FI75490B - Foerfarande foer framstaellning av stabiliserad -laktam. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av stabiliserad -laktam. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75490B FI75490B FI811948A FI811948A FI75490B FI 75490 B FI75490 B FI 75490B FI 811948 A FI811948 A FI 811948A FI 811948 A FI811948 A FI 811948A FI 75490 B FI75490 B FI 75490B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- mannitol
- methyl
- antibacterial
- sugar
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 75490
Menetelmä stabiloidun β-laktaamin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää sellaisen lyofilisoidun bak-teerinvastaisen β-laktaamivalmisteen suojaamiseksi tummansini-senvioletin värin muodostumiselta, joka sisältää bakteerin-vastaisena komponenttina sellaisen 7β-(a-karboksi-a-aryyli-asetamido)-7a-metoksi-3-heterosykli-tiometyyli-l-detia-l-oksa- 3-kefem-4-karboksyylihapon (I) alkalimetallisuolaa, jonka kaava on:
ArCHCONH °CH3 O COOH J-1 | O* NY^CH,SHet
COOH
jossa Ar on p-hydroksifenyyli tai 4-hydroksi-2-fluorifenyyli ja Het on l-metyyli-5-tetratsolyyli, 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli tai 2-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-5-yyli.
Lyofilisoitu valmiste, joka sisältää yhdisteen (i) alkalimetallisuolaa, muuttuu väriltään selvästi tummansinisenviole- tiksi, kun sitä säilytetään 2 kuukautta huoneen lämpötilassa o tai 2 vuorokautta 40 C:ssa. Tämän ilmiön edellytyksenä on , että rakenteessa on läsnä vähintään p-hydroksiaryyliryhmä, sivuketjukarboksylaattiryhmä, 7a-metoksi- ja 3-heterosyklinen tiometyyliryhmä. Joskus valmiste saa myös vaalean ja selvästi erottuvan kellertävän värin. Sitäpaitsi voidaan tavallisesti havaita muita hajoamisia, kuten hiilidioksidin eliminoituminen sivuketjukarboksylaattiryhmästä, ja antibakteerisen aktiivisuuden väheneminen. Tällaisten laadunheikkenemisiIntioiden estämiseksi ovat eräät sokeri- ja sokerialkoholiyhdisteet keksinnön mukaisesti osoittautuneet tehokkaiksi.
2 75490
Alkalimetallisuola voi olla litium-, natrium- tai kaliumsuola. Se voi olla monosuola tai disuola tai näiden seos.
Keksinnön mukaisesti on osoittautunut, että tietyt sokeri-tai sokerialkoholiyhdisteet estävät värinmuodostusta, Soke-rialkoholiyhdisteet sisältävät tavallisesti 4-8 hiiliatomia, varsinkin 6 hiiliatomia, ja näitä ovat esim. dulsitoli, inosi-tolit, mannitoli, sorbitoli, ksylitoli, sykloheksaanipentolit tms. Sokeriyhdisteitä ovat mono- tai disakkaridit, kuten ara-binoosi, fruktoosi, glukoosi, laktoosi, maltoosi, mannoosi, sorboosi, ksyloosi tms.
Näiden joukossa on fysiologisesti inaktiivinen mannitoli tehokkain ja kliinisesti sopivin, sillä näin vältytään liian suurilta potilaan kehoon kohdistuvilta vaikutuksilta. Esimerkiksi glukoosi on yhtä tehokas kuin mannitoli, mutta se on elintarvike ja kohottaa veren sokeripitoisuutta, jotka ovat haittapuolia. Näin ollen mannitoli on edullisempi kuin glukoosi .
Yhdisteet (i) ja niiden suolat ovat tehokkaita antibaktee-riaineita, joita on kuvattu esim. japanilaisissa julkaistuissa patenttihakemuksissa n:o 52-133997, 53-84987, 54-19990, 36287.
Yhdiste (I) kiteytyy tavallisesti hyvin vaikeasti alkalime-tallisuolamuodossa, ja sitä on käytetty lyofilisoidussa muodossa, jos sitä on haluttu varastoida tai säilyttää kliinistä käyttöä varten. Kuitenkin viikon säilytyksen jälkeen tai epäedullisissa, hajoamista kiihdyttävissä olosuhteissa muodostuu kuitenkin säilyvä tummansinisenvioletti väri, johon joskus liittyy myös kellanharmaa väri.
Kemialliselta kannalta katsottuna on havaittu hiilidioksidin eliminoituminen karboksylaattisivuketjusta ja tämä on varmistettu eristämällä vastaava dekarboksyloitunut yhdiste. Edellä li 3 75490 mainitun ajan varastoidusta seoksesta voidaan suurtarkkuus-nestekromatografisesti löytää myös vastaava heterosyklinen tioliyhdiste, joka on osoituksena tietyistä hajoamisista.
Lyofilisoitujen valmisteiden antibakteerinen teho laskee huomattavasti alkuperäisestä arvostaan, jos ei lisätä mitään stabilointiainetta.
Keksinnön mukaisesti on havaittu, että tämä laadun huononeminen voidaan estää tai eliminoida lisäämällä mainittuja stabilointiaineita .
Nämä stabilointiaineet ovat huomattavan tehokkaita, kun stabilointiaine ja antibakteerinen komponentti ovat läheisessä kosketuksessa toisiinsa. Tämä tarkoittaa sitä, että hyvin rajoitettu stabilointivaikutus on havaittavissa, kun jauhemainen yhdisteen (I) alkalimetallisuola ja jauhemainen stabilointiaine sekoitetaan keskenään.
Näin ollen stabiili lyofilisoitu valmiste tehdään mieluummin siten, että antibakteerisesti aktiivinen komponentti ja stabilointiaine sekoitetaan keskenään vesiliuokseksi, liuos jäähdytetään ja sen jälkeen lyofilisoidaan tavalliseen tapaan. Keksinnölle on siten tunnusomaista, että lyofilisointi tapahtuu stabiloivan sokerin tai sokerialkoholin, so. arabinoosin, dulsitolin, fruktoosin, glukoosin, inositolin, maltoosin, mannitolin, mannoosin, sorbitolin, sorboosin, ksylitolin tai ksyloosin läsnäollessa siten, että 1) liuotetaan 1 paino-osa bakteerinvastaista ainetta ja 0,1-1 paino-osaa stabiloivaa sokeria tai sokerialkoholia injektioon sopivaan vesipitoiseen kantaja-aineeseen; 2) jäähdytetän saatu liuos lämpötilaan -5 - -80°C, jossa liuos jäätyy; ja 3) sublimoidaan vesi saadusta jäätyneestä massasta, jolloin saadaan toivottu väristabiili, lyofilisoitu valmiste.
4 75490
Edellä esitetyt edellytykset tummansinivioletin värin esiintymiselle sisältävät sen, ettei ole olemassa mitään ennestään tunnettua tekniikkaa keksinnön mukaisesti aikaansaatuun estovaikutukseen, koska mitään mainitut vaatimukset täyttäviä yhdisteitä ei ole tutkittu eikä niistä ole raportoitu tunnetussa kirjallisuudessa tässä tarkoituksessa.
Kukaan ei myöskään ole aikaisemmin kuvannut sokerin tai soke-rialkoholin estovaikutusta, joka kohdistuu fenyylimalonyyli-sivuketjun dekarboksyloitumiseen penisilliini- tai kefalospo-riinialalla tai hajoamiseen, joka tapahtuu kefalosporiinin tai l-detia-l-oksa-3-kefemyhdisteiden 3-asemassa niin, että muodostuu heterosyklinen tioliyhdiste.
Tavallisesti mainittu lyofilisoitu valmiste tehdään maljalyo- filisoinnilla, spraylyofilisoinnilla, säiliölyöfilisoinnilla tms. tavanomaisella menetelmällä jäähdyttämällä mainittu o o liuos alle 0 C:een, esim. välille -5 - -80 C, niin että se jäätyy, ja sen jälkeen kuivaamalla jäätynyt materiaali suurtyhjössä niin, että seoksen liuottimena toiminut vesi sublimoituu ja jäännökseksi saadaan haluttu stabiili, lyofilisoitu antibakteeriaine. Sublimoitumislämpö voidaan kompensoida miedolla ulkopuolisella lämnityksellä.
Huomattavaa värjäytymisen estovaikutusta voidaan havaita, kun käytetään 0,05 paino-osaa stabiloimisainetta yhtä antibaktee-risen suolan paino-osa kohti. Kemiallisen hajoamisen estämiseksi sekoitetaan 0,1-1 paino-saa stabilointiainetta 1 anti-bakteerisen suolan paino-osaa kohti.
Yhden paino-osan ylittävät stabilointiainemäärät ovat myös tehokkaita värinmuodostuksen kannalta, mutta vaikuttavat epäedullisesti kemialliseen stabiliteettiin eli hidastamisen sijasta kiihdyttävät mainittuja antibakteerisen kompo- li 5 75490 nentin suolojen kemiallisia hajoamisreaktioita. Tämän havainnon perusteella voidaan olettaa, että stabilointiaineen vaikutus värinmuodostukseen eroaa luonteeltaan siitä vaikutuksesta, joka saavutetaan kemiallisella stabiloinnilla.
Näin ollen saavutetaan yleensä hyviä tuloksia, kun stabilointiainetta lisätään 0,1-1 paino-osaa.
Keksinnön mukainen säilyvä lyofilisoitu valmiste voidaan antaa esim. laskimonsisäisesti tai tiputuksella, koska se on erittäin vesiliukoinen ja siitä voidaan tehdä steriili.
Tuote sopii myös varastoitavaksi pitkiä aikoja suurissa erissä.
Tuotetta on edullista säilyttää tiiviisti suljetussa säiliössä viileässä paikassa, esim. alle 10°C:ssa, suojattuna kosteudelta ja voimakkaalta valolta ja mielellään inertis-sä kaasussa, kuten argonissa, typessä, hiilidioksidissa tms.
Keksinnön mukainen valmiste, joka on tehty steriileissä olosuhteissa, voidaan liuottaa injektionesteeseen, kuten tislattuun veteen, fysiologiseen suolaliuokseen tms., joka voi mahdollisesti sisältää myötävaikuttavaa ainetta, tavallista injektioliuoksissa käytettyä lisäainetta, kivun-poistoainetta tms., ja se voidaan antaa laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti haluttaessa hillitä herkkää bakteeri-infektiota.
Kuviossa I esitetään dinatriumsuolan muodossa olevaa anti-bakteerista yhdistettä (I) (Ar = p-hydroksifenvyli, Het = l-metyyli-5-tetratsolyyli) sisältävän, esimerkin 1 mukaisesti tehdyn valmisteen parempi stabiilisuus, kun on käytetty mannitolia stabilointiaineena (avoimet ympyrät) verrattuna vastaavaan vertailuvalmisteeseen, joka ei sisällä mannitolia (täytetyt ympyrät).
6 75490
Pystyakselilla on ilmoitettu yhdisteen (I) suolan jäljellä oleva määrä prosentteina alkuperäiseen arvoon verrattuna. Prosenttiarvo on suunnilleen sama kuin jäljellä oleva bakteerinvastainen teho prosentteina verrattuna alkuperäiseen tehoon, kun arviointi on suoritettu määrittämällä pienin inhiboiva väkevyys Escherichia coli 7437-kannan suhteen 2 vuoden kuluessa varastointilämpötilan ollessa 25°C.
Kuviossa II on esitetty esimerkin 1 mukaisesti tehdyn, man-nitolia stabilointiaineena sisältävän valmisteen (avoimet ympyrät) parempi kemiallinen stabiilisuus verrattuna vastaavaan vertailuvalmisteeseen, joka ei sisältänyt mannitolia (täytetyt ympyrät). Pystyakselilla on ilmoitettu prosentteina se dekarboksyloituneen tuotteen määrä, joka 25°C:ssa kaksi vuotta kestäneen varastoinnin aikana löytyi valmisteesta suurtarkkuusnestekromatograafisesti määritettynä, ja jota ei alunperin ollut valmisteessa lainkaan. On aivan ilmeistä, että mannitoli estää hajoamista huomattavasti.
Keksintöä valaistaan seuraavien toteutusesimerkkien avulla. Käytetyt lyhenteet ovat tavanomaisia. Yhdisteiden prosenttimäärät on määritetty suurtarkkuusnestekromatograafisesti ja laskettu vertaamalla vastaavaan alkuperäiseen arvoon.
Esimerkki 1
Yhdisteen (I) dinatriumsuola (Ar = p-hydroksifenyyli, Het = l-metyyli-5-tetratsolyyli) (1,084 g) ja mannitoli (0,16 g) liuotettiin tislattuun injektioveteen (3 ml), liuos kaadettiin lääkepulloon ja jäähdytettiin -35°C:ssa. Sitten vesi sublimoitiin pois jäätyneestä massasta suurtyhjössä ja pulloon saatiin jäännökseksi stabiili lyofilisoitu valmiste.
Kun tätä valmistetta ja mannitolia sisältämätöntä vertailu-valmistetta pidettiin 4 viikkoa 50°C:ssa, muuttui vertailu-valmisteen väri syvänharmaanvioletiksi tai kellertäväksi, mutta edellä kuvatulla tavalla valmistettu stabiili tuote ei värjäytynyt lainkaan. Kun valmisteita säilytettiin 6 kuukautta 45°C:ssa, oli stabiilin valmisteen dekarboksyloitu- 7 75490 misaste puolta pienempi, sillä se sisälsi vielä 92,6 % yhdisteen (I) dinatriumsuolaa verrattuna vertailuvalmisteen sisältämään 84,5 %:n määrään. Tämän ajanjakson jälkeen voitiin stabiilin valmisteen kohdalla havaita vain hitaampaa hajoamista. Tämä tuote liuotettiin viiteen paino-osaan fysiologista suolaliuosta ja valmistetta annettiin kahdesti vuorokaudessa laskimonsisäisesti potilaalle, jolla oli herkän Staphylococcus aureus-kannan aiheuttama ylempien hengitysteiden infektio.
Esimerkki 2
Kun mannitoli (0,16 g) korvattiin esimerkin 1 mukaisesti ksylitolilla (0,16 g) tai glukoosilla (0,16 g), voitiin havaita samanlainen värinmuodostuksen, dekarboksyloitumisen tai hajoamisen estyminen.
Esimerkki 3
Kun mannitoli (0,16 g) korvattiin esimerkin 1 mukaisesti ino-sitolilla (0,5 g) tai fruktoosilla (0,5 g), voitiin havaita samanlainen värinmuodostuksen, dekarboksyloitumisen ja hajoamisen estyminen.
Esimerkki 4
Liuos, jossa oli yhdisteen (I) dinatriumsuolaa (Ar = p-hydroksifenyyli, Het = 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli) (1,08 g) ja sorbitolia (0,16 g) tislatussa injektiovedessä (3 ml), laitettiin lääkepulloon ja jäähdytettiin. Kun vesi sublimoitiin pois tästä jäätyneestä massasta suurtyhjössä, jäi pulloon jäännökseksi stabiili lyofilisoitu valmiste.
Kun tätä valmistetta ja sorbitolia sisältämätöntä vertailu-valmistetta pidettiin 4 viikkoa 50°C:ssa, muuttui vertailu-valmisteen väri syvänharmaanvioletiksi ja kellertäväksi, mutta edellä kuvatulla tavalla valmistetun stabiilin tuotteen värjäytyminen estyi huomattavasti. Dekarboksyloituneen tuotteen määrä vähenee myös huomattavasti, sillä huoneen lämpötilassa tapahtuneen 6 kuukauden varastoinnin jälkeen 8 75490 oli stabiilin valmisteen sisältämä yhdisteen (I) natrium-suolamäärä 90 % ja vertailuvalmisteen sisältämä vastaava määrä 84,5 %. Pitempään jatkuneen varastoinnin aikana on havaittavissa vain vähäistä lisähajoamista.
Tämä tuote liuotettiin 20 paino-osaan fysiologista suolaliuosta ja valmistetta annettiin tiputuksella kolmasti vuorokaudessa potilaalle, jolla oli herkän Pseudomonas aerugino-sa-kannan aiheuttama virtsatieinfektio.
Esimerkki 5
Kun sorbitoli (0,16 g) korvattiin esimerkin 4 mukaisesti fruktoosilla (0,2 g), ksylitolilla (0,5 g) tai mannitolilla (0,15 g), voitiin havaita samanlainen värinmuodostuksen, dekarboksyloitumisen ja hajoamisen estyminen.
Esimerkki 6
Liuos, jossa oli yhdisteen (I) dinatriumsuolaa (Ar = p-hydroksifenyyli, Het = 2-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli) (1,09 g) ja glukoosia (0,16 g) tislatussa injektiovedessä (4 ml), laitettiin lääkepulloon ja jäähdytettiin. Kun vesi sublimoitiin pois tästä jäätyneestä massasta suurtyhjössä, jäi pulloon stabiili lyofilisoitu valmiste.
Kun tätä valmistetta ja glukoosia sisältämätöntä vertailu-valmistetta pidettiin 4 viikkoa 50°C:ssa, muuttui vertailuvalmisteen väri syvänharmaanvioletiksi ja kellertäväksi, mutta edellä kuvatulla tavalla valmistetun stabiilin tuotteen värinmuutos estyi huomattavasti. Dekarboksyloituneen tuotteen pitoisuus vähenee selvästi. Valmisteen stabiliteetti, jota edustaa jäljellä oleva määrä, on 6 kuukauden aikaisessa säilytyksessä parempi. Tämän jälkeen ei stabiilissa valmisteessa havaittu lainkaan lisähajoamista.
Tämä tuote liuotettiin 4 paino-osaan fysiologista suolaliuosta, johon oli sekoitettu lidokaiini-injektiota, ja valmistetta annettiin lihaksensisäisesti pienelle lapselle, joka
II
9 75490 haluttiin suojata gram-positiivisten tai gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamalta infektiolta kirurgisen operaation aikana.
Esimerkki 7
Kun glukoosi (0,16 g) korvattiin esimerkin 6 mukaisesti fruktoosilla (0,3 g), mannitolilla (0,3 g) tai mannoosilla (0,1 g), voitiin havaita samanlainen värinmuodostuksen, dekarboksy-loitumisen ja hajoamisen estyminen.
Esimerkki 8
Liuos, jossa oli yhdisteen (I) dinatriumsuolaa (Ar = 4-hydr-oksi-2-fluorifenyyli ja Het = 2-metyvli-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli) (100 g) ja sorbitolia (30 g) tislatussa injektiovedes-sä (250 ml), laitettiin lyofilisointiastiaan ja jäädytettiin. Kun vesi sublimoitiin pois tästä jäätyneestä massasta suurtvhjössä, jäi astiaan stabiili lyofilisoitu varastotuote.
Tämä tuote samoin kuin esimerkissä 4 saatu tuote on huomattavan stabiili värinmuodostuksen, dekarboksyloitumisen ja hajoamisen suhteen.
Kun tämä tuote laitettiin 300 ml:n säiliöön, joka täytettiin argonilla, suljettiin tiiviisti ja säilytettiin 2 vuotta 0°C:ssa pimeässä paikassa, voitiin havaita vain hyvin rajoittunutta hajoamista. Tämä tuote voidaan liuottaa uudelleen veteen, kun halutaan tehdä kliiniseen käyttöön tarkoitettuja injektiovalmisteita, tai sitä voidaan laittaa erikokoisiin lääkepulloihin haluttaessa saada aikaan lyofilisoituja valmisteita.
Esimerkki 9
Samanlainen värinmuodostuksen, dekarboksyloitumisen ja hajoamisen estyminen voitiin havaita, kun esimerkin 8 sorbitoli (30 g) korvattiin glukoosilla (15 g) tai mannitolilla (25 g).
10 75490
Esimerkki 10
Edellä olevien esimerkkien mukaisia menetelmiä noudattaen valmistettiin stabiileja yhdisteen (I) dinatriumsuolavalmis-teita (latamoxef) käyttämällä stabilointiaineena arabinoo-sia, dulsitolia, fruktoosia, glukoosia, inositolia, maltoo-sia, mannitolia, mannoosia, sorbitolia, sorboosia, ksylitolia tai ksyloosia, ja jokaisen valmisteen kohdalla havaittiin merkittävä värinmuodostuksen estyminen varastoitaessa 5 kuukauden ajan 40°C:ssa. Näistä stabilointiaineista osoittautuivat arabinoosi, fruktoosi, mannitoli, sorbitoli, sor-boosi, ksylitoli ja ksyloosi erinomaisiksi. Haltoosin esto-kyky oli heikko. Taulukosta 1 ilmenee, että luetellut sokeri-yhdisteet ja sokerialkoholit minimoivat kemiallisen hajoamisen ja suojaavat valmistetta värinmuodostukselta.
11 75490 TAULUKKO 1. STABIILISUUSKOKEIDEN TULOKSET Varastoin-
Lisäai- ti 5 kuu- Yhdisteen Dekarbok- Värinmuo- ne kautta, (I) diNa- siyhdiste dostuksen N:o (15 painö-%) 40°C;ssa suola (%) (¾)_estyminen 1 dulsitoli a^fL °'ll ** jälkeen 88,41 4,46 o alussa 100,00 0,83 ,, 2 OAOSLtoll jU]ieen 91_34 4,31 ++ TI -i alussa 100,00 0,73 3 mami toll jalteen 89;62 3[82 +++ 4 sorbitoli - 5 Ksylitoli »;» +♦+ 6 arabinoosi alussa 100,00 0,62 6 arabinoosi jälkeen 90,59 2,98 ^ 7 fruktoosi Sff* “O-OO 0,52 jälkeen 91,9.4 3,40 8 alukoosi alussa 100,00 0,63 8 glukoosi jälkeen 92,81 3,67 9 maltoosi alussa 100'00 1'02 ± y ^ jälkeen 89,94 4,83 . alussa 100,00 0,66 10 mannoosi jälkeen 92;40 3;44 11 sortoosi alussa 100/00 0,58 11 sorooosi jälkeen 91,83 3,35 12 ksvloosi alussa 100,00 0,94 12 Ksyloosi jälkeen 90,98 3,17 . ei mitään edussa 100,00 1,21 ' (vertailu) jälkeen 87,12 5,69
Huom: 1. Dinatriumsuolan ja dekarboksyloituneen tuotteen pitoisuudet (%) määritettiin suurtarkkuusneste-kromatograaf isesti.
2. Värinmuodostuksen estymissarakkeessa ilmoitetaan lisätyn stabilointiaineen vaikutus: +++ erinomainen, ++ keskimääräinen, + melko hyvä, - huono.
Claims (8)
12 75490
1. Menetelmä sellaisen lyofilisoidun bakteerinvastaisen β-laktaamivalmisteen suojaamiseksi tummansinisenvioletin värin muodostumiselta, joka sisältää bakteerinvastaisena komponenttina sellaisen 76-(a-karboksi-a-aryyliasetamido)-7a-me-toksi-3-heterosykli-tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefem-4-kar-boksyylihapon (I) alkalimetallisuolaa, jonka kaava on: OCH ArCHCONH 3 ^ Ov i π 1 COOH ^-N'y^‘s»CH2SHet (I) COOH jossa Ar on p-hydroksifenyyli tai 4-hydroksi-2-fluorifenyyli ja Het on l-metyyli-5-tetrateolyyli, 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli tai 2-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli, tunnettu siitä, että lyofilisointi tapahtuu stabiloivan sokerin tai sokerialkoho-lin, so. arabinooein, dulsitolin, fruktoosin, glukoosin, ino-sitolin, maltoosin, mannitolin, mannoosin, sorbitolin, sor-boosin, ksylitolin tai ksyloosin läsnäollessa siten, että 1. liuotetaan 1 paino-osa bakteerinvastaista ainetta ja 0,1-1 paino-osaa stabiloivaa sokeria tai sokerialkoholia injektioon sopivaan vesipitoiseen kantaja-aineeseen; 2. jäähdytetään saatu liuos lämpötilaan -5 - -80°C, jossa liuos jäätyy; ja 3. sublimoidaan vesi saadusta jäätyneestä massasta, jolloin saadaan toivottu väristabiili, lyofilisoitu valmiste.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että litium, natrium tai kalium muodostaa alkalimetal-lisuolan.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sokerialkoholiyhdiste on mannitoli. 1 II Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sokeriyhdiste on monosakkaridi♦ 13 75 4 9 0
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään 0,1-0,5 paino-osaa stabilointiainetta anti bakteeri sen aineen paino-osaa kohti.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että anti bakteerinen komponentti on 73-{a-p-hydroksi-fenyy11 -a-karboksi asetamldo)-7a-metoksi-3-(l-metyyli-5-tet-ratsolyy1i)- ti ometyyl1 -1-deti a-1-oksa-3-kefem-4-karboksyyli-hapon dinatriumsuola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään 0,1-0,3 paino-osaa stabilointiainetta yhtä anti bakteeri sen komponentin paino-osaa kohti. Patentk rav
1. Metod att förhindra uppkomsten av mörkblSv1oi ett färg i en lyoflUserad antibakteriel 1 6-1 aktamberednlng innehSl-lande som antibakteriel1 komponent ett ai kaiimetal1 sait av en 7 β-( α-karboxi-α-ary1asetamldo)-7a-metoxi-3-heterocyklisk-tiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-karboxylsyra (I) med formeln: OCH ArCHCONH : 3^0. 1 rr l COOH ^-Nvv^kCH2SHet (I) COOH där Ar betecknar p-hydroxifenyl eller 4-hydroxi-2-fluorfenyl och Het betecknar 1-metyl-5-tetratsolyl, 1 ,3,4-tiadiatsol- 2-yl eller 2-mety1-1 ,3,4-tiadiatsol-5-yl , kännetecknad av att lyof111seringen äger rum i närvaro av en stabl1iserande socker eller sockeralkoholförenlng säsom arabinos, dulcitol, fruktos, glukos, Inositol, maltos, mannitol, mannos, sorbitol, sorbos, xylitol eller xylos pä sä sätt, att
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8578980A JPS5711909A (en) | 1980-06-23 | 1980-06-23 | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
| JP8578980 | 1980-06-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811948L FI811948L (fi) | 1981-12-24 |
| FI75490B true FI75490B (fi) | 1988-03-31 |
| FI75490C FI75490C (fi) | 1988-07-11 |
Family
ID=13868648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811948A FI75490C (fi) | 1980-06-23 | 1981-06-22 | Foerfarande foer framstaellning av stabiliserad -laktam. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4418058A (fi) |
| JP (1) | JPS5711909A (fi) |
| KR (1) | KR840000693B1 (fi) |
| AR (1) | AR230007A1 (fi) |
| AT (1) | AT380790B (fi) |
| AU (1) | AU541627B2 (fi) |
| BE (1) | BE889351A (fi) |
| BG (1) | BG37991A3 (fi) |
| CA (1) | CA1164801A (fi) |
| CH (1) | CH648210A5 (fi) |
| CS (1) | CS221835B2 (fi) |
| DD (1) | DD159879A5 (fi) |
| DE (1) | DE3124592A1 (fi) |
| DK (1) | DK158443C (fi) |
| ES (1) | ES8203887A1 (fi) |
| FI (1) | FI75490C (fi) |
| FR (1) | FR2484835A1 (fi) |
| GB (1) | GB2078737B (fi) |
| GR (1) | GR75646B (fi) |
| HU (1) | HU183494B (fi) |
| IE (1) | IE51331B1 (fi) |
| IL (1) | IL63136A (fi) |
| IT (1) | IT1144812B (fi) |
| NL (1) | NL191777C (fi) |
| NO (1) | NO156036C (fi) |
| NZ (1) | NZ197414A (fi) |
| PT (1) | PT73239B (fi) |
| RO (1) | RO82720B (fi) |
| SE (1) | SE460702B (fi) |
| YU (1) | YU44416B (fi) |
| ZA (1) | ZA814203B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS597193A (ja) * | 1982-07-02 | 1984-01-14 | Shionogi & Co Ltd | マロニルメチル基の異性化方法 |
| JPS6045514A (ja) * | 1983-08-22 | 1985-03-12 | Shionogi & Co Ltd | 安定な抗菌性凍結乾燥製剤 |
| US4797388A (en) * | 1984-05-21 | 1989-01-10 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions with galactitol as carrier |
| US4891391A (en) * | 1985-01-03 | 1990-01-02 | Morton Thiokol, Inc. | Compositions containing antimicrobial agents in combination with stabilizers |
| US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
| DE3801179A1 (de) * | 1988-01-18 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Stabilisierung von cephalosporinderivaten durch trocknung mit einem stabilisator sowie stabile zubereitungsformen mit cephalosporinderivaten |
| KR20030023697A (ko) * | 2000-07-13 | 2003-03-19 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | Ｄｄｓ 화합물을 함유하는 의약 조성물 |
| US7378408B2 (en) * | 2001-11-30 | 2008-05-27 | Pfizer Inc. | Methods of treatment and formulations of cephalosporin |
| KR102329764B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-11-23 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 세프톨로잔 항균성 조성물 |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274991A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| EP3043797B1 (en) | 2013-09-09 | 2020-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS532931B2 (fi) * | 1973-12-05 | 1978-02-01 | ||
| US3928592A (en) * | 1974-02-22 | 1975-12-23 | Lilly Co Eli | Antibiotic pharmaceutical compositions |
| US3993753A (en) * | 1974-08-26 | 1976-11-23 | American Home Products Corporation | Anhydrous ampicillin stabilization and resultant compositions |
| GB1463563A (en) * | 1974-10-10 | 1977-02-02 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JPS5151511A (en) * | 1974-10-25 | 1976-05-07 | Tooru Tatsuhara | Aminosanseizai no anteikaho |
| US4180571A (en) * | 1976-03-25 | 1979-12-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| JPS532931A (en) * | 1976-06-30 | 1978-01-12 | Saraya Kk | Toilet bowl cleaning method |
| SE7714312L (sv) * | 1976-12-17 | 1978-06-18 | Scherico Ltd | Antibiotiska kompositioner |
| JPS53104722A (en) * | 1977-02-19 | 1978-09-12 | Tsumura Juntendo Kk | Production of powder for making herb medicine liquid agent |
| CA1127450A (en) * | 1978-08-26 | 1982-07-13 | Gordon L. Mcglennon | Load multiplying mechanisms |
| US4259485A (en) * | 1979-04-24 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Crystallization process |
-
1980
- 1980-06-23 JP JP8578980A patent/JPS5711909A/ja active Granted
-
1981
- 1981-06-12 US US06/272,895 patent/US4418058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-06-15 NZ NZ197414A patent/NZ197414A/en unknown
- 1981-06-17 IE IE1347/81A patent/IE51331B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-17 GB GB8118684A patent/GB2078737B/en not_active Expired
- 1981-06-18 NL NL8102943A patent/NL191777C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-06-19 NO NO812090A patent/NO156036C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-06-19 FR FR8112087A patent/FR2484835A1/fr active Granted
- 1981-06-21 IL IL63136A patent/IL63136A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 IT IT67863/81A patent/IT1144812B/it active
- 1981-06-22 PT PT73239A patent/PT73239B/pt unknown
- 1981-06-22 SE SE8103904A patent/SE460702B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 FI FI811948A patent/FI75490C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 RO RO104646A patent/RO82720B/ro unknown
- 1981-06-22 ZA ZA814203A patent/ZA814203B/xx unknown
- 1981-06-22 KR KR1019810002265A patent/KR840000693B1/ko active
- 1981-06-22 DK DK274981A patent/DK158443C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 ES ES503283A patent/ES8203887A1/es not_active Expired
- 1981-06-23 CH CH4151/81A patent/CH648210A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 BE BE0/205190A patent/BE889351A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 CS CS814743A patent/CS221835B2/cs unknown
- 1981-06-23 AR AR285821A patent/AR230007A1/es active
- 1981-06-23 AU AU72097/81A patent/AU541627B2/en not_active Expired
- 1981-06-23 DD DD81231057A patent/DD159879A5/de unknown
- 1981-06-23 GR GR65316A patent/GR75646B/el unknown
- 1981-06-23 CA CA000380462A patent/CA1164801A/en not_active Expired
- 1981-06-23 DE DE19813124592 patent/DE3124592A1/de active Granted
- 1981-06-23 BG BG052598A patent/BG37991A3/xx unknown
- 1981-06-23 YU YU1573/81A patent/YU44416B/xx unknown
- 1981-06-23 HU HU811843A patent/HU183494B/hu unknown
- 1981-06-23 AT AT0278881A patent/AT380790B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75490B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av stabiliserad -laktam. | |
| US20130210879A1 (en) | Formulations of bendamustine | |
| KR20030027077A (ko) | 장기 안정화 용액 제제 | |
| FI83476C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en beredning av 7 -difluorometyltioacetamido-7 -metoxi-3-/1-(2 -hydroxialkyl)-1h-tetrazol-5-yl/tiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4 -karboxisyra. | |
| EP0253329B1 (en) | Cephalosporin injection composition | |
| KR950013760B1 (ko) | 세팔로스포린계 주사용 제제 | |
| IL46650A (en) | Antibiotic compositions containing sodium 7-(d-2 formyloxy-2-phenyl-acetamido)-3-(1 methyl-1h-tetrazole-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4 carboxylate | |
| EP0386668A2 (en) | Lyophilized dihydrochloride of 7-[alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-alpha-(Z)-methoxyiminoacetamido)-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)-methyl]-3-cephem-4-carboxylate | |
| JP2761005B2 (ja) | セファロスポリン含有注射用組成物 | |
| US4518606A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPH03264531A (ja) | セファロスポリン凍結乾燥製剤 | |
| SU1213973A3 (ru) | Способ стабилизации антибактериальной щелочнометаллической соли 7В-(а-карбокси-а-арилацетамидо)-7 @ -метоксил-3-гетероциклотиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| KR101314500B1 (ko) | 안정성이 개선된 옥사세펨 제제 및 그 제조방법 | |
| JPH02124822A (ja) | セファロスポリン含有注射用組成物 | |
| EP0052962A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives | |
| GB2167302A (en) | Stable lyophilized antibacterial preparations | |
| KR100396464B1 (ko) | 세푸록심의 나트륨염을 함유하는 약학적 조성물의 안정화방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: SHIONOGI & CO, LTD |