CN1050501A - 含有头孢菌素药物的可注射制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了一种药物制剂，其中含有式(I)的头 孢菌素衍生物，即7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3- 基)-(Z)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-3- (氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基)-1-丙烯-1-基]-3- 头孢烯-4-羧酸酯或其药用可接受的盐，另外，还含 有乳糖，柠檬酸或其钠盐，以及精氨酸或其盐酸盐；或 含有式(I)的头孢菌素衍生物或其药用可按受的盐， 乳糖，柠檬酸或其钠盐和氯化钠。

Description

本发明涉及含有头孢菌素药物的可注射制剂，这种制剂可有效地用于医学领域，还涉及所述制剂的制备方法。
式（Ⅰ）所示的头孢菌素，
Figure 901081302_IMG3
即7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-（Z）-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-3-（氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基）-1-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸酯或其药用可接受的盐（为简便起见，下文称之为“上述物质”），具有很宽的抗菌谱，包括格兰氏阳性菌、格兰氏阴性菌和厌氧菌。具体讲，它们是一类非常有用的头孢烯系列的抗菌素，对Staphylococcus和Pseuodomonas  aeruginosa具有很高的抗菌活性，预期可用作注射剂（日本专利公告号156984/1989）。
然而，上述物质伴随有一些缺点，即它们不稳定，在高温和/或高湿条件下容易分解，导致含量减少和变色。
用于稳定头孢菌素衍生物的常规方法包括日本专利公告号216996/1989所公开的方法和日本专利公告号37728/1986所公开的医药制剂。根据上述方法，是将乳糖、葡萄糖、蔗糖和半乳糖与甘氨酸一同加到头孢菌素衍生物中，然后冻干。每种上述医药制剂都含有ceftazidime、碳酸钠和非晶乳糖。然而，此方法和所述医药制剂均不能令人满意地稳定上述物质。
本发明者进行了广泛的调查研究，旨在将上述物质配成稳定的注射剂。结果发现，通过将上述物质与乳糖、柠檬酸或其钠盐以及精氨酸或其盐酸化物一同配成可注射的制剂，或将其与乳糖、柠檬酸或其钠盐以及氯化钠一同配成可注射的制剂，可以将上述物质稳定化，并且可以得到即使在高温和/或高湿条件下仍然不变色和无含量损失的可注射制剂。
因此，本发明的目的是提供一种含有式（Ⅰ）头孢菌素衍生物或其药用可接受的盐的稳定的注射剂。
本发明的一个方面是提供一种含有头孢菌素药物的制剂。该制剂含有下列式（Ⅰ）所示的头孢菌素衍生物：
Figure 901081302_IMG4
即7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-（Z）-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-3-（氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基）-1-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸酯或其药用可接受的盐，还包括乳糖、柠檬酸或其钠盐，以及精氨酸或其盐酸化物;或者该制剂含有式（Ⅰ）的头孢菌素衍生物或其药用可接受的盐、乳糖、柠檬酸或其钠盐以及氯化钠。
式（Ⅰ）头孢菌素衍生物或其药用可接受盐的含量在贮存期间基本上不会降低。而且该制剂实际上不会变色，对外观变化具有优异的耐抗性。
在本发明中，式（Ⅰ）所示头孢菌素衍生物的药用可接受盐的实例包括酸加成盐，如盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐。
关于本发明的制剂中各种组分的比例，该制剂中一般可以含有0.1-1.3重量份乳糖，0.01-0.065重量份柠檬酸或其钠盐，0.1-0.65重量份精氨酸或其盐酸化物，或氯化钠，1重量份式（Ⅰ）的头孢菌素衍生物或其药用可接受的盐。该制剂优选含有0.2-1.0重量份乳糖，0.02-0.05重量份柠檬酸或其钠盐，0.2-0.5重量份精氨酸或其盐酸化物，或氯化钠，1重量份式（Ⅰ）的头孢菌素衍生物或其药用可接受的盐。该制剂最好含有0.3-0.7重量份乳糖，0.02-0.035重量份柠檬酸或其钠盐，0.2-0.35重量份精氨酸或其盐酸化物，或氯化钠，1重量份式（Ⅰ）的头孢菌素衍生物或其药可接受的盐。
在本发明中，该制剂是通过添加柠檬酸或其钠盐，或通过混合柠檬酸或其钠盐和精氨酸或其盐酸化物而配制的。在液体和经冻干的制剂中，这些添加剂被认为可以处于各种不同的形态，这取决于pH值和共存的物质。因此，术语“柠檬酸或其钠盐”和“精氨酸或其盐酸化物”是指配制本发明的制剂时采用的物质。对它们在液体或经冻干的制剂中的形态没有具体的限制。
在本发明中，除了上述基本组分外，其它在医药制品中常用的添加剂，如pH调节剂和增量剂，如果需要的话也可采用。
制剂的pH最好调为4.0-6.0。
本发明制剂的最终形式最好是冻干的注射剂。所述冻干的注射剂可采用本技术领域的已知方法配制。例如，将式（Ⅰ）的头孢菌素衍生物或其药用可接受的盐与乳糖、柠檬酸和氯化钠一同溶于注射级纯的蒸馏水中，用碱水溶液调定上述溶液的pH后，将该溶液于无菌条件下过滤，然后按预定量将其注入小瓶或安瓿中。再按本技术领域的已知方法将此溶液加工成冻干的制剂。另外，也可以在无菌条件下过滤以后，将该溶液冻干为粉末，再将该粉末按预量装入小瓶或安瓿。
为证实本发明的优越效果，将式（Ⅰ）的头孢菌素衍生物配成经冻干的可注射制剂，测试此制剂的外观和稳定性及其溶液的变色程度。
实例1-13
在每一个实验中，将其中溶有表1所示量的不同组分的溶液，以5ml为单位，分别进行冻干，制得试样。将用来测试头孢菌素衍生物含量的试样于45℃贮存一个月，而用来测试变色程度的试样于45℃贮存三个月。当测试上述含量和变色程度时，将每个试样溶于5ml注射级纯的蒸馏水中。含量是用HPLC测定的，而变色程度用比色分析法于450nm波长测定。外观则是在冻干后立即用裸眼观察。含量用百分数表示，以贮存于-20℃的试样中的头孢菌素含量为基准。结果示于表2。
Figure 901081302_IMG5
Figure 901081302_IMG6
在外观一栏中各符号有一列含义：
+……黄色  ±……淡黄色  -……白色
从上述结果可以清楚地看到，本发明的制剂（实验8-13）中头孢菌素含量减少的程度很小，并且对于变色和外观变化具有很高的耐抗性。
下面通过具体实例更加详细地介绍本发明。然而应该理解，本发明并不限于这些实例。
例1
将注射级纯蒸馏水（40ml）添加到式（Ⅰ）的头孢菌素衍生物（5g），氯化钠（1g），乳糖（2.5g）和柠檬酸（500mg）中形成一种溶液。用0.1N氢氧化钠水溶液将该溶液的pH调为4.5后，补加注射级纯蒸馏水，使该溶液总体积达50ml。于无菌条件下过滤此溶液，滤液以5ml为一等份分别注入10ml小瓶中并冻干。然后将这些小瓶密封。
例2
将注射级纯蒸馏水（40ml）添加到式（Ⅰ）的头孢菌素衍生物（5g），L-精氨酸盐酸化物（2.5g），乳糖（2.5g）和柠檬酸（500mg）中形成溶液。用0.1N氢氧化钠水溶液将该溶液的pH调至5.0后，补加注射级纯蒸馏水，使溶液总体积达50ml。于无菌条件下过滤该溶液后，将滤液以5ml为一等份分别注入10ml小瓶中并冻干。然后将这些小瓶密封。
例3
将注射级纯蒸馏水（1600ml）加到式（Ⅰ）的头孢菌素衍生物（200g），氯化钠（60g），乳糖（100g）和柠檬酸（6g）中形成溶液。用0.1N氢氧化钠水溶液将该溶液的pH调至5.0后，补加注射级纯蒸馏水，使溶液总体积达200ml。于无菌条件下过滤该溶液，滤液以5ml为一等份分别注入10ml小瓶中并冻干。然后密封这些小瓶。

Claims (6)

1、一种制备药物制剂的方法，包括将式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物或其药用可接受的盐，
即7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-3-(氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基)-1-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸酯或其药用可接受的盐，与下列物质相混合：乳糖，柠檬酸或其钠盐，精氨酸或其盐酸化物；或者与乳糖，柠檬酸或其钠盐以及氯化钠相混合。
2、按权利要求1的方法，其中所述药用可接受的盐是盐酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐或酒石酸盐。
3、一种制备药物制剂的方法，包括将7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-（Z）-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-3-（氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基）-1-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸酯或其药用可接受的盐与乳糖，柠檬酸或其钠盐，以及氯化钠相混合。
4、按权利要求3的方法，其中药用可接受的盐是盐酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐或酒石酸盐。
5、一种制备药物制剂的方法，包括将7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-（Z）-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-3-（氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基）-1-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸酯或其药用可接受的盐与乳糖，柠檬酸和氯化钠相混合。
6、按权利要求5的方法，其中药可接受的盐是盐酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐或酒石酸盐。
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