CS221835B2 - Method of stabilization of the lyofilized preparation of the antibacrerially active salt 7beta-/alpha-carboxy-alpha-carboxy-alpha-arylacetamido/7alpha-methoxy3-heterocyclythiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carboxyle acid - Google Patents
Method of stabilization of the lyofilized preparation of the antibacrerially active salt 7beta-/alpha-carboxy-alpha-carboxy-alpha-arylacetamido/7alpha-methoxy3-heterocyclythiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carboxyle acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS221835B2 CS221835B2 CS814743A CS474381A CS221835B2 CS 221835 B2 CS221835 B2 CS 221835B2 CS 814743 A CS814743 A CS 814743A CS 474381 A CS474381 A CS 474381A CS 221835 B2 CS221835 B2 CS 221835B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alpha
- preparation
- carboxy
- alkyl
- arylacetamido
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 title 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 6
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 6
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 3
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 abstract description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 6
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 6
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;(3s,4r,5r)-1,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N 0.000 description 1
- IOCYQQQCJYMWDT-UHFFFAOYSA-N (3-ethyl-2-methoxyquinolin-6-yl)-(4-methoxycyclohexyl)methanone Chemical compound C=1C=C2N=C(OC)C(CC)=CC2=CC=1C(=O)C1CCC(OC)CC1 IOCYQQQCJYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSCFFEYYQKSRSV-UHFFFAOYSA-N 1L-O1-methyl-muco-inositol Natural products COC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O DSCFFEYYQKSRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJXUJFAZXQOXMJ-UHFFFAOYSA-N D-1-O-Methyl-muco-inositol Natural products CC12C(OC)(C)OC(C)(C)C2CC(=O)C(C23OC2C(=O)O2)(C)C1CCC3(C)C2C=1C=COC=1 VJXUJFAZXQOXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- DSCFFEYYQKSRSV-KLJZZCKASA-N D-pinitol Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DSCFFEYYQKSRSV-KLJZZCKASA-N 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001676573 Minium Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000005811 Viola adunca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009038 Viola odorata Species 0.000 description 1
- 235000013487 Viola odorata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002254 Viola papilionacea Nutrition 0.000 description 1
- 241000275621 Xylota Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MMCIFJWGSIWJLP-RRNBHUGPSA-N dambonitol Chemical compound CO[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC)[C@H]1O MMCIFJWGSIWJLP-RRNBHUGPSA-N 0.000 description 1
- MMCIFJWGSIWJLP-UHFFFAOYSA-N dambonitol Natural products COC1C(O)C(O)C(O)C(OC)C1O MMCIFJWGSIWJLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 125000002951 idosyl group Chemical class C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000011232 storage material Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález te týká způsobu výroby stabilního preparátu lyofilizovniého beta-ůaktarnového antibakteriálního činidla, který obsehnaje jako antibakteriální složku sůl s alkalickým kovem 7beta-( tlft-karboxy-tlí't-trytacettraido)-7alft-metoxy-3-hetteocyklylthiomet;tl-1 -ddthia-1-oxa-3-iefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I
ArCHCONH OCH3 1 1 Ч-Л
COOM1 I I I /-NsA у xCH2SHet
COOM2 (I ve kterém
Ar znamená p-hydroxyf mylnou nebo fluor-p-hydroxyfenylovou skupinu,
Het představuje aikyli^e^ta^í^ol^yo^^^o^u skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové Čásli, thiadiazolylovou skupinu nebo altylthiadiazolyOovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové ČésU a * 12 alespoň jeden ze symbolů M a M znamená atom alkalického kovu, přičemž druhý z těchto symbolů může popřípadě · znamenat atom vodíku, a cukr nebo alkoholický cukr · jako stabblizační Činidlo, převážně za účelem prevence vzniku modrého zbarvení.
L^t^o^iliov^^ený preparát obssa—jící · sůl s kovem sloučeniny obecného vzorce I se po dvouměsíčním skladování při teplotě místnosti nebo po dvoudenním skladováni při teplotě 40 °C výrazů sytě moddrfl^ově zbarvAje. Tento jev v^aduje al^e^£^p^oň p^tomnoosi p-hydro221835 xyarylového zbytku, karboxylátového seskupení v postranním řetězci, 7alfa-metoxyskupiny a 3-heterocyklylthiometylové · skupiny. V některých případech preparáty světlé a zřetel ně žlutě se cbbawuí. Mimoto je možno obvykle další rozkladné reakce, například eliminaci kysličníku uhličiéého z karboxylátového seskupení v postranním řetězci, a pokles antibaakeeiální účinnost. V souhlase s vynálezem bylo nyní zjišěěno, že některé cukry a alkoholické cukry jsou účinné co do prevence těchto rozkladných pochodů.
Sooi s · alkaickýým kovem může být i sůl lithná, sodné nebo draselná. Může jít o monoossi, di-sůl nebo o jejich směsi.
V souhlase s vynálezem bylo cjišjёoo, že cukry a alkoholické cukry preventivně · působí proti vzniku zbarvení uvedeného výše. Alkoholické cukry obvykle obsahují 4 až 8 atomů u^hií— ku, zejména 6 atomů uhlíku a jako jejich příklady je možno uvést arabito!, dambonitol, dulcitol, ino^itoly, m sanito!, ^οηΚοΙ, pinitol, querctol, sequoytol, soobitIl, уЮ^гОЛИ, xylitol, cyklIUexalppnOoly apod. C^kry se v daném případě míní mono- nebo ^sacharidy, například aHosa, ьНгмь, ьгь^о^ь, fraktosa, gala^^a, glukosa, gulosa, idosa, lakto- sa, ly^nsa, ььЬ^ь, ьшопозь, ^bosa, iiOolcsb, iedohuePulosh, so^osa, shcharoih, tagatosa, ta^sa, xylosa apod. Z těchto látek je oejúčionёjší a klinicky oejvhIdnёSší fyziol eticky ^aktivní· mmanítol, který nemá žádné výraznější účinky na organismus léčeného pacienta. Tak nappíklad glukosa je stejně tak účinná jako msanito!, má však tu nevýhodu, že je živinou a zvyšuje hladinu krevního cukru. Mann-t^í^lL je tedy výhodnnSSí než glukosa.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soU jsou účinnými entiObkteriáloíbi činidly popsanými například ve zveřejněných japonských přihláškách vynálezů číslo 133 997/1977, 84 987/1978, 19 990/1979 a 36 287/1979.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě soU s tkalce lými kovy obvykle pouze obtížně krtstabuoí a pro · skladovací účely nebo pro dodávky ke klíncké^u pocítí se pouoivabí ve formě lyoflitovaných produktů. Po nSkolikatýdeϊ01íb skladování nebo za podmínek urychlujících níže popsané změny však dojde · k dlouhotrvajícímu, tmavoubIřeeSiaIvvébU zbarvení těchto preparátů, někdy provázenému nažloutle šedivým zbarvením.
Z chemického hlediska byla cjišsёob eliminace kysličníku uhličitého z khrOoxylátovtUI seskupeni v postranním řetězci, potvrzená izolací odp^Vídaící dekarOoxtlovhoé sloučeniny. 0 urč^ém dalším rozkladu svědčí i to, že v původní síísí po skladování t^ivrajicsm shora uvedenou dobu lze za pot^ítí kapalinové chrImbbtggahie s vysokou rozlišovací schopnost zjistit pří^m^at IdppIVdabícíUI UeterIcclkyltUiIderiváto.
Pokud není k Ι^ίί^zoanným preparátům přidáno žádné stabilizační činidlo, dochází k výraznému poklesu jejich aliiOakkeeiáloí účinnosti oproti původním hodnotám.
V souhlase s vynálezem bylo nyní cjišSёoI, že tomuto znehodnocování je možno přeedjjt nebo je o^mezt na minium při dáním výše zmíněného ttbOilCbačoíUI činidla.
Popisované ttbb01izbčoí čiriidlo je nIZIruUIdoě účinné v případě, že je v úzkém kontaktu š altiObkteriáliě účinnou ·látkou. To zane^á, že smíss-Si se beehaanckt ‘prášková sůl s hlkalCkýýb kovem sloučeniny obecného vzorce I a práškové stabilizační činidlo, možno očekávat jen velmi omezený stbbilizbčoí účinek.
K výrobě shora uvedených ttbOilCIVvιoýiU Ι^ί^Η o varných preparátů je tedy výhodné připraVt směsný vodný roztok bntibbkteriáloS účinné kom pointy a stbOilCbačoíhI činidla, tento roztok Ichtbddt až do zιbrzno0í a pporpobt ltofilCzbci o sobě známým způsobem.
Z výše uvedených požadavků potřebných pro vznik tmavého modrofialového zbarvení vyplývá, že z dosavadního stavu techniky není nic známo o preventivním účinku podle vynálezu, protože žádné ze sloučenin splňujících tyto požadavky nebyla rozsáhleji studována a popsána ve známé literatuře.
Nic nebylo dosud zveřejněno ani o preventivním účinku cukrů a alkoholických cukrů na dekarboxylaci fenylmalonylového postranního řetězce v oblasti pěnicilínových a cefalosporinových sloučenin a na rozkladný pochod, při němž vzniká heterocyklický thiolderivát ze zbytku v poloze 3 cefalospořínových nebo 1-dethia-1-oxa-3-cefemových sloučenin.
Shora uvedený lyofilizovaný preparát se obvykle vyrábí lyofilizací z misky, sprejovou lyofilizací nebo lyofilizací v ampuli, nebo podobnými běžnými metodami, a to tak, že se výše zmíněný směsný roztok ochladí na teplotu pod 0 °C, například na teplotu -5 až -80 °C, přičemž zmrzne a tento zmrzlý materiál se pak vysuší ve vysokém vakuu odsublimováním vody obsažené v původním roztoku jako rozpouštědlo, čímž se získá žádaný stabilní preparát lyofilizovaného antibakteriálního činidla. Sublimační teplo je možno kompenzovat mírným vnějším ohřevem.
Výraznou prevenci zbarvování je možno pozorovat v případě, že se na každý hmotnostní díl antibakteriálně účinné soli použije 0,05 hmotnostního dílu nebo více stabilizačního činidla. К prevenci chemického rozkladu se s každým hmotnostním dílem antibakteriálně účinné soli smísí 0,1 až 1 hmotnostní díl stabilizačního činidla.
Použití většího množství stabilizačního činidla než 1 hmotnostní díl sice rovněž zabraňuje vzniku zbarvení, nepříznivě však ovlivňuje chemickou stabilitu, tzn. nejen že nezpomaluje, ale napomáhá výše zmíněným chemickým rozkladným pochodům probíhajícím u solí antibakteriálních komponent. Toto pozorování svědčí o tom, že účinek stabilizačního činidla na vznik zbarvení má zřejmě odlišný mechanismus než účinek na chemickou stabilizaci.
Dobrých výsledků se tedy obecně dosahuje v případě, že se stabilizační činidlo přidává v množství od 0,1 do 1 hmotnostního dílu.
Stabilizovaný lyofilizovaný preparát podle vynálezu je použitelný například pro intravenózní nebo infusní aplikaci, protože je dobře rozpustný ve vodě a lze jej vyrobit jako sterilní produkt. Zmíněný produkt představuje rovněž vhodný zásobní materiál к dlouhodobému skladování.
Produkt se s výhodou uchovává v pevně uzavřených nádobách v chladnu, například při teplotě nižší než 10 °C, chráněn před vlhkostí nebo prudkým světlem, s výhodou v atmosféře inertního plynu, například argonu, dusíku, kysličníku uhličitého apod.
Preparát podle vynálezu, vyrobený za sterilních podmínek, je možno rozpouštět v kapalině pro přípravu injekcí, například v destilované vodě, ve fyziologickém solném roztoku apod., obsahující popřípadě spolupůsobící látky, obvyklé přísady pro přípravu injekčních preparátů, analgetika apod. , a aplikovat intravenózně nebo intramuskulámě к potírání bakteriálních infekcí.
Graf na níže uvedeném obrázku 1 dokládá vynikající stabilitu preparátu obsahujícího jako účinnou látku dvoj sodnou sůl antibakteriálně účinné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená p-hydroxyfenylovou skupinu a Het představuje 1-metyl-5-tetrazolylový zbytek, připraveného postupem popsaným níže v příkladu 1 za použití mannitolu jako stabilizačního činidla, v porovnání s odpovídajícím kontrolním preparátem neobsahujícím mannitol, Křivka pro stabilizovaný preparát je označena symbolem S (prázdné kroužky), pro kontrolní preparát pak symbolem N (plné kroužky). Na ose x je uvedena doba skladování v měsících, na ose у zbývající množství soli sloučeniny obecného vzorce I v % původní hodnoty. Tato procentické hodnota zhruba odpovídá zbytkové antibakteriální účinnosti v % původní hodnoty.
zjišťované z г1п1гГП.п£ inhibiční koncentrace proti Escherichia -coli 7437 po dvouletém skladování při teplotě 25 °C.
Graf na obrázku 2 dokládá chemickou stabblizeci preparátu vyrobeného způsobem popsaným níže o příkladu 1 za použití maanitolu jako stabilizačního činidla, o porovnání s odpovídajícím ko^t.rol^nm preparáeem neobsahujícím mannitol. Křivka pro stab-noovaný preparát je opět označena symbolem S (prázdné kroužky) a pro kon^olní preparát symbolem N (plné kroužky). Na ose x je uvedena doba skladování v měsících, na ose - y pak procenn-ické mnooství produktu dekarboxylace, jenž v původním preparátu ner^ií vůbec obsažen, který viak lze prokázat při slclafování při teplots 25 °C po doto až do 2 let za pouHií vysoce přesné kapplinové cerumaltoraaie. Z grafu na obrázku 2 jasně vyplývá, že γθ^ΟΙοΙ výrazně potlačuje rozkladné pochody.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se viak rozsah vynálezu v žádném směru neorneeuue. Procentický obsah sloučenin se vypočítává z výsledků ujlδěёrýce za použití vysoce přesné kapalinové ceromeloograie, přičemž při výpočtu se porovnává skutečný v stav s odpooi'daiící původní hodnotou.
F ř í k 1 a d 1
Roztok 1,084 g dvojsodné soU sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená p~ -hydroxyf mylnou skupinu a Het představuje 1-meeyl-5-tetrliolylooý zbytek, a 0,16 g m^a^n^ntolu ve 3 ml destiUovaié vody pro injekce se vnese do ampule a zmrazí se na -35 °C. Ze zmrazené hmoty se pak ve vysokém vakuu ^su^imuje voda, čímž zbude stabilní lyofilioonait preparát .
Po čtyřtddenním skladování pri teplot 50 °C se sm^vací preparát neobs^hu^í mannitol sytě iedoUillooě nebo nažloutle zbarvi zatímco stabilní produkt připravený ' shora popsaným postupem se vůbec nezbaaví. Déle,bylo iíišsěoo, že po šestiměsíčním skladování při teplotě 45 °C je dekarboxylace u stabilního preparátu pouze poloviční než u preparátu srovnávacího, protože ítlbiliuovarý preparát obsahuje 92,6 % - ubýtolící ďoojíodné soU sloučen.ny obecného vzorce I, zatímco srovnávací preparát pouze 84,5 %. Po této době je možno u stabiliuonanéeo preparátu pozorovat pouze nepatrný rozklad. Shora uvedený preparát se rozpustí v 5 etneOnoutníce dílech fyzioo^gjck^ť^kio solného roztoku a i^ntav^i^nc^z^ně se aplikuje dvakrát denně pacientovi trpícímu infekcí horní čássi dýchacího traktu eikroorg<inSemee Stapbyl^^^occus au^us.
Příklad 2
Náhradou 0,16 g ^^N0^ při postupu podle příkladu 1 0,16 g xylitolu nebo 0,16 g glukosy se u výsledného preparátu projevuje obdobná prevence zbarvování, dektarboxylace nebo rozkladu.
Příklad 3
Náhradou 0,16 g γιοΟΙοΙπ při postupu podle příkladu 1 0,5 g inositolu nebo 0,5 g fruktosy se u výsledného preparátu projevuje obdobná prevence uba.!L”luvání, dekarboxylace a rozkladu.
Příklad 4
Roztok 1,08 g ^oj^dné soli sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená p-h.y^s-oκy-feiyloouu skupinu a Het představuje 1)3,Nteildiaucl-2-yloot zbytek, - a 0,16 g sortotolu ve 3 ml destioované vody pro injekce se vnese do ι^^ι^Ιθ a ochladí se do zmrznutí. Ze né hmoty se pak ve vysokém vakuu (^subli-muje voda, čímž se získá stab^ní íyofilíonaný preparát.
Po čtyřtýdeirním skladování při teplotě 50 °C se srovnávací preparát neobsahující sorbitol sytě SedoOialově a nažloutle zbarví, zatímco u stabilního produktu připaavenéUo shora popsaným postupem se projevuje výrazná prevence zbarvování. Po šestiměsíčním skladování při teplotě ^είπο^ί je u stabilního preparátu rovněž výrazně nižší obsah produktu dekarSnyylace v porovnání se stavem u srovnávacího preparátu. Obsah zbbtaaící dvojsodné soli sloučeniny obecného vzorce I v stabilním preparátu činí 90 %, ve srovnávacím preparátu pak 84,5 %. Při· skladování po delší dobu je možno pozorovat jen malý další rozklad.
Tento produkt se rozpussí ve 20 ПЮио^и!^ dílech fyziologickéUl solného roztoku a intaavenózní infuzí se třikrát denně aplikuje pacientovi trpícímu infekcí močových cest, vyvolanou organismem Pseudomonas aer^i-nosa.
Příklad 5
Náhradou 0,16 g sorbitolu při postupu podle příkladu 4 0,2 g fruktosy, 0,5 g xylitolu nebo 0,15 g . manni^t^lu se získá vždy preparát, u něhož se projevuje podobná prevence zbarvovází, dekarboxylace a rozkladu.
Příklad 6
Roztok 1,09 g daDíildné soH sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená p-Uydroxyfenyllalu skupinu a Het představuje 2-íeeyУ-1,3)4-tUihdihZll-5-yloat zbytek, a 0,16 g glukosy ve 4 ml destilované vody pro injekce se vnese · do ai^e a ochladí se do. zmrzznuí. Ze zmrazené hmoty se pak ve vysokém vakuu odsublimuje voda, čímž se získá stabilní lylfllilaaarý preparát.
Po čtyřtýdenní skla^vání při te^otě 50 °C se srovnávací preparát neobssauSící glukosu sytě šedol’iallaě zbarví, zatímco u stabilního preparátu připaavenéUl shora popsaným postupem je možno pozorovat potlačení zbavování. Ve stabilním preparátu je rovněž výrazně nižší obsah produktu dekarboxylace. Zvýší se stabilita účinné látky, o čemž svědčí obsah zbýtahíií účinné látky po 6 měscích. Po této době nebyl u ithSililaaanéUl preparátu pozorován žádný další rozklad.
Tento produkt se rozp^sí ve 4 dílech fyziologikkéUl solného roztoku, smísí se s injekčním preparátem obsahuSícís lddokain a Ιζ^θι^^^ζ^ se aplikuje mmlému dítěti k jeho ochraně před infekcí grhtníllitianííi nebo graííngahianííi bakteriemi během chirurgické operace.
Příklad 7
Náhradou 0,16 g glukosy při postupu podle příkladu 6 0,3 g fruktosy, 0,3 g ·saanitclu nebo 0,1 g mannosy se získá vždy preparát, u něhož se projevuje obdobná prevence zbarvovází, dekarboxylace a rozkladu.
Příklad 8
Roztok 100 g dvojsečné soH sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená 4-U^*^^zoxy-2-flslrfenyllvou skupinu a Het představuje 2-meeyl-1,3,4-tUlhdlhZll-5-ylcat zbytek, .a 30 g srbst^u ve 250 ml destUované vody pro injekce se vnese do l^yofiiia^ční misky a ochladí se do zmrznuí. Ze zmrzlé hmoty se pak ve vysokém vakuu ^subli-muje voda, čímž se získá větší mnnožsví stabiiilaaanéUl lylfiZizohaééUl preparátu.
Tezto produkt rovněž vykazuje pozoruhodnou statnl^tu vůči zbarvení, dekarSoxylaci a rozkladu jako preparát připravený v příkladu 4.
Shora připravený produkt se vnese do nádoby o objemu 300 ml, nádoba se naplní suchým argonem, pevně se uzavře a 2 roky se uchovává při teplotě 0 °C na tmavém místě. Během této doby dochází v preparátu к rozkladným pochodům jen ve velmi omezené míře. Výsledný produkt je možno znovu rozpustit ve vodě к výrobě injekcí pro klinické použití nebo к výrobě lyofilizovaných preparátů v ampulích různých velikostí.
Příklad 9
Nahradí-li se 30 g sorbitolu při práci postupem podle příkladu 8 15 g glukosy nebo 25 g mannitolu, získá se produkt, u něhož je možno pozorovat obdobnou prevenci zbarvování, dekarboxylace a rozkladu.
Příklad 10
Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech se připraví stabilizované lyofilizované preparáty s obsahem dvojsodné soli sloučeniny obecného vzorce I (latamoxef) jako účinné látky, za použití arabinosy, dulcitolu, fruktosy, glukosy, inosítolv, maltosy, mannitolu, mannosy, sorbitolu, sorbosy, xylitolu a xylosy jako stabilizačních činidel. Po pě*·· timěsíčním skladování při teplotě 40 °C se u těchto preparátů projevuje výrazné prevence zbarvování. Z výěe uvedených činidel mají vynikající účinek arabinosa, fruktosa, mannitol, sorbitol, sorbosa, xylitol a xylosa. Preventivní účinnost maltosy je slabší.
V následující tabulce I je uveden přehled cukrů a alkoholických cukrů spolu s hodnotami jejich účinnosti co do minimalizování chemického rozkladu a ochrany účinné látky před zbarvováním.
Tabulka I
Výsledky testů stability
| Číslo | Stabilizační přísada (15 % hmotnost/hmotnost) | Pětiměsíční skladování při 40 °C | Obsah dvojsodné soli sloučeniny vzorce I (%) | Obsah dekarboxysloučeniny W | Prevence zbarvování |
| počáteční hodnota | 100,00 | 0,75 | |||
| 1 | dulci tol | konečná hodnota | 88,41 | 4,46 | + k |
| počáteční hodnota | 100,00 | 0,83 | |||
| 2 | inositol | konečná hodnota | 91,34 | 4,31 | ++ |
| počáteční hodnota | 100,00 | 0,73 | |||
| 3 | mannitol | konečná hodnota | 89,62 | 3,82 | + + + |
| počáteční hodnota | 100,00 | 0,80 | + + + | ||
| 4 | sorbitol | konečná hodnota | 89,42 | 3,59 |
Pětiměsíční Obsah dvojtidné Obsah Prevence skladování sooi sloučeniny dekarboxysloučeniny zbarvování při 40 °C vzorce I (%) («) pofapačování tabulky x, Stabilizační přísada Cís10 (15 % hrnoonoot/hmoOnost) xylitol arabinota fruktosa glukosa mmltosa
| počáteční hodnota konečná hodnota | 100,00 88,86 | 0,52 | |
| 3,76 | +++ | ||
| počáteční hodno ta | 100,00 | 0,62 | +++ |
| konečné hodnota | 90,59 | 2,98 | |
| počáteční hodnota | 100,00 | 0,52 | +++ |
| konečná hodnota | 91,94 | 3,40 | |
| počáteční hodnota | 100,00 | 0,63 | ++ |
| konečná hodnota | 92,81 | 3,67 | |
| počáteční hodnota | 100,00 | 1,02 | + |
| konečná hodnota | 89,94 | 4,83 |
mannosa sorbota xylota (konnrola)
| počáteční hodnota | 100,00 | 0,66 | ++ |
| konečné hodnota | 92,40 | 3,44 | |
| počáteční hodnota | 100,00 | 0,58 | +++ |
| konečná hodnota | 91 ,83 | 3,35 | |
| počáteční hodnota | 100,00 | 0,94 | +++ |
| konečná hodnota | 90,98 | 3,17 | |
| počáteční hodnota | 100,00 | 1,21 | |
| konečná hodnota | 87,12 | 5,69 |
| Legenda: | 1. obtahy (%) dvojsodné soli z produktu dekarboxy'láce byly ttanovovány pomocí vytoce přesná kapalinové chroomaoorafi 2. ve sloupe i prevence zbarvování jsou uvedeny účinky přidaného stabilizačoj ho činidla za poožití symbolů s následujícími významy: |
+++ ++ vynikající účinek průměrný účinek dostaeečiý účinek špatný účinek.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob stabilizace lyofilizvainého preparátu antibakteriálně účinné soli 7beea(aafa-karboxy-alfa’arylacetamido)-7alfa-metO3qr-3-heterocykkylth0ometyl-1-dethaa-1ooxa-3-eefem-4-karboxylové kyseliny s alkalickým kovem, obecného vzorce IArCHCONH OCH3COOM1 Г γ xCH2SHet COOM2 (I.ve kterémAr znamená p-tkdrlxyfenklovou nebo fluor-ptyydrooyfftnkl·ovlu skupinu,Het představuje alCyltttrazolylovlu skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v aikylové čásSi, thiadLaiUyl^c^v^ou skupinu nebo alCklthiadialllylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové čássi a1 2 alespoň jeden ie symbolů M a M znamená atom alkalCkkéto kovu, přičemž druhý i těchto symbolů popřípadě znamená atom vodíku, vyznnčujjcí se tím, že se 1 tmoonnosní díl této antibakteriálně účinné komponenty a 0,05 až 1 tmmonoosní díl stabilizačního činidla tvořeného cukrem nebo alkohoic^ým cukrem, jako například dulcitoeem, inlsitoteo, ооппП^^о, slrbitoteo, okliloteo, arabinosou, fruktosou, glukosou, (noZtosou, mannosou, sorbosou nebo oylosou, roipussí ve 2,5 až ’4 hiadnostních dílech vody pro injekční účely, roztok se ochladí na teplotu potřebnou pro Ι^ΛΙΙζζ^, například na teplotu od -5 do -6° °c s v^otou na -35 °c a i tototo odú-aiené^ maaeeiélu se ia poxuití iklfillzaUií techniky vksublioujt voda ia vzniku stabillovazného lyonUovaného preparáru shora uvedené zntibzkCetiální kompooinety.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8578980A JPS5711909A (en) | 1980-06-23 | 1980-06-23 | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221835B2 true CS221835B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=13868648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS814743A CS221835B2 (en) | 1980-06-23 | 1981-06-23 | Method of stabilization of the lyofilized preparation of the antibacrerially active salt 7beta-/alpha-carboxy-alpha-carboxy-alpha-arylacetamido/7alpha-methoxy3-heterocyclythiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carboxyle acid |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4418058A (cs) |
| JP (1) | JPS5711909A (cs) |
| KR (1) | KR840000693B1 (cs) |
| AR (1) | AR230007A1 (cs) |
| AT (1) | AT380790B (cs) |
| AU (1) | AU541627B2 (cs) |
| BE (1) | BE889351A (cs) |
| BG (1) | BG37991A3 (cs) |
| CA (1) | CA1164801A (cs) |
| CH (1) | CH648210A5 (cs) |
| CS (1) | CS221835B2 (cs) |
| DD (1) | DD159879A5 (cs) |
| DE (1) | DE3124592A1 (cs) |
| DK (1) | DK158443C (cs) |
| ES (1) | ES503283A0 (cs) |
| FI (1) | FI75490C (cs) |
| FR (1) | FR2484835A1 (cs) |
| GB (1) | GB2078737B (cs) |
| GR (1) | GR75646B (cs) |
| HU (1) | HU183494B (cs) |
| IE (1) | IE51331B1 (cs) |
| IL (1) | IL63136A (cs) |
| IT (1) | IT1144812B (cs) |
| NL (1) | NL191777C (cs) |
| NO (1) | NO156036C (cs) |
| NZ (1) | NZ197414A (cs) |
| PT (1) | PT73239B (cs) |
| RO (1) | RO82720B (cs) |
| SE (1) | SE460702B (cs) |
| YU (1) | YU44416B (cs) |
| ZA (1) | ZA814203B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS597193A (ja) * | 1982-07-02 | 1984-01-14 | Shionogi & Co Ltd | マロニルメチル基の異性化方法 |
| JPS6045514A (ja) * | 1983-08-22 | 1985-03-12 | Shionogi & Co Ltd | 安定な抗菌性凍結乾燥製剤 |
| US4797388A (en) * | 1984-05-21 | 1989-01-10 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions with galactitol as carrier |
| US4891391A (en) * | 1985-01-03 | 1990-01-02 | Morton Thiokol, Inc. | Compositions containing antimicrobial agents in combination with stabilizers |
| US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
| DE3801179A1 (de) * | 1988-01-18 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Stabilisierung von cephalosporinderivaten durch trocknung mit einem stabilisator sowie stabile zubereitungsformen mit cephalosporinderivaten |
| KR20030023697A (ko) * | 2000-07-13 | 2003-03-19 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | Ｄｄｓ 화합물을 함유하는 의약 조성물 |
| US7378408B2 (en) * | 2001-11-30 | 2008-05-27 | Pfizer Inc. | Methods of treatment and formulations of cephalosporin |
| US20140274990A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| EP2777705A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-17 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| ES2800603T3 (es) | 2013-09-09 | 2021-01-04 | Merck Sharp & Dohme | Tratamiento de infecciones con ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal |
| US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS532931B2 (cs) * | 1973-12-05 | 1978-02-01 | ||
| US3928592A (en) * | 1974-02-22 | 1975-12-23 | Lilly Co Eli | Antibiotic pharmaceutical compositions |
| US3993753A (en) * | 1974-08-26 | 1976-11-23 | American Home Products Corporation | Anhydrous ampicillin stabilization and resultant compositions |
| GB1463563A (en) * | 1974-10-10 | 1977-02-02 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JPS5151511A (en) * | 1974-10-25 | 1976-05-07 | Tooru Tatsuhara | Aminosanseizai no anteikaho |
| US4180571A (en) * | 1976-03-25 | 1979-12-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| JPS532931A (en) * | 1976-06-30 | 1978-01-12 | Saraya Kk | Toilet bowl cleaning method |
| GB1540948A (en) * | 1976-12-17 | 1979-02-21 | Scherico Ltd | Antibiotic formulations |
| JPS53104722A (en) * | 1977-02-19 | 1978-09-12 | Tsumura Juntendo Kk | Production of powder for making herb medicine liquid agent |
| CA1127450A (en) * | 1978-08-26 | 1982-07-13 | Gordon L. Mcglennon | Load multiplying mechanisms |
| US4259485A (en) * | 1979-04-24 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Crystallization process |
-
1980
- 1980-06-23 JP JP8578980A patent/JPS5711909A/ja active Granted
-
1981
- 1981-06-12 US US06/272,895 patent/US4418058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-06-15 NZ NZ197414A patent/NZ197414A/en unknown
- 1981-06-17 IE IE1347/81A patent/IE51331B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-17 GB GB8118684A patent/GB2078737B/en not_active Expired
- 1981-06-18 NL NL8102943A patent/NL191777C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-06-19 FR FR8112087A patent/FR2484835A1/fr active Granted
- 1981-06-19 NO NO812090A patent/NO156036C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-06-21 IL IL63136A patent/IL63136A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 PT PT73239A patent/PT73239B/pt unknown
- 1981-06-22 FI FI811948A patent/FI75490C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 ES ES503283A patent/ES503283A0/es active Granted
- 1981-06-22 IT IT67863/81A patent/IT1144812B/it active
- 1981-06-22 DK DK274981A patent/DK158443C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 KR KR1019810002265A patent/KR840000693B1/ko not_active Expired
- 1981-06-22 ZA ZA814203A patent/ZA814203B/xx unknown
- 1981-06-22 SE SE8103904A patent/SE460702B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 RO RO104646A patent/RO82720B/ro unknown
- 1981-06-23 AR AR285821A patent/AR230007A1/es active
- 1981-06-23 AT AT0278881A patent/AT380790B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 BG BG052598A patent/BG37991A3/xx unknown
- 1981-06-23 CA CA000380462A patent/CA1164801A/en not_active Expired
- 1981-06-23 CS CS814743A patent/CS221835B2/cs unknown
- 1981-06-23 AU AU72097/81A patent/AU541627B2/en not_active Expired
- 1981-06-23 DD DD81231057A patent/DD159879A5/de unknown
- 1981-06-23 YU YU1573/81A patent/YU44416B/xx unknown
- 1981-06-23 BE BE0/205190A patent/BE889351A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 CH CH4151/81A patent/CH648210A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 DE DE19813124592 patent/DE3124592A1/de active Granted
- 1981-06-23 HU HU811843A patent/HU183494B/hu unknown
- 1981-06-23 GR GR65316A patent/GR75646B/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS221835B2 (en) | Method of stabilization of the lyofilized preparation of the antibacrerially active salt 7beta-/alpha-carboxy-alpha-carboxy-alpha-arylacetamido/7alpha-methoxy3-heterocyclythiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carboxyle acid | |
| KR100376192B1 (ko) | 정맥내주사용라파마이신제형및이의제조방법 | |
| FR2571966A1 (fr) | Compositions therapeutiques contenant des anthracyclines-glucosides. | |
| EP1345630B1 (en) | Stabilised radiopharmaceutical compositions | |
| CZ2002291A3 (cs) | Farmaceuticky stabilní přípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci | |
| EP0386951A2 (en) | An improved diluent formulation for daptomycin | |
| AU2001248529A1 (en) | Stabilised radiopharmaceutical compositions | |
| CA1231896A (en) | Stable antibacterial lyophilizate | |
| FI116036B (fi) | Menetelmä stabiilien lyofilisoitujen tiotepakoostumuksien valmistamiseksi | |
| CA1134269A (en) | Synergistic mixtures | |
| SU1213973A3 (ru) | Способ стабилизации антибактериальной щелочнометаллической соли 7В-(а-карбокси-а-арилацетамидо)-7 @ -метоксил-3-гетероциклотиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| CA1170571A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US2750325A (en) | Injectable erythromycin preparations | |
| JPS6233208B2 (cs) | ||
| KR870002159B1 (ko) | 주사용 약학적 제제의 안정화 방법 | |
| HK1055401A (en) | Medicinal compositions containing camptothecin derivative and ph regulating agent | |
| JPS58135822A (ja) | 抗生物質組成物およびその製法 |