질환 치료에 효과적이며 세균의 세포벽을 통한 투과 흡수는 용이하기 때문에 세균에 대해 항균 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
리팍시민 다형체는 예를 들어, 제타(ζ) 형태, 에타(η) 형태, 아이오타(ι) 형태, 아이오타(ι)-무수물 형태 또는 B 형태와 같은 결정형을 나타낼 수 있으며 각각의 결정형에 따라 감염 치료용 유효량은 전염성 설사, 소장 세균성 과증식, 간성 뇌증, 항생제 관련 대장염 및/또는 췌장 기능부전에 관련된 각종 세균성 위장관 질환에 따라 상이하게 나타난다.
또한 리팍시민은 위장관 관련 장애의 치료 또는 경감을 필요로 하는 동물에게 투여하여 위장관 관련 장애를 치료 또는 경감시킬 수 있다. 동물 위장관 관련 장애는 설사, 미생물 관련 설사, 클로스트리듐(Clostridium) 관련 설사, 소장 세균성 과증식, 장염, 대장염 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
이에 본 발명자들은 리팍시민 결정형에 따른 동물 세균성 위장관 치료 용량을 시험관 내에서 측정해보고 리팍시민 결정형 중 제타(ζ) 형태의 함량이 증가할수록 각종 세균에 높은 항균 활성을 나타냄을 확인하였고 이에 따라 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 제타(ζ) 형태가 리팍시민 분말 전체 중량 대비 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 분말을 동물에게 투여시 가장 효과적인 전염성 동물 소화기 질환 치료용 리팍시민 분말 조성물을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 된 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 리팍시민 결정형에 따른 동물 세균성 위장관 치료 용량을 시험관 내에서 측정해보고 리팍시민 결정형 중 제타(ζ) 형태의 함량이 증가할수록 각종 세균에 높은 항균 활성을 나타냄을 측정코자 한 것이다. 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 제타(ζ) 형태가 리팍시민 분말 전체 중량 대비 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 분말을 동물에게 투여함으로써 가장 효과적인 전염성 동물 소화기 질환 치료용 리팍시민 분말 조성물을 개발코자 한 것이다.
본 발명의 목적은 ⅰ) 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 제타(ζ) 형태가 리팍시민 분말 전체 중량 대비 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 원료 약품 분말 0.1∼2.0 중량%; ⅱ) 유당, 무수유당, 미세 결정성 셀룰로오스, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 말분 또는 탄산칼슘에서 선택된 1종 이상의 부형제 96∼99.8 중량%; ⅲ) 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.1∼1.0 중량%; 및 ⅳ) 스테아린산 마그네슘, 탈크 또는 실리카에서 선택된 1종 이상의 활택제 0.05∼0.5 중량%;를 포함하는 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지, 가금류의 전염성 동물 소화기 질환 치료용 리팍시민 분말 조성물에 있어서, 상기 리팍시민의 제타(ζ) 결정형태는 X-선 분말 회절각(2θ)이 4.69±0.05, 7.63±0.05, 12.52±0.05, 13.87±0.05에서 고유 피크를 나타내는 결정형태임을 특징으로 하는 리팍시민 분말 조성물을 제공하는 것이다.
이때 상기 전염성 동물 소화기 질환은 클로스트리듐(Clostridium spp .), 살모넬라(Salmonella spp .) 또는 대장균에서 선택된 세균감염에 의해 발생하는 전염성 동물 소화기 질환임을 특징으로 한다.
또한 상기 리팍시민 분말 조성물의 평균 입자 크기는 50∼300㎛임을 특징으로 한다.
한편 상기 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 제타(ζ) 형태가 리팍시민 분말 전체 중량 대비 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 분말은 무정형(amorphous) 리팍시민 분말보다 상기 동물 소화기 질환의 원인 세균에 대한 아가 확산법으로 최소억제농도(MIC) 측정시 저해환의 크기가 5∼20% 증가함을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 리팍시민 분말 조성물을 동물 사료 100 중량부에 대해 0.01∼1.0 중량부를 첨가하여 동물에 경구투여하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 효과는 리팍시민 결정형에 따른 동물 세균성 위장관 치료 용량이 리팍시민 결정형 중 제타(ζ) 형태의 함량이 증가할수록 각종 세균에 높은 항균 활성을 나타냄에 따라 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 제타(ζ) 형태가 리팍시민 분말 전체 중량 대비 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 분말을 제조하여 효과적인 전염성 동물 소화기 질환 치료용 리팍시민 분말 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 ⅰ) 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 제타(ζ) 형태가 리팍시민 분말 전체 중량 대비 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 원료 약품 분말 0.1∼2.0 중량%; ⅱ) 유당, 무수유당, 미세 결정성 셀룰로오스, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 말분 또는 탄산칼슘에서 선택된 1종 이상의 부형제 96∼99.8 중량%; ⅲ) 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.1∼1.0 중량%; 및 ⅳ) 스테아린산 마그네슘, 탈크 또는 실리카에서 선택된 1종 이상의 활택제 0.05∼0.5 중량%;를 포함하는 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지, 가금류의 전염성 동물 소화기 질환 치료용 리팍시민 분말 조성물에 있어서, 상기 리팍시민의 제타(ζ) 결정형태는 X-선 분말 회절각(2θ)이 4.69±0.05, 7.63±0.05, 12.52±0.05, 13.87±0.05에서 고유 피크를 나타내는 결정형태임을 특징으로 하는 리팍시민 분말 조성물에 관한 것이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 사용되는 유효 활성성분인 리팍시민은 다음과 같은 서로 상이한 다수의 결정 형태를 지닌 다형체 화합물이다. 이때 다형성의 정의는 수화물 상태에서 단일 화합물이 서로 상이한 결정 형태를 생성하는 것으로 여러 상이한 형태의 결정이 서로 복합물 상태로 존재하는 것이다.
이때 각각의 결정 형태는 서로 다른 용해도 프로파일, 융점, 흡습성, 유동성, 입자 형상 등을 지닐 수 있으며 이에 따라 X선 회절 분광법으로 측정시 서로 다른 X선 분말 회절각(2θ)을 나타낸다. 본 발명의 리팍시민의 결정 형태에 따른 X선 분말 회절각(2θ)의 특징을 살펴보면 다음과 같다.
제타(ζ) 결정 형태는 X선 분말 회절각(2θ)이 4.69, 7.63, 12.52 및 13.87에서 고유의 피크를 나타내는 결정형태이다.
에타(η) 결정 형태는 X선 분말 회절각(2θ)이 6.1, 7.3 및 7.5에서 고유의 피크를 나타내는 결정형태이다.
아이오타(ι) 결정 형태는 X선 분말 회절각(2θ)이 5.49, 5.88, 7.86, 9.03, 12.66 및 13.89에서 고유의 피크를 나타내는 결정형태이다.
아이오타(ι)-무수물 형태는 X선 분말 회절각(2θ)이 6.04, 7.90, 8.92, 9.49, 12.76 및 14.14에서 고유의 피크를 나타내는 결정형태이다.
B 형태는 X선 분말 회절각(2θ)이 5.24, 6.84, 7.74, 8.71, 10.16 및 12.21에서 고유의 피크를 나타내는 결정형태이다.
본 발명에서 X선 분말 회절각(2θ)을 측정하기 위한 X선 분말 회절(XRPD) 분석법을 예시하면 다음과 같다.
X선 분말 회절(XRPD) 분석은 120˚의 2θ 범위로 CPS(Curved Position Sensitive) 검출기가 장착된 회절계를 사용하여 수행한다. 실시간 데이타는 약 4˚2θ에서 출발하여 0.03˚2θ의 해상도에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수집한다. 패턴은 2.5 내지 40˚2θ에서 나타낸다. 샘플은 얇은 벽 유리 모세관에 충전함으로써 분석용으로 제조한다.
다형성 리팍시민 분말에서 본 발명의 제타(ζ) 결정 형태의 리팍시민을 제조하는 방법은 통상 공지된 방법으로 사용할 수 있으나 이를 예시해보면 다음과 같다.
리팍시민(200mg)을 진탕 및 초음파분해로 에탄올(1mL)과 배합시킨 후, 샘플을 주위 온도에서 진탕기 블록 상에서 3일간 슬러리화시키고 용매를 경사(gradient) 여과에 의해 제거시킨 후 복굴절 및 소광(extinction)을 나타내는 오렌지색 단편이 X선 회절 분광법에 의해 분석시 X선 분말 회절각(2θ)이 4.69, 7.63, 12.52 및 13.87에서 고유의 피크를 나타냄을 확인한다.
한편 또다른 본 발명의 제타(ζ) 결정 형태의 리팍시민을 제조하는 방법을 예시해보면 다음과 같다.
리팍시민(200mg)을 진탕 및 초음파분해로 에탄올(1mL) 및 물(20㎕)과 배합시킨 후, 샘플을 주위 온도에서 진탕기 블록 상에서 3일간 슬러리화시키고 용매를 경사여과에 의해 제거시킨 후 복굴절 및 소광을 나타내는 오렌지색 불규칙한 단편이 X선 회절 분광법에 의해 분석시 X선 분말 회절각(2θ)이 4.69, 7.63, 12.52 및 13.87에서 고유의 피크를 나타냄을 확인한다.
이하 본 발명의 리팍시민 분말 조성물의 성분 및 함량에 대해 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 리팍시민 분말은 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 제타(ζ) 형태가 리팍시민 분말 전체 중량 대비 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 분말이다. 이때 상기 리팍시민 분말의 함량은 전체 리팍시민 분말 조성물 함량 대비 0.1∼2.0 중량%이다. 만약 리팍시민 분말의 함량이 0.1 중량% 미만이면 본 발명의 분말 조성물 내의 유효 성분의 함량이 너무 적어 효과적인 약물로 작용하기 어려우며 리팍시민 분말의 함량이 2.0 중량%를 초과하는 경우에는 경구투여시 용해가 안되는 난용성 항생제로서의 특성을 충분히 나타내지 못해 약물 효과가 저하될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 부형제는 유당, 무수유당, 미세 결정성 셀룰로오스, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 말분 또는 탄산칼슘에서 선택된 1종 이상의 부형제이다. 이때 상기 부형제의 함량은 전체 리팍시민 분말 조성물 함량 대비 96∼99.8 중량%이다.
본 발명에서 사용되는 결합제는 폴리비닐피롤리돈이다. 상기 결합제의 함량은 전체 리팍시민 분말 조성물 함량 대비 0.1∼1.0 중량%이다.
본 발명에서 사용되는 활택제는 스테아린산 마그네슘, 탈크 또는 실리카에서 선택된 1종 이상의 활택제이다. 상기 활택제의 함량은 전체 리팍시민 분말 조성물 함량 대비 0.05∼0.5중량%이다.
본 발명에서 전염성 동물 소화기 질환은 병원성 또는 비 병원성 세균에 의해 감염되는 동물 소화기 질환 및 이로부터 유발되는 동물 소화기 질환을 의미한다. 본 발명의 리팍시민 분말 조성물이 다른 항생제에 비해 월등히 우수한 치료 효과를 나타내는 전염성 동물 소화기 질환은 클로스트리듐(Clostridium), 살모넬라(Salmonella) 또는 대장균에서 선택된 세균감염에 의해 발생하는 전염성 동물 소화기 질환이다.
또한 본 발명의 리팍시민 분말 조성물의 용법 및 용량은 경구투여 조성물 중의 활성 성분의 실제 용량 수준 및 투여 간격은 동물에게 독성이 없으면서 특정 동물에게 적합한 분말 조성물을 치료에 충분한 효과적인 활성 성분의 용량을 제공한다. 예시적 리팍시민 활성 성분의 용량 범위는 체중 20kg 자돈의 경우 10∼160mg/일이며 자돈 체중 1kg 당 0.5∼8mg/일이다.
또한 본 발명은 제타(ζ) 형태가 리팍시민 분말 전체 중량 대비 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 분말이 무정형(amorphous) 리팍시민 분말보다 동물 소화기 질환의 원인 세균에 대한 아가 확산법으로 최소억제농도(MIC) 측정시 저해환의 크기가 5∼20% 증가한다. 이는 리팍시민 분말 전체 중량 대비 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 분말이 무정형(amorphous) 리팍시민 분말보다 우수한 항균 활성을 나타냄을 의미하는 것이다.
본 발명의 리팍시민 분말 조성물의 용량은 동물에게 심각한 부작용을 발병시키지 않으면서 허용될 수 있는 용량이며 본 발명의 리팍시민 분말 조성물은 동물 체중 1kg 당 0.5∼8mg/일이다.
한편 상기 리팍시민 분말 조성물의 평균 입자 크기는 50∼300㎛이다. 만약 평균 입자 크기가 50㎛ 미만인 경우에는 동물 사료에 첨가하여 동물에게 경구투여시 사료와의 혼합이 어려울 수 있으며 평균 입자 크기가 300㎛를 초과하는 경우에는 경구투여시 용해가 안되는 난용성 항생제로서의 특성을 충분히 나타내지 못해 약물 효과가 저하될 수 있다.
본 발명의 리팍시민 분말 조성물을 투여할 수 있는 동물은 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지와 같은 포유류 동물뿐만 아니라 닭 오리 등과 같은 가금류를 포함할 수 있다.
본 발명의 리팍시민 분말 조성물을 동물 사료 100 중량부에 대해 0.01∼1.0 중량부를 첨가하여 동물에 경구투여하는 것이 바람직하다. 동물 사료 100 중량부에 대한 리팍시민 분말 조성물의 첨가량은 0.05∼0.2 중량부인 것이 더욱 바람직하다.
그러나 본 발명의 리팍시민 분말 조성물은 다른 어떠한 투여 방법으로도 복용 가능하다.
이하 본 발명을 제조실시예, 제조비교예 및 실시예를 통해 더욱 상세히 설명한다.
(실시예 1) MIC 시험
최소 억제 농도(MIC)를 한천 확산 테스트(agar diffusion test)에 의해 실시하였다. 시료 1은 제타(ζ) 결정형 함량이 80%인 리팍시민을 사용하고, 시료 2는 제타(ζ) 결정형 함량이 60%인 리팍시민, 시료 3은 제타(ζ) 결정형 함량이 20%인 리팍시민, 시료 4는 무정형 리팍시민을 사용한다. 대조군으로서는 엔로플록사신을 사용하였다.
시료 1 내지 시료 4의 리팍시민 분말 항생제와 대조군으로서 엔로플록사신 항생제를 사용하여 소화기 질환을 일으키는 장염 균주 대장균 K99, 대장균 K88ab, 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium), 가스괴저균(clostridium perfringens), 돼지 적리(Brachyspira hyodysenteriae)에 대한 MIC 비교시험을 한천 확산 테스트법으로 행하였다.
리팍시민 시료 1 내지 시료 4를 60mg을 메탄올 30ml에 용해시킨 후 상기 5개 균주를 접종시킨 한천배지 페이퍼디스크에 20㎕씩 분주하여 균주 저해환 크기를 측정하였다. 대조군으로 사용된 엔로플록사신 역시 동일한 방법으로 한천배지 페이퍼디스크에 분주시킨 후 저해환 직경을 측정한다.
대장균
K99		 대장균
K88ab		 살모넬라
티피뮤리움		 가스괴저균 돼지 적리
시료 1 22 21 25 42 3
시료 2 20 23 27 40 5
시료 3 15 17 22 35 3
시료 4 13 14 20 33 4
대조군 22 23 15 18 10
(단위: mm)
표 1에 나타난 바와 같이 제타(ζ) 결정형 함량이 50% 이상인 리팍시민을 사용한 시료 1과 시료 2의 경우 가스괴저균, 살모넬라 티피뮤리움에서 매우 우수한 항균 활성을 나타내었으며 대장균 K99와 대장균 K88ab에서도 항균 활성을 나타내었다. 그러나 돼지 적리균에서는 거의 항균 활성을 나타내지 못하였다. 대조군으로 사용한 엔로플록사신과 비교시 가스괴저균과 살모넬라 티피뮤리움에서는 엔로플록사신 보다 높은 항균 활성을 나타내었으며 대장균에서는 엔로플록사신과 유사한 항균 활성을 나타내었다. 그러나 돼지 적리균에서는 대조군으로 사용한 엔로플록사신이 상대적으로 높은 항균 활성을 나타내었다.
리팍시민 항생제 내에 제타(ζ) 결정형 함량이 50% 미만인 시료 3과 시료 4의 경우 제타(ζ) 결정형 함량이 50% 이상인 시료 1과 시료 2에 비해 저해환의 직경이 5∼20% 감소하였다. 이는 시료 3과 시료 4의 항균 활성이 시료 1과 시료 2에 비해 5∼20% 감소된 것임을 의미하는 것이다.
(실시예 2) 본원발명 리팍시민 분말 조성물의 제조
본원발명 리팍시민 분말 조성물의 생체 내에서 활성을 측정하기 위해 본원발명 리팍시민 분말 조성물에 해당하는 제조실시예 1과 제조실시예 2의 분말 조성물을 제조하였다. 비교 시험을 위해 본원발명 분말 조성물의 조성에 해당하지 않는 제조비교예 1 내지 3의 분말 조성물을 제조하였다.
(제조실시예 1) 제타(ζ) 결정형 함량이 80%인 리팍시민 분말 조성물
제타(ζ) 결정형 리팍시민 0.8g을 함유하는 리팍시민 분말 1g에 유당 및 말분으로 이루어진 부형제 98.5g, 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.3g, 스테아르산마그네슘 및 탈크로 이루어진 활택제 0.2g을 혼합하여 리팍시민 분말 조성물을 제조하고 300 mesh 체를 통과하는 분말을 수득한다.
(제조실시예 2) 제타(ζ) 결정형 함량이 60%인 리팍시민 분말 조성물
제타(ζ) 결정형 리팍시민 0.6g을 함유하는 리팍시민 분말 1g에 유당 및 말분으로 이루어진 부형제 98.5g, 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.3g, 스테아르산마그네슘 및 탈크로 이루어진 활택제 0.2g을 혼합하여 리팍시민 분말 조성물을 제조하고 300 mesh 체를 통과하는 분말을 수득한다.
(제조비교예 1) 무정형 리팍시민 분말 조성물
무정형 리팍시민 분말 1g에 유당 및 말분으로 이루어진 부형제 98.5g, 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.3g, 스테아르산마그네슘 및 탈크로 이루어진 활택제 0.2g을 혼합하여 리팍시민 분말 조성물을 제조하고 300 mesh 체를 통과하는 분말을 수득한다.
(제조비교예 2) 무정형 리팍시민 분말 조성물(결합제 미첨가)
무정형 리팍시민 분말 1g에 유당 및 말분으로 이루어진 부형제 98.8g, 스테아르산마그네슘 및 탈크로 이루어진 활택제 0.2g을 혼합하여 리팍시민 분말 조성물을 제조하고 300 mesh 체를 통과하는 분말을 수득한다.
(제조비교예 3) 제타(ζ) 결정형 함량이 60%인 리팍시민 분말(부형제 소량첨가)
제타(ζ) 결정형 리팍시민 5.7g을 함유하는 리팍시민 분말 9.5g에 유당 및 말분으로 이루어진 부형제 90g, 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.3g, 스테아르산마그네슘 및 탈크로 이루어진 활택제 0.2g을 혼합하여 리팍시민 분말 조성물을 제조하고 300 mesh 체를 통과하는 분말을 수득한다.
(실시예 3) 자돈(체중 20kg)을 이용한 항생제 활성 시험
체중 20±5kg의 시험용 자돈 25마리를 5마리씩 5개의 시험군으로 나눈다. 하나의 시험군은 대조군으로 사용하며 4개의 시험군에 각각 대장균 K99(시험군 1), 대장균 K88ab(시험군 2), 살모넬라 티피뮤리움(시험군 3), 괴사성 장염(Clostridium perfringens)(시험군 4)을 10ml(2×109/ml) 경구 접종시켜 감염시킨다.
설사변 등의 임상 증상이 관찰된 날에 제조실시예 1, 2 및 제조비교예 1, 2, 3에서 제조된 리팍시민 분말 조성물 1g을 사료 10kg에 첨가하여 시험군 1 내지 4 및 대조군의 자돈에 1일 급이시킨다. 동일한 양으로 3일간 리팍시민 분말 조성물과 사료를 시험군 1 내지 4 및 대조군의 자돈에 급이시킨 후 각각의 전염성 질환의 치료 여부를 7일 후 배설물의 상태를 통해 판단하였다. 비교 판단을 위해 동물 전염성 질환이 거의 치료된 경우 +2, 증상이 호전된 경우 +1, 증상의 변화가 없는 경우 0, 증상이 악화된 경우 -1로 표시한다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
대조군 시험군 1 시험군 2 시험군 3 시험군 4
제조실시예 1 0 2 2 2 2
제조실시예 2 0 2 2 2 2
제조비교예 1 0 1 2 1 1
제조비교예 2 0 1 1 1 1
제조비교예 3 0 2 1 2 1
표 2에 나타난 바와 같이 본원발명의 리팍시민 분말 조성물에 해당하는 제조실시예 1 및 제조실시예 2 분말 조성물의 경우 모든 시험군에서 전염성 질환이 거의 치료되는 결과를 나타낸다. 그러나 제조비교예 1, 2, 3에서 제조된 리팍시민 분말 조성물의 경우 시험군 1 내지 시험군 4에서 증상의 호전을 나타내기는 하였으나 일부 시험군에서만 전염성 질환이 치료되었다.
(실시예 4) 닭(체중 2kg)을 이용한 항생제 활성 시험
체중 2.0±0.5kg의 시험용 닭 20마리를 5마리씩 4개의 시험군으로 나눈다. 하나의 시험군은 대조군으로 사용하며 3개의 시험군에 각각 대장균 O78(시험군 1), 살모넬라 갈리나리움(Sal . gallinarium)(시험군 2), 괴사성 장염(Clostridium perfringens)(시험군 3)을 1ml(2×109/ml) 경구 접종시켜 감염시킨다.
설사변 등의 임상 증상이 관찰된 날에 제조실시예 1, 2 및 제조비교예 1, 2, 3에서 제조된 리팍시민 분말 조성물 0.05g을 사료 500g에 첨가하여 시험군 1 내지 3 및 대조군의 닭에 1일 급이시킨다. 동일한 양으로 3일간 리팍시민 분말 조성물과 사료를 시험군 1 내지 3 및 대조군의 닭에 급이시킨 후 각각의 전염성 질환의 치료 여부를 7일 후 배설물의 상태를 통해 판단하였다. 비교 판단을 위해 동물 전염성 질환이 거의 치료된 경우 +2, 증상이 호전된 경우 +1, 증상의 변화가 없는 경우 0, 증상이 악화된 경우 -1로 표시한다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
대조군 시험군 1 시험군 2 시험군 3
제조실시예 1 0 2 2 2
제조실시예 2 0 1 2 2
제조비교예 1 0 1 1 1
제조비교예 2 0 0 1 0
제조비교예 3 0 1 1 1
표 3에 나타난 바와 같이 본원발명의 리팍시민 분말 조성물에 해당하는 제조실시예 1 및 제조실시예 2 분말 조성물의 경우 모든 시험군에서 전염성 질환이 거의 치료되는 결과를 나타낸다. 그러나 제조비교예 1, 2, 3에서 제조된 리팍시민 분말 조성물의 경우 시험군 2에서 증상의 호전을 나타내기는 하였으나 시험군 1과 시험군 3에서는 증상의 변화가 없는 경우도 있었다. 이를 통해 본원발명 리팍시민 분말 조성물에 해당하는 제조실시예 1 및 제조실시예 2 분말 조성물만이 대장균 O78, 살모넬라 갈리나리움, 괴사성 장염 균주에 대해 충분한 항균 활성을 나타냄을 확인한 것이다.

Claims (5)

  1. ⅰ) 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 제타(ζ) 형태가 리팍시민 분말 전체 중량 대비 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 원료 약품 분말 0.1∼2.0 중량%;
    ⅱ) 유당, 무수유당, 미세 결정성 셀룰로오스, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 말분 또는 탄산칼슘에서 선택된 1종 이상의 부형제 96∼99.8 중량%;
    ⅲ) 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.1∼1.0 중량%; 및
    ⅳ) 스테아린산 마그네슘, 탈크 또는 실리카에서 선택된 1종 이상의 활택제 0.05∼0.5 중량%;
    를 포함하는 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지, 가금류의 전염성 동물 소화기 질환 치료용 리팍시민 분말 조성물에 있어서,
    상기 리팍시민의 제타(ζ) 결정형태는 X-선 분말 회절각(2θ)이 4.69±0.05, 7.63±0.05, 12.52±0.05, 13.87±0.05에서 고유 피크를 나타내는 결정형태임을 특징으로 하는 리팍시민 분말 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 전염성 동물 소화기 질환은 클로스트리듐(Clostridium spp .), 살모넬라(Salmonella spp .) 또는 대장균에서 선택된 세균감염에 의해 발생하는 전염성 동물 소화기 질환임을 특징으로 하는 리팍시민 분말 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 리팍시민 분말 조성물의 평균 입자 크기는 50∼300㎛임을 특징으로 하는 리팍시민 분말 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 제타(ζ) 형태가 리팍시민 분말 전체 중량 대비 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 분말은 무정형(amorphous) 리팍시민 분말보다 상기 동물 소화기 질환의 원인 세균에 대한 아가 확산법으로 최소억제농도(MIC) 측정시 저해환의 크기가 5∼20% 증가함을 특징으로 하는 리팍시민 분말 조성물.
  5. 제 1항의 리팍시민 분말 조성물을 동물 사료 100 중량부에 대해 0.01∼1.0 중량부를 첨가하여 동물에 경구투여하는 방법
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