WO2018110799A1 - 거대환 락탐계 유도체 화합물, 이의 생산 방법 및 용도 - Google Patents

거대환 락탐계 유도체 화합물, 이의 생산 방법 및 용도 Download PDF

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WO2018110799A1
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신종헌
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신연혁
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서울대학교 산학협력단
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Definitions

  • Silkworm ( Bombyx) is a larva of the silkworm moth belonging to the family Lepidoptera mori ) is one of the representative insects that have been raised by humans for a long time.
  • Silkworm related industries accounted for 10.1% of the country's total exports in the 1960s. Since then, due to the development of chemical fiber has been pushed away from the main industry, research on the utilization of silk yarn produced by silkworms and silkworms has been in progress.
  • Silkworms are often used in the form of health supplements, and in oriental medicine, 'silsa', which is the feces of silkworms, 'baekgangjam', the silkworm's disease caused by leukemia, and 'wonjam', a silkworm moth.
  • Silkworm pupa is also used for food.
  • Silk yarn produced by silkworms may be used as a raw material for toothpaste or soap, or as a dental shield.
  • silkworm is one of the insects greatly affected by the environment, and is very sensitive to pathogens as well.
  • Pathogens that cause silkworm disease include viruses, fungi, and bacteria.
  • the types of bacteria that cause silkworm bacterial disease are Bacillus thuringiensis , Aeromonas caviae , Bacillus bombicicept Bacilus bombysepticus ), Serratia marcescenes , Pseudomonas aeruginosa , Enterococcus mundtii ).
  • Special methods are not used to control various kinds of bacterial diseases, but it is all to thoroughly disinfect the jamsil and the sleeper and to control the breeding environment.
  • Insect defense mechanisms are largely based on physical defenses that physically prevent external invasion, and supplemented with chemical defenses that respond to external invasion chemically.
  • Apterostigma dentigerum ants defend themselves by using anti-fungal substances produced by symbiotic Pseudonocardia strains (Oh et al., Nat. Chem. Biol. , 2009, 5, 391.).
  • Macrocyclic lactam derivative compounds isomers, derivatives, solvates, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • an antimicrobial composition comprising a macrocyclic lactam derivative compound, an isomer thereof, a derivative, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • an SD53 strain of Streptomyces genus that produces the compound, isomers, derivatives, solvates, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • an antimicrobial composition comprising the compound, isomers, derivatives, solvates, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a method for preventing or treating an infectious disease caused or caused by a bacterium using the compound, isomer, derivative, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Compounds represented by any one of formulas (1) to (3), isomers, derivatives, solvates, or pharmaceutically acceptable salts thereof have antimicrobial activity and antimicrobial activity against antibiotic resistant bacteria, and thus, growth of bacteria and antibiotic resistant bacteria. Can be used to prevent or treat infectious diseases caused by or caused by bacteria, such as fainting of silkworms.
  • 1 is a photograph of the culture medium of the Streptomyces sp. SD53 strain.
  • One aspect may be at least one compound selected from the compounds represented by the following Chemical Formulas 1 to 3, isomers, derivatives, solvates, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted C 1 to C An alkyl group of 5 , a substituted or unsubstituted C 6 to C 10 aryl group, a substituted or unsubstituted C 6 to C 10 heterocyclic group, or a combination thereof.
  • CY1 is a substituted or unsubstituted heterocyclic ring having 5 or 6 carbon atoms;
  • R 1 ′, R ′ 2 , and R ′ 3 are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted C 1 to C 5 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 6 to C 10 aryl group, a substituted or Unsubstituted C 6 to C 10 heterocyclic groups, or a combination thereof.
  • CY2 is a substituted or unsubstituted cyclopentenone ring
  • R ′′ 1 , R ′′ 2 , and R ′′ 3 are each independently a hydrogen atom, —SR a , a substituted or unsubstituted C 1 to C 5 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 6 to C 10 aryl group, A substituted or unsubstituted C 6 to C 10 heterocyclic group, or a combination thereof, wherein R a is hydrogen, a C 1 to C 5 alkyl group, a carboxypropyl group substituted with an amide group, substituted with an acetamide group A carboxypropyl group, or a combination thereof, May represent a single bond or a double bond.
  • the compound represented by the formula (1) to (3) is a macrocyclic lactam derivative compound.
  • the compound represented by Chemical Formulas 1 to 3 is named bamviksamycin (Bombyxamycin).
  • substituted refers to the introduction of an atom group instead of a hydrogen atom when one or more hydrogen atoms in the organic compound are substituted with another atom group to form a derivative.
  • the "substituted" of the alkyl group, aryl group, heterocyclic group (ring) used in Formulas 1 to 3 is a halogen atom, a C 1 to C 5 alkyl group substituted with a halogen atom (eg CCF 3 , CHCF 2 , CH 2F , CCl 3, etc.), hydroxy group, nitro group, cyano group, amino group, amidino group, acetamino group, hydrazine, hydrazone, carboxyl group or salt thereof, sulfonic acid group or salt thereof, phosphoric acid or salt thereof, or C 1 to C 5 alkyl groups, C 2 to C 5 alkenyl groups, C 2 to C 5 alkynyl groups, C 3 to C 10 cycloalkyl groups, C 6 to C 10 aryl groups, C 6 to C 10 heteroaryl groups, It means substituted with C 6 to C 20 arylalkyl group, C 6 to C 20 heteroarylalkyl group,
  • alkyl group used in Formulas 1 to 3 refers to a fully saturated branched or unbranched (or straight or linear) hydrocarbon group.
  • Non-limiting examples of the “C 1 to C 5 alkyl group” include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, and the like.
  • One or more hydrogen atoms may be substituted with substituents as defined in "substitution" above.
  • C 6 to C 10 aryl group used in the above Chemical Formulas 1 to 3 is used alone or in combination to mean an aromatic system including one or more rings, for example, phenyl, naphthyl, tetrahydro Naphthyl etc. are mentioned.
  • at least one hydrogen atom of the aryl group may be substituted with a substituent as defined in the aforementioned "substitution”.
  • C 6 to C 10 heterocyclic group (ring) used in Formulas 1 to 3 is a group (ring) containing one or more heteroatoms selected from N, O, P or S, and the remaining ring atoms It means a non-aromatic organic compound which is carbon, for example, tetrahydropyran, tetrahydropyridine, etc. are mentioned.
  • at least one hydrogen atom of the heterocyclic group (ring) may be substituted with a substituent as defined in the aforementioned "substitution".
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted C 1 to C An alkyl group of 3 , a substituted or unsubstituted C 6 heterocyclic group, or a combination thereof.
  • the compound represented by Formula 1 may include one or more selected from Compound 1A and Compound 1B.
  • the compound represented by Formula 1 may include one or more selected from Compounds 1a and 1b.
  • CY1 may be a substituted or unsubstituted oxygen-containing heterocyclic ring having 5 carbon atoms.
  • R 1 ′, R ′ 2 , and R ′ 3 may be each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl group, or a combination thereof.
  • R ′′ 1 , R ′′ 2 , and R ′′ 3 may be each independently a hydrogen atom, —SR a , a substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl group, or a combination thereof.
  • R a may be hydrogen, a C 1 to C 5 alkyl group, a carboxypropyl group substituted with an amide group, a carboxypropyl group substituted with an acetamide group, or a combination thereof.
  • the compound represented by Formula 2 and Formula 3 may include at least one selected from Compound 2A and Compound 3A.
  • Compound represented by Formula 2 may be Compound 2a:
  • the term "isomer” refers to a compound having the same molecular formula but not the same way of connection or spatial arrangement of the constituent atoms in the molecule. Isomers include, for example, structural isomers, and stereoisomers. The stereoisomer may be a diasteromer or an enantiomer. Enantiomers refer to isomers that do not overlap with the mirror image, such as the relationship between left and right hands, and are also called optical isomers. Enantiomers are divided into R (Rectus: clockwise) and S (sinister: counterclockwise) when four or more substituents are different in the chiral central carbon. Diastereomers refer to stereoisomers that are not enantiomeric and can be divided into cis-trans isomers due to different spatial arrangements of atoms.
  • derivative refers to a compound obtained by substituting a part of the structure of the compound with another atom or group of atoms.
  • solvate refers to a compound solvated in an organic or inorganic solvent.
  • the solvate is, for example, a hydrate.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to inorganic and organic acid addition salts of compounds.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be a salt which does not cause serious irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and the properties of the compound.
  • the inorganic acid salt may be hydrochloride, bromate, phosphate, sulfate, or disulfate.
  • the organic acid salts include formate, acetate, acetate, propionate, lactate, oxalate, tartarate, malate, maleate, citrate, fumarate, besylate, camsylate, edisilate, trichloroacetic acid and trifluoro Acetate, benzoate, gluconate, methanesulfonate, glycolate, succinate, 4-toluenesulfonate, galluxuronate, embonate, glutamate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Or aspartate.
  • the metal salt may be calcium salt, sodium salt, magnesium salt, strontium salt, or potassium salt.
  • Another aspect provides the SD53 strain of the genus Streptomyces.
  • the strain may produce a compound represented by any one of Formulas 1 to 3, stereoisomers, derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Such strains include variants thereof.
  • the variant may be, for example, a variant resulting from a natural mutation or an artificial mutation.
  • Artificial mutations can be caused by physical mutagens, such as ultraviolet light, or chemical mutagens, such as base compounds.
  • the strain comprises spores, cells, or culture thereof of the strain.
  • the strain may be isolated or derived from the intestinal flora of silkworms.
  • Another aspect includes the steps of culturing SD53 strain of Streptomyces genus (Accession Number: KCTC13167BP); And isolating a compound represented by any one of Formulas 1 to 3, a stereoisomer, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the culture of the strain.
  • the method includes culturing SD53 strain of Streptomyces genus (Accession Number: KCTC13167BP).
  • the culturing step may be culturing the strain in liquid medium or solid medium.
  • the medium may include, for example, glucose, starch syrup, dextrin, starch, molasses, animal oil, vegetable oil, or a combination thereof as a carbon source.
  • the medium may include, for example, bran, soybean meal, wheat, malt, cottonseed meal, fishmeal, corn steep liquor, gravy, yeast extract, ammonium sulfate, sodium nitrate, urea, or a combination thereof as a nitrogen source.
  • the culturing may be culturing while shaking or standing under aerobic conditions.
  • the culture temperature may be, for example, about 20 ° C to about 37 ° C, about 26 ° C to about 35 ° C, or about 30 ° C.
  • the method comprises the step of separating the compound represented by any one of Formulas 1 to 3, stereoisomers, derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof from the culture.
  • Chromatography can be, for example, column chromatography, planar chromatography, paper chromatography or thin film chromatography, depending on the form of the stationary phase. Chromatography can be, for example, gas chromatography, liquid chromatography, or affinity chromatography, depending on the physical properties of the mobile phase. Liquid chromatography can be, for example, high performance liquid chromatography (HPLC). Chromatography can be, for example, ion exchange chromatography, size-exclusion chromatography, depending on the separation method. Chromatography can be, for example, normal chromatography or reverse phase chromatography.
  • Another aspect provides an antimicrobial composition
  • the composition may have antimicrobial activity against microorganisms.
  • the composition may, for example, have antimicrobial activity against pathogenic or nonpathogenic microorganisms.
  • the composition may have antimicrobial activity against gram positive bacteria or gram negative bacteria.
  • the composition is Staphylococcus aureus , Enterococcus faecalis , and Enterococcus faecium , Proteus Huseeri Proteus hauseri , Klebsiella pneumoniae , Salmonella enterica , Escherichia coli , and Bacillus thuringiensis , which may have antimicrobial activity. have.
  • the composition may have antimicrobial activity against antibiotic resistant bacteria.
  • antibiotic resistance refers to drug resistance that can survive microorganisms exposed to antibiotics
  • antibiotic resistant bacteria refers to bacteria that have antibiotic resistance.
  • the antibiotic resistant bacterium may be a bacterium resistant to methicillin, vancomycin, or a combination thereof. Bacteria resistant to methicillin include, for example, Methicillin-resistant Saccharomyces aureus: MRSA).
  • a bacterium resistant to vancomycin may be, for example, Vancomycin-resistant Enterococcus (VRE).
  • composition may further comprise known active ingredients having antimicrobial activity against microorganisms.
  • the composition may be a pharmaceutical composition, a disinfecting composition, a feed composition, or a combination thereof.
  • the pharmaceutical composition includes a drug and a quasi-drug.
  • the pharmaceutical composition may further comprise a carrier, excipient or diluent.
  • Carriers, excipients and diluents are, for example, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, undetermined Vaginal cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, or mineral oil.
  • compositions may each be formulated in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, or the like, external preparations, suppositories, or sterile injectable solutions according to conventional methods.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants, etc. which are commonly used.
  • the solid preparation for oral administration may be a tablet, pill, powder, granule, or capsule.
  • the solid preparation may further comprise an excipient. Excipients can be, for example, starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, or gelatin.
  • the solid preparation may further comprise a lubricant such as magnesium stearate, or talc.
  • the liquid formulation for oral may be a suspension, a solution, an emulsion, or a syrup.
  • the liquid formulation may comprise water, or liquid paraffin.
  • the liquid formulation may include excipients such as wetting agents, sweetening agents, fragrances, or preservatives.
  • the preparation for parenteral administration may be sterile aqueous solution, non-aqueous solvent, suspension, emulsion, lyophilized or suppository.
  • Non-aqueous solvents or suspending agents may contain vegetable oils or esters.
  • the vegetable oil may be, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, or olive oil.
  • the ester may for example be ethyl oleate.
  • the base of the suppository may be witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, or glycerogelatin.
  • the preferred dosage of the pharmaceutical composition depends on the condition and weight of the individual, the extent of the disease, the form of the drug, the route and duration of administration, and may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the compound, isomer, derivative, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof may be, for example, from about 0.0001 mg / kg to about 100 mg / kg, or from about 0.001 mg / kg to about 100 mg / kg.
  • the amount can be administered in divided doses from 1 to 24 times daily, 1 to 7 times 2 days to 1 week, or 1 to 24 times 1 month to 12 months.
  • the compound, isomer, derivative, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition may be present in about 0.0001% to about 10%, or about 0.001% to about 1% by weight relative to the total weight of the total composition. May be included.
  • the method of administration may be oral or parenteral administration.
  • the method of administration may be, for example, oral, transdermal, subcutaneous, rectal, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, intrasternal, topical, intranasal, intraratal, or intradermal routes.
  • the composition may be administered systemically or locally, and may be administered alone or in combination with other pharmaceutically active compounds.
  • the disinfectant composition may be a disinfectant cleaner, a shower foam, a mouthwash, a wet tissue, a hand cleaner, a humidifier filler, a mask, an ointment or a filter filler.
  • the feed composition may be added to the feed of mammals or insects except humans.
  • the feed composition may be added to the feed or mulberry leaves of silkworms through application, spraying, coating, dipping, or a combination thereof.
  • Another aspect includes the step of applying, spraying, coating, dipping or a combination thereof in vitro to a compound represented by any one of Formulas 1 to 3, stereoisomers, derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, Provided are methods for sterilizing or bacteriostatic bacteria.
  • the term "application” refers to the application of the composition to the surface of an object.
  • injection refers to the blowing out of the composition.
  • coating refers to coating the composition with a thin film on the surface of an object.
  • immersion refers to immersing an object in the composition.
  • the term "sterilization” refers to the action of killing microorganisms.
  • bacterial refers to the action of inhibiting the growth or growth of microorganisms.
  • the method may be carried out by applying, spraying, coating, dipping or a combination of the silkworm compound represented by any one of formulas (1) to (3), stereoisomers, derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Another aspect is to prevent an infectious disease caused or caused by a bacterium comprising administering to a subject a compound represented by any one of Formulas 1 to 3, stereoisomers, derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof Or a method of treatment.
  • the subject may be a mammal, for example human, cow, horse, pig, dog, sheep, goat or cat.
  • the subject may be an insect, for example a silkworm.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays the onset of a disease by administration of a composition.
  • treatment refers to any action by which administration of a composition improves or advantageously alters the condition of a disease.
  • Infectious diseases caused by or caused by bacteria include, for example, Staphylococcus aureus , Enterococcus faecalis , and Enterococcus paesium. faecium ), Proteus hauseri , Klebsiella pneumoniae ), Salmonella enterica , Escherichia coli ), and Bacillus thuringiensis , or an infectious disease caused by or caused by a bacterium.
  • the disease can be, for example, food poisoning, purulent skin, otitis media, cystitis, sepsis, pneumonia, diarrhea, or a combination thereof.
  • the disease may be, for example, a soot disease of silkworms.
  • SD53 strains were isolated in the gut of silkworms aged 5 purchased from silkworm farms located in Boeun-eup, Boeun-gun, Chungcheongbuk-do in April 2014. Various isolate media were used for strain isolation, and SD53 strains were isolated in A1 + C (4 g yeast extract per liter of water, 2 g peptone, 10 g starch, and 1 g calcium carbonate).
  • the whole genome of the SD53 strain was isolated, 16S ribosomal DNA was cloned by polymerase chain reaction (PCR), and nucleic acid sequences were analyzed (Genbank Accession No. KY249557, SEQ ID NO: 1).
  • SD53 strain was a strain of the genus Streptomyces. This strain was named SD53 strain of the genus Streptomyces, and the strain was deposited on November 30, 2016 at the Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology.
  • SD53 strain of Streptomyces sp. was inoculated into sterile YEME solid medium (10 g malt extract, 4 g yeast extract, 2 g glucose, and 18 g agar) per liter of water and 1 for several days at about 30 ° C. Primary culture.
  • SD53 strains were inoculated into sterile 150 ml to 200 ml YPM liquid medium (2 g yeast extract, 2 g peptone, and 4 g mannitol per liter of water) from the primary cultured solid medium and at 200 rpm. Secondary incubation for 2 days at about 30 °C while shaking.
  • 25 ml of the secondary culture was inoculated into 1 L of YPM liquid medium and cultured for 3 days at about 30 ° C. with shaking at 160 rpm.
  • a mounting funnel (Separatory funnel, capacity 3 L) was fixed to the stand, and 1 L of SD53 culture and 1.5 L of ethyl acetate (Daejung Chemical Co., Ltd.) were injected. Closing the inlet with a stopper, the mixture was mixed for 1 minute and left for 3 minutes to separate the ethyl acetate layer and the water layer was repeated twice.
  • a water funnel was removed from the culture using a separatory funnel, and 100 g of Anhydrous Sodium Sulfate (Daejung Gold Co., Ltd.) was added to the ethyl acetate layer to remove water remaining in the culture.
  • the obtained ethyl acetate layer was filtered through a filter paper (Advantec), transferred to a round flask and concentrated using a concentrator. The remaining water layer was once again extracted with 1.5 L of ethyl acetate. This procedure was repeated to obtain 3 g of crude extract in a total of 20 L of SD53 culture.
  • the crude extract obtained was partitioned into 6 fractions using reverse phase chromatography (Sepak, 20 g of C 18 resin, reversed-phase).
  • the eluate of the six fractions was used with 20% reduction of water from 80% (v / v) water / methanol, the last fraction fractionated with 50% methanol / dichloromethane, all six fractions (each 200 Ml) was obtained.
  • Fractions were water and methanol as solvents, each 200 ml of 20% (v / v), 40% (v / v), 60% (v / v), 80% (v / v), and 100% A (v / v) methanol / water solution was used, additionally 200 ml of a 50% (v / v) methanol / dichloromethane solution.
  • Fractions were started using a 20% (v / v) methanol / water solution, after which the fractions were run with increasing methanol concentration. After completion of the fraction using 100% (v / v) methanol / water solution, the fractions were finished using 50% (v / v) methanol / dichloromethane solution.
  • bamviksamycin A This yielded about 15 mg of bamviksamycin A, bamviksamycin B, and bamviksamycin C, respectively, at an elution time of about 28 minutes, about 21 minutes, and about 11 minutes.
  • An additional separation procedure was performed to purely separate bamviksamycin B and bamviksamycin C.
  • the mixture comprising bamviksamycin B is again dissolved in 2 ml of methanol and subjected to an HPLC column as above for about 50 minutes at a concentration gradient of 65% (v / v) to 90% (v / v) methanol / water. Separated. Under these separation conditions, it was confirmed that pure bhamviksamycin B eluted after 36 minutes.
  • bamviksamycin C was also dissolved in 2 ml of methanol and subjected to an HPLC column as above for about 50 minutes at a concentration gradient of 35% (v / v) to 60% (v / v) acetonitrile / water. Was separated. Under these separation conditions, it was confirmed that pure bamviksamycin C eluted after 27 minutes.
  • picaamycin (Dirk Schulz et. Al., Journal of Antibiotics, 2009, vol. 62, pp.513-518) was isolated under 58% (v / v) acetonitrile / water isocratic conditions. It became.
  • bamviksamycins A to C was determined by the nuclear magnetic resonance spectrum.
  • Nuclear magnetic resonance spectra ( 1 H NMR, 13 C NMR) were used at 500 MHz NMR by Bruker, and DMSO-d 6 was used as the solvent.
  • Mass spectra were used by Jeol's JMS-700 FAB mass spectrometer and were expressed in the form of mass / charge (m / z).
  • bamviksamycins A to C analyzed from nuclear magnetic resonance spectral data are shown below.
  • MIC minimum inhibitory concentration
  • Gram-positive bacteria Staphylococcus aureus ATCC 25923
  • Enterococcus paecalis Enterococcus
  • Enterococcus faecalis ATCC 19433
  • Enterococcus faecium ATCC 19434
  • Gram-negative bacteria Proteus hauseri ATCC 13315
  • Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
  • Salmonella enterica ATCC 14028
  • Escherichia coli Escherichia coli
  • the concentration of the prepared bacteria was measured by using a spectrophotometer, and the prepared bacteria were inoculated in each well from column 1 to column 10 at a concentration of 5 ⁇ 10 5 CFU / mL by 20 ⁇ l. Bacteria inoculated microplates were incubated at about 37 ° C. for about 16 hours to about 20 hours. The degree of bacterial death was determined visually, and the minimum inhibitory concentration (MIC) of the compound was measured. The results are shown in Table 4.
  • Antibiotic MIC ( ⁇ g / mL) Gram-positive bacteria Gram-negative bacteria S. aureus E. Paecalis E. Paesium P. Howseri K. Pneumoniae S. Enterica Escherichia coli Bhamviksamycin A 8 128 > 128 0.5 > 128 One > 128 Bhamviksamycin B 8 > 128 > 128 One > 128 One > 128 Bhamviksamycin C 64 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 Ampicillin 0.13 0.25 0.06 > 128 0.25 4 Tetracycline > 128 > 128 > 128 0.25 > 128 > 128 > 128
  • bamviksamycin A, and bamviksamycin B inhibited the growth of P. hausereri, S. enterica, and S. aureus.
  • activity against Gram-negative bacteria such as P. hausereri and S. enterica was better than that against S. aureus, which is Gram-positive bacteria.
  • bamviksamycin C showed no growth inhibitory effect on gram positive and gram negative bacteria.
  • Bacillus thuringiensis is a gram-positive bacterium and is characterized by producing crystalline toxin.
  • the silkworm ingests the toxin produced by Bacillus thuringiensis, the ingested toxin is dissolved by the alkaline digestive fluid of the silkworm, absorbed through the barrier, and paralyzes the nerves.
  • Silkworms ingesting toxins cause acute symptoms like poisoning, and mulberry leaf intake and behavior are stopped within one hour of ingesting toxins, resulting in diarrhea and vomiting.
  • Antibiotic MICs ( ⁇ g / mL) Bacillus thuringiensis Pisiamycin 0.19 Bhamviksamycin A 26 Bhamviksamycin B 18 Bhamviksamycin C ND *
  • pisiamycin, bamviksamycin A, and bamviksamycin B inhibited the growth of B. thuringiensis, while bamviksamycin C showed no growth inhibitory effect.
  • pisiamycin, bamviksamycin A, and bamviksamycin B are excellent in antimicrobial activity against B. thuringiensis, which causes sleepiness of silkworms, and can be used for the prevention or treatment of silkworm fainting. Confirmed.
  • pisiamycin had good antimicrobial activity against gram positive bacteria as well as methicillin-resistant S. aureus and vancomycin-resistant enterococcus. Accordingly, it has been confirmed that pisiamycin has excellent antibacterial activity against bacteria, particularly antibiotic resistant bacteria, and that pisiamycin can be used for the prevention or treatment of antibiotic resistant bacteria.

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Abstract

화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이의 생산 방법 및 용도를 제공한다. 이에 따르면, 항균 활성 및 항생제 내성 세균에 대한 항균 활성을 이용하여 세균 및 항생제 내성 세균의 생장을 억제하고, 세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환, 예를 들어 누에의 졸도병을 예방 또는 치료하는데 사용할 수 있다.

Description

거대환 락탐계 유도체 화합물, 이의 생산 방법 및 용도
거대환 락탐계 유도체 화합물, 이의 생산 방법 및 용도에 관한 것이다.
나비목 누에나방과에 속하는 누에나방의 유충인 누에(Bombyx mori)는 오래전부터 인간이 사육해 온 대표적인 곤충 중 하나이다. 누에 관련 산업은 1960년대에 국가 총 수출액의 10.1%를 차지할 만큼 큰 비중을 차지하는 업종이었다. 이후 화학섬유의 발전으로 인하여 주력 업종에서는 밀려났으나, 최근 누에 및 누에가 생산하는 비단실의 활용도에 대한 연구가 진행되고 있다. 누에는 건강보조제의 형태로 많이 사용되기도 하며, 한방에서는 누에의 분변인 '잠사', 누에가 백강병에 걸려 죽은 '백강잠', 누에나방인 '원잠아'를 약재로 사용한다. 누에의 번데기는 식용으로 사용되기도 한다. 누에가 생산하는 비단실은 치약이나 비누 등의 원료로 사용이 되기도 하며, 치과용 차폐막으로 사용될 수 있다.
그러나, 누에는 환경의 영향을 크게 받는 곤충 중 하나이며, 뿐만 아니라 병원균에 대해서도 굉장히 민감한 편이다. 누에에 병을 일으키는 병원균에는 바이러스, 곰팡이, 세균 등이 존재한다. 특히 누에에 세균병을 일으키는 박테리아의 종류로는 바실러스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis), 에어로모나스 카비에(Aeromonas caviae), 바실러스 봄비셉티쿠스(Bacilus bombysepticus), 세라티아 마르세세네스(Serratia marcescenes), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 엔테로코쿠스 문드티(Enterococcus mundtii) 등이 있다. 다양한 종류의 세균병을 방제하기 위해 특별한 방법이 사용되는 것이 아니라, 잠실과 잠구를 철저하게 소독하고 사육환경을 조절하는 것이 전부이다.
곤충의 방어 기작은 크게 물리적으로 외부의 침해를 저지하는 물리적 방어가 주를 이루고, 추가적으로 화학적으로 외부의 침해에 대응하는 화학적 방어로 보완한다. 예를 들어, 압테로스티그마 덴티게룸(Apterostigma dentigerum)의 개미는 공생하는 슈도노카르디아(Pseudonocardia) 균주가 생산하는 항-진균 물질을 활용하여 자신을 방어한다(Oh et al., Nat. Chem. Biol., 2009, 5, 391.).
따라서, 누에와 공생하는 것으로 판단되는 누에 장내 미생물로부터 세균의 생장을 억제하는 신규한 화합물을 탐색할 필요가 있다.
거대환 락탐계 유도체 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
거대환 락탐계 유도체 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 균주를 제공한다.
거대환 락탐계 유도체 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 방법을 제공한다.
거대환 락탐계 유도체 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균용 조성물을 제공한다.
거대환 락탐계 유도체 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 세균을 살균 또는 정균하는 방법을 제공한다.
거대환 락탐계 유도체 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
일 양상에 따르면, 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 양상에 따르면, 상기 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 스트렙토마이세스 속 SD53 균주를 제공한다.
다른 양상에 따르면, 상기 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 방법을 제공한다.
다른 양상에 따르면, 상기 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균용 조성물을 제공한다.
다른 양상에 따르면, 상기 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 세균을 살균 또는 정균하는 방법을 제공한다.
다른 양상에 따르면, 상기 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 항균 활성 및 항생제 내성 세균에 대한 항균 활성을 가지므로, 이를 세균 및 항생제 내성 세균의 생장을 억제하고, 세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환, 예를 들어 누에의 졸도병을 예방 또는 치료하는데 사용할 수 있다.
도 1은 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) SD53 균주를 배양한 배지의 사진이다.
일 양상은 하기 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 화합물 중에서 선택된 1종 이상의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017009750-appb-I000001
.
[화학식 2]
Figure PCTKR2017009750-appb-I000002
.
[화학식 3]
Figure PCTKR2017009750-appb-I000003
.
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C5의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C10의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C10의 헤테로시클릭기, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 화학식 2에서, CY1은 치환 또는 비치환된 탄소수 5 또는 탄소수 6의 헤테로시클릭 고리이며; R1', R'2, 및 R'3은 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C5의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C10의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C10의 헤테로시클릭기, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 화학식 3에서, CY2는 치환 또는 비치환된 시클로펜테논 고리이며;
R"1, R"2, 및 R"3은 서로 독립적으로 수소 원자, -SRa, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C5의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C10의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C10의 헤테로시클릭기, 또는 이들의 조합이고, 여기서, Ra는 수소, C1 내지 C5의 알킬기, 아미드기로 치환된 카르복시프로필기, 아세트아미드기로 치환된 카르복시프로필기, 또는 이들의 조합이고,
Figure PCTKR2017009750-appb-I000004
는 단일결합 또는 이중결합을 나타낼 수 있다.
상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물은 거대환 락탐계 유도체 화합물이다. 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물은 밤빅사마이신(Bombyxamycin)으로 명명된다.
상기 "치환"은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, "치환기"는 도입된 원자단을 말한다.
상기 화학식 1 내지 화학식 3에서 사용되는 알킬기, 아릴기, 헤테로시클릭 기(고리)의 "치환"은 할로겐원자, 할로겐원자로 치환된 C1 내지 C5의 알킬기(예: CCF3, CHCF2, CH2F, CCl3 등), 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 아세트아미노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1 내지 C5의 알킬기, C2 내지 C5의 알케닐기, C2 내지 C5의 알키닐기, C3 내지 C10의 시클로알킬기, C6 내지 C10의 아릴기, C6 내지 C10의 헤테로아릴기, C6 내지 C20의 아릴알킬기, C6 내지 C20의 헤테로아릴알킬기, 또는 이들의 조합으로 치환된 것을 의미한다.
상기 화학식 1 내지 화학식 3에서 사용되는 "알킬기"라는 용어는 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소기를 의미한다.
상기 "C1 내지 C5의 알킬기"의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸 등을 들 수 있고, 상기 알킬기 중 하나 이상의 수소 원자는 상술한 "치환"에서 정의한 바와 같은 치환기로 치환가능하다.
상기 화학식 1 내지 화학식 3에서 사용되는 "C6 내지 C10의 아릴기"는 단독 또는 조합하여 사용되어, 하나 이상의 고리를 포함하는 방향족 시스템인 것을 의미하며, 예를 들어 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 등을 들 수 있다. 또한 상기 아릴기 중 하나 이상의 수소 원자는 상술한 "치환"에서 정의한 바와 같은 치환기로 치환가능하다.
상기 화학식 1 내지 화학식 3에서 사용되는 "C6 내지 C10의 헤테로시클릭기(고리)"는 N, O, P 또는 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 기(고리)이며, 나머지 고리원자가 탄소인 비방향족 유기 화합물인 것을 의미하며, 예를 들어 테트라히드로피란, 테트라히드로피리딘 등을 들 수 있다. 또한 상기 헤테로시클릭기(고리) 중 하나 이상의 수소 원자는 상술한 "치환"에서 정의한 바와 같은 치환기로 치환가능하다.
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C3의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6의 헤테로시클릭기, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1A 및 화합물 1B로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
[화합물 1A]
Figure PCTKR2017009750-appb-I000005
.
[화합물 1B]
Figure PCTKR2017009750-appb-I000006
.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1a 및 화합물 1b로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
[화합물 1a]
Figure PCTKR2017009750-appb-I000007
.
[화합물 1b]
Figure PCTKR2017009750-appb-I000008
.
상기 화학식 2에서, CY1은 치환 또는 비치환된 탄소수 5의 산소-함유 헤테로시클릭 고리일 수 있다.
상기 화학식 2에서, R1', R'2, 및 R'3은 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C3의 알킬기, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 화학식 3에서, R"1, R"2, 및 R"3은 서로 독립적으로 수소 원자, -SRa, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C3의 알킬기, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 Ra는 수소, C1 내지 C5의 알킬기, 아미드기로 치환된 카르복시프로필기, 아세트아미드기로 치환된 카르복시프로필기, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 화학식 2 및 화학식 3으로 표시되는 화합물은 화합물 2A 및 화합물 3A로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
[화합물 2A]
Figure PCTKR2017009750-appb-I000009
.
[화합물 3A]
Figure PCTKR2017009750-appb-I000010
.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 화합물 2a일 수 있다:
[화합물 2a]
Figure PCTKR2017009750-appb-I000011
.
상기 용어 "이성질체(isomer)"는 분자식은 같지만 분자 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 동일하지 않은 화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들면, 구조 이성질체(structural isomers), 및 입체 이성질체(stereoisomer)를 포함한다. 상기 입체이성질체는 부분입체 이성질체(diasteromer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer)일 수 있다. 거울상 이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체 이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체로 나뉠 수 있다.
상기 용어 "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.
용어 "용매화물(solvate)"는 유기 또는 무기 용매에 용매화된 화합물을 말한다. 상기 용매화물은 예를 들어, 수화물이다.
상기 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 초산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.
다른 양상은 스트렙토마이세스 속 SD53 균주를 제공한다.
상기 균주는 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산할 수 있다.
상기 균주는 그의 변이체를 포함한다. 변이체는 예를 들면, 자연 돌연변이 또는 인위적 돌연변이에 의해 생긴 변이체일 수 있다. 인위적 돌연변이는 자외선 등 물리적 돌연변이원, 또는 염기 화합물 등 화학적 돌연변이원에 의해 발생할 수 있다.
상기 균주는 균주의 포자, 균체, 또는 이것의 배양물을 포함한다.
상기 균주는 누에의 장내 세균총으로부터 분리 또는 유래된 것일 수 있다.
다른 양상은 스트렙토마이세스 속 SD53 균주(수탁번호: KCTC13167BP)를 배양하는 단계; 및 상기 균주의 배양물로부터 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 분리하는 단계를 포함하는, 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 스트렙토마이세스 속 SD53 균주(수탁번호: KCTC13167BP)를 배양하는 단계를 포함한다. 배양하는 단계는 액체 배지 또는 고체 배지에서 균주를 배양하는 것일 수 있다. 배지는 탄소원으로서 예를 들면, 포도당, 물엿, 덱스트린, 전분, 당밀, 동물유, 식물유, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 배지는 질소원으로서 예를 들면, 밀기울, 대두박, 소맥, 맥아, 면실박, 어박, 콘스팁리커, 육즙, 효모 추출물, 황산암모니움, 질산소다, 요소, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
배양은 호기성 조건에서 진탕 또는 정치하면서 배양하는 것일 수 있다. 배양 온도는 예를 들면 약 20℃ 내지 약 37℃, 약 26℃ 내지 약 35℃, 또는 약 30℃일 수 있다.
상기 방법은 배양물로부터 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 분리하는 단계를 포함한다.
분리하는 단계는 배양액을 농축, 원심분리, 여과, 또는 크로마토그래피를 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 크로마토그래피는 예를 들면, 정지상의 형태에 따라 컬럼 크로마토그래피, 평판 크로마토그래피(planar chromatography), 종이 크로마토그래피 또는 얇은 막 크로마토그래피일 수 있다. 크로마토그래피는 예를 들면, 이동상의 물리적 특성에 따라, 가스 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 또는 친화 크로마토그래피일 수 있다. 액체 크로마토그래피는 예를 들면 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)일 수 있다. 크로마토그래피는 예를 들면, 분리 방법에 따라, 이온 교환 크로마토그래피, 크기-배제 크로마토그래피일 수 있다. 크로마토그래피는 예를 들면, 정상 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피일 수 있다.
다른 양상은 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 미생물에 대하여 항균 활성을 가질 수 있다. 조성물은 예를 들면, 병원성 미생물 또는 비병원성 미생물에 대하여 항균 활성을 가질 수 있다. 상기 조성물은 그람 양성 세균 또는 그람 음성 세균에 대하여 항균 활성을 가질 수 있다. 상기 상기 조성물은 스타필로코커스(Staphylococcus aureus), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 및 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 프로테우스 하우세리(Proteus hauseri), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 대장균(Escherichia coli), 및 바실러스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis)로 이루어진 세균에 대하여 항균 활성을 갖는 것일 수 있다.
상기 조성물은 항생제 내성 세균에 대하여 항균 활성을 갖는 것일 수 있다. 용어 "항생제 내성(antibiotic resistance)"은 미생물이 항생제에 노출되어도 생존할 수 있는 약제 내성을 말하고, 항생제 내성 세균은 항생제 내성을 갖는 세균을 말한다. 상기 항생제 내성 세균은 메티실신(Methicillin), 반코마이신(Vancomycin), 또는 이들의 조합에 대해 내성을 갖는 세균일 수 있다. 메티실린에 내성을 갖는 세균은 예를 들어, 메티실린-저항성 사카로마이세스 아우레우스(Methicillin-resistant Saccharomyces aureus: MRSA)일 수 있다. 반코마이신에 내성을 갖는 세균은 예를 들어, 반코마이신-저항성 엔테로코쿠스(Vancomycin-resistant Enterococcus: VRE)일 수 있다.
상기 조성물은 미생물에 대한 항균 활성을 갖는 공지의 유효 성분을 더 포함할 수 있다.
상기 조성물은 약학적 조성물, 소독용 조성물, 사료용 조성물, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 의약품 및 의약외품을 포함한다.
상기 약학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 담체, 부형제 및 희석제는 예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 또는 광물유를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 고형 제제는 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 또는 젤라틴일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크와 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 경구를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제일 수 있다. 상기 액상 제제는 물, 또는 리퀴드 파라핀을 포함할 수 있다. 상기 액상 제제는 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 또는 및 좌제일 수 있다. 비수성용제 또는 현탁제는 식물성 기름 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 식물성 기름은 예를 들면, 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올리브 오일일 수 있다. 에스테르는 예를 들면 에틸올레이트일 수 있다. 좌제의 기제는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로젤라틴일 수 있다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 상기 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 24회, 2일 내지 1주에 1 내지 7회, 또는 1개월 내지 12개월에 1 내지 24회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 약학적 조성물에서 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 전체 조성물 총 중량에 대하여 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%로 포함될 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 소독용 조성물은 소독청결제, 샤워폼, 구강청결제, 물티슈, 손세정제, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제일 수 있다.
상기 사료용 조성물은 인간을 제외한 포유동물 또는 곤충의 사료에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 상기 사료용 조성물은 누에의 사료 또는 뽕잎에 도포, 분사, 코팅, 침지, 또는 이들의 조합을 통해 첨가될 수 있다.
다른 양상은 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 인 비트로에서 도포, 분사, 코팅, 침지 또는 이의 조합을 수행하는 단계를 포함하는, 세균을 살균 또는 정균하는 방법을 제공한다.
상기 용어 "도포"는 상기 조성물을 물체의 표면에 바르는 것을 말한다. 상기 용어 "분사"는 상기 조성물을 뿜어 내보내는 것을 말한다. 상기 용어 "코팅"은 상기 조성물을 물체의 표면을 엷은 막으로 입히는 것을 말한다. 상기 용어 "침지"는 상기 조성물에 물체를 담그는 것을 말한다.
상기 용어 "살균"은 미생물을 죽이는 작용을 말한다. 상기 용어 "정균"은 미생물의 생장 또는 증식을 억제하는 작용을 말한다.
상기 방법은 누에에 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 도포, 분사, 코팅, 침지 또는 이의 조합으로 수행할 수 있다.
다른 양상은 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 곤충, 예를 들면 누에일 수 있다.
상기 용어 "예방"은 조성물의 투여에 의해 질병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 상기 용어 "치료"는 조성물의 투여에 의해 질병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환은 예를 들면, 스타필로코커스(Staphylococcus aureus), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 및 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 프로테우스 하우세리(Proteus hauseri), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 대장균(Escherichia coli), 및 바실러스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis)로 이루어진 세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환일 수 있다. 상기 질환은 예를 들면, 식중독, 피부의 화농, 중이염, 방광염, 패혈증, 폐렴, 설사, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 질환은 예를 들어, 누에의 졸도병(sotto disease)일 수 있다.
본 명세서에서 "포함"이라는 용어는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 추가 또는/및 개재할 수 있음을 나타내도록 사용된다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 밤빅사마이신의 분리 및 이의 항균 활성의 확인
1. 스트렙토마이세스 속( Streptomyces species) SD53 균주의 분리
항균 활성을 갖는 물질을 생산하는 균주를 스크리닝하기 위하여, 2014년 4월 충청북도 보은군 보은읍에 위치한 누에 농장에서 구입한 5령 누에의 장 내에서 SD53 균주를 분리하였다. 균주 분리에는 다양한 분리 배지가 사용되었으며, SD53 균주는 A1+C(물 1 L 당 효모 추출물 4 g, 펩톤 2 g, 녹말 10 g, 및 탄산칼슘 1 g) 분리 배지에서 분리되었다.
SD53 균주의 전체 게놈(whole genome)을 분리하고 16S ribosomal DNA을 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction: PCR)으로 클로닝하고, 핵산 서열을 분석하였다(Genbank Accession No.　KY249557, 서열번호 1).
핵산 서열 분석 결과, 상기 SD53 균주는 스트렙토마이세스 속의 균주인 것으로 동정되었다. 이 균주를 스트렙토마이세스 속 SD53 균주로 명명하고, 상기 균주를 2016년 11월 30일자로 한국생명공학연구원 생물자원센터에 기탁하였다.
2. 스트렙토마이세스 속 SD53 균주의 배양
스트렙토마이세스 속 SD53 균주를 멸균된 YEME 고체 배지(물 1 L 당 10 g의 맥아 추출물, 4 g의 효모 추출물, 2 g의 포도당, 및 18 g의 한천)에 접종하고 약 30℃에서 수일 동안 1차 배양하였다.
1차 배양한 고체 배지로부터 SD53 균주를 멸균된 150 ㎖ 내지 200 ㎖의 YPM 액체 배지(물 1 L 당 2 g의 효모 추출물, 2 g의 펩톤, 및 4 g의 만니톨)에 접종하고, 200 rpm으로 진탕하면서 약 30℃에서 2 일 동안 2차 배양하였다.
2차 배양한 배양물 25 ㎖를 1 L의 YPM 액체 배지에 접종하고, 160 rpm으로 진탕하면서 약 30℃에서 4 일 동안 3차 배양하였다.
3. 밤빅사마이신의 분리 및 정제
실시예 1.2에서 3차 배양한 SD53 배양물을 수득하였다.
스탠드에 거치링을 장착하여 분별 깔때기(Separatory funnel, 용량 3 L)를 고정시키고, 1 L의 SD53 배양물과 1.5 L의 에틸아세테이트(대정화금주식회사)를 주입하였다. 마개로 입구를 닫고, 1분 동안 섞은 후 에틸아세테이트 층과 물 층으로 구분되도록 3분 동안 방치하는 과정을 2회 반복하였다. 분별 깔대기를 사용하여 배양물로부터 물 층을 제거하고, 에틸아세테이트 층에 100 g의 무수 소듐 술페이트(Anhydrous Sodium Sulfate)(대정화금주식회사)를 첨가하여 배양물에 남아있는 물을 제거하였다. 수득된 에틸아세테이트 층을 거름 종이(Advantec)에 여과시키고, 둥근 플라스크에 옮긴 후 농축기를 이용하여 농축하였다. 남은 물 층은 다시 한번 1.5 L의 에틸아세테이트로 추출하였다. 이와 같은 과정을 반복하여, 총 20 L의 SD53 배양물에서 3 g의 조(crude) 추출물을 수득하였다.
수득된 조 추출물을 역상 크로마토그래피(Sepak, C18 resin 20 g, reversed-phase)를 이용하여 6개의 분획물(fraction)로 나누었다.
6개 분획물의 용리액은 80%(v/v)의 물/메탄올에서부터 물을 20%씩 감소시켜 사용하였고, 마지막 분획물은 50%의 메탄올/디클로로메테인으로 분획하여, 모두 6개의 분획물(각 200 ㎖)을 얻었다. 분획에는 물과 메탄올을 용매로 사용하였고, 각 200 ㎖의 20%(v/v), 40%(v/v), 60%(v/v), 80%(v/v), 및 100%(v/v) 메탄올/물 용액을 사용하였으며, 추가적으로 200 ㎖의 50%(v/v) 메탄올/디클로로메테인 용액을 사용하였다. 20%(v/v) 메탄올/물 용액을 사용하여 분획을 시작하였으며, 이후 메탄올의 농도를 높이며 분획을 진행하였다. 100%(v/v) 메탄올/물 용액을 사용한 분획이 끝난 후, 50%(v/v) 메탄올/디클로로메테인 용액을 사용하여 분획을 마무리하였다.
그 후, 각각 60%(v/v) 및 80%(v/v)의 물/메탄올로 분획한 분획물 3 및 4를 액체크로마토그램-질량분석법으로 분석하였다. 분획물의 조성 확인은 아질런트(Agilent technologies) 사의 1200 시리즈 LC와 6130 시리즈 질량분석기를 연결한 LC/MS를 사용하였다. 질량(mass) 스펙트럼은 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) 사의 Q-High resolution ESI 질량 분석기를 사용하였고, 질량/전하(m/z)의 형태로 표시하였다. 액체 크로마토그래피-질량분석법과 수소 핵 자기 공명 분광스펙트럼 분석을 통하여 상기 균주의 배양물에 신규한 화합물이 함유되어 있다는 것을 확인하였다.
감압건조로 농축한 분획물 3 및 4를 각각 2 ㎖의 메탄올(대정화금주식회사)에 용해시키고, 용해물을 58%(v/v)의 아세토니트릴/물의 등용매(isocratic) 조건 하에서 역상 반-분취 HPLC 컬럼(YMC-Triart C18 reversed-phase semi-preparative HPLC column, 입자 직경 5 mm, 250 x 10 mm (길이 x 내경), 용출속도 2 ㎖/분, UV 검출기 280 nm)(Kromasil)으로 분리하였다. 이에 의해, 약 28분, 약 21분, 및 약 11분의 용출 시간에서 각각 약 15 mg의 밤빅사마이신 A, 밤빅사마이신 B, 및 밤빅사마이신 C를 수득하였다. 밤빅사마이신 B 및 밤빅사마이신 C를 순수하게 분리하기 위해 추가적인 분리 과정을 수행하였다. 밤빅사마이신 B를 포함하는 혼합물을 다시 2 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 상기와 같은 HPLC 컬럼으로 65%(v/v) 내지 90%(v/v)의 메탄올/물의 농도 구배에서 약 50분 동안 분리하였다. 이와 같은 분리 조건에서, 순수한 밤빅사마이신 B가 36분 후에 용출되는 것이 확인하였다. 밤빅사마이신 C를 포함하는 혼합물도 역시 2 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 상기와 같은 HPLC 컬럼으로 35%(v/v) 내지 60%(v/v)의 아세토니트릴/물의 농도 구배에서 약 50분 동안 분리하였다. 이와 같은 분리 조건에서, 순수한 밤빅사마이신 C가 27분 후에 용출되는 것이 확인하였다. 아울러, 피시아마이신(piceamycin)(Dirk Schulz et. al., Journal of Antibiotics, 2009, vol.62, pp.513-518)이 58%(v/v)의 아세토니트릴/물의 등용매 조건에서 분리되었다.
4. 밤빅사마이신 A 내지 C의 물리화학적 특성 분석
밤빅사마이신 A 내지 C의 구조는 핵 자기 공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)로 결정하였다. 핵 자기 공명 스펙트럼(1H NMR, 13C NMR)은 브로커(Bruker) 사의 500 MHz NMR을, 용매는 DMSO-d6를 사용하였다. 질량 스펙트럼은 제올(Jeol) 사의 JMS-700 FAB 질량분석기를 사용하였고, 질량/전하(m/z)의 형태로 표시하였다.
핵 자기 공명 스펙트럼에 의한 밤빅사마이신 A 내지 C의 구조 위치 지정을 표 1 내지 3에 나타내었다.
[밤빅사마이신(Bombyxamycin) A]
(1) 분자식 : C27H33NO3
(2) 분자량 : 419
(3) 색깔 : 짙은 노란색
(4) 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : 표 1 참조
(5) 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz) : 표 1 참조
[밤빅사마이신 B]
(1) 분자식 : C27H33NO3
(2) 분자량 : 419
(3) 색깔 : 짙은 노란색
(4) 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : 표 2 참조
(5) 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz) : 표 2 참조
[밤빅사마이신 C]
(1) 분자식 : C27H31NO5
(2) 분자량 : 449
(3) 색깔 : 엷은 노란색
(4) 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : 표 3 참조
(5) 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz) : 표 3 참조
밤빅사마이신 A의 핵 자기 공명 스펙트럼 자료
위치 밤빅사마이신 A
δC, 유형 δH, mult (Hz 중 J)
1 166.3, C
2 121.3, CH 5.55, d (11.5)
3 133.7, CH 6.82, dd (11.5, 11.5)
4 124.4, CH 7.45, dd (11.5, 11.5)
5 135.2, CH 6.35, dd (11.5, 11.5)
6 121.7, CH 6.60, dd (15.0, 11.5)
7 140.1, CH 6.41, d (15.0)
8 135.1, C
9 131.4, CH 5.52, m
10 37.2, CH2 2.31, m
11 68.5, CH 4.04, m
11-OH 4.77, d (5.0)
12 44.5, CH2 2.86, dd (14.5, 5.0)2.46, dd (14.5, 7.0)
13 199.8, C
14 132.0, CH 6.15, d (15.5)
15 136.6, CH 7.26, dd (15.5, 11.0)
16 126.6, CH 6.13, dd (11.0, 11.0)
17 132.4, CH 6.81, dd (11.0, 11.0)
18 122.7, CH 6.16, dd (11.0, 11.0)
19 135.1, CH 5.94, dd (11.0, 11.0)
20 127.1, CH 6.69, dd (15.0, 11.0)
21 132.7, CH 6.27, dd (15.0, 11.5)
22 130.1, CH 6.16, dd (11.5, 11.5)
23 137.7, CH 5.23, dd (11.5, 11.5)
24 30.5, CH 3.12, m
25 44.8, CH2 3.46, m2.30, m
25-NH 7.96, dd (6.5, 6.5)
1' 12.5, CH3 1.64, s
2' 17.9, CH3 0.94, d (6.5)
밤빅사마이신 B의 핵 자기 공명 스펙트럼 자료
위치 밤빅사마이신 B
δC, 유형 δH, mult (Hz 중 J)
1 165.9, C
2 123.3, CH 5.58, d(15.0)
3 130.6, CH 6.59, dd(15.0, 11.5)
4 124.4, CH 6.82, dd(11.5, 11.5)
5 133.3, CH 6.24, dd(11.5, 11.5)
6 120.9, CH 6.49, dd(15.5, 11.5)
7 140.3, CH 6.50, d(15.5)
8 135.7, C
9 129.7, CH 5.84, t(7.5)
10 33.7, CH2 2.19, m
11 43.0, CH2 3.08, m2.18, m
12 67.3, CH 4.09, m
13 199.1, C
14 130.5, CH 5.99, d(15.5)
15 144.3, CH 7.00, dd(15.5, 11.5)
16 131.2, CH 6.42, dd(11.5, 11.5)
17 136.6, CH 6.84, dd(11.5, 11.5)
18 127.5, CH 6.04, dd(11.5, 11.5)
19 134.6, CH 6.19, dd(11.5, 11.5)
20 127.0, CH 6.39, dd(15.0, 11.5)
21 132.3, CH 6.58, dd(15.0, 11.5)
22 132.3, CH 5.97, dd(11.5, 11.5)
23 137.8, CH 5.19, dd(11.5, 11.0)
24 34.4, CH 2.71, m
25 44.0, CH2 3.36, m2.74, m
25-NH 7.71, dd(7.0, 7.0)
1' 12.3, CH3 1.49, s
2' 17.7, CH3 0.96, d(6.5)
밤빅사마이신 C의 핵 자기 공명 스펙트럼 자료
위치 밤빅사마이신 C
δC, 유형 δH, mult (Hz 중 J)
1 165.8, C
2 123.3, CH 5.63, d(11.5)
3 132.3, CH 6.80, dd(11.5, 11.5)
4 126.4, CH 7.41, dd(11.5, 11.5)
5 133.5, CH 6.30, dd(11.5, 11.5)
6 124.6, CH 6.84, dd(15.5, 11.5)
7 138.2, CH 6.16, d(15.5)
8 89.1, C
9 79.4, CH 3.83, dd(5.0, 3.5)
9-OH 5.88, d(3.5)
10 77.5, CH 4.50, dd(5.0, 3.5)
10-OH 6.14, d(3.5)
11 167.6, C
12 100.1, CH 5.08, s
13 189.6, C
14 131.7, CH 6.48, d(15.5)
15 135.8, CH 7.38, dd(15.5, 11.0)
16 127.1, CH 6.09, dd(11.0, 11.0)
17 130.6, CH 6.78, dd(11.5, 11.0)
18 123.3, CH 6.34, dd(11.5, 11.5)
19 134.3, CH 6.10, dd(11.5, 11.5)
20 127.6, CH 6.71, dd(15.0, 11.5)
21 131.8, CH 6.38, dd(15.0, 11.5)
22 129.9, CH 6.14, dd(11.5, 11.5)
23 137.4, CH 5.22, dd(11.5, 11.5)
24 31.3, CH 3.04, m
25 44.8, CH2 3.29, m2.60, m
25-NH 7.99, dd(6.5, 6.5)
1' 18.2, CH3 1.38, s
2' 18.1, CH3 0.95, d(6.5)
핵 자기 공명 스펙트럼 자료로부터 분석된 밤빅사마이신 A 내지 C의 화학구조식을 하기에 나타내었다.
[밤빅사마이신 A]
Figure PCTKR2017009750-appb-I000012
[밤빅사마이신 B]
Figure PCTKR2017009750-appb-I000013
[밤빅사마이신 C]
Figure PCTKR2017009750-appb-I000014
5. 밤빅사마이신 A 내지 C의 항균 활성 확인
밤빅사마이신 A 내지 C의 세균 생장 억제 효과를 측정하기 위하여, 물질의 최소 저해 농도(minimum inhibitory concentration: MIC) 측정 실험을 수행하였다.
구체적으로, 그람 양성균인 스타필로코커스(Staphylococcus aureus, ATCC 25923), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis, ATCC 19433), 및 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium, ATCC 19434), 및 그람음성균인 프로테우스 하우세리(Proteus hauseri, ATCC 13315), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae, ATCC 10031), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica, ATCC 14028), 및 대장균(Escherichia coli, ATCC 25922)을 준비하였다.
96 웰 마이크로플레이트의 1열에 뮬러 힌톤 브로스(Mueller Hinton broth: MHB) 배지를 158 ㎕씩 가하고, 2열부터 11열까지 각 열에 80 ㎕씩 가하고, 12 열에는 100 ㎕를 가하였다. 이때, 11열은 성장 대조군으로, 12열은 사멸(sterility) 대조군으로 사용하였다. 밤빅사마이신 A 내지 C, 양성 대조군으로서 암피실린(Ampicillin)과 테트라사이클린(Tetracyclin)을 디메칠설폭사이드(dimethyl sulfoxide: DMSO)에 용해시켜 12.8 mg/㎖의 시료를 준비하였고, 음성 대조군으로 DMSO를 사용하였다. 준비된 시료를 1열에 2 ㎕ 씩 가하여 준 뒤, 2열부터 10열까지는 시료를 순차 희석법(serial dilution)으로 가하였다.
그 후, 분광 광도계(spectrophotometer)를 사용하여 준비된 세균의 농도를 측정하고, 5X105 CFU/㎖의 농도로 준비된 세균을 1열부터 10열까지 각 웰에 20 ㎕ 씩 접종하였다. 세균이 접종된 마이크로플레이트를 약 37℃에서 약 16 시간 내지 약 20시간 동안 인큐베이션하였다. 세균의 사멸 정도를 육안으로 판단하여 화합물의 최소 저해 농도(MIC)를 측정하고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
항생제 MIC (㎍/㎖)
그람 양성 세균 그람 음성 세균
S. 아우레우스 E. 파에칼리스 E. 파에시움 P. 하우세리 K. 뉴모니아에 S. 엔테리카 대장균
밤빅사마이신 A 8 128 >128 0.5 >128 1 >128
밤빅사마이신 B 8 >128 >128 1 >128 1 >128
밤빅사마이신 C 64 >128 >128 >128 >128 >128 >128
암피실린 0.13 0.25 0.25 0.06 >128 0.25 4
테트라사이클린 >128 >128 >128 >128 0.25 >128 >128
표 4에 나타난 바와 같이, 밤빅사마이신 A, 및 밤빅사마이신 B는 P. 하우세리, S. 엔테리카, 및 S. 아우레우스의 생장을 억제하였다. 특히, P. 하우세리와 S. 엔테리카 같은 그람 음성균에 대한 활성이 그람 양성균인 S. 아우레우스에 대한 활성보다 더욱 우수하였다. 이에 반해, 밤빅사마이신 C는 그람 양성균과 그람 음성균에 대해 생장 억제 효과를 나타내지 않았다. 따라서, 밤빅사마이신 A, 및 밤빅사마이신 B는 항균 활성이 우수한 것을 확인하였다.
6. 누에 세균성 병원균인 바실러스 투리기엔시스에 대한 밤빅사마이신 A 내지 C 및 피시아마이신의 항균 활성 확인
밤빅사마이신 A 내지 C 및 피시아마이신이 누에의 세균 질병 방제에 효과가 있는지 여부를 검증하기 위해, 누에의 졸도병(sotto disease)을 야기하는 병원성 세균인 바실러스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis)에 대한 밤빅사마이신 A 내지 C 및 피시아마이신의 생장 억제 효과를 측정하였다.
바실러스 투린기엔시스는 그람 양성균에 속하고, 결정성 독소(crystal toxin)을 생산하는 특징을 갖는다. 누에가 바실러스 투린기엔시스가 생산한 독소를 섭취하게 되는 경우, 섭취된 독소는 누에의 알칼리성 소화액에 의하여 용해되고 장벽을 통해 흡수되며 신경을 마비시키게 된다. 독소를 섭취한 누에는 농약 중독처럼 급성 증상을 일으키게 되며, 독소 섭취 1시간 이내에 뽕잎 섭취와 행동이 정지하면서 설사 및 구토를 통해 소화액을 분비하고 졸도하게 된다.
실시예 1. 5에 기재된 바와 같은 방법으로, 바실러스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis)에 대한 피시아마이신 및 밤빅사마이신 A 내지 C의 항균 활성을 측정하고, 그 결과를 표 5에 나타내었다.
항생제 MICs (μg/mL)
바실러스 투린기엔시스
피시아마이신 0.19
밤빅사마이신 A 26
밤빅사마이신 B 18
밤빅사마이신 C ND*
* ND : 측정되지 않음(Not determined)
표 5에 나타난 바와 같이, 피시아마이신, 밤빅사마이신 A, 및 밤빅사마이신 B는 B. 투린기엔시스의 생장을 억제하였고, 반면에 밤빅사마이신 C는 생장 억제 효과를 나타내지 않았다. 따라서, 피시아마이신, 밤빅사마이신 A, 및 밤빅사마이신 B는 누에의 졸도병을 유발하는 B. 투린기엔시스에 대한 항균 활성이 우수하고, 이들을 누에 졸도병의 예방 또는 치료에 이용할 수 있다는 것을 확인하였다.
7. 항생제 내성균에 대한 피시아마이신의 항균 활성 확인
피시아마이신이 항균제에 내성이 있는 세균에 대해 생장 억제 효과가 있는지 여부를 확인하였다.
실시예 1.5.에 기재된 바와 같은 방법으로, 항생제 메티실신(Methicillin)에 내성이 있는 사카로마이세스 아우레우스(Saccharomyces aureus), 및 반코마이신(Vancomycin)에 대해 내성이 있는 엔테로코커스 속(Enterococcus sp.) 세균에 대해 피시아마이신의 항균 활성을 확인하고 그 결과를 표 6에 나타내었다.
그람 양성 세균 MIC (μg/mL)
피시아마이신
S. 아우레우스 M126 (MRSA*) 0.125
S. 아우레우스 98-11-R782 (MRSA*) 0.0625
S. 아우레우스 96-10-2432 0.25
S. 아우레우스 96-10-2626 0.125
S. 아우레우스 스미스(smith) 0.125
S. 아우레우스 ATCC 25923 0.25
E. 파에시움 00-5-U1211 (VRE**) 1
E. 파에칼리스 99-2-P442 (VRE**) 0.25
E. 파에칼리스 ATCC 29212 1
E. 파에시움 ATCC 10541 1
*: 메티실린-저항성 S. 아우레우스(Methicillin-resistant S. aureus: MRSA)
**: 반코마이신-저항성 엔테로코쿠스(Vancomycin-resistant Enterococcus: VRE)
표 6에 나타난 바와 같이, 피시아마이신은 그람 양성 세균뿐만 아니라, 메티실린-저항성 S. 아우레우스 및 반코마이신-저항성 엔테로코쿠스에 대해 우수한 항균 활성이 있었다. 따라서, 피시아마이신은 세균, 특히 항생제 내성 세균에 대한 항균 활성이 우수하고, 피시아마이신을 항생제 내성 세균에 대한 예방 또는 치료에 이용할 수 있다는 것을 확인하였다.
<수탁번호>
기탁기관명 : 한국생명공학연구원
수탁번호 : KCTC13167BP
수탁일자 : 20161130
Figure PCTKR2017009750-appb-I000015

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 화합물 중에서 선택된 1종 이상의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017009750-appb-I000016
    상기 화학식 1에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C5의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C10의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C10의 헤테로시클릭기, 또는 이들의 조합이다.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2017009750-appb-I000017
    상기 화학식 2에서,
    CY1은 치환 또는 비치환된 탄소수 5 또는 탄소수 6의 헤테로시클릭 고리이며;
    R1', R'2, 및 R'3은 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C5의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C10의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C10의 헤테로시클릭기, 또는 이들의 조합이다.
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2017009750-appb-I000018
    상기 화학식 3에서,
    CY2는 치환 또는 비치환된 시클로펜테논 고리이며;
    R"1, R"2, 및 R"3은 서로 독립적으로 수소 원자, -SRa, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C5의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C10의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C10의 헤테로시클릭기, 또는 이들의 조합이고, 여기서, Ra는 수소, C1 내지 C5의 알킬기, 아미드기로 치환된 카르복시프로필기, 아세트아미드기로 치환된 카르복시프로필기, 또는 이들의 조합이고,
    Figure PCTKR2017009750-appb-I000019
    는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C3의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6의 헤테로시클릭기, 또는 이들의 조합인 화합물..
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 2에서, CY1은 치환 또는 비치환된 탄소수 5의 산소-함유 헤테로시클릭 고리인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 2에서, R1', R'2, R'3는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C3의 알킬기, 또는 이들의 조합인 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 3에서, R"1, R"2, R"3는 서로 독립적으로 수소 원자, -SRa, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C3의 알킬기, 또는 이들의 조합이고, 여기서, Ra는 수소, C1 내지 C5의 알킬기, 아미드기로 치환된 카르복시프로필기, 아세트아미드기로 치환된 카르복시프로필기인 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1A 및화합물 1B로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 화합물:
    [화합물 1A]
    Figure PCTKR2017009750-appb-I000020
    ,
    [화합물 1B]
    Figure PCTKR2017009750-appb-I000021
    .
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1a 및 화합물 1b로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 화합물:
    [화합물 1a]
    Figure PCTKR2017009750-appb-I000022
    ,
    [화합물 1b]
    Figure PCTKR2017009750-appb-I000023
    .
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 2 및 화학식 3으로 표시되는 화합물은 화합물 2A 및 화합물 3A로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 화합물:
    [화합물 2A]
    Figure PCTKR2017009750-appb-I000024
    ,
    [화합물 3A]
    Figure PCTKR2017009750-appb-I000025
    .
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 화합물 2a인 것인 화합물:
    [화합물 2a]
    Figure PCTKR2017009750-appb-I000026
    .
  10. 청구항 1의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 스트렙토마이세스 속 SD53 균주(수탁번호: KCTC13167BP).
  11. 스트렙토마이세스 속 SD53 균주(수탁번호: KCTC13167BP)를 배양하는 단계; 및
    상기 균주의 배양물로부터 청구항 1의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 분리하는 단계를 포함하는, 청구항 1의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 방법.
  12. 청구항 1의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균용 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 조성물은 약학적 조성물, 소독용 조성물, 사료용 조성물, 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 조성물은 그람 양성 세균 또는 그람 음성 세균에 대하여 항균 활성을 갖는 것인 조성물.
  15. 청구항 12에 있어서, 상기 조성물은 스타필로코커스(Staphylococcus aureus), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 및 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 프로테우스 하우세리(Proteus hauseri), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 대장균(Escherichia coli), 및 바실러스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis)로 이루어진 세균에 대하여 항균 활성을 갖는 것인 조성물.
  16. 청구항 12에 있어서, 상기 조성물은 항생제 내성 세균에 대하여 항균 활성을 갖는 것인 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 항생제 내성 세균은 메티실신(Methicillin), 반코마이신(Vancomycin), 또는 이들의 조합에 대해 내성을 갖는 세균인 것인 조성물.
  18. 청구항 1의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 인 비트로(in vitro)에서 도포, 분사, 코팅, 침지, 또는 이의 조합을 수행하는 단계를 포함하는, 세균을 살균 또는 정균하는 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 방법은 누에에 도포, 분사, 코팅, 침지 또는 이의 조합을 수행하는 것인 방법.
  20. 청구항 1의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
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