WO2022055203A1 - 설페이트와 아민기를 함유하는 지방산 글리세리드 화합물, 이의 생산 방법, 및 용도 - Google Patents

설페이트와 아민기를 함유하는 지방산 글리세리드 화합물, 이의 생산 방법, 및 용도 Download PDF

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안준수
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신종헌
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서울대학교산학협력단
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • It relates to a fatty acid glyceride compound containing sulfate and an amine group, a method for its production, and its antibacterial use.
  • the cow dung beetle's life history is closely related to feces, so it can be exposed to various microorganisms. Among these, there may be pathogens that threaten the life of the cow dung beetle, so it is possible that the microorganisms symbiotic with the cow dung beetle produce substances that inhibit the pathogen.
  • a fatty acid glyceride compound containing a sulfate and an amine group, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • a bacterium that produces a fatty acid glyceride compound containing a sulfate and an amine group, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for producing a fatty acid glyceride compound containing a sulfate and an amine group, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • an antibacterial composition comprising a fatty acid glyceride compound containing sulfate and an amine group, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for sterilizing or bacteriostatic bacteria using a fatty acid glyceride compound containing sulfate and an amine group, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • One aspect provides a compound represented by Formula 1, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • A may be a saturated or unsaturated hydrocarbon chain.
  • A is a substituted or unsubstituted C 1 to C 30 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2 to C 30 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 2 to C 30 alkynyl group, or a combination thereof.
  • can A may be a C 1 to C 30 alkyl group substituted (ie, branched) with a C 1 to C 10 alkyl group.
  • A may be a C 13 alkyl group substituted with a methyl group.
  • X is each independently a substituted or unsubstituted C 1 to C 10 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2 to C 10 alkenyl group, or a substituted or unsubstituted C 2 to C 10 alkynyl group , or a combination thereof.
  • X may be substituted with a hydroxy group or a C 1 to C 10 hydroxyalkyl group.
  • X may be a propyl group substituted with a hydroxyl group or an ethyl group substituted with a hydroxymethyl group (-CH 2 -OH).
  • Y is a substituted or unsubstituted C 1 to C 10 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2 to C 10 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 2 to C 10 alkynyl group, or these It may be selected from a combination of Y may be an ethyl group.
  • Z may be a substituted or unsubstituted amine group.
  • Z may be an amine group substituted with a C 1 to C 10 alkyl group.
  • Z may be a methylamine group.
  • the compound may be referred to as a glyceride compound or a fatty acid glyceride compound.
  • the term “glyceride” refers to fatty acid esters of glycerol.
  • a glyceride compound is a monoglyceride in which one molecule of fatty acid is ester-bonded to one molecule of glycerol, diglyceride in which two molecules of fatty acid are ester-bonded to one molecule of glycerol, or triglyceride in which three molecules of fatty acid are ester-bonded to one molecule of glycerol can be
  • the compound may be a monoglyceride in which one molecule of glycerol and one molecule of fatty acid are ester-bonded.
  • the compound may be a fatty acid glyceride compound containing sulfate and an amine group.
  • the compound includes a derivative of the compound represented by the formula (1).
  • derivative refers to a compound obtained by substituting another atom or group of atoms for a part of the structure of the compound.
  • the compound represented by Formula 1 may be a compound represented by Formula 2 or Formula 3:
  • hydrocarbon refers to an organic compound composed of carbon and hydrogen.
  • the hydrocarbon may be an aliphatic saturated hydrocarbon, an aliphatic unsaturated hydrocarbon, an alicyclic hydrocarbon, or an aromatic hydrocarbon.
  • the saturated hydrocarbon refers to a hydrocarbon composed of a single bond.
  • the unsaturated hydrocarbon refers to a hydrocarbon containing one or more double bonds or triple bonds.
  • substitution in the above "unsubstituted” or “substituted” refers to introduced instead of a hydrogen atom when a derivative is formed by substituting one or more hydrogen atoms in an organic compound with another atomic group, and the substituent refers to an introduced atomic group .
  • the substituents are halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amine group, amidino group, acetamino group, hydrazine, hydrazone, carboxyl group, sulfonyl group, sulfamoyl group, sulfonic acid group, phosphoric acid, C 1 to C 10 Alkyl group, C 1 To C 10 Alkoxy group, C 2 To C 10 Alkenyl group, C 2 To C 10 Alkynyl group, C 3 To C 10 Cycloalkyl group, C 6 To C 10 Aryl group, C It may be a 6 to C 10 heteroaryl group, a C 6 to C 20 arylalkyl group, a C 6 to C 20 heteroarylalkyl group, or a combination thereof.
  • halogen refers to an atom belonging to group 7 of the periodic table. Halogen atoms include fluorine, bromine, chlorine, iodine and the like.
  • alkyl refers to a fully saturated branched or unbranched (or straight-chain or linear) hydrocarbon.
  • the alkyl is C 1 to C 30 , C 1 to C 20 , C 1 to C 15 , C 1 to C 10 , or C 1 to C 5 may be an alkyl group.
  • the alkyl is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, iso-amyl, n- hexyl, 3-methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, or n-heptyl.
  • alkenyl refers to a branched or unbranched hydrocarbon having one or more carbon-carbon double bonds.
  • the alkenyl group may be a C 2 to C 30 , C 2 to C 20 , C 2 to C 15 , C 2 to C 10 , or C 2 to C 5 alkenyl group.
  • the alkenyl group is, for example, vinyl, allyl, butenyl, isopropenyl, or isobutenyl.
  • alkynyl refers to a branched or unbranched hydrocarbon having at least one carbon-carbon triple bond.
  • the alkynyl group may be a C 2 to C 30 , C 2 to C 20 , C 2 to C 15 , C 2 to C 10 , or C 2 to C 5 alkynyl group.
  • the alkynyl is, for example, ethynyl, butynyl, isobutynyl, or isopropynyl.
  • amine refers to a functional group in which one or more hydrogens are substituted with an alkyl or aromatic ring in ammonia (NH 3 ).
  • the amine group may be, for example, an amino group (—NH 2 ) and an alkylamine group.
  • hydroxy refers to a -OH functional group (hydroxyl group).
  • the hydroxyalkyl group may be an alkyl group substituted with a hydroxy group.
  • alkoxy refers to an alkyl single bonded to an oxygen atom. Said alkoxy is, for example, methoxy, ethoxy, or butoxy.
  • isomer of the term “stereoisomer” refers to a compound that has the same molecular formula but does not have the same spatial arrangement or connection mode of constituent atoms in the molecule.
  • Isomers include, for example, structural isomers, and stereoisomers.
  • the stereoisomer may be a diasteromer or an enantiomer.
  • An enantiomer refers to an isomer that does not overlap its mirror image as in the relationship between the left hand and the right hand, and is also called an optical isomer. Enantiomers are divided into R (Rectus: clockwise) and S (Sinister: counterclockwise) when 4 or more substituents differ from each other at the chiral central carbon.
  • Diastereomers refer to stereoisomers that are not in a mirror image relationship, and are isomers resulting from a different spatial arrangement of atoms.
  • the diastereomers may be divided into cis-trans isomers and conformational isomers or conformers.
  • solvate refers to a compound solvated in an organic or inorganic solvent.
  • the solvate is, for example, a hydrate.
  • salt refers to the inorganic and organic acid addition salts of compounds.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be a salt that does not cause serious irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and properties of the compound.
  • the inorganic acid salt may be hydrochloride, bromate, phosphate, sulfate, or disulfate.
  • the organic acid salts include formate, acetate, propionate, lactate, oxalate, tartrate, malate, maleate, citrate, fumarate, besylate, camsylate, edicyl salt, trichloroacetic acid, trifluoroacetate , benzoate, gluconate, methanesulfonate, glycolate, succinate, 4-toluenesulfonate, galacturonate, embonate, glutamate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, or aspartate It may be an acid.
  • the metal salt may be a calcium salt, a sodium salt, a magnesium salt, a strontium salt, or a potassium salt.
  • Another aspect provides a compound represented by Formula 1, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Brevibacillus brevis PTH23 strain (Accession No.: KCTC 14263BP) is provided.
  • the strain may produce a compound represented by Formula 1 according to an aspect, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt.
  • the strain includes variants thereof.
  • a variant may be, for example, a variant caused by natural mutation or artificial mutation.
  • Artificial mutations may be caused by physical mutagens such as ultraviolet rays, or chemical mutagens such as basic compounds.
  • the strain includes spores, cells, or cultures of the strain.
  • Another aspect is the step of culturing the Brevibacillus brevis ( Brevibacillus brevis ) PTH23 strain (Accession Number: KCTC 14263BP); and
  • a method for producing a compound represented by Formula 1, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • Brevibacillus brevis ( Brevibacillus brevis ) PTH23 strain, the compound represented by Formula 1, stereoisomers, solvates, and pharmaceutically acceptable salts are as described above.
  • the method includes the step of culturing Brevibacillus brevis ( Brevibacillus brevis ) PTH23 strain (Accession No.: KCTC 14263BP).
  • the culturing step may be culturing the strain in a liquid medium or a solid medium.
  • the medium may contain, for example, glucose, starch syrup, dextrin, starch, molasses, animal oil, or vegetable oil as a carbon source.
  • the medium may contain, for example, bran, soybean meal, wheat, malt, cottonseed meal, fish meal, cornstarch, broth, yeast extract, malt extract, ammonium sulfate, sodium nitrate, or urea as a nitrogen source.
  • the culture may be cultured while shaking or standing still under aerobic conditions.
  • the incubation temperature may be, for example, from about 20°C to about 40°C, from about 25°C to about 37°C, from about 28°C to about 35°C, or about 30°C.
  • the incubation time may be, for example, from about 1 day to about 4 months, from about 1 day to about 2 months, from about 1 day to about 6 weeks, from about 1 day to about 1 month, from about 1 day to about 2 weeks, or about 1 day. to about 1 week.
  • the method includes isolating the compound represented by Formula 1, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the culture solution.
  • Separation may include performing concentration, centrifugation, filtration, or chromatography of the culture solution.
  • the chromatography may be, for example, column chromatography, planar chromatography, paper chromatography or thin film chromatography depending on the type of stationary phase.
  • the chromatography may be, for example, gas chromatography, liquid chromatography, or affinity chromatography, depending on the physical properties of the mobile phase.
  • the liquid chromatography may be, for example, high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the chromatography may be, for example, ion exchange chromatography, size-exclusion chromatography, depending on the separation method.
  • the chromatography may be, for example, normal phase chromatography or reverse phase chromatography.
  • Another aspect provides an antibacterial composition
  • the composition may have antimicrobial activity against microorganisms.
  • the composition may have antimicrobial activity against, for example, pathogenic or non-pathogenic microorganisms.
  • the composition may have antibacterial activity against gram-positive bacteria.
  • the composition may have antibacterial activity against antibiotic-resistant bacteria.
  • antibiotic resistance refers to drug resistance that can survive exposure of microorganisms to antibiotics
  • antibiotic-resistant bacteria refers to bacteria having antibiotic resistance.
  • the composition may have antibacterial activity against vancomycin-resistant bacteria.
  • the vancomycin-resistant bacterium may be Vancomycin-resistant Enterococcus (VRE).
  • the composition may have antibacterial activity against bacteria of Enterococcus sp., Bacillus sp., or Staphylococcus sp.
  • the composition may have antibacterial activity against bacteria of Enterococcus faecium , Bacillus thuringiensis , or Staphylococcus aureus .
  • the composition may further include a known active ingredient having antimicrobial activity against microorganisms.
  • the composition may be a pharmaceutical composition, a composition for disinfection, a composition for feed, or a combination thereof.
  • the pharmaceutical composition includes pharmaceuticals and quasi-drugs.
  • the pharmaceutical composition may further include a carrier, excipient or diluent.
  • Carriers, excipients and diluents can be, for example, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, unknown. vaginal cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, or mineral oil.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, etc., external preparations, suppositories, or sterile injection solutions according to conventional methods, respectively.
  • oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, etc., external preparations, suppositories, or sterile injection solutions according to conventional methods, respectively.
  • a diluent or excipient such as a filler, extender, binder, wetting agent, disintegrant, surfactant, etc. commonly used.
  • the solid preparation for oral administration may be a tablet, pill, powder, granule, or capsule.
  • the solid formulation may further include an excipient.
  • the excipient may be, for example, starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, or gelatin.
  • the solid formulation may further include a lubricant such as magnesium stearate or talc.
  • the oral liquid formulation may be a suspension, an oral solution, an emulsion, or a syrup.
  • the liquid formulation may contain water or liquid paraffin.
  • the liquid formulation may contain excipients, for example, wetting agents, sweetening agents, perfuming agents, or preservatives.
  • the preparation for parenteral administration may be a sterile aqueous solution, non-aqueous solution, suspension, emulsion, freeze-dried or suppository.
  • the non-aqueous solvent or suspending agent may include vegetable oil or ester.
  • the vegetable oil may be, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, or olive oil.
  • the ester may be, for example, ethyl oleate.
  • the base of the suppository may be witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, or glycerogelatin.
  • the preferred dosage of the pharmaceutical composition varies depending on the condition and weight of the individual, the degree of disease, the drug form, the route and duration of administration, but may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the compound, isomer, derivative, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof may be, for example, from about 0.0001 mg/kg to about 100 mg/kg, or from about 0.001 mg/kg to about 100 mg/kg.
  • the amount may be administered in divided doses from 1 to 24 times a day, 1 to 7 times per 2 days to 1 week, or 1 to 24 times per 1 month to 12 months.
  • the compound, isomer, derivative, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof is present in an amount of from about 0.0001% to about 10% by weight, or from about 0.001% to about 1% by weight, based on the total weight of the composition. may be included.
  • the administration method may be oral or parenteral administration.
  • the method of administration can be, for example, oral, transdermal, subcutaneous, rectal, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, intrasternal, topical, intranasal, intratracheal, or intradermal routes.
  • the compositions may be administered systemically or locally, alone or in combination with other pharmaceutically active compounds.
  • the disinfecting composition may be a disinfectant cleaner, shower foam, mouthwash, wet tissue, hand sanitizer, humidifier filler, mask, ointment, or filter filler.
  • composition for feed may be added to the feed of mammals or insects other than humans.
  • the composition for feed may be added to silkworm feed or mulberry leaves through application, spraying, coating, immersion, or a combination thereof.
  • Another aspect is a compound represented by Formula 1, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in vitro , comprising the step of applying, spraying, coating, immersing, or a combination thereof , to provide a method for sterilizing or bacteriostatic bacteria.
  • applying refers to the application of the composition to the surface of an object.
  • spray refers to ejecting the composition.
  • coating refers to coating the surface of an object with a thin film of the composition.
  • immersion refers to immersion of an object in the composition.
  • sterilization refers to the action of killing microorganisms.
  • bacteriostatic refers to the action of inhibiting the growth or proliferation of microorganisms.
  • the method may be carried out by applying, spraying, coating, immersing, or a combination thereof to the silkworm, a compound represented by Formula 1, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another aspect is a method of preventing or treating an infectious disease caused by or caused by bacteria, comprising administering to an individual a compound represented by Formula 1, a stereoisomer, a derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to provide.
  • the subject may be a mammal, such as a human, cow, horse, pig, dog, sheep, goat or cat.
  • the subject may be an insect, such as a silkworm.
  • the subject may be suffering from, or highly likely to suffer from, a bacterial infection or symptoms related thereto.
  • prevention refers to any action that suppresses or delays the onset of a disease by administration of the composition.
  • treatment refers to any act of improving or beneficially changing the symptoms of a disease by administering the composition.
  • Infectious diseases caused or caused by bacteria are, for example, caused by or caused by bacteria of the genus Enterococcus sp., Bacillus sp., or Staphylococcus sp. It could be an infectious disease causing it.
  • the disease may be, for example, meningitis, endocarditis, suppurative arthritis, acne, boil, folliculitis, impetigo, cellulitis, food poisoning, osteomyelitis, otitis media, cystitis, sepsis, pneumonia, diarrhea, or a combination thereof. there is.
  • the disease may be, for example, a sotto disease of silkworms.
  • the method may further comprise administering an antibiotic to the subject.
  • the antibiotic may be administered to the subject simultaneously, separately, or sequentially with the compound represented by Formula 1, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the administration method may be oral or parenteral administration.
  • the method of administration can be, for example, oral, transdermal, subcutaneous, rectal, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, intrasternal, topical, intranasal, intratracheal, or intradermal routes.
  • the pharmaceutical composition may be administered systemically or locally, alone or in combination with other pharmaceutically active compounds.
  • the preferred dosage of the pharmaceutical composition varies depending on the condition and weight of the patient, the severity of the disease, the drug form, the route and duration of administration, but may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the dosage is, for example, in the range of from about 0.001 mg/kg to about 100 mg/kg, from about 0.01 mg/kg to about 10 mg/kg, or from about 0.1 mg/kg to about 1 mg/kg on an adult basis.
  • the administration may be administered once a day, multiple times a day, or once a week, once every 2 weeks, once every 3 weeks, or once every 4 weeks to once a year.
  • novel fatty acid glyceride compounds containing sulfate and amine groups, stereoisomers, solvates, or pharmaceutically acceptable salts thereof have antibacterial activity, in particular, antibacterial activity against vancomycin-resistant bacteria, thereby sterilizing or bacteriostatic or bactericidal It can be used to prevent or treat infectious diseases caused or caused by
  • FIG. 1 is a photograph of a culture medium for Brevibacillus brevis ( Brevibacillus brevis ) PTH23 strain.
  • Renjimycin A and Renjimycin B production strains Brevibacillus brevis ( Brevibacillus brevis ) PTH23 strain was isolated from that subjected to 55 °C heat shock to the secretions of Renji beetle ( Onthophagus lenzii ).
  • PTH23 strain is actinomycete isolation (Actinomycete Isolation) solid medium (2 g sodium caseinate (sodium caseinate), 0.1 g asparagine, 4 g sodium propionate (sodium propionate), 0.5 g dipotassium phosphate (dipotassium phosphate) ), 0.1 g of magnesium sulfate, 0.001 g of ferrous sulfate, and 15 g of agar powder/1 L of sterile water) (FIG. 1).
  • the strain was identified as the genus Brevibacillus . This strain was named Brevibacillus brevis PTH23 strain, and the strain was deposited with the Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology on August 06, 2020 (Accession No.: KCTC 14263BP).
  • Brevibacillus brevis PTH23 strain was spread on sterile YEME solid medium (4 g yeast extract, 10 g malt extract, 4 g glucose, and 18 g agar/1 L distilled water) and plated at about 30°C for about 4 Weekly cultured.
  • the spores of the cultured PTH23 strain were inoculated into a volume of 50 mL of YEME liquid medium (4 g of yeast extract, 10 g of malt extract, and 4 g of glucose/1 L of distilled water), and stirred at 170 rpm while shaking at 30°C. It was incubated for about 3 days at the temperature.
  • YEME liquid medium 4 g of yeast extract, 10 g of malt extract, and 4 g of glucose/1 L of distilled water
  • Example 1-2 A culture of the Brevibacillus brevis PTH23 strain cultured in Example 1-2 was obtained.
  • the EtOAc layer was stored separately in a clean flask, and anhydrous sodium sulfate (Anhydrous Sodium Sulfate) (Daejeong Chemical Co., Ltd.) was added to remove the water remaining in the culture, and foreign substances were removed by passing through several layers of clean gauze. .
  • the EtOAc layer from which the water was removed was transferred back to a 3 L round flask, and then dried under reduced pressure using a vacuum dryer. By culturing a total of 60 L of the strain, about 5 g of crude extract was obtained as a result of extraction.
  • Renjimycin A and Renjimycin B were confirmed based on 1D and 2D nuclear magnetic resonance (NMR) spectra.
  • Nuclear magnetic resonance spectra ( 1 H NMR, 13 C NMR) were 850 MHz and 800 MHz NMR manufactured by Bruker, and CDCl 3 -d 1 was used as the solvent.
  • Table 1 shows the structural positioning of renjimycin A and renjimycin B by nuclear magnetic resonance spectra.
  • Escherichia coli ATCC 25922
  • Enterococcus faecalis Enterococcus faecalis ATCC 29212
  • Enterococcus faecium Enterococcus faecium ATCC 19434
  • Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853
  • Staphylococcus aureus ATCC 29213 Salmonella enterica
  • Salmonella enterica Salmonella enterica , ATCC 14028
  • Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
  • control antibiotics ampicillin and norfloxacin were used, and the minimum inhibitory concentration was measured by diluting the sample to a concentration of 0.25 ⁇ g/mL to 128 ⁇ g/mL in the medium.
  • Table 2 shows the results of measuring the antimicrobial activity of renjimycin A and renjimycin B, and control samples, ampicillin and norproxacin, against the strains to be searched.
  • VRE Vancomycin-Resistant Enterococci
  • the MIC for the search strain of renjimycin A was 0.5 ⁇ g/mL in E. faecium CCARM 5024, Bacillus sp. 64 ⁇ g/mL for CCARM 9248 and 32 ⁇ g/mL for S. aureus CCARM 0205. For other experimental bacteria, it was 128 ⁇ g/mL or more.
  • the MIC for the search strain of Renjimycin B was 1 ⁇ g/mL in E. faecium CCARM 5024, Bacillus sp. 8 ⁇ g/mL for CCARM 9248 and 64 ⁇ g/mL for S. aureus CCARM 0205. For other experimental bacteria, it was 128 ⁇ g/mL or more.
  • E. faecium CCARM 5024 which has vancomycin resistance gene van A, and Bacillus thuringiensis , known as an insect pathogen, and Bacillus sp. CCARM 9248 showed high antibacterial activity.
  • renjimycin A and renjimycin B had excellent antibacterial activity against gram-positive bacteria, particularly vancomycin antibiotic-resistant bacteria, and that renjimycin A and renjimycin B could be used for preventing or treating antibiotic-resistant bacteria. .

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Abstract

설페이트와 아민기를 함유하는 지방산 글리세리드 화합물, 이를 생산하는 균주, 이를 생산하는 방법, 및 이의 용도를 제공한다. 상기 지방산 글리세리드 화합물은 항균 활성, 특히 반코마이신 내성 세균에 대해 항균 활성을 가지므로, 세균을 살균 또는 정균하거나 또는 세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환을 예방 또는 치료하는데 사용할 수 있다.

Description

설페이트와 아민기를 함유하는 지방산 글리세리드 화합물, 이의 생산 방법, 및 용도
설페이트와 아민기를 함유하는 지방산 글리세리드 화합물, 이의 생산 방법, 및 이의 항균 용도에 관한 것이다.
천연물과학에서는 지난 20년간 곤충과 연관되거나 공생하는 미생물들이 약물 탐색에 주목할만한 자원으로 고려되어 활발하게 연구가 진행 중이다. 세균의 2차 대사산물은 곤충-미생물 간의 상호작용의 연구를 기반으로한 곤충 공생 시스템에서 분자 매개체로서 여겨져 왔다(Pishchany et al., PNAS, 2018, 115(40):10124-10129; Chevrette et al., Nature Communications, 2019, vol.10, Article No. 516). 예를 들어, 압테로스티그마 덴티게룸(Apterostigma dentigerum)의 개미는 공생하는 슈도노카르디아(Pseudonocardia) 균주가 생산하는 항-진균 물질을 활용하여 자신을 방어한다(Oh et al., Nat. Chem. Biol., 2009, 5(6):391-393). 따라서, 곤충과 연관되거나 공생하는 미생물들이 생산하는 천연물들은 새로운 항생제를 개발하는데 있어서 화학적 근간이 될 수 있다.
소똥풍뎅이는 그 생활사가 분변과 밀접하게 연관되어 있어 다양한 미생물들에게 노출될 수 있다. 이들 중에는 소똥풍뎅이의 삶을 위협하는 병원균이 존재할 수도 있으므로, 소똥풍뎅이와 공생하는 미생물들이 병원균을 억제하는 물질들을 생산할 가능성이 있다.
따라서, 소똥풍뎅이와 공생하는 미생물로부터 세균의 생장을 억제하는 신규한 화합물을 탐색할 필요가 있다.
설페이트와 아민기를 함유하는 지방산 글리세리드 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
설페이트와 아민기를 함유하는 지방산 글리세리드 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 세균을 제공한다.
설페이트와 아민기를 함유하는 지방산 글리세리드 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 방법을 제공한다.
설페이트와 아민기를 함유하는 지방산 글리세리드 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균용 조성물을 제공한다.
설페이트와 아민기를 함유하는 지방산 글리세리드 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 세균을 살균 또는 정균하는 방법을 제공한다.
설페이트와 아민기를 함유하는 지방산 글리세리드 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
일 양상은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021012049-appb-I000001
.
상기 화학식 1에서, A는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬일 수 있다. A는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30의 알키닐기, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 것일 수 있다. A는 C1 내지 C10의 알킬기로 치환된(즉, 분지된) C1 내지 C30의 알킬기일 수 있다. A는 메틸기로 치환된 C13 알킬기일 수 있다.
상기 화학식 1에서, X는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10의 알키닐기, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 것일 수 있다. X는 히드록시기 또는 C1 내지 C10의 히드록시알킬기로 치환된 것일 수 있다. X는 히드록시기로 치환된 프로필기 또는 히드록시메틸기(-CH2-OH)로 치환된 에틸기일 수 있다.
상기 화학식 1에서, Y는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10의 알키닐기, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 것일 수 있다. Y는 에틸기일 수 있다.
상기 화학식 1에서, Z는 치환 또는 비치환된 아민기일 수 있다. Z는 C1 내지 C10의 알킬기로 치환된 아민기일 수 있다. Z는 메틸아민기일 수 있다.
상기 화합물은 글리세리드(glyceride) 화합물 또는 지방산 글리세리드(fatty acid glyceride) 화합물로 불릴 수 있다. 용어 "글리세리드(glyceride)"는 글리세롤의 지방산 에스테르를 말한다. 글리세리드 화합물은 글리세롤 1분자에 지방산 1분자가 에스테르 결합한 모노글리세리드(monoglyceride), 글리세롤 1분자에 지방산 2분자가 에스테르 결합한 디글리세리드(diglyceride), 또는 글리세롤 1분자에 지방산 3분자가 에스테르 결합한 트리글리세리드(tirglyceride)일 수 있다. 상기 화합물은 글리세롤 1분자와 지방산 1분자가 에스테르 결합한 모노글리세리드일 수 있다. 상기 화합물은 설페이트와 아민기를 함유하는 지방산 글리세리드 화합물일 수 있다.
상기 화합물은 화학식 1로 표시되는 화합물의 유도체를 포함한다. 용어 "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2021012049-appb-I000002
; 및
[화학식 3]
Figure PCTKR2021012049-appb-I000003
.
용어 "탄화수소(hydrocarbon)"는 탄소와 수소로 이루어진 유기 화합물을 말한다. 상기 탄화수소는 지방족 포화 탄화수소, 지방족 불포화 탄화수소, 지방족 고리 탄화수소, 또는 방향족 탄화수소일 수 있다. 상기 포화 탄화수소는 단일 결합으로 구성된 탄화수소를 말한다. 상기 불포화 탄화수소는 하나 이상의 이중결합 또는 삼중 결합을 포함하는 탄화수소를 말한다.
상기 "비치환" 또는 "치환"에서의 용어 "치환"은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, 치환기는 도입된 원자단을 말한다. 상기 치환기는 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아민기, 아미디노기, 아세트아미노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술포닐기, 술파모일(sulfamoyl)기, 술폰산기, 인산, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, C2 내지 C10의 알케닐기, C2 내지 C10의 알키닐기, C3 내지 C10의 시클로알킬기, C6 내지 C10의 아릴기, C6 내지 C10의 헤테로아릴기, C6 내지 C20의 아릴알킬기, C6 내지 C20의 헤테로아릴알킬기, 또는 이들의 조합일 수 있다.
용어 "할로겐(halogen)" 원자는 주기율표의 7족에 속하는 원자를 말한다. 할로겐 원자는 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다.
용어 "알킬(alkyl)"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다. 상기 알킬은 C1 내지 C30, C1 내지 C20, C1 내지 C15, C1 내지 C10, 또는 C1 내지 C5인 알킬기일 수 있다. 상기 알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차 부틸(sec-butyl), n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 또는 n-헵틸이다.
용어 "알케닐(alkenyl)"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 말한다. 상기 알케닐기는 C2 내지 C30, C2 내지 C20, C2 내지 C15, C2 내지 C10, 또는 C2 내지 C5인 알케닐기일 수 있다. 상기 알케닐기는 예를 들어, 비닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐, 또는 이소부테닐이다.
용어 "알키닐(alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 말한다. 상기 알키닐기는 C2 내지 C30, C2 내지 C20, C2 내지 C15, C2 내지 C10, 또는 C2 내지 C5인 알키닐기일 수 있다. 상기 알키닐은 예를 들어, 에티닐, 부티닐, 이소부티닐, 또는 이소프로피닐이다.
용어 "아민(amine)"은 암모니아(NH3)에서 하나 이상의 수소가 알킬 또는 방향족 고리로 치환된 기능기를 말한다. 상기 아민기는 예를 들어, 아미노기(-NH2) 및 알킬아민기(alkylamine)일 수 있다.
용어 "히드록시(hydroxy)"는 -OH 기능기(수산기)를 말한다. 상기 히드록시알킬기는 히드록시기로 치환된 알킬기일 수 있다.
용어 "알콕시(alkoxy)"는 산소 원자에 단일 결합된 알킬을 말한다. 상기 알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 또는 부톡시이다.
용어 "입체이성질체"의 "이성질체(isomer)"는 분자식은 같지만 분자 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 동일하지 않은 화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들면, 구조 이성질체(structural isomers), 및 입체이성질체(stereoisomer)를 포함한다. 상기 입체이성질체는 부분입체 이성질체(diasteromer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer)일 수 있다. 거울상이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(Sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기는 이성질체이다. 상기 부분입체이성질체는 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체 및 형태이성질체(conformational isomer 또는 conformer) 로 나뉠 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 유기 또는 무기 용매에 용매화된 화합물을 말한다. 상기 용매화물은 예를 들어 수화물이다.
용어 "염(salt)"은 화합물의 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.
다른 양상은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 브레비바실러스 브레비스(Brevibacillus brevis) PTH23 균주 (수탁번호: KCTC 14263BP)를 제공한다.
브레비바실러스 속(Brevibacillus sp.) 세균은 파에니바실러스(Paenibacillaceae) 과의 그람양성(Gram-positive) 세균이다. 브레비바실러스 브레비스(Brevibacillus brevis)는 토양, 공기, 물, 및 부패물에서 발견되는 그람양성, 호기성, 및 포자형성 간균이다.
상기 균주는 일 양상에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산할 수 있다.
상기 균주는 그의 변이체를 포함한다. 변이체는 예를 들면, 자연 돌연변이 또는 인위적 돌연변이에 의해 생긴 변이체일 수 있다. 인위적 돌연변이는 자외선 등 물리적 돌연변이원, 또는 염기 화합물 등 화학적 돌연변이원에 의해 발생할 수 있다.
상기 균주는 균주의 포자, 균체, 또는 이것의 배양물을 포함한다.
다른 양상은 브레비바실러스 브레비스(Brevibacillus brevis) PTH23 균주 (수탁번호: KCTC 14263BP)를 배양하는 단계; 및
상기 균주의 배양물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 분리하는 단계를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 방법을 제공한다.
브레비바실러스 브레비스(Brevibacillus brevis) PTH23 균주, 화학식 1로 표시되는 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 염은 전술한 바와 같다.
상기 방법은 브레비바실러스 브레비스(Brevibacillus brevis) PTH23 균주 (수탁번호: KCTC 14263BP)를 배양하는 단계를 포함한다. 배양하는 단계는 액체 배지 또는 고체 배지에서 균주를 배양하는 것일 수 있다. 배지는 탄소원으로서 예를 들면, 포도당, 물엿, 덱스트린, 전분, 당밀, 동물유, 또는 식물유를 포함할 수 있다. 배지는 질소원으로서 예를 들면, 밀기울, 대두박, 소맥, 맥아, 면실박, 어박, 콘스팁리커, 육즙, 효모 추출물, 맥아 추출물, 황산암모늄, 질산소다, 또는 요소를 포함할 수 있다.
배양은 호기성 조건에서 진탕 또는 정치하면서 배양하는 것일 수 있다. 배양 온도는 예를 들어 약 20℃ 내지 약 40℃, 약 25℃ 내지 약 37℃, 약 28℃ 내지 약 35℃, 또는 약 30℃일 수 있다. 배양 시간은 예를 들어 약 1일 내지 약 4개월, 약 1일 내지 약 2개월, 약 1일 내지 약 6주, 약 1일 내지 약 1개월, 약 1일 내지 약 2주, 또는 약 1일 내지 약 1주일 수 있다.
상기 방법은 배양액으로부터 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 분리하는 단계를 포함한다.
분리하는 단계는 배양액을 농축, 원심분리, 여과, 또는 크로마토그래피를 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 크로마토그래피는 예를 들면, 정지상의 형태에 따라 컬럼 크로마토그래피, 평판 크로마토그래피(planar chromatography), 종이 크로마토그래피 또는 얇은 막 크로마토그래피일 수 있다. 크로마토그래피는 예를 들면, 이동상의 물리적 특성에 따라, 가스 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 또는 친화 크로마토그래피일 수 있다. 액체 크로마토그래피는 예를 들면 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)일 수 있다. 크로마토그래피는 예를 들면, 분리 방법에 따라, 이온 교환 크로마토그래피, 크기-배제 크로마토그래피일 수 있다. 크로마토그래피는 예를 들면, 정상 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피일 수 있다.
다른 양상은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 미생물에 대하여 항균 활성을 가질 수 있다. 조성물은 예를 들면, 병원성 미생물 또는 비병원성 미생물에 대하여 항균 활성을 가질 수 있다. 상기 조성물은 그람 양성 세균에 대하여 항균 활성을 가질 수 있다.
상기 조성물은 항생제 내성 세균에 대하여 항균 활성을 갖는 것일 수 있다. 용어 "항생제 내성(antibiotic resistance)"은 미생물이 항생제에 노출되어도 생존할 수 있는 약제 내성을 말하고, 항생제 내성 세균은 항생제 내성을 갖는 세균을 말한다. 상기 조성물은 반코마이신 내성(vancomycin-resistant) 세균에 대하여 항균 활성을 가질 수 있다. 반코마이신 내성 세균은 반코마이신-저항성 엔테로코쿠스(Vancomycin-resistant Enterococcus: VRE)일 수 있다.
상기 조성물은 엔테로코커스 속(Enterococcus sp.), 바실러스 속(Bacillus sp.), 또는 스타필로코커스 속(Staphylococcus sp.)의 세균에 대하여 항균 활성을 가질 수 있다. 상기 조성물은 엔테로코커스 파에시움(Enterococcus faecium), 바실러스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis), 또는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 세균에 대하여 항균 활성을 가질 수 있다.
상기 조성물은 미생물에 대한 항균 활성을 갖는 공지의 유효 성분을 더 포함할 수 있다.
상기 조성물은 약학적 조성물, 소독용 조성물, 사료용 조성물, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 의약품 및 의약외품을 포함한다.
상기 약학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 담체, 부형제 및 희석제는 예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 또는 광물유를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 고형 제제는 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 또는 젤라틴일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크와 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 경구를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제일 수 있다. 상기 액상 제제는 물, 또는 리퀴드 파라핀을 포함할 수 있다. 상기 액상 제제는 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 또는 및 좌제일 수 있다. 비수성용제 또는 현탁제는 식물성 기름 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 식물성 기름은 예를 들면, 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올리브 오일일 수 있다. 에스테르는 예를 들면 에틸올레이트일 수 있다. 좌제의 기제는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로젤라틴일 수 있다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 상기 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 24회, 2일 내지 1주에 1 내지 7회, 또는 1개월 내지 12개월에 1 내지 24회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 약학적 조성물에서 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 전체 조성물 총 중량에 대하여 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%로 포함될 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 소독용 조성물은 소독청결제, 샤워폼, 구강청결제, 물티슈, 손세정제, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제일 수 있다.
상기 사료용 조성물은 인간을 제외한 포유동물 또는 곤충의 사료에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 상기 사료용 조성물은 누에의 사료 또는 뽕잎에 도포, 분사, 코팅, 침지, 또는 이들의 조합을 통해 첨가될 수 있다.
다른 양상은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 인 비트로(in vitro)에서 도포, 분사, 코팅, 침지, 또는 이의 조합을 수행하는 단계를 포함하는, 세균을 살균 또는 정균하는 방법을 제공한다.
용어 "도포"는 상기 조성물을 물체의 표면에 바르는 것을 말한다. 용어 "분사"는 상기 조성물을 뿜어 내보내는 것을 말한다. 용어 "코팅"은 상기 조성물을 물체의 표면을 엷은 막으로 입히는 것을 말한다. 용어 "침지"는 상기 조성물에 물체를 담그는 것을 말한다.
용어 "살균"은 미생물을 죽이는 작용을 말한다. 용어 "정균"은 미생물의 생장 또는 증식을 억제하는 작용을 말한다.
상기 방법은 누에에 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 도포, 분사, 코팅, 침지 또는 이의 조합으로 수행할 수 있다.
다른 양상은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 곤충, 예를 들면 누에일 수 있다. 상기 개체는 세균 감염증 또는 이와 연관된 증상을 앓고 있거나, 앓을 가능성이 큰 개체일 수 있다.
용어 "예방"은 조성물의 투여에 의해 질병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 용어 "치료"는 조성물의 투여에 의해 질병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환은 예를 들면, 엔테로코커스 속(Enterococcus sp.), 바실러스 속(Bacillus sp.), 또는 스타필로코커스 속(Staphylococcus sp.)의 세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환일 수 있다. 상기 질환은 예를 들면, 뇌수막염(meningitis), 심내막염(endocarditis), 화농성 관절염, 여드름, 종기, 모낭염, 농가진, 봉와직염, 식중독, 골수염, 중이염, 방광염, 패혈증, 폐렴, 설사, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 질환은 예를 들어, 누에의 졸도병(sotto disease)일 수 있다.
상기 방법은 상기 개체에 항생제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 항생제는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 동시, 개별, 또는 순차로 상기 개체에 투여될 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다.
신규한 설페이트와 아민기를 함유하는 지방산 글리세리드 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 항균 활성, 특히 반코마이신 내성 세균에 대해 항균 활성을 가지므로, 세균을 살균 또는 정균하거나 또는 세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환을 예방 또는 치료하는데 사용할 수 있다.
도 1은 브레비바실러스 브레비스(Brevibacillus brevis) PTH23 균주를 배양한 배지의 사진이다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 렌지마이신의 분리 및 구조의 확인
1-1. 렌지마이신 생산 균주의 분리
렌지마이신 A와 렌지마이신 B의 생산 균주 브레비바실러스 브레비스(Brevibacillus brevis) PTH23 균주는 렌지소똥풍뎅이(Onthophagus lenzii)의 분비물에 55℃ 열충격을 가한 것에서 분리하였다. PTH23 균주는 악티노마이세트 분리(Actinomycete Isolation) 고체배지(2 g의 카세인산 나트륨(sodium caseinate), 0.1 g의 아스파라긴, 4 g의 프로피온산 나트륨(sodium propionate), 0.5 g의 디포타슘 포스페이트(dipotassium phosphate), 0.1 g의 마그네슘 설페이트(magnesium sulfate), 0.001 g의 황산 제일철(ferrous sulfate), 및 15 g의 한천 분말 / 1 L의 멸균수)에서 분리하였다(도 1).
16S rDNA 염기서열 분석 결과에 기반하여 해당 균주는 브레비바실러스 (Brevibacillus) 속으로 동정되었다. 이 균주를 브레비바실러스 브레비스(Brevibacillus brevis) PTH23 균주로 명명하고, 상기 균주를 2020년 8월 06일자로 한국생명공학연구원에 기탁하였다(기탁번호: KCTC 14263BP).
1-2. 브레비바실러스 브레비스 PTH23 균주의 배양
브레비바실러스 브레비스 PTH23 균주를 멸균된 YEME 고체 배지(4 g의 효모 추출물, 10 g의 맥아 추출물, 4 g의 포도당, 및 18 g의 한천/ 1 L의 증류수)에 도말하고 약 30℃에서 약 4주간 배양하였다.
배양된 PTH23 균주의 포자를 50 mL 부피의 YEME 액체 배지(4 g의 효모 추출물, 10 g의 맥아 추출물, 및 4 g의 포도당/ 1 L의 증류수)에 접종하고, 170 rpm으로 진탕하면서 30℃의 온도에서 약 3일간 배양하였다.
1-3. 렌지마이신의 분리 및 정제
실시예 1-2에서 배양한 브레비바실러스 브레비스 PTH23 균주의 배양물을 수득하였다.
스탠드에 거치된 분별깔때기에 배양이 끝난 PTH23 균주 1 L와 약 2.5 L 부피의 에틸 아세테이트(EtOAc, 대정화금주식회사)를 넣어 준 뒤 마개를 막고 상하좌우로 3분간 흔들어 1차 추출을 진행하였다. 이후 다시 스탠드에 거치하여 물 층과 EtOAc 층이 완전히 나누어진 후 분별깔때기의 밸브를 열어 물 층을 제거하였다. 물층에 새로운 EtOAc를 첨가하고, 같은 방식으로 반복 추출을 진행하였다. EtOAc 층은 깨끗한 플라스크에 따로 받아 보관하였고, 무수 소듐 설페이트(Anhydrous Sodium Sulfate)(대정화금주식회사)를 첨가하여 배양물에 남아있는 물을 제거하고, 여러 겹의 깨끗한 거즈를 통과시켜 이물질을 제거하였다. 물기가 제거된 EtOAc 층을 다시 3 L 부피의 둥근 플라스크로 옮겨 담은 후 감압건조기를 사용하여 감압 건조하였다. 총 60 L의 균주를 배양하여, 추출 결과 약 5 g의 조(crude) 추출물을 얻을 수 있었다.
PTH23 균주 추출물로부터 렌지마이신 A 및 렌지마이신 B를 정제하기 위하여 1차적으로 열린 컬럼을 사용하여 역상 분획을 진행하였다. C18 레진을 충진한 열린 컬럼을 메탄올(MeOH) 20%(v/v) / H2O 80%(v/v)로 안정화시킨 후, Celite 545에 흡착시킨 추출물을 그 위에 충진하였다. 추출물은 각각 20%(v/v), 40%(v/v), 60%(v/v), 80%(v/v), 및 100%(v/v)의 메탄올 용매로 분획하였다. 렌지마이신 A와 렌지마이신 B가 분포한 80%(v/v) 분획을 3 L 부피의 둥근 플라스크로 옮겨 담은 후 감압 건조하였다.
건조시킨 80%(v/v) 메탄올 분획으로부터 순수한 렌지마이신 A와 렌지마이신 B를 획득하고자 HPLC(high-performance liquid chromatography)로 정제하였다.
조건: 역상 컬럼(C18 YMC-Pack ODS-A S-5 ㎛ 250 × 10.0 mm)을 사용하고, 90%(v/v) 메탄올(MeOH)/수용액 농도구배 조건(유속: 2 mL/분, 검출: RI (refractive index))으로 약 30분 동안 분리 및 정제하였다. 렌지마이신 A는 약 18분 분획에서 확인되었고, 렌지마이신 B는 약 16분 분획에서 확인되었다.
이러한 과정을 반복하여 약 5 g의 조 추출물로부터 약 10 mg의 렌지마이신 A와 약 8 mg의 렌지마이신 B를 수득하였다.
1-4. 렌지마이신의 화학구조의 확인
렌지마이신 A와 렌지마이신 B의 구조는 1D 및 2D 핵자기 공명(nuclear magnetic resonance: NMR) 스펙트럼을 기반으로 확인하였다. 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR, 13C NMR)은 브루커(Bruker) 사의 850 MHz 와 800 MHz NMR을, 용매는 CDCl3-d 1을 사용하였다.
핵자기공명 스펙트럼에 의한 렌지마이신 A와 렌지마이신 B의 구조 위치 지정을 표 1에 나타내었다.
[렌지마이신 A(Lenzimycin A)]
(1) 분자식: C21H44NO7S
(2) 분자량: 453
(3) 색: 투명
(4) 1H-NMR (CDCl3-d 1, 800 MHz): 표 1 참조
(5) 13C-NMR (CDCl3-d 1, 200 MHz): 표 1 참조
[렌지마이신 B(Lenzimycin B)]
(1) 분자식: C21H44NO7S
(2) 분자량: 453
(3) 색: 투명
(4) 1H-NMR (CDCl3-d 1, 850 MHz): 표 1 참조
(5) 13C-NMR (CDCl3-d 1, 212.5 MHz): 표 1 참조
위치 렌지마이신 A 렌지마이신 B
δ C, 유형 δ H, mult (J in Hz) δ C, 유형 δ H, mult (J in Hz)
1 173.8 C 173.3 C
2 34.1 CH2 2.30 t (7.7) 34.3 CH2 2.30 t (7.0)
3 24.9 CH2 1.60 m 24.9 CH2 1.60 m
4-10 30.0-27.1 CH2 1.31-1.23 m 30.0-27.1 CH2 1.31-1.23 m
11 36.6 CH2 1.27, 1.07 m 36.6 CH2 1.27, 1.07 m
12 34.4 CH 1.28 m 34.4 CH 1.28 m
12-Me 19.2 CH3 0.83 t (6.5) 19.2 CH3 0.84 t (6.5)
13 29.5 CH2 1.25, 1.12 m 29.5 CH2 1.25, 1.12 m
14 11.4 CH3 0.84 t (7.2) 11.4 CH3 0.85 t (7.2)
1' 64.5 CH2 4.11 m 59.8 CH2 3.73 d (5.3)
2' 69.1 CH 3.98 m 72.5 CH 4.97 m
3' 68.1 CH2 4.00, 3.90 m 63.4 CH2 4.08 m
1" 61.6 CH2 4.19 m 61.2 CH2 4.20 m
2" 49.7 CH2 3.15 m 49.9 CH2 3.14 m
2"-NH 9.64 br s 9.73 br s
2"-N-Me 33.6 CH3 2.70 s 33.7 CH3 2.71 s
핵자기공명 스펙트럼 자료 및 입체구조 분석 결과로부터 분석된 렌지마이신 A 및 렌지마이신 B의 화학구조식을 하기에 나타내었다.
[렌지마이신 A]
Figure PCTKR2021012049-appb-I000004
[렌지마이신 B]
Figure PCTKR2021012049-appb-I000005
1-5. 렌지마이신의 항균 활성의 확인
렌지마이신 A 및 렌지마이신 B의 세균 생장 억제 효과를 측정하기 위하여, CLSI(Clinical Laboratory Standards Institute)의 최소 저해 농도(minimum inhibitory concentration: MIC) 측정 지침에 따라 Muller Hinton Ⅰ배지(BBL, Sparks, MD, USA)를 사용한 평판배지희석법을 수행하였다.
각각의 정도 관리(quality control: QC) 균주로서, 대장균(Escherichia coli, ATCC 25922), 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis ATCC 29212), 엔테로코커스 파에시움(Enterococcus faecium ATCC 19434), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus ATCC 29213), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica, ATCC 14028), 및 크렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae ATCC 10031)를 사용하였다. 대조 항생제로서 암피실린(Ampicillin)과 노르플록사신(norfloxacin)을 사용하였으며, 배지 내의 시료의 농도가 0.25 ㎍/mL 내지 128 ㎍/mL가 되도록 배수 희석하여 최소 저해 농도를 측정하였다.
검색 균주에 대한 렌지마이신 A와 렌지마이신 B, 대조시료인 암피실린과 노르프록사신의 항균 활성측정 결과를 표 2에 나타내었다.
번호 균주 Accession number 비고 MIC (㎍/mL)
렌지마이신 A 렌지마이신 B 암피실린 노르프록사신
1 Bacillus sp. CCARM 9248 64 8 16 0.12
2 Bacillus cereus CCARM 0002 128 128 8 1
3 Enterococcus faecalis CCARM 5025 VRE (vanB) >128 >128 2 2
4 Enterococcus faecium CCARM 5024 VRE (vanA) 0.5 1 32 4
5 Staphylococcus aureus CCARM 0205 감수성 32 64 2 1
6 Staphylococcus aureus CCARM 3855 감수성 >128 >128 ≤0.25 1
7 Staphylococcus aureus CCARM 3089 MDR >128 >128 64 128
8 Escherichia coli CCARM 0230 >128 >128 2 ≤0.03
9 Escherichia coli CCARM 0237 >128 >128 8 0.5
10 Escherichia coli CCARM 0235 >128 >128 4 0.06
11 Pseudomonas aeruginosa CCARM 0219 >128 >128 >128 1
12 Pseudomonas aeruginosa CCARM 0223 >128 >128 >128 0.5
13 Pseudomonas aeruginosa CCARM 0225 >128 >128 0.5 0.25
14 Salmonella Typhimurium CCARM 0240 >128 >128 1 0.06
15 Enterobacter cloacae CCARM 0252 >128 >128 >128 0.06
16 Enterobacter cloacae CCARM 0253 >128 >128 1 ≤0.03
17 Klebsiella oxytoca CCARM 0248 >128 >128 >128 ≤0.03
18 Klebsiella aerogenes CCARM 0249 >128 >128 2 0.06
19 Escherichia coli ATCC 25922 QC 균주 >128 >128 4 0.06
20 Enterococcus faecalis ATCC 29212 QC 균주 >128 >128 0.5 2 ~ 8
21 Enterococcus faecium ATCC 19434 QC 균주 16 8 0.5 -
22 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 QC 균주 >128 >128 >128 1 ~ 4a
23 Staphylococcus aureus ATCC 29213 QC 균주 >128 >128 0.13 0.5 ~ 2a
24 Salmonella enterica ATCC 14028 QC 균주 128 128 0.13 -
25 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 QC 균주 >128 >128 32 -
a: 허용가능 범위
VRE: 반코마이신-저항성 엔테로코커스 균주(Vancomycin-Resistant Entereococci)
MDR: 다제내성(multiple drug resistance)
표 2에 나타난 바와 같이, 렌지마이신 A의 검색 균주에 대한 MIC는 E. faecium CCARM 5024에 0.5 ㎍/mL, Bacillus sp. CCARM 9248에 64 ㎍/mL, 및 S. aureus CCARM 0205에 32 ㎍/mL을 나타내었다. 그 밖의 다른 실험균에는 128 ㎍/mL이거나 그 이상이었다.
렌지마이신 B의 검색 균주에 대한 MIC는 E. faecium CCARM 5024에 1 ㎍/mL, Bacillus sp. CCARM 9248에 8 ㎍/mL, 및 S. aureus CCARM 0205에 64 ㎍/mL을 나타내었다. 그 밖의 다른 실험균에는 128 ㎍/mL이거나 그 이상이었다.
렌지마이신 A와 렌지마이신 B가 높은 항균활성을 나타내는 3 종의 세균은 모두 그람양성균이었다. 특히 반코마이신 내성 유전자 vanA를 갖는 E. faecium CCARM 5024와 곤충의 병원균으로 알려진 Bacillus thuringiensis와 16S rDNA 염기서열이 일치하는 Bacillus sp. CCARM 9248에 높은 항균활성을 나타내었다.
따라서, 렌지마이신 A와 렌지마이신 B는 그람양성 세균, 특히 반코마이신 항생제 내성 세균에 대한 항균 활성이 우수하고, 렌지마이신 A와 렌지마이신 B를 항생제 내성 세균에 대한 예방 또는 치료에 이용할 수 있다는 것을 확인하였다.
Figure PCTKR2021012049-appb-I000006

Claims (17)

  1. 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021012049-appb-I000007
    상기 화학식 1에서,
    A는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬이고,
    X 및 Y는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10의 알키닐기, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 것이고,
    Z는 치환 또는 비치환된 아민기이다.
  2. 청구항 1에 있어서, A는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30의 알키닐기, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 것인 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1에 있어서, X는 히드록시기 또는 C1 내지 C10의 히드록시알킬기로 치환된 것인 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1에 있어서, Z는 C1 내지 C10의 알킬기로 치환된 아민기인 것인 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 것인 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2021012049-appb-I000008
    ; 및
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2021012049-appb-I000009
    .
  6. 청구항 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 브레비바실러스 브레비스(Brevibacillus brevis) PTH23 균주 (수탁번호: KCTC 14263BP).
  7. 브레비바실러스 브레비스(Brevibacillus brevis) PTH23 균주 (수탁번호: KCTC 14263BP)를 배양하는 단계; 및
    상기 균주의 배양물로부터 청구항 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 분리하는 단계를 포함하는,
    청구항 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 방법.
  8. 청구항 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균용 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 조성물은 그람양성(Gram-positive) 세균에 대하여 항균 활성을 갖는 것인 조성물.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 조성물은 반코마이신 내성(vancomycin-resistant) 세균에 대하여 항균 활성을 갖는 것인 조성물.
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 조성물은 엔테로코커스 속(Enterococcus sp.), 바실러스 속(Bacillus sp.), 또는 스타필로코커스 속(Staphylococcus sp.)의 세균에 대하여 항균 활성을 갖는 것인 조성물.
  12. 청구항 8에 있어서, 상기 조성물은 엔테로코커스 파에시움(Enterococcus faecium), 바실러스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis), 또는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 세균에 대하여 항균 활성을 갖는 것인 조성물.
  13. 청구항 8에 있어서, 상기 조성물은 약학적 조성물인 것인 조성물.
  14. 청구항 8에 있어서, 상기 조성물은 소독용 조성물인 것인 조성물.
  15. 청구항 8에 있어서, 상기 조성물은 사료용 조성물인 것인 조성물.
  16. 청구항 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 인 비트로(in vitro)에서 도포, 분사, 코팅, 침지, 또는 이의 조합을 수행하는 단계를 포함하는, 세균을 살균 또는 정균하는 방법.
  17. 청구항 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 제외한 포유동물 또는 곤충에게 투여하는 단계를 포함하는 세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
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