DE3124592A1 - "gegen blaufaerbung stabilisierte, gefriergetrocknete ss-lactam-antibiotika enthaltende praeparate" - Google Patents
"gegen blaufaerbung stabilisierte, gefriergetrocknete ss-lactam-antibiotika enthaltende praeparate"Info
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Description
312A592
Die Erfindung betrifft gegen Blaufärbung stabilisierte, gefriergetrocknete
ß-Lactam-Antibiotika enthaltende Präparate der im Anspruch 1 gekennzeichneten Art.
Gefriergetrocknete Präparate, die ein Alkalimetallsalz eines
^ ß-Lactam-Antibiotikums der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen
Formel enthalten, verfärben sich bei 2monatiger Lagerung
bei Raumtemperatur oder nach 2tägiger Lagerung bei 40 C tiefblau-violett. Diese Erscheinung erfordert zumindest
die Gegenwart einer p-Hydroxyarylgruppe, einer Seitenkette
mit Carboxylgruppe, einer 7a-Methoxygruppe sowie einer 3-Heterocyclo-thiomethylgruppe .on Molekül des ß-Lactam-Antibiotikums.
Bisweilen nehmen die Präparete auch eine gelb liche Färbung an. Darüberhinaus sind auch andere Zersetzungs
reaktionen zu beobachten, beispielsweise Abspaltung von 20
Kohlendioxid aus der seitenständigen Carboxylgruppe und abnehmende antibakterielle Aktivität. Erfindungsgemäß wurde
festgestellt, daß diese Farberscheinungen und Abbaureaktionen durch bestimmte Zucker und Zuckeralkohole als Stabi
lisatoren unterdrückt werden können. . 25
In den ß-Lactam-An-ibiotika der allgemeinen Formel I bedeutet
die Gruppe Ar .sine gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy,
C1-3-AIkOXy oder C^-Alkyl substituierte p-Hydroxyarylgruppe.
Bevorzugt ist die p--Hydroxyphenyl- und Halogen-
p-hydroxyphenylgruppe.
Die Gruppe Het ist eine gegebenenfalls durch-einen Alkylrest
mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte heterocyclische Gruppe. Vorzugsweise ist die Gruppe
35
Het eine gegebenenfalls durch einen C1-5-Alkylrest substituierte
5- oder 6-gliedrige 3 oder 4 Stickstoff-, Schwefel-
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oder Sauerstof fheteroatoine enthaltend 3 rnonocyclische Gruppe.
Spezielle Beispiele für diese heterocyclischen Gruppen sind die Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl- und Triazinylgruppe,
die gegebenenfalls durch einen Alkylrest, vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert
sind. Spezielle Beispiele für diese Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl- und Isobutylgruppe. Das Alkalimetallsalz
des Antibiotikums kann das Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz sein. Es kommen sowohl die Monosalze als
auch die Disalze oder deren Gemische in Frage.
Die als Stabilisatoren verwendbaren Zuckeralkohole enthalten
gewöhnlich 4 bis 8 Kohlenstoffatome, insbesondere 6 Kohlenstoff
atome im Molekül. Spezielle Beispiele sind Arabit, Dambonit, Dulcit, Inosite, Mannit, Ononit, Pinit, Quercit,
Sequoytol, Sorbit, Viburnit, Xylit und Cyclohexanpentole»
Als .Zucker kommen Monosaccharide oder Disaccharide in Frage. Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind Allose,
Altrose, Arabinose, Fructose, Galactose, Glucose, Gulose, Idose, Lactose, Lyxose, Maltose, Mannose, Ribose, Ribulose,
sedoheptulose , Sorbose, Sucrose, Tagatose, Talose und
Xylose. Von diesen ist Mannit besonders wirksam und aus pharmakologischen Gründen bevorzugt. Glucose ist ebenso wirksam
wie Mannit, hat jedoch den Nachteil eines zu hohen Nährwertes und der Erhöhung des Blutzuckerspiegels. Deshalb
ist Mannit gegenüber Glucose bevorzugt.
Die ß-Lactam-Antibiotika der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind beispielsweise in den veröffentlichten japanisehen
Patentanmeldungen Nr. 133 997/1977, 84 987/1978, 19 9 90/1979 und 36 287/1979 beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihrer Alkalimetal
!salzform kristallisieren gewöhnlich nur schwierig und
wurden in gefriergetrockneter Form zur Lagerung und für klinische Zwecke verwendet. Nach einer Lagerung von einigen
Wochen oder unter beschleunigten Bedingungen entwickelt
L -I
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sich eine lange anhaltende dunkelblau-violette Farbe, manchmal
begleitet von einer gelbstichig-grauen Farbe.
Ferner erfolgt Decarboxylierung der seitenständigen Carboxylgruppe
und es wird das entsprechende decarboxylierte Produkt gefunden. Nach einer Lagerung innerhalb des vorstehend
erwähnten Bereiches kann im Zersetzungsgemisch auch die
entsprechende heterocyclische Thiolverbindung durch hochempfindliche Flüssigkeitschromatographie nachgewiesen werden.
Ohne Zusatz eines Stabilisators fällt die antibakterielle Aktivität der gefriergetrockneten Präparate stark ab. Diese
Verschlechterungen werden jedoch gemäß der Erfindung durch den Zusatz der genannten Zucker oder Zuckeralkohole verhindert
oder auf ein Mindestmaß beschränkt. Der Stabilisator ist besonders wirkungsvoll, wenn er in innigem Kontakt mit
dem ß-Lactam-Antibiotikum steht. Eine nur begrenzte Stabilisierung
ist zu beobachten, wenn man das gepulverte Alkalimetallsalz des ß-Lactam-Antibiotikums mit dem gepulvertem
Stabilisator mechanisch vermischt. Vorzugsweise wird daher das Präparat so hergestellt, daß man ein wäßriges Gemisch
bzw. eine wäßrige Lösung des Antibiotikums und des Stabilisators herstellt, sodann dieses Gemisch bis zum Gefrierpunkt
abkühlt und danach in an sich bekannter Weise gefriertrocknet .
Die Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten Stabilisatoren
zur Unterdrückung der Verfärbung und der Decarboxylierung einer Phenylmalonyl-Seitenkette in Penicillinen oder
Cephalosporinen oder die Unterdrückung der Abspaltung der
heterocyclischen Thiolgruppe au:s der 3-Stellung des Cephalosporins
oder von 1-Dethia-1-oxa-3-cephem-Verbindungen ist
neu.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird das gefriergetrocknete
Präparat gewöhnlich durch Gefriertrocknen in einem Etagentrockner, durch Sprühgefriertrocknung oder Gefriertrocknung
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in kleinen Gefäßen oder Ampullen durchgeführt. Zu diesem
Zweck wird das wäßrige Gemisch auf Temperaturen unterhalb 00C, z.B. auf -5 bis -800C abgekühlt und gefroren. Danach
wird das gefrorene Material im Hochv£kuum gefriergetrocknet.
Auf diese Weise wird das im wäßrigen Gemisch bzw. der Lösung
enthaltene Wasser entfernt. Die Sublimationswärme kann
durch geringe äußere Wärmezufuhr kompensiert werden.
Eine signifikante Unterdrückung der Verfärbung läßt sich beobachten,
wenn mindestens 0,05 Gewichtsteile des Stabilisators pro Gewichtsteil des Antibiotikums verwendet werden=
Zur Unterdrückung der chemischen Zersetzung werden 0,1 bis 1 Gewichtsteil des Stabilisators'mit 1 Gewichtsteil des
Antibiotikums vermischt.
überschüssige Mengen von mehr als 1 oewlchtsteil des Stabilisators
sind ebenfalls zur Unterdrückung der Verfärbung geeignet, sie beeinträchtigen jedoch die chemische Stabilität
des Antibiotikums, d.h. die Zersetzung des Antibiotikums wird gefördert. Diese Beobachtung läßt den Schluß zu, daß
die Wirkung des Stabilisators auf die Verfärbung offensichtlich verschieden ist von der Wirkung der chemischen
Stabilisierung. Gute Ergebnisse werden also erhalten, wenn der Stabilisator in einer Menge von 0,1 bis 1 Gewichtsteil
pro Gewichtsteil Antibiotikum eingesetzt wird.
Die erfindungsgemäßen Präparate eignen sich beispielsweise
zur intravenösen Gabe oder Tropfinfusion, da sie in Wasser
leicht löslich sind und sich gut sterilisieren lassen. Die Präparate können auch lange Zeit gelagert werden. Vorzugsweise
werden die Präparate in dicht verschlossenen Behältern kühl, z.B. unterhalb etwa 10°C und unter Ausschluß
von Feuchtigkeit und Licht und vorzugsweise unter einem·
Schutzgas, wie Argon, Stickstoff oder Kohlendioxid, gelagert. 35
L J
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""-'- 312 A 5 9 2-1
Das unter sterilen Bedingungen hergestellte Präparat der Erfindung
kann in einer Injektionsflüssigkeit, wie destilliertem Wasser, oder physiologischer Kochsalzlösung, die gegebenenfalls
noch weitere Zusätze, beispielsweise ein Analgetikum, enthält, gelöst werden- Die· Lösungen können intravemös
oder intramuskulär zur Bekämpfung bakterieller Infektionen gegeben werden.
Aus Figur I geht die hervorragende Stabilität des nachstehend gemäß Beispiel 1 hergestellten Präparats hervor. Mannit
wird als Stabilisator verwendet. Das Antibiotikum der allgemeinen Formel I liegt als Dinatriumsalz vor. Ar bedeutet in
diesem Fall eine p-Hydroxyphenylgruppe und Het eine 1-Methyl-5-tetrazolylgruppe.
Auf der Ordinate ist der Gehalt an
Antibiotikumsalz in Prozent des Anfangswertes angegeben.
Selbst nach 2-jähriger Lagerung bei 25°C ist die MHK- gegenüber
Escherichia coli 7437 ungefähr gleich.
Aus Figur II geht die chemische Stabilisierung des gemäß
20
20
Beispiel 1 hergestellten Präparats hervor. Als Stabilisator wird Mannit verwendet. Auf der Ordinate ist der Gehalt an
Decarboxylxerungsprodukt in Prozent in Abhängigkeit von der Lagerzeit bei 25 C aufgetragen. Mannit ist ein ausgezeichneter
Stabilisator auch gegen Decarboxylierung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sämtliche Abkürzungen haben übliche Bedeutung. Der Prozentgehalt einer Verbindung
wird durch hochempfindliche Flüssigkeitschromatographie bestimmt
und mit dem entsprechenden Anfangswert verglichen.
Eine Lösung von 1,084 g des ß-Lactam-Antibiotikums der allgemeinen
Formel I, in der Ar die p-Hydroxyphenylgruppe und Het die 1-Methyl-5-tetrazolylgruppe bedeutet, in Form des
Dinatriumsalzes und 0,16 g Mannit in 3 ml destilliertem
pyrogenfreiem Wasser wird in einem Gefäß bei -35°C gefroren.
Dinatriumsalzes und 0,16 g Mannit in 3 ml destilliertem
pyrogenfreiem Wasser wird in einem Gefäß bei -35°C gefroren.
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— Q —
Sodann wird unter Hochvakuum das Wasser sublimiert. Es hinterbleibt
ein stabiles, gefriergetroctnetes Präparat.
Bei vierwöchiger Lagerung bei 50 C zeigt eine Kontrollprobe
ohne Mannit eine tiefgrau-violette oder gelbstichige Farbe,
während das stabilisierte Produkt nie it gefärbt ist.
Nach ömonatiger Lagerung bei 45 C liegen im nicht-stabilisierten
Präparat 84,5 % des Antibiotikums, im stabilisierten
Präparat 92,6 % des Antibiotikums vor. Die Decarboxylierung ist also auf die Hälfte vermindert. N ich diesem Zeitraum
ist bei dem stabilisierten Präparat eine langsamere Zersetzung zu beobachten.
Beispiel 1 wird mit 0,16 g Xylit bzw. 0,16 g Glucose wiederholt.
Es kann eine ähnliche Unterdrückung der Verfärbung, der Decarboxylierung bzw. Zersetzung beobachtet werden.
Beispiel 1 wird mit 0,5 g Inosit bzw. 0,5 g Fructose wiederholt. Es kann eine ähnliche Unterdrückung der Verfärbung,
der Decarboxylierung bzw. Zersetzung beobachtet werden.
Eine Lösung von 1,08 g des ß-Lactam-Antibiotikums der allgemeinen
Formel I, in der Ar eine p-Hydroxyphenylgruppe und Het eine 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-Gruppe bedeutet, in der Dinatriumsalzform
und 0,16 g Sorbit in ί ml destilliertem und pyrogenfreiem Wasser wird in einem Gefäß bis zum Gefrieren
abgekühlt. Danach wird das Wasser unt'ir Hochvakuum sublimiert.
es hinterbleibt ein stabiles gefriergetrocknetes Präparat.
Wach 4wöchiger Lagerung bei 50 C hat ein Vergleichspräparat
ohne Sorbit eine tiefgrau-violette und gelbstichige Farbe entwickelt, während das erfindungsgemäß stabilisierte Präparat
praktisch nicht verfärbt ist. Der Gehalt an Decarboxy-
13008S/0B.2
-ιοί lierungsprodukt fällt stark ab. Nach 6monatiger Lagerung bei
Raumtemperatur beträgt der Gehalt an Antibiotikum 90 % gegenüber 84,5 % bein Vergleichspräparat ohne Stabilisator.
Bei weiterer Lagerung zeigt das erfindungsgemäß stabilisierte Präparat nur eine sehr geringe weitere Zersetzung.
Beispiel 4 wird mit 0,2 g Fructose, 0,5 g Xylit bzw. 0,15 g
Mannit anstelle von Sorbit wiederholt, Es erfolgt eine ähnliehe Unterdrückung der Verfärbung, Decarboxylierung bzw.
Zersetzung.
Beispiel 6
Eine Lösung von 1,09g eines ß-Lactam-Antibiotikums der allgemeinen Formel I, in der Ar eine p-Hydroxyphenylgruppe und Het eine 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-Gruppe bedeutet, in Form des Dinatriumsalzes und 0,16 g Glucose in 4 ml destilliertem und pyrogenfreiem Wasser wird in einem Gefäß bis zum Gefrieren abgekühlt. Danach wird das Wasser im Hochvakuum sublimiert. Es hinterbleibt ein stabiles gefriergetrocknetes Präparat.
Eine Lösung von 1,09g eines ß-Lactam-Antibiotikums der allgemeinen Formel I, in der Ar eine p-Hydroxyphenylgruppe und Het eine 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-Gruppe bedeutet, in Form des Dinatriumsalzes und 0,16 g Glucose in 4 ml destilliertem und pyrogenfreiem Wasser wird in einem Gefäß bis zum Gefrieren abgekühlt. Danach wird das Wasser im Hochvakuum sublimiert. Es hinterbleibt ein stabiles gefriergetrocknetes Präparat.
Nach 4wöchiger Lagerung bei 50 C hat sich ein Vergleichspräparat ohne Glucose tiefgrau-vioLett verfärbt, während das
stabilisierte Procukt unverfärbt ist. Im stabilisierten Produkt ist der Gehalt an Decarboxylierungsprodukt signifikant
verringert. Nach 6monatiger Lagerung ist die Stabilität des
Antibiotikums noch ausgezeichnet. Auch danach wird keine
weitere Zersetzung beobachtet.
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Beispiel 7
Beispiel 6 wird mit 0,3 g Fructose, 0,3 g Mannit bzw. 0,1 g Mannose anstelle von 0,16 g Glucose wiederholt. Es ist eine
ähnliche Unterd3rückung der Verfärbung, Decarboxylierung bzw.
Zersetzung zu bootachten.
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Eine Lösung von 100 g des Antibiotikums der allgemeinen
Formel I, in der Ar eine 4-Hydroxy-2-Eluorphenylgruppe und
Het eine 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol~5-yl-Gruppe bedeutet, in
Form des Dinatriumsalzes und 30 g Sorbit in 250 ml destilliertem und pyrogenfreiem Wasser wird in einem Tablett bis
zum Gefrieren abgekühlt und sodann unter Hochvakuum gefriergetrocknet. Das Produkt zeigt die gleiche Stabilität
hinsichtlich Verfärbung, Decarboxylierung und Zersetzung wie das Produkt von Beispiel 4.
Das Produkt wird in ein 300 ml fassendes Gefäß abgefüllt,
mit trockenem Argon gefüllt/ dicht verschlossen und 2 Jahre bei 0 C unter Lichtausschluß stehengelassen. Während dieses
Zeitraumes zeigt sich nur eine sehr geringe Verschlechterung. Das erhaltene Produkt kann in Wasser für •Injektionszwecke wieder aufgelöst für klinische Zwecke oder zur Herstellung
gefriergetrockneter Ampullenpräparate verwendet werden.
Beispiel 8 wird mit 15 g Glucose bzw. 25 g Mannit wiederholt.
Es wird eine ähnliche Unterdrückung der Verfärbung,
Decarboxylierung bzw. Zersetzung beobachtet. 25
Beispiel 10
In ähnlicher Weise wie in den vorhergehenden Beispielen wird ein stabiles gefriergetrocknetes Präparat des Antibiotikums
der allgemeinen Formel I in Form des Dinatriumsalzes (latamoxef) mit Arabinose, Dulcit, Fructose, Glucose,
Inosit, Maltose, Mannit, Mannose, Sorbit, Sorbose, Xylit
bzw. Xylose als Stabilisator hergestellt. Es wird auch nach 5monatiger Lagerung bei 40 C eine gute Unterdrückung der
Verfärbung beobachtet» Besonders gute Ergebnisse werden mit Arabinose, Fructose, Mannit, Sorbit, Sorbose, Xylit und
Xylose als Stabilisator erhalten. Maltose zeigte eine schwä™
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1 chere Unterdrückung der Verfärbung. Aus der nachstehenden
Tabelle I sind die verwendeten Zucker und Zuckeralkohole zusammengestellt., velche das Antibiotikum gegen chemischen
Abbau und Verfärbu ig schützen.
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elle I
Ver such |
Stabilisator, 15 Gew.-% |
Lagerung | Antibio tikum, % |
Oecarboxy1ie- rungsprodukt, % |
Farbunter drückung |
1 | Dulcit | Anfang Ende |
100,00 88,41 |
0,75 4,46 |
++ |
2 | Inosit | Anfang Ende |
100,00 91,34 |
0,H3 4,31 |
++ |
3 | Mannit | Anfang Ende |
100,00 89,62 |
0,73 3,82 |
+++ |
4 | Sorbit | Anfang Ende |
100,00 89,42 |
O,8O 3,59 |
+++ |
5 | Xylit | Anfang Ende |
100,00 88,86 |
0,52 3,76 |
+++ |
6 | Arabinose | Anfang Ende |
100,00 90,59 |
0,62 2,98 |
+++ |
7 | Fructose | Anfang Ende |
100,00 91,94 |
0,52 3,40 |
+++ |
8 | Glucose | Anfang Ende |
100,00 92,81 |
0,63 3,67 ■ |
++ |
9 | Maltose | Anfang Ende |
100,00 89,94 |
1,02 4,83 |
:-t- |
10 | Mannose | Anfang Ende |
100,00 92,40 |
0,66 3,44 |
++ |
1-1 | Sorbose | Anfang·· ■ Ende |
100,00 91,83 |
0,58 3,35 |
+++ |
12 | Xylose | Anfang Ende |
100,00 90,98 |
0,94 3,17 |
+++ |
13 | Kontrolle | Anfang Ende |
100,00 87,12 |
1,21 5,69 |
- |
Anm.; 1. Gehalt an Antibiotikum und Decarboj· ylierungsprodukt wurden
durch hochempfindliche Flüssigkeit^Chromatographie bestimmt.
2. In der Spalte Farbunterdrückung bedeuten: +++ sehr gut
++ gut- +^ mäßig
schlecht
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Leerseite
Claims (15)
- SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÜNCHEN ββ · PHONE: (Ο89) 47 4O 75 CABLE: BENZOLPATENT MaNCHEN · TELE X S- 29 43 S VO P AT Du.Z.: R 210 (Vo/kä) 3 0< JuniCase: F 4158 TWSHIONOGI & CO., LTD 10 Osaka, Japan11 Gegen Blaufärbung stabilisierte, gefriergetrocknete ß-Lactam-Antibiotika enthaltende Präparate "Patentansprüche1„ Gegen Blaufärbung stabilisierte, gefriergetrocknete ß-Lactam-Antibiotika enthaltende Präparate, g e k e η η zeichnet durch einen Gehalt an einem Alkalimetallsalz einer Tß-ia-Carboxy-a-arylacetamidol-Ta-methoxy-S-heterocyclo-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel I25 QCHin der Ar eine gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C, .,-Alkoxy- oder C, 3-Alkyl substituierte p-Hydroxyarylgruppe und Het eine gegebenenfalls durch C., c-Alkyl substituierte heterocyclische Gruppe ist, als ß-Lactam-Antibiotikum und einen Zucker oder Zuckeralkohol als Stabili-35 s a tor.
- 2. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Ar im Antibiotikum eine p-Hydroxyphenyl- oder Halogen-p-hydroxyphenylgruppe ist.
- 3. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe.Het im Antibiotikum eine gegebenenfalls durch einen C, 5-Alkylrest substituierte, 5- oder 6-gliedrige 3 oder 4 Stickstoff-, Schwefel'- oder Sauerstoff heteroatome enthaltende monocyclische Gruppe ist.
- 4. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Het im Antibiotikum eine gegebenenfalls durch einen C, ,-TAlkylrest substituierte Triazol-, Thiadiazol- oder Tetrazolgruppe ist.
- 5. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallsalz das Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz ist.
- 6. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßder Zuckeralkohol 6 Kohlenstoffatome enthält.
- 7. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Zuckeralkohol Mannit ist.
- 8. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Zucker ein Mor.osaccharid ist.
- 9. Präparate nach Anspruch 1, erhältlich durch Gefrier-trocknen eines wäßrigen Gemisches des Antibiotikums und des Stabilisators.
- 10. Präparate nach Anspruch 1, enthaltend 0,1 bis 1 Gewichtsteil des Stabilisators pro 1 Gewichtsteil des Antibiotikums.130066/0824ι— —- -- »„ .„ _. .1. O Ί Ό / E: Q ^
- 11. Präparate nach Anspruch 1, enthaltend 0,1 bis 0,5 Gewichtsteile des Stabilisators pro 1 Gewichtsteil des Antibiotikums.
- 12. Präparat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7amethoxy-3-(i-methyl-5-tetrazolyl)~thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatriumsalz als Antibiotikum.
- ^ 13. Präparate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 0,1 bis 0,3 Gewichtsteilen Stabilisator pro 1 Gewichtsteil Antibiotikum.
- 14. Verfahren zur Herstellung der Präparate nach Anspruch 1 t dadurch gekennzeichnet, daß man das Antibiotikum mit dem Zucker oder Zucker als Stabilisator versetzt.
- 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein wäßriges Gemisch des Antibiotikums und des Stabilisators auf Temperaturen unter 0 C abkühlt und gefriert und sodann gefriertrocknet.L J130086/0824
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