CH648210A5 - Stabile, lyophilisierte antibakterielle zubereitung auf basis eines beta-lactams. - Google Patents
Stabile, lyophilisierte antibakterielle zubereitung auf basis eines beta-lactams. Download PDFInfo
- Publication number
- CH648210A5 CH648210A5 CH4151/81A CH415181A CH648210A5 CH 648210 A5 CH648210 A5 CH 648210A5 CH 4151/81 A CH4151/81 A CH 4151/81A CH 415181 A CH415181 A CH 415181A CH 648210 A5 CH648210 A5 CH 648210A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- preparation according
- stabilizing agent
- weight
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die im Patentanspruch 1 definierte stabile, lyophilisierte antibakterielle Zubereitung auf Basis eines ß-Lactams.
Eine aus einem Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel I bestehende, lyophilisierte Zubereitung zeigt nach Lagerung während zwei Monaten bei Zimmertemperatur oder während 2 d bei 40 °C bedeutende Blaufärbung. Diese
Erscheinung verlangt das Vorhandensein von p-Hydroxy-aryl, Seitenketten-Carboxylat, 7cc-Methoxy- und 3-heterocy-clischem-Thiomethyl als am wenigsten nötige Strukturen. Oft wird die Zubereitung zusätzlich hell und deutlich gelb gefärbt. Ausserdem können üblicherweise andere Zersetzungserscheinungen, wie Elimination von Kohlendioxid aus der Nebenketten-Carboxylatgruppe und Abnahme der antibakteriellen Wirksamkeit beobachtet werden. Um derartige Zersetzungserscheinungen zu vermeiden, haben sich nun einige Zucker und Zuckeralkohole als wirksam erwiesen.
In der Verbindung der Formel I steht Ar für Aryl mit Hydroxy in p-Stellung, das ausserdem Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy oder -alkyl und dergleichen enthalten kann. Vorzugsweise enthält Niederalkoxy bzw. -alkyl 1-3 C-Atome. Typisch hierfür sind p-Hydroxyphenyl und Halo-gen-p-hydroxyphenyl.
Die hier verwendete Bezeichnung «Het» bezieht sich auf eine heterocyclische Gruppe, wie eine 5- oder 6gliedrige mo-nocyclische Gruppe mit vorzugsweise 3 oder 4 Heteroato-rnen, ausgewählt aus der Gruppe von Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, im Kern. Repräsentative Beispiele sind Te-trazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Triazinyl und dergleichen, wovon jede alkylsubstituiert sein kann, beispielsweise mit Niederalkyl, vorzugsweise mit 1-5 C-Atomen, entsprechend Methyl, Äthyl, Isobutyl und dergleichen.
Das Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel I kann ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz in Form eines Mono- oder Disalzes, oder ein Gemisch solcher Salze sein.
Es wurde nun gefunden, dass einige Zucker und Zuckeralkohole dazu befähigt sind, die Farbbildung zu verhindern. Zuckeralkohole enthalten üblicherweise 4-8 C-Atome, insbesondere 6 C-Atome, wie Arabit, Dambonit, Dulcit, Inosi-te, Mannit, Ononit, Pinit, Quercit, Sequoyt, Sorbit, Vibur-nit, Xylit, Cyclohexanpentole und dergleichen. Zucker sind Mono- oder Disaccharide, wie Allose, Altrose, Arabinose, Fructose, Galactose, Glucose, Gulose, Idose, Lactose, Lyxo-se, Maltose, Mannose, Ribose, Ribulose, Sedoheptulose, Sorbose, Sucrose, Tagatose, Talose, Xylose und dergleichen.
Von den genannten Zuckern ist physiologisch inaktives Mannit am wirksamsten und klinisch geeignet zur Vermeidung übermässiger Auswirkungen auf den Körper von zu behandelnden Patienten. Beispielsweise ist Glucose ebenso wirksam wie Mannit, zeigt jedoch die Nachteile, ein Nährstoff zu sein und das Blutzuckerniveau zu erhöhen. Somit ist Mannit Glucose überlegen.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze sind potente antibakterielle Mittel und beispielsweise in den JP-A 52-133997, 53-84987, 54-19990 und 36287 beschrieben.
Verbindungen der Formel I in Form eines Alkalimetallsalzes kristallisieren üblicherweise nur mit Schwierigkeit und wurden bisher für die Lagerung und für Lieferung für klinische Verwendungszwecke als lyophilisiertes Produkt angeboten. Nach Lagerung während einiger Wochen oder unter beschleunigenden Bedingungen entwickelt sich jedoch eine lang dauernde dunkelblauviolette Verfärbung, die oft von einer gelblichgrauen Verfärbung begleitet ist.
In chemischer Hinsicht wurde die Eliminierung von Kohlendioxid aus der Nebenketten-Carboxylatgruppe durch Isolierung der entsprechenden decarboxylierten Verbindung gefunden und bestätigt. In dem nach Lagerung während der vorstehend erwähnten Lagerungsdauer zersetzten Gemisch kann die entsprechende heterocyclische Thiolverbindung auch durch Hochpräzisions-Flüssigchromatographie festgestellt werden, um Zersetzungserscheinungen nachzuweisen.
Die antibakterielle Wirksamkeit von lyophilisierten Zubereitungen fällt vom Anfangswert deutlich ab, wenn keine Stabilisierungsmittel zugesetzt werden.
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Es wurde nun gefunden, dass diese Zersetzungserscheinungen in der erfindungsgemässen Zubereitung durch den Zusatz des Stabilisierungsmittels vermieden oder auf ein Minimum herabgesetzt Werden können.
Das genannte Stabilisierungsmittel ist beachtlich wirksam, wenn dieses mit der antibakteriellen Komponente in inniger Mischung vorliegt. Dies heisst, dass nur sehr eingeschränkte Stabilisierungswirkung beobachtet werden kann, wenn ein pulverisiertes Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel I und das pulverisierte Stabilisierungsmittel mechanisch vermischt werden.
Demzufolge ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung das im Anspruch 9 definierte Herstellungsverfahren der Zubereitung, wobei die Lyophilisierung der tiefgefrorenen gemischten Lösung auf bekannte, konventionelle Art erfolgen kann.
Die vorstehend angeführten Anforderungen für die Entwicklung der dunkelblauvioletten Verfärbung deuten darauf hin, dass hinsichtlich der Verhinderungswirkung in der erfindungsgemässen Zubereitung kein Stand der Technik existiert, da keine derartigen Verbindungen, welche die genannten Anforderungen erfüllen, bisher eingehend studiert wurden und darüber in bekannter Literatur berichtet wurde.
Auch wurde nicht über die Schutzwirkung von Zucker und Zuckeralkohol hinsichtlich der Decarboxylierung der Phenylmalonyl-Seitenkette, selbst im Gebiet von Penicillin und Cephalosporin und die Zersetzung zur Herstellung der heterocyclischen Thiolverbindung in 3-Stellung vom Cephalosporin oder l-Dethia-l-oxa-3-cephem-Verbindungen berichtet.
Üblicherweise erfolgt die Lyophilisierung der erfindungsgemässen Zubereitung mittels Tablett-, Sprüh- oder Ampul-len-Lyophilisation oder ähnlichen konventionellen Methoden, indem die gemischte wässrige Lösung auf Tiefgefrier-temperatur von beispielsweise — 5 bis — 80 °C abgekühlt, gefroren und das gefrorene Material dann unter hohem Vakuum durch Sublimation der in der Lösung als Lösungsmittel enthaltenen wässrigen Komponente getrocknet wird, wobei die erfindungsgemässe stabile Zubereitung des lyophilisierten antibakteriellen Mittels anfallt. Die Sublimationswärme kann durch mildes Erwärmen von aussen kompensiert werden.
Es ist schon eine deutliche Verhinderung der Färbung feststellbar, wenn pro Gewichtsteil der antibakteriellen Komponente 0,05 Gewichtsteil oder mehr des Stabilisierungsmittels zugesetzt werden. Für die Verhinderung chemischer Zersetzung wird vorzugsweise 0,1-1 Gewichtsteil Stabilisierungsmittel mit 1 Gewichtsteil antibakterieller Komponente vermischt.
Ein überschüssiger Mengenanteil von mehr als 1 Gewichtsteil Stabilisierungsmittel ist ebenfalls wirksam zur Verhinderung von Verfärbung, beeinflusst jedoch die chemische Stabilität nachteilig, indem es die chemische Zersetzung der antibakteriellen Komponente eher anregt als verzögert. Diese Beobachtung weist daraufhin, dass die Wirkung des Stabilisierungsmittels auf die Farbentwicklung scheinbar unterschiedlicher Art ist als die Wirkung zur chemischen Stabilisierung.
Gute Resultate werden im allgemeinen erhalten, wenn das Stabilisierungsmittel in einem Mengenanteil von 0,1 bis 1 Gewichtsteil pro Gewichtsteil antibakterielle Komponente eingesetzt wird.
Eine lagerbeständige Ausführungsform der erfindungsgemässen Zubereitung ist beispielsweise verwendbar für intravenöse oder Tropfverabreichung, da sie in Wasser gut löslich ist und als steriles Produkt hergestellt werden kann. Das Produkt kann auch in grossem Vorrat während langer Zeitdauer gelagert werden.
648 210
Vorzugsweise wird das Produkt in einem dicht verschlossenen Behälter kühl, d.h. unterhalb 10 °C gelagert und gegen Feuchtigkeit und starke Lichteinwirkung vorzugsweise unter einem inerten Gas, wie Argon, Stickstoff, Kohlendioxid und dergleichen, gehalten.
Die unter sterilen Bedingungen hergestellte erfindungsgemässe Zubereitung kann in einer Flüssigkeit für Injektion, beispielsweise dest. Wasser, physiologische Salzlösung oder dergleichen, die gegebenenfalls eine mitwirkende Substanz, ein konventionelles Zusatzmittel für Injektion, ein Analgetikum oder dergleichen enthalten kann, gelöst und gegen empfindliche bakterielle Infektion intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.
Im nachstehenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die Zeichnungen beispielsweise erläutert. In den Zeichnungen zeigen:
Fig. 1 ein Diagramm der überragenden Stabilität einer gemäss dem nachstehenden Beispiel 1 hergestellten Ausführungsform einer erfindungsgemässen Zubereitung mit dem Dinatriumsalz einer antibakteriellen Verbindung der Formel I, worin Ar p-Hydroxyphenyl und Het l-Methyl-5-tetrazolyl bedeuten, mit Mannit als Stabilisierungsmittel, wobei die Kurve der erfindungsgemässen Zubereitung mit offenen Kreisen und die Kurve eines Vergleichsversuchs ohne Mannit als Stabilisierungsmittel mit gefüllten Punkten gekennzeichnet sind. Im Diagramm sind auf der Ordinate die restlichen Mengenanteile des Dinatriumsalzes der Verbindung der Formel I in Prozenten der Ausgangskonzentration aufgetragen. Dieser prozentuale Mengenanteil ist annähernd gleich der verbliebenen prozentualen Wirksamkeit, bezogen auf die anfängliche Wirksamkeit der geschätzten minimalen antibakteriellen Wirksamkeit gegen Escherichia coli 7437, wobei die Versuchsreihe über eine Zeitdauer von bis zu 2 Jahren bei Lagerung bei 25 °C ausgeführt wurde;
Fig. 2 ein Diagramm entsprechend der Versuchsausführung gemäss Fig. 1, wobei jedoch die überragende chemische Stabilisierung der gleichen Ausführungsform der erfindungsgemässen Zubereitung gemäss Fig. 1 dargestellt ist. Auf der Ordinate ist der Mengenanteil Decarboxylierungsprodukt aufgetragen, der, festgestellt durch Hochpräzisions-Flüssig-chromatographie, zu Beginn des Versuchs nicht vorhanden war, bei Lagerung bei 25 °C während einer Zeitdauer bis zu 2 Jahren jedoch graduell ansteigt. Aus dem Diagramm geht eindeutig hervor, dass durch das Stabilisierungsmittel Mannit die Zersetzung der antibakteriellen Komponente in hohem Ausmass unterdrückt wird.
In den nachstehenden Beispielen sind Ausführungsformen der Erfindung erläutert. Abkürzungen haben konventionelle Bedeutung und die angeführten prozentualen Konzentrationsangaben sind gewichtsmässig, wobei der prozentuale Mengenanteil einer Verbindung aus den Bestimmungen mittels Hochleistungs-Flüssigchromatographie ünter Bezugnahme auf den zu Beginn des Versuchs bestimmten und als 100% eingesetzten Wert errechnet wurde.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,084 g des Dinatriumsalzes einer Verbindung der Formel I, worin Ar p-Hydroxyphenyl und Het l-Methyl-5-tetrazolyl bedeuten, und 0,16 g Mannit in 3 ml dest. Wasser für Injektionszwecke wird in eine Ampulle gefüllt und bei — 35 °C tiefgefroren. Dann wird das Wasser im Hochvakuum aus der gefrorenen Masse sublimiert, wobei eine stabile, lyophilisierte Ampullenzubereitung erhalten wird.
Bei Lagerung einer Vergleichszubereitung ohne Mannit-zusatz während 4 Wochen bei 50 °C zeigt diese eine tief grauviolette oder gelbliche Verfärbung, während die erfindungsgemässe, wie vorstehend beschrieben hergestellte Zuberei3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 210
4
tung keine Verfärbung aufweist. Des weiteren wurde während einer Lagerungsdauer von 6 Monaten bei 45 °C durch Decarboxylierung der rückständige Mengenanteil des Dinatriumsalzes der Verbindung I in der erfindungsgemässen Zubereitung auf 92,6% herabgesetzt, gegenüber 84,5% der Vergleichszubereitung ohne Mannitzusatz, wobei nach dieser Lagerungsdauer bei der stabilisierten, erfindungsgemässen Zubereitung nur noch eine langsamere Zersetzung festgestellt werden konnte.
Das erhaltene Produkt wurde in 5 Gewichtsteilen physiologischer Salzlösung gelöst und zweimal täglich intravenös einem Patienten verabreicht, der an einer Infektion der oberen Atmungswege, verursacht durch empfindlichen Staphy-lococcus aureus, litt.
Beispiel 2
Beispiel 1 wurde mit den Ausnahmen wiederholt, dass als Stabilisierungsmittel anstelle von 0,16 g Mannit 0,16 g Xylit bzw. 0,16 g Glucose verwendet wurde. Hinsichtlich Verhinderung der Verfärbung und Decarboxylierung bzw. Zersetzung wurden ähnliche Resultate erhalten.
Beispiel 3
Beispiel 1 wurde mit den Ausnahmen wiederholt, dass als Stabilisierungsmittel anstelle von 0,16 g Mannit 0,5 g Inosit bzw. 0,5 g Fructose verwendet wurde. Hinsichtlich Verhinderung der Verfärbung und Decarboxylierung bzw. Zersetzung wurden ähnliche Resultate erhalten.
Beispiel 4
Die Herstellung einer stabilen, lyophilisierten Ampullenzubereitung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 1,08 g Dinatriumsalz einer Verbindung der Formel I, worin Ar p-Hydroxyphenyl und Het 1,3,4-Thia-diazol-2-yl bedeuten, und von 0,16 g Sorbit als Stabilisierungsmittel.
Die Prüfung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei nach Lagerung während 6 Monaten bei 45 °C mit der Vergleichszubereitung ohne Sorbit als Stabilisierungsmittel ebenfalls ein zersetzungsbedingter rückständiger Mengenanteil des Dinatriumsalzes der Verbindung der Formel I von 84,5%, mit der erfindungsgemässen Zubereitung jedoch ein solcher von 90% erhalten wurde.
Das erhaltene Produkt wurde in 20 Gewichtsteilen physiologischer Salzlösung gelöst und dreimal täglich durch Tropfinfusion intravenös einem Patienten verabreicht, der an einer durch empfindlichen Pseudomonas aeruginosa verursachten Infektion der Harnwege litt.
Beispiel 5
Beispiel 4 wurde mit den Ausnahmen wiederholt, dass anstelle von 0,16 g Sorbit als Stabilisierungsmittel 0,2 g Fructose bzw. 0,5 g Xylit bzw. 0,15 g Mannit verwendet wurde. Die Prüfresultate hinsichtlich Verfärbung und Decarboxylierung bzw. Zersetzung waren ähnlich wie in Beispiel 4.
Beispiel 6
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen wurde eine stabile, lyophilisierte Ampullenzubereitung mit den Ausnahmen hergestellt, dass als antibakterielle Komponente 1,09 g Dinatriumsalz einer Verbindung der Formel I, worin Ar p-Hydroxyphenyl und Het 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, als Stabilisierungsmittel 0,16 g Glucose in 4 ml dest. Wasser für Injektionszwecke gelöst wurden.
Bei Lagerung während 4 Wochen bei 50 °C zeigte eine Vergleichszubereitung ohne Glucose als Stabilisierungsmittel tief grauviolette Verfärbung, während in der wie vorstehend beschrieben hergestellten Ausführungsform der erfindungsgemässen Zubereitung jegliche Verfärbung unterdrückt wurde. Bei Lagerung während 6 Monaten nahm der durch Decarboxylierung bedingte Verlust an Wirksamkeit der erfin-5 dungsgemässen Zubereitung stetig ab, und die antibakterielle Wirkung der erfindungsgemässen Zubereitung war nach der genannten Lagerungsdauer wesentlich besser als diejenige der Vergleichszubereitung. Nach der Lagerungsdauer von 6 Monaten konnte an der stabilen erfindungsgemässen Zu-10 bereitung keine weitere Zersetzung mehr festgestellt werden.
Das erhaltene Produkt wurde in 4 Gewichtsteilen physiologischer Salzlösung gelöst, mit Lidocain für Injektionszwecke vermischt und einem jungen Kind intramuskulär verabreicht, um dieses während einer Operation gegen gram-ls positive und -negative bakterielle Infektion zu schützen.
Beispiel 7
Beispiel 6 wurde mit den Ausnahmen wiederholt, dass anstelle von 0,16 g Glucose als Stabilisierungsmittel 0,3 g 2o Fructose bzw. 0,3 g Mannit bzw. 0,1 g Mannose eingesetzt wurde. Hinsichtlich Verhinderung der Verfärbung und Decarboxylierung bzw. Zersetzung wurden ähnliche Resultate erhalten, wie in Beispiel 6.
2s Beispiel 8
Eine Lösung von 100 g Dinatriumsalz einer Verbindung der Formel I, worin Ar 4-Hydroxy-2-fluorphenyl und Het 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl bedeuten, und 30 g Sorbit in 250 ml dest. Wasser für Injektionszwecke wird zwecks Lyo-3o philisierung in einer Schale tiefgekühlt. Dann wird das Wasser unter Hochvakuum aus der gefrorenen Masse sublimiert, wobei eine stabile, lyophilisierte Massenzubereitung erhalten wird.
Das erhaltene Produkt zeigt gleichermassen beachtliche 35 Stabilität hinsichtlich Verfärbung und Decarboxylierung bzw. Zersetzung, wie in Beispiel 4 beschrieben.
Das erhaltene Produkt wird in einen mit Argon gefüllten 300 ml Behälter eingefüllt und dieser dicht verschlossen und während 2 Jahren bei 0 °C an einem dunklen Ort gelagert, 4o wobei während dieser Zeitdauer nur eine sehr geringe Zersetzung festgestellt werden kann. Dieses Produkt kann danach erneut in Wasser gelöst werden für Injektionszwecke in klinischer Verwendung oder für die Herstellung von lyophilisierten Ampullenzubereitungen unterschiedlicher Grösse.
45
Beispiel 9
Beispiel 8 wird mit den Ausnahmen wiederholt, dass anstelle von 30 g Sorbit als Stabilisierungsmittel 15 g Glucose bzw. 25 g Mannit verwendet werden. Hinsichtlich Stabilisie-50 rungswirkung gegen Verfärbung und Decarboxylierung bzw. Zersetzung werden ähnliche Resultate erhalten wie in Beispiel 8.
55 Beispiel 10
Wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben werden Ausführungsformen einer erfindungsgemässen, lyophilisierten Zubereitung unter Verwendung des Dinatriumsalzes einer Verbindung der Formel I (Latamoxef) als antibakterielle 6o Komponente und von Arabinose, Dulcit, Fructose, Glucose, Inosit, Maltose, Mannit, Mannose, Sorbit, Sorbose, Xylit bzw. Xylose als Stabilisierungsmittel hergestellt. Alle erhaltenen Endprodukte zeigen bei Lagerung während 5 Monaten bei 40 °C bedeutende Verhinderung der Verfärbung. Von 65 den vorstehend genannten Stabilisierungsmitteln sind Arabinose, Fructose, Mannit, Sorbit, Sorbose, Xylit und Xylose von hervorragender Stabilisierungswirkung, wogegen Maltose eher geringe Stabilisierungswirkung ergab.
5
648 210
Die verschiedenen, in den Versuchen 1—12 verwendeten Stabilisierungsmittel und ein Vergleichsversuch ohne Stabilisierungsmittelzusatz und die hinsichtlich Verfärbung und Zersetzung bzw. Decarboxylierung zu Beginn des jeweiligen Versuchs und nach 5 Monaten Lagerung bei 40 °C dabei erreichten Resultate sind in der nachstehenden Tabelle zusam-mengefasst:
Ver
Stabilisie
5 Monate
Dinatrium
Decarboxy-
Verfär such rungsmittel
Lagerung salz der
Verbindung bung
(5 Gew.%
bei 40C
Verbindung I Gew.%
Gew.%
1
Dulcit
A E
100,00 88,41
0,75 4,46
+ +
2
Inosit
A E
100,00 91,34
0,83 4,31
+ +
3
Mannit
A E
100,00 89,62
0,73 3,82
+ + +
4
Sorbit
A E
100,00 89,42
0,80 3,59
+ + +
5
Xylit
A E
100,00 88,86
0,52 3,76
+ + +
6
Arabinose
A
E
100,00 90,59
0,62 2,98
+ + +
7
Fructose
A E
100,00 91,94
0,52 3,40
+ + +
Ver
Stabilisie
5 Monate
Dinatrium-
Decarboxy-
Verfär such rungsmittel
Lagerung
Salz der
Verbindung bung
15 Gew.%
bei 40 "C
Verbindung! Gew.%
Gew.%
Glucose
A
100,00 92,81
0,63
8
E
3,67
+ +
9
Maltose
A
E
100,00 89,94
1,02 4,83
+
10
Mannose
A
100,00 92,40
0,66 3,44
E
4- 4-
11
Sorbose
A E
100,00 91,83
0,58 3,35
4-4-+
12
Xylose
A E
100,00 90,98
0,94 3,17
+ 4-+
Ver
A
100,00
1,21
gleich
E
87,12
5,69
Anmerkung:
Die prozentualen Mengenanteile des Dinatriumsalzes der Verbindung der Formel I und des Decarboxylierungsproduktes wurden durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie bestimmt.
Zeichenerklärung:
In der dritten Kolonne der Lagerung während 5 Monaten bei 40 *C bedeuten A = zu Beginn und E = am Ende des Lagerungsversuchs; in der letzten Kolonne «Verfärbung» ist die Schutzwirkung des jeweiligen Stabilisierungsmittels gegen Verfärbung ausgedrückt. Es bedeuten: + + + hervorragend; + + mässig; ± genügend; - schlecht.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S
1 Blatt Zeichnungen
Claims (9)
- 648 210PATENTANSPRÜCHE 1. Stabile, lyophilisierte antibakterielle Zubereitung auf Basis eines ß-Lactams, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 7ß-(a-Carboxy-a-arylacetamido)-7a-methoxy-3-heterocycli-sche-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure der FormelOCH3COOHworin Ar eine p-Hydroxyarylgruppe und Het eine gegebenenfalls alkylsubstituierte heterocyclische Gruppe bedeuten, in Form mindestens eines Alkalimetallsalzes als antibakterielle Komponente und einen Zucker oder Zuckeralkohol als Stabilisierungsmittel zum Schutz der antibakteriellen Komponente, hauptsächlich gegen Blauverfärbung, enthält.
- 2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ar in der Formel I Hydroxyphenyl oder Halogen-hydroxyphenyl bedeutet.
- 3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Het in der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe von gegebenenfalls alkylsubstituiertem Triazol, Thiadiazol und Tetrazol.
- 4. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verbindung der Formel I in Form ihres Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalzes enthält.
- 5. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Stabilisierungsmittel einen Zuckeralkohol mit 6 C-Atomen, vorzugsweise Mannit, enthält.
- 6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Stabilisierungsmittel ein Monosaccharid enthält.
- 7. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie pro Gewichtsteil der antibakteriellen Komponente 0,1-1 Gewichtsteil, vorzugsweise 0,1-0,5 Gewichtsteil, insbesondere 0,1-0,3 Gewichtsteil des Stabilisierungsmittels enthält.
- 8. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als antibakterielle Komponente das Dinatrium-salz der 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-( 1 -methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure enthält.
- 9. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gemischte wässrige Lösung der antibakteriellen Komponente und des Stabilisierungsmittels herstellt, diese auf Tiefgefriertemperatur kühlt und das erhaltene gefrorene Material lyophilisiert.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8578980A JPS5711909A (en) | 1980-06-23 | 1980-06-23 | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH648210A5 true CH648210A5 (de) | 1985-03-15 |
Family
ID=13868648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH4151/81A CH648210A5 (de) | 1980-06-23 | 1981-06-23 | Stabile, lyophilisierte antibakterielle zubereitung auf basis eines beta-lactams. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4418058A (de) |
| JP (1) | JPS5711909A (de) |
| KR (1) | KR840000693B1 (de) |
| AR (1) | AR230007A1 (de) |
| AT (1) | AT380790B (de) |
| AU (1) | AU541627B2 (de) |
| BE (1) | BE889351A (de) |
| BG (1) | BG37991A3 (de) |
| CA (1) | CA1164801A (de) |
| CH (1) | CH648210A5 (de) |
| CS (1) | CS221835B2 (de) |
| DD (1) | DD159879A5 (de) |
| DE (1) | DE3124592A1 (de) |
| DK (1) | DK158443C (de) |
| ES (1) | ES8203887A1 (de) |
| FI (1) | FI75490C (de) |
| FR (1) | FR2484835A1 (de) |
| GB (1) | GB2078737B (de) |
| GR (1) | GR75646B (de) |
| HU (1) | HU183494B (de) |
| IE (1) | IE51331B1 (de) |
| IL (1) | IL63136A (de) |
| IT (1) | IT1144812B (de) |
| NL (1) | NL191777C (de) |
| NO (1) | NO156036C (de) |
| NZ (1) | NZ197414A (de) |
| PT (1) | PT73239B (de) |
| RO (1) | RO82720B (de) |
| SE (1) | SE460702B (de) |
| YU (1) | YU44416B (de) |
| ZA (1) | ZA814203B (de) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS597193A (ja) * | 1982-07-02 | 1984-01-14 | Shionogi & Co Ltd | マロニルメチル基の異性化方法 |
| JPS6045514A (ja) * | 1983-08-22 | 1985-03-12 | Shionogi & Co Ltd | 安定な抗菌性凍結乾燥製剤 |
| US4797388A (en) * | 1984-05-21 | 1989-01-10 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions with galactitol as carrier |
| US4891391A (en) * | 1985-01-03 | 1990-01-02 | Morton Thiokol, Inc. | Compositions containing antimicrobial agents in combination with stabilizers |
| US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
| DE3801179A1 (de) * | 1988-01-18 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Stabilisierung von cephalosporinderivaten durch trocknung mit einem stabilisator sowie stabile zubereitungsformen mit cephalosporinderivaten |
| AU2001271037A1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-30 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing dds compounds |
| US7378408B2 (en) * | 2001-11-30 | 2008-05-27 | Pfizer Inc. | Methods of treatment and formulations of cephalosporin |
| CA2906151A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274997A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin pharmaceutical compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS532931B2 (de) * | 1973-12-05 | 1978-02-01 | ||
| US3928592A (en) * | 1974-02-22 | 1975-12-23 | Lilly Co Eli | Antibiotic pharmaceutical compositions |
| US3993753A (en) * | 1974-08-26 | 1976-11-23 | American Home Products Corporation | Anhydrous ampicillin stabilization and resultant compositions |
| GB1463563A (en) * | 1974-10-10 | 1977-02-02 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JPS5151511A (en) * | 1974-10-25 | 1976-05-07 | Tooru Tatsuhara | Aminosanseizai no anteikaho |
| US4180571A (en) * | 1976-03-25 | 1979-12-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| JPS532931A (en) * | 1976-06-30 | 1978-01-12 | Saraya Kk | Toilet bowl cleaning method |
| NO774315L (no) * | 1976-12-17 | 1978-06-20 | Scherico Ltd | Fremgangsmaate ved fremstilling av antibiotiske formuleringer |
| JPS53104722A (en) * | 1977-02-19 | 1978-09-12 | Tsumura Juntendo Kk | Production of powder for making herb medicine liquid agent |
| CA1127450A (en) * | 1978-08-26 | 1982-07-13 | Gordon L. Mcglennon | Load multiplying mechanisms |
| US4259485A (en) * | 1979-04-24 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Crystallization process |
-
1980
- 1980-06-23 JP JP8578980A patent/JPS5711909A/ja active Granted
-
1981
- 1981-06-12 US US06/272,895 patent/US4418058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-06-15 NZ NZ197414A patent/NZ197414A/en unknown
- 1981-06-17 GB GB8118684A patent/GB2078737B/en not_active Expired
- 1981-06-17 IE IE1347/81A patent/IE51331B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-18 NL NL8102943A patent/NL191777C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-06-19 FR FR8112087A patent/FR2484835A1/fr active Granted
- 1981-06-19 NO NO812090A patent/NO156036C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-06-21 IL IL63136A patent/IL63136A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 ES ES503283A patent/ES8203887A1/es not_active Expired
- 1981-06-22 SE SE8103904A patent/SE460702B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 FI FI811948A patent/FI75490C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 RO RO104646A patent/RO82720B/ro unknown
- 1981-06-22 ZA ZA814203A patent/ZA814203B/xx unknown
- 1981-06-22 PT PT73239A patent/PT73239B/pt unknown
- 1981-06-22 DK DK274981A patent/DK158443C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 IT IT67863/81A patent/IT1144812B/it active
- 1981-06-22 KR KR1019810002265A patent/KR840000693B1/ko active
- 1981-06-23 AT AT0278881A patent/AT380790B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 BE BE0/205190A patent/BE889351A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 HU HU811843A patent/HU183494B/hu unknown
- 1981-06-23 CH CH4151/81A patent/CH648210A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 DE DE19813124592 patent/DE3124592A1/de active Granted
- 1981-06-23 AU AU72097/81A patent/AU541627B2/en not_active Expired
- 1981-06-23 BG BG8152598A patent/BG37991A3/xx unknown
- 1981-06-23 CA CA000380462A patent/CA1164801A/en not_active Expired
- 1981-06-23 YU YU1573/81A patent/YU44416B/xx unknown
- 1981-06-23 DD DD81231057A patent/DD159879A5/de unknown
- 1981-06-23 CS CS814743A patent/CS221835B2/cs unknown
- 1981-06-23 GR GR65316A patent/GR75646B/el unknown
- 1981-06-23 AR AR285821A patent/AR230007A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3037102C2 (de) | (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-3-(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-pentahydrat | |
| CH648210A5 (de) | Stabile, lyophilisierte antibakterielle zubereitung auf basis eines beta-lactams. | |
| DE60025627T2 (de) | Pharmazeutische lösung von levosimendan | |
| DE2611725A1 (de) | Zinksulfadiazin und dieses enthaltende dermatotherapeutische mittel zur behandlung von verbrennungen | |
| AT397462B (de) | Wässerige piroxicamlösungen | |
| EP0806955B1 (de) | Enrofloxacin-injektions- oder infusionslösungen | |
| WO2001078732A1 (de) | Lagerstabile infusionslösung des ciprofloxacins | |
| DE3740588C2 (de) | Temperaturstabiles Breitband-Antibiotikum | |
| DE69004921T2 (de) | Injizierbare Cephalosporinpräparate und ihre Anwendung. | |
| IE842072L (en) | Stable antibacterial lyophilizates | |
| CH620929A5 (de) | ||
| CH642261A5 (de) | Arzneipraeparat auf der basis eines salzes der acetylsalicylsaeure und einer basischen aminosaeure und verfahren zu seiner herstellung. | |
| DE60113255T2 (de) | Neue formulierungen von -g(a)-2,4-disulfophenyl-n-tert-butylnitron | |
| DE3686514T2 (de) | N-(2-carboxy)-ethyl-1,8-naphthalenimid und dessen salze zur behandlung von diabetischen retinopathien und neuropathien. | |
| DE2546474A1 (de) | Injizierbares pharmazeutisches thyroxinpraeparat und verfahren zu dessen herstellung | |
| DE2716535B2 (de) | Verwendung von D-Glucaro-13-lactam | |
| EP0152860B1 (de) | Verwendung von Cephemverbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Modulation des Immunsystems | |
| DE2760340C2 (de) | ||
| DE1670936C3 (de) | 3-Carbonsäureamido-chinoxalin-di-Nojdde-0,4), ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende antibakterielle Mittel | |
| DE1915535B2 (de) | Glyoxaldithiosemicarbazone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE1227613B (de) | Verwendung von Polyaethylenglykolen zum Stabilisieren von Polyaethyleniminen | |
| DE3541952A1 (de) | Lyophilisiertes, antibakterielles praeparat | |
| AT221230B (de) | ||
| WO2001078731A1 (de) | Infusionslösungen des ciprofloxacins mit verbesserter lagerfähigkeit | |
| DE1901915A1 (de) | Antibakterielles Mittel und Verfahren zu dessen Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |