NO156036B - Fremgangsmaate for fremstilling av et frysetoerket beta-laktamantibiotikumpreparat som er stabilt overfor misfarging og kjemisk nedbryting - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av et frysetoerket beta-laktamantibiotikumpreparat som er stabilt overfor misfarging og kjemisk nedbryting Download PDFInfo
- Publication number
- NO156036B NO156036B NO812090A NO812090A NO156036B NO 156036 B NO156036 B NO 156036B NO 812090 A NO812090 A NO 812090A NO 812090 A NO812090 A NO 812090A NO 156036 B NO156036 B NO 156036B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- freeze
- stabilizer
- solution
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 title claims description 5
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 title 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 title 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 19
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 18
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 18
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 18
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 18
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 13
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 13
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 6
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 6
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 6
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- DSCFFEYYQKSRSV-UHFFFAOYSA-N 1L-O1-methyl-muco-inositol Natural products COC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O DSCFFEYYQKSRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005811 Viola adunca Nutrition 0.000 description 2
- 240000009038 Viola odorata Species 0.000 description 2
- 235000013487 Viola odorata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002254 Viola papilionacea Nutrition 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- IMPKVMRTXBRHRB-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC1CC(O)C(O)C(O)C1O IMPKVMRTXBRHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- DSCFFEYYQKSRSV-GESKJZQWSA-N 1D-4-O-methyl-myo-inositol Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DSCFFEYYQKSRSV-GESKJZQWSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- VJXUJFAZXQOXMJ-UHFFFAOYSA-N D-1-O-Methyl-muco-inositol Natural products CC12C(OC)(C)OC(C)(C)C2CC(=O)C(C23OC2C(=O)O2)(C)C1CCC3(C)C2C=1C=COC=1 VJXUJFAZXQOXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N D-manno-Heptulose Natural products OCC1OC(O)(CO)C(O)C(O)C1O HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSCFFEYYQKSRSV-KLJZZCKASA-N D-pinitol Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DSCFFEYYQKSRSV-KLJZZCKASA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N D-ribulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N D-threo-2-Pentulose Natural products OCC(O)C(O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N L-galacto-2-Heptulose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSCFFEYYQKSRSV-QQTVYWKESA-N Ononitol Natural products COC1[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)[C@@H](O)[C@H]1O DSCFFEYYQKSRSV-QQTVYWKESA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N Sedoheptulose Natural products OC[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(CO)O1 HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- MMCIFJWGSIWJLP-RRNBHUGPSA-N dambonitol Chemical compound CO[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC)[C@H]1O MMCIFJWGSIWJLP-RRNBHUGPSA-N 0.000 description 1
- MMCIFJWGSIWJLP-UHFFFAOYSA-N dambonitol Natural products COC1C(O)C(O)C(O)C(OC)C1O MMCIFJWGSIWJLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 208000027136 gram-positive bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002951 idosyl group Chemical class C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004001 inositols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N sedoheptulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et frysetørket j2 - laktamantibiotikumpreparat som er stabilt overfor misfarging og kjemisk nedbrytning og det karakteristiske ved fremgangsmåten i henhold til oppfin-
nelsen er at det til et fi -laktampreparat, omfattende et alkalimetallsalt av 1 ( 2 - ( oC - karboksy-<X -arylacetatamido )
- 7 ot, -metoksy-3-heterocyklotiometyl-l-detia-l-oksa-3-cephem-4-karboksylsyre med generell formel (I)
hvori Ar er p-hydroksyaryl eventuelt substituert med halogen hydroksy, ^~ alkoksy eller ^~ alkyl,°g Het er en heterocyklisk gruppe omfattende en 5- eller 6-leddet monocyklisk gruppe med 3 eller 4 nitrogen-, svovel- eller oksygenatomer,
og som eventuelt er substituert med ,.- alkyl, tilsettes en vandig lø.sning av en sukkerforbindelse i form av et monosakka-
rid eller et disakkarid, eller en C4. — o0-sukkeralkoholforbind-
else som stabiliseringsmiddel i en mengde på 0,1 - 1 vektdel pr. 1-vektdel preparat, hvorpå den vandige blanding (løsning) omfattende ovennevnte preparat og stabiliseringsmiddelet avkjø-
les til en temperatur under 0°C, og den frosne blanding (løs-
ning) underkastes frysetørking.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Et frysetørket preparat som omfatter et alkalimetallsalt av forbindelsen (I), får en tydelig dyp blå-fiolett farge etter lagring i to måneder ved romtemperatur og etter lagring i to døgn ved 40°C hvis det ikke foretas spesielle foranstaltninger for stabilisering.
Dette fenomen skyldes nærværet av p-hydroksyaryl, sidekjede-karboksylat, 7-o<-metoksy- og 3-heterocyklo-tiometyl som nød-vendige strukturer. Enkelte ganger får preparatet i tillegg en lys og tydelig gul farge. Videre kan det vanligvis iakttas annen spalting, f.eks. karbondioksydavgivelse fra side-kjedekarboksylatgruppen og nedsatt anti-båkteriell aktivitet. Enkelte sukkerforbindelser og sukkeralkoholforbindelser har vist seg å være effektive med hensyn til å forhindre misfarging, kjemisk nedbrytning og nedsatt anti-bakteriell aktivitet.
Het-gruppen er en heterocyklisk gruppe, f.eks. tetrazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, triazinyl og lignende grupper, idet hver eventuelt er substituert med en alkyl-substituent som f.eks. metyl, etyl, isobutyl o.l.
Alkalimetallsaltet kan være et litium-, natrium- eller kalium-salt i form av et monosalt eller di-salt eller blandinger derav.
Man har nå funnet enkelte sukkerforbindelser og sukkeralkoholforbindelser som forhindrer den nevnte fargedannelse. Sukker-alkoholf orbindelsene inneholder 4-8 karbonatomer, spesielt 6 karbonatomer, som f.eks. arabitol, dambonitol, dulcitol, ino-sitoler, mannitol, ononitol, pinitol, guercitol, seguoytol, sorbitol, viburnitol, xylitol, cykloheksanfenoler o.l. Suk-kerf orbindelsene er videre mono- eller di-sakkarider som f .eks. allose, altrose, arabinose, fruktose, galaktose, glukose, gulose, idose, laktose, lyksose, maltose, mannose, ribose, ribulose, sedoheptulose, sorbose, sukrose, tagatose, tallose, xylose o.l.
Blant disse er fysiologisk inaktiv mannitol den mest effektive og klinisk best egnede for å unngå for store virkninger på kroppen hos de pasienter som skal behandles. F.eks. er glukose like effektiv som mannitol, men har den ulempe at den utgjør et næringsmiddel og hever blodsukkernivået. Mannitol foretrekkes således fremfor glukose.
Forbindelsene (I) og salter derav er kraftige anti-bakterielle preparater.
Forbindelsen (I) i form av et alkalimetallsalt krystalliseres vanligvis bare med vanskelighet og har vært distribuert som et frysetørket preparat for lagring eller tilførsel for klinisk bruk.
Ut fra et kjemisk synspunkt påvises karbondioksydavspaltning fra sidekjede-karboksylatgruppen og dette bekreftes ved iso-lering av den tilsvarende dekarboksylerte forbindelse. Fra den dekomponerte blanding, etter lagring i løpet av den ovennevnte periode, kan den tilsvarende heterocykliske tiol-forbindelse også påvises ved høy-presisjons væske-kromatografer-ing .
Den anti-bakterielle effekt av frysetørkede preparater faller kraftig fra den initiale verdi, når det ikke tilsettes noe stabiliseringsmiddel.
De ovennevnte spaltninger forhindres eller nedsettes til et minimum ved å tilsette et stabilseringsmiddel ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.
Det ovennevnte stabiliseringsmiddel er bemerkelsesverdig effektivt når det er i nær kontakt med den anti-bakterielle komponent, noe som betyr at bare meget begrenset stabilisering kan iakttas når et pulverisert alkalimetallsalt av forbindelsen (I) og det pulveriserte stabiliseringsmiddel blandes mekanisk.
For fremstilling av stabile, frysetørkede preparater er det derfor nødvendig å fremstille en blandet vandig løsning av det anti-bakterielt aktive preparat og stabiliseringsmidlet hvorpå løsningen avkjøles til lav temperatur og den frosne løsning (blanding) underkastes frysetørking på i og for seg kjent måte .
De ovennevnte betingelser for dannelsen av den mørke, blå-fiolette farge har tidligere ikke ført til noen erkjennelse som kunne forhindre fenomenet og da heller ikke noen erkjennelse om virkningen av sukkerforbindelser eller sukkeralkoholforbindelser påde-karboksylering av fenylmalonyl-sidekjeden innenfor cefalosporin-området og spaltningen fra 3-stillingen i cefalosporiner eller l-detia-l-oksa-3-cephem-forbindelser for fremstilling av heterocykliske tiolforbindelser.
Vanligvis fremstilles det ovennevnte frysetørkede preparat ved hjelp av skål-frysetørking, forstøvningsfrysetørking, reaktor-frysetørking eller lignende konvensjonelle metoder, idet den ovennevnte blandede løsning avkjøles til lave tempe-raturer, f .eks. -5 til -80°C for frysing hvorpå det frosne preparat deretter tørkes under høyt vakuum ved sublimasjon av vannkomponenten som opprinnelig var inneholdt i oppløsningen som løsningsmiddel, idet man oppnår det tilsiktede stabile preparat i form av det frysetørkede anti-bakterielle preparat. Sublimasjonsvarmen kan kompenseres véd forsiktig utvendig opp-varming. .En bemerkelsesverdig forhindring av misfargingen kan ses når 0,05 vektdeler eller mer av stabiliseringsmidlet anvendes pr. 1-vektdel av det anti-bakterielle preparat. For forhindring av den kjemiske spaltning blandes 0,1 til 1 vektdel av stabiliseringsmidlet pr. 1-vektdel av,det anti-bakterielle preparat.
Mengder utover mer enn 1 vektdel av stabiliseringsmidlet er også effektive for å forhindre misfarging, men de vil skadelig påvirke den kjemiske stabilitet, idet de i økende grad vil fremme og ikke bremse den nevnte kjemiske spaltning av de anti-bakterielle preparater.
Denne observasjon indikerer at virkningen av stabiliseringsmidlet på fargedannelsen forutsetningsvis skyldes en annen virkning enn den som skyldes den kjemiske stabilisering.
Det oppnås således vanligvis gode resultater når mengde av tilsatt stabiliseringsmiddel er fra 0,1 til 1 vektdel pr. 1-vektdel av det ovennevnte preparat.
Et stabilisert, frysetørket preparat fremstilt i henhold til oppfinnelsen er nyttig f.eks. for intravenøs- eller drypptil-førselen pga. at det er meget oppløselig i vann og kan fremstilles som et sterilt preparat. Preparatet er også i form av et passende pulverformet preparat som kan lagres i lang tid.
Preparatet lagres foretrukket i en tett beholder på et kaldt sted, f.eks. ved mindre enn 10°C, beskyttet fra fuktighet eller sterkt lys, foretrukket under en inert gass som f.eks. argon, nitrogen, karbondioksyd eller lignende.
Preparatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen under sterile betingelser kan oppløses i en væske som er passende for injek-sjoner, f.eks. destillert vann, fysiologiske saltløsninger, e.l., evt. inneholdende en ko-virkende substans, vanlige til-setningsmidler for injeksjon, bedøvelsesmidler e.l., og til-føres intravenøst eller intra-muskulært for å bekjempe bakte-rieinfeksjoner.
Den vedføyde fig. 1 viser den gode stabilitet av preparatet av en anti-bakteriell forbindelse (I) i form av di-natriumsaltet (Ar = p-hydroksyfenyl, Het = l-metyl-5-tetrazolyl) fremstilt ved metoden i eksempel 1 i den etterfølgende del av beskrivel-sen, under anvendelse av mannitol som stabiliseringsmiddel (åpne sirkler) sammenlignet med det tilsvarende sammenligningspreparat som ikke inneholder mannitol (helfarget sirkel).
Ordinataksen viser den resterende mengde av forbindelsen (I) i form av saltet i % av den initiale verdi. Prosentangivelsen er omtrent lik den resterende anti-bakterielle evne i % i forhold til den initiale, bedømt fra minimal inhiberende konsentrasjon (MIC) mot Eschericia coli 7437 for opp til 2 års lagring ved 25°C.
Fig. 2 viser den utmerkede kjemiske stabilitet av preparatet fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1, ved å anvende mannitol som stabiliseringsmiddel (åpen sirkel) sammenlignet med det tilsvarende sammenligningspreparat som ikke inneholder mannitol (lukket sirkel). Ordinataksen viser mengden i % av dekarboksyleringsproduktet som kan finnes etter lagring i opp til 2 år ved 25°C, men som opprinnelig er fraværende i preparatet bestemt ved høy-presisjons væskekromatograferingsteknikk. Det er klart synlig at mannitol undertrykker nedbryt-ningen .
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen og forkortel-sene har konvensjonelle betydninger. Prosentangivelsen for en forbindelse beregnes fra bestemmelser hvor det anvendes nøy-aktig væskekromatograferingsteknikk, og er beregnet og sammenlignet med den tilsvarende initiale verdi.
EKSEMPEL 1
En oppløsning av forbindelsen (I) (Ar = p-hydroksyfenyl,
Het = l-metyl-5-tetrazolyl) dinatriumsalt (1,084 g) og mannitol (0,16 g) i destillert vann for injeksjon (3 ml) fylles i en beholder og fryses ved -35°C. Vannet sublimeres fra den frosne masse under høyt vakuum til å gi et stabilt frysetørket pulverpreparat.
Ved lagring ved 50°C i 4'uker viser et sammenligningspreparat uten mannitol utvikling av en dyp grå-fiolett eller gulaktig farge, mens det stabile preparat fremstilt som ovenfor ikke misfarges. Videre nedsettes dekarboksyleringen til det halve og viser 92,6% av resterende forbindelse (I) dinatriumsalt i forhold til verdien 84,5% i sammenligningseksemplet etter 6 måneders lagring ved 45°C. Etter denne periode iakttas bare saktere spaltning for det stabiliserte preparat.Preparatet oppløses i 5 vektdeler fysiologisk saltløsning og tilføres intravenøst 2 ganger daglig til en pasient som lider av infeksjon i de øvre luftveier bevirket av Staphylococcus aureus.
EKSEMPEL 2
Ved å erstatte mannitol (0,16 g) i eksempel 1 med xylitol (0,16 g) eller glukose (0,16 g), iakttas en lignende forhindring av fargeutvikling, dekarboksylering og spaltning.
EKSEMPEL 3
Ved å erstatte mannitol (0,16 g) i eksempel 1 med inositol (0,5 g) eller fruktose (0,5 g), iakttas en lignende forhindring av fargeutvikling, dekarboksylering og spaltning.
EKSEMPEL 4
En oppløsning av forbindelsen (I) (Ar = p-hydroksyfeny1,
Het = 1,3,4-tiadiazol-2-yl) dinatriumsalt (1,08 g) og sorbitol (0,16 g) i destillert vann for injeksjon (3 ml), anbringes i en beholder og avkjøles til frysing. Vannet sublimeres fra den frosne masse under høyt vakuum til å gi et stabilt fryse-tørket pulverpreparat.
Etter lagring ved 50°C i 4 uker utvikler et sammenligningspreparat uten sorbitol en dyp grå-fiolett og gulaktig farge, mens det stabile preparat fremstilt som ovenfor viser en bemerkelsesverdig forhindring av misfargingen. Videre nedsettes dekarboksyleringen i vesentlig grad og viser resterende forbindelse (I) dinatriumsalt som 90% i forhold til 84,5% for sammenligningspreparatet etter 6 måneders lagring ved romtemperatur. Lagring i lengre perioder viser bare en liten ytterligere spaltning.
Dette preparat oppløses i 20 vektdeler fysiologisk saltløsningog tilføres intravenøst 3 ganger daglig.til en pasient som lider av urinveisinfeksjon bevirket av Pseudomonas aeruginosa.
EKSEMPEL 5
Ved å erstatte sorbitol (0,16 g) i eksempel 4 med fruktose (0,2 g), xylitol (0,5 g) eller mannitol (0,15 g), iakttas en lignende forhindring av fargeutvikling, dekarboksylering og spaltning.
EKSEMPEL 6
En oppløsning av forbindelsen (I) (Ar=p-hydroksyfenyl,
Het = 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl) dinatriumsalt (1,09 g) og glukose (0,16 g) i destillert vann for injeksjon (4 ml), anbringes i en beholder og avkjøles til frysing. Vann sublimeres fra den frosne masse under høyt vakuum til å etterlate et stabilt frysetørket pulverpreparat.
Ved oppbevaring ved 50°C i 4 uker utvikler et sammenligningspreparat uten glukose en dyp grå-fiolett farge, mens det stabile preparat fremstilt som ovenfor får sin misfarging undertrykket. Dekarboksyleringen nedsettes åpenbart. Stabi-liteten av forbindelsen, representert ved tallverdier som gir uttrykk for resterende mengde etter 6 måneder, økes. Ingen ytterligere spaltning iakttas deretter med det stabiliserte preparat.
Dette preparat oppløses i 4 vektdeler fysiologisk saltløsning, blandes med lidokain for injeksjon og tilføres intramuskulært til beskyttelse av småbarn mot gram-positive eller gram-negative bakteriinfeksjoner under kirurgiske,operasjoner.
EKSEMPEL 7
Ved å erstatte glukose (0,16 g) i eksempel 6 med fruktose
(0,3 g), mannitol (0,3 g) eller mannose (0,1 g), iakttas en lignende forhindring av fargeutvikling, dekarboksylering og spaltning.
EKSEMPEL 8
En oppløsning av forbindelsen (I) (Ar = 4-hydroksyfluorfenyl, Het = 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl) dinatriumsalt (100 g) og sorbitol (30 g) i destillert vann for injeksjon (250 ml), anbringes i en beholder for frysetørking og avkjøles til frysing. Vannet sublimeres fra den frosne masse under høyt vakuum til å etterlate et stabilisert frysetørket pulverpreparat.
Dette preparat viser også stabilitet overfor fargeutvikling, dekarboksylering og spaltning som angitt i eksempel 4.
Preparatet anbringes i en 300 ml beholder som er fylt med tørr argon og tett forseglet, og holdes ved 0°C i 2 år på et mørkt sted. I løpet av denne periode iakttas bare en meget begrenset nedbrytning. Preparatet kan gjenoppløses i vann, for oppnåelse av injeksjonspreparater for klinisk bruk eller for fremstilling av frysetørkede pulverpreparater for for-skjellige formål.
EKSEMPEL 9
En lignende forhindring av fargeutvikling, dekarboksylering og spaltning iakttas ved å erstatte sorbitol (30 g) i eksempel 8 med glukose (15 g) eller mannitol (25 g).
EKSEMPEL 10
På lignende måte som i de foregående eksempler fremstilles et stabilt frysetørket preparat av forbindelse (I) dinatriumsalt (latamoxef) ved å anvende arabinose, dulcitol, fruktose, glukose, inositol, maltose, mannitol, mannose, sorbitol, sorbose, xylitol eller xylose som stabiliseringsmiddel, noe som medfør-er en bemerkelsesverdig forhindring av fargedannelsen etter lagring ved 40°C i 5 måneder. Blant de ovennevnte forbind-elser, synes arabinose, fruktose, mannitol, sorbitol, sorbose, xylitol og xylose å være svært brå som stabiliseringsmidler. Maltose viste en svak stabiliserende virkning. Den etterfølg-ende tabell (I) viser de angitte sukkerforbindelser og sukkeralkoholforbindelser som nedsetter den,kjemiske nedbrytning og beskytter preparatene mot fargedannelse.
Claims (2)
1. Innhold (%) av dinatriumsaltet og dekarboksyleringsproduktet bestemmes ved hjelp av nøyaktig væskekromatografering.
2. Kolonnen med "Fargeforhindring" viser virkningen av det tilsatte stabiliseringsmiddel: +++ utmerket; ++ moderat; + ganske god; - dårlig.
PATENTKRAV
Fremgangsmåte for fremstilling av et frysetørket ji -laktamantibiotikumpreparat som er stabilt overfor misfarging og kjemisk nedbrytning,
karakterisert vedat det til et f} -laktampreparat, omfattende et alkalimetallsalt av 7 |3 - ( C^- -karbok-sy- -arylacetatamido)-7 C^-metoksy-3-heterocyklotiometyl-1-detia-l-oksa-3-cephem-4-karboksylsyre med generell formel (I)
hvori Ar er p-hydroksyaryl eventuelt substituert med halogen, hydroksy, C^^-alkoksy eller^alkyl, og Het er en heterocyklisk gruppe omfattende en 5- eller 6-leddet raono-cyklisk gruppe med 3 eller 4 nitrogen-, svovel- eller oksygenatomer, og som eventuelt er substituert med ^-alkyl, tilsettes en vandig løsning av en sukkerforbindelse i form av et monosakkarid eller et disakkarid, eller en g-sukkeralkoholforbindelse som stabiliseringsmiddel i en mengde på 0,1 - 1 vektdel pr. 1-vektdel preparat, hvorpå den vandige blanding (løsning) omfattende ovennevnte preparat og stabiliseringsmiddelet avkjøles til en temperatur under 0°C, og den frosne blanding (løsning) underkastes frysetørking.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8578980A JPS5711909A (en) | 1980-06-23 | 1980-06-23 | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO812090L NO812090L (no) | 1981-12-28 |
| NO156036B true NO156036B (no) | 1987-04-06 |
| NO156036C NO156036C (no) | 1987-07-15 |
Family
ID=13868648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO812090A NO156036C (no) | 1980-06-23 | 1981-06-19 | Fremgangsmaate for fremstilling av et frysetoerket beta-laktamantibiotikumpreparat som er stabilt overfor misfarging og kjemisk nedbryting |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4418058A (no) |
| JP (1) | JPS5711909A (no) |
| KR (1) | KR840000693B1 (no) |
| AR (1) | AR230007A1 (no) |
| AT (1) | AT380790B (no) |
| AU (1) | AU541627B2 (no) |
| BE (1) | BE889351A (no) |
| BG (1) | BG37991A3 (no) |
| CA (1) | CA1164801A (no) |
| CH (1) | CH648210A5 (no) |
| CS (1) | CS221835B2 (no) |
| DD (1) | DD159879A5 (no) |
| DE (1) | DE3124592A1 (no) |
| DK (1) | DK158443C (no) |
| ES (1) | ES8203887A1 (no) |
| FI (1) | FI75490C (no) |
| FR (1) | FR2484835A1 (no) |
| GB (1) | GB2078737B (no) |
| GR (1) | GR75646B (no) |
| HU (1) | HU183494B (no) |
| IE (1) | IE51331B1 (no) |
| IL (1) | IL63136A (no) |
| IT (1) | IT1144812B (no) |
| NL (1) | NL191777C (no) |
| NO (1) | NO156036C (no) |
| NZ (1) | NZ197414A (no) |
| PT (1) | PT73239B (no) |
| RO (1) | RO82720B (no) |
| SE (1) | SE460702B (no) |
| YU (1) | YU44416B (no) |
| ZA (1) | ZA814203B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS597193A (ja) * | 1982-07-02 | 1984-01-14 | Shionogi & Co Ltd | マロニルメチル基の異性化方法 |
| JPS6045514A (ja) * | 1983-08-22 | 1985-03-12 | Shionogi & Co Ltd | 安定な抗菌性凍結乾燥製剤 |
| US4797388A (en) * | 1984-05-21 | 1989-01-10 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions with galactitol as carrier |
| US4891391A (en) * | 1985-01-03 | 1990-01-02 | Morton Thiokol, Inc. | Compositions containing antimicrobial agents in combination with stabilizers |
| US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
| DE3801179A1 (de) * | 1988-01-18 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Stabilisierung von cephalosporinderivaten durch trocknung mit einem stabilisator sowie stabile zubereitungsformen mit cephalosporinderivaten |
| AU2001271037A1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-30 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing dds compounds |
| US7378408B2 (en) * | 2001-11-30 | 2008-05-27 | Pfizer Inc. | Methods of treatment and formulations of cephalosporin |
| CA2906151A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274997A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin pharmaceutical compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS532931B2 (no) * | 1973-12-05 | 1978-02-01 | ||
| US3928592A (en) * | 1974-02-22 | 1975-12-23 | Lilly Co Eli | Antibiotic pharmaceutical compositions |
| US3993753A (en) * | 1974-08-26 | 1976-11-23 | American Home Products Corporation | Anhydrous ampicillin stabilization and resultant compositions |
| GB1463563A (en) * | 1974-10-10 | 1977-02-02 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JPS5151511A (en) * | 1974-10-25 | 1976-05-07 | Tooru Tatsuhara | Aminosanseizai no anteikaho |
| US4180571A (en) * | 1976-03-25 | 1979-12-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| JPS532931A (en) * | 1976-06-30 | 1978-01-12 | Saraya Kk | Toilet bowl cleaning method |
| NO774315L (no) * | 1976-12-17 | 1978-06-20 | Scherico Ltd | Fremgangsmaate ved fremstilling av antibiotiske formuleringer |
| JPS53104722A (en) * | 1977-02-19 | 1978-09-12 | Tsumura Juntendo Kk | Production of powder for making herb medicine liquid agent |
| CA1127450A (en) * | 1978-08-26 | 1982-07-13 | Gordon L. Mcglennon | Load multiplying mechanisms |
| US4259485A (en) * | 1979-04-24 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Crystallization process |
-
1980
- 1980-06-23 JP JP8578980A patent/JPS5711909A/ja active Granted
-
1981
- 1981-06-12 US US06/272,895 patent/US4418058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-06-15 NZ NZ197414A patent/NZ197414A/en unknown
- 1981-06-17 GB GB8118684A patent/GB2078737B/en not_active Expired
- 1981-06-17 IE IE1347/81A patent/IE51331B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-18 NL NL8102943A patent/NL191777C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-06-19 FR FR8112087A patent/FR2484835A1/fr active Granted
- 1981-06-19 NO NO812090A patent/NO156036C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-06-21 IL IL63136A patent/IL63136A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 ES ES503283A patent/ES8203887A1/es not_active Expired
- 1981-06-22 SE SE8103904A patent/SE460702B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 FI FI811948A patent/FI75490C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 RO RO104646A patent/RO82720B/ro unknown
- 1981-06-22 ZA ZA814203A patent/ZA814203B/xx unknown
- 1981-06-22 PT PT73239A patent/PT73239B/pt unknown
- 1981-06-22 DK DK274981A patent/DK158443C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 IT IT67863/81A patent/IT1144812B/it active
- 1981-06-22 KR KR1019810002265A patent/KR840000693B1/ko active
- 1981-06-23 AT AT0278881A patent/AT380790B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 BE BE0/205190A patent/BE889351A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 HU HU811843A patent/HU183494B/hu unknown
- 1981-06-23 CH CH4151/81A patent/CH648210A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 DE DE19813124592 patent/DE3124592A1/de active Granted
- 1981-06-23 AU AU72097/81A patent/AU541627B2/en not_active Expired
- 1981-06-23 BG BG8152598A patent/BG37991A3/xx unknown
- 1981-06-23 CA CA000380462A patent/CA1164801A/en not_active Expired
- 1981-06-23 YU YU1573/81A patent/YU44416B/xx unknown
- 1981-06-23 DD DD81231057A patent/DD159879A5/de unknown
- 1981-06-23 CS CS814743A patent/CS221835B2/cs unknown
- 1981-06-23 GR GR65316A patent/GR75646B/el unknown
- 1981-06-23 AR AR285821A patent/AR230007A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO156036B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et frysetoerket beta-laktamantibiotikumpreparat som er stabilt overfor misfarging og kjemisk nedbryting | |
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| CH695185A5 (fr) | Compositions pharmaceutiques injectables contenant de la piperacilline et du tazobactame et procede pour leur production. | |
| CA2210076C (en) | Enrofloxacin injection or infusion solutions | |
| EP0134568B1 (en) | Stable antibacterial lyophilizates | |
| EP0253329B1 (en) | Cephalosporin injection composition | |
| US5254545A (en) | Injectable preparations containing cephalosporin medicament | |
| DK153919B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske kompositioner der indeholder toert natrium-7-(d-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat | |
| IE66515B1 (en) | Stable solutions of rebeccamycin analog and preparation thereof | |
| SU1213973A3 (ru) | Способ стабилизации антибактериальной щелочнометаллической соли 7В-(а-карбокси-а-арилацетамидо)-7 @ -метоксил-3-гетероциклотиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| JPS63154622A (ja) | セフアロスポリン誘導体を有効成分とする哺乳動物用抗菌剤 | |
| KR800000604B1 (ko) | 비경구용 0-포밀세파만돌 나트륨염제제의 제조방법 | |
| KR101461271B1 (ko) | 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물을 함유하는 주사용 제제 | |
| JPS58135822A (ja) | 抗生物質組成物およびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN JUNE 2001 |