SE460702B - Lyofiliserad beredning av en beta-laktam stabiliserad med socker eller sockeralkoholfoerening, samt foerfarande foer dess framstaellning - Google Patents

Description

'åšägetzšäzsvis med ett 1~S kolatomer, typiskt metyl, etyl, isobutyl eller liknande.

Alkalimetallsaltet kan utgöras av ett litium-,natrium- eller kaliumsalt. Detta kan utgöras av ett mono-salt eller di- salt eller blandningar därav.

Det har enligt uppfinningen visat sig att vissa socker- och sockeralkoholföreningar förhindrar färguppkomsten. Socker- alkoholföreningarna innehåller vanligen 4-8 kolatomer, speciellt 6 kolatomer, exempelvis arabitol, dambonitol, dulcitol, inositoler, mannitol, ononitol, pinitol, quercitol, sequoytol, sorbitol, viburnitol, xylitol, cyklohexanpentoler och liknande.

Sockerföreníngarna utgöres av mono- eller disackarid, exempelvis allos, altros, arabinos, fruktos, galaktos, glukos, gulos, "} idos, laktos, lyxos, maltos, mannos, ribos, ribulos, sedoheptulos, sorbos, sackaros, tagatos, talos, xylos och liknande.~ Bland dessa är fysiologískt inaktiv mannítol den mest p effektiva och kliniskt lämpliga för undvikande av alltför stora A; effekter på patientens kropp vartill den skall administreras. i Exempelvis är glukos lika effektiv som mannitol men uppvisar å olägenheterna att den är näringsmedel och att den höjer blod- ” Vsockerhalten. Följaktligen är mannitolwöverlägsen glukos.

Föreningarna (I) och dess salter utgör potenta antibak- teriella medel såsom beskrives i exempelvis de japanska publice- rade patentansökningarna S2-133997, 53-84987, 54-19990, 36287.

ZS Föreningen (I) kristallíserar vanligen endast med svàrig-" het i alkalimetallsaltform och har tjänat såsom en lyofiliserad p produkt för lagringssyfte eller såsom förråd för klinisk an- Å Avändning. Efter lagring under en period av en vecka eller under i V accelererande-betingelser utvecklas emellertid en långvarig mörkblå-violett färg; ibland átföljd av en gulaktigt grå färg.\ I É ~ F QFrån kemiska synpunkter har koldioxidelimineríngen från ¿ iii ~sidokedjekarboxylatgruppen upptäckts och bekräftats genom iso-, ' ” lering av motsvarande dekarboxylerade förening. I den nedbrutna _ Éblandningen efter lagring under ovannämnda period kan också 'motsvarande heterocykliska tiolförening detekteras genom hög- -precisionvätskekromatografi för pávisande av vissa.nedbryt- » ,k.fiÃUgarÉ[ ,_> ,gp p I- ,a __- A , LHppff¿f¿¿Den¿aktibakteriella effektiviteten av lyofiliserade be- '°V§redningar§reduceras"märkbart från det initiella värdet när Ainte*något_stabilíseringsmedelfharptillsatts. á * so. , nämnda blandade lösning till en temperatur under 0; exempelvis v35 ¥ß%W%;¿F@§ïßäWmWfwammwmnvramwawmmm Dessa försämringar har enligt uppfinningen visåâ sig(}2 kunna förhindras eller elimineras genom tillsats av nämnda stabiliseringsmedel.

Dessa stabiliseringsmedel är anmärkningsvärt effektiva när stabiliseringsmedlet och den antibakteriella komponenten befinner sig i nära kontakt. Detta innebär att mycket begrän- sad Stabilisering kan iakttagas när ett pulverformigt alkali- metallsalt av föreningen (I) och let pulverformiga stabili- seringsmedlet blandas mekaniskt. t Följaktligen föredrages vid framställning av den stabila lyofiliserade beredningen att en blandad vattenhaltig lösning av den antibakteriella aktiva komponenten och stabiliserings- medlet framställes och att lösningen därefter kyles så att den fryser och utsättes för lyofilisering på inom denna teknik konventionellt sätt.

Ovan angivna fordringar för uppkomsten av mörkblà-vio- lett färg inbegriper att det ej finns någon existerande tidi- gare känd teknik i samband med förhindringseffekten som upp- 'nås enligt uppfinningen eftersom inga sådana föreningar som uppfyller nämnda krav har studerats och rapporterats för detta syfte ífikänd litteratur. *www _ V Vidare har ingen tidigare beskrivit förhindríngseffekten av socker eller sockeralkohol med avseende på dekarboxyleringen av fenylmalonylsidokedjan ens inom penicillin- eller cefalo- sporinomràdet och nedbrytningen för àstadkommande av hetero- cyklisk tiolförening från 3-ställning av cefalosporin- eller 1-detia-1~oxa-3-cefemföreningar. ' g 'Vanligen framställes den_lyofiliserade beredningen genom lyofílísering i skál,isprutlyofilisering, lyofilisering i be- hållare eller liknande konventionella metoder genom kylning av -5 till -80°C för frysning och efterföljande torkning av det frusna materialet under högvakuum genom sublimering av vatten- 'komponenten som ursprungligen ingår i lösningen såsom lösnings- 'çmedel så att föreliggande stabila beredning av lyofiliserat antibakteriellt medel kvarlämnas; Sublimeringsvärmet kan kompen- . seras genom svag utsidíg uppvärmning. _ __ f;;¿ jnnmärkningsvärtjförhíndrande av färgningen kan iakttagas Ä »_ finar[O;0S delar eller mer baserat på vikt; av*stabiliseríngs~g ._ i» g . l l t L L to tmgdlgf användes för varje viktdel av antibakteriellt salt. ziášk f%QÉåndrande av kemisk nedbrytning blandas 0,1-l viktdolar av stabiliseringsmedlet_med varje viktdel av det antibakteriella saltet. 0verskottsmängder.av mer än 1 viktdel av stabiliserings- medlet är också effektiva för förhindrande av färg men påverkar ogynnsamt den kemiska stabiliteten, dvs den påskyndar i stället för fördröjer nämnda kemiska nedbrytningar av salterna av den antíbakteríella komponenten. Denna iakttagelse antyder att effek- ten av stabiliseringsmedlet pà färgbíldningen uppenbarligen är en annan typ av verkan än vad som uppnås vid kemisk stabilisering.

Följaktligen uppnås i allmänhet goda resultat när mängden tillsatt stabíliseringsmedel är 0,1-1 viktdel.

En lagringsbar lyofiliserad beredning enligt uppfinningen kan exempelvis användas vid en intravenös administrering eller droppadmínistrering, eftersom den är höggradigt löslig i vatten och kan framställas såsom en steril produkt. Produkten lämpar sig också såsom bulkmaterial att lagras under en lång tid.

,Produkten förvaras företrädesvis i en behållare med tät tillslutning på en kall plats, exempelvis vid lägre än 10°C skyddad från fukt eller starkt ljus, företrädesvis i inert gas, § exempelvis argon, kväve, koldioxid eller"liknande. vßeredningen enligt uppfinningen som framställts under sterila betingelser kan lösas i ett fluidum för injektion, exempelvis destillerat vatten, fysiologisk saltlösning eller liknande, eventuellt innehållande en samverkande substans, konventionell tillsats för injektion, analgetika eller lik- : nande, oth_kan administreras intravenöst eller intramuskulärt i för bekämpning av en känslig bakterieinfektíon. Ä I fig 1 visas den_över1ägsna stabiliteten av beredningen i 30 av en antibakteriell förening (I) i form av dinatriumsalt (År=P*byÖr9XifëHyl;,Wpfletàl-metyl-Setetrazolyl) framställd med flförfarandet i exempel 1 som beskrives i det följande, med an- 'Ä vändning av mannitol såsom stabiliseringsmedel (öppna cirklar) ,,,-pjäfifiÖf§ÄmedfmotsvarandemkontrollberedningiejAinnehållande i vwu hwy y f, w n 'Il ,. F m1 . t * * y ' I .t ._ ,, .. ._ ,. . 460 702 Ordinataaxeln visar den återstående mängden av saltet av förening (I) i procent av ursprungligt värde. Det procentuella värdet är ungefär lika med det för återstående antibakteriell aktivitet uttryckt i procent av ursprungligt värde uppskattat på basis av den minimala inhiberande koncentrationen mot Escherichia coli 7437 upp till 2 år efter lagring vid ZSOC.

I fig II visas den överlägsna kemiska stabiliseringen av beredningen framställd med förfarandet i exempel 1 såsom angives ovan med användning av mannitol såsom stabiliserings- medlet (öppna cirklar) i jämförelse med motsvarande kontroll- beredning som ej innehåller mannitol (fyllda cirklar). På ordinataaxeln visas mängden i procent av dekarboxylerings- produkten som kan påträffas efter lagring upp till 2 år vid ZSOC men som ursprungligen ej finns i beredningen såsom uppskattats medelst högprecisionsvätskekromatogafiteknik. Der är helt uppenbart ett mannitol undertrycker nedbrytningen signifikant. 19 lazo -föras med värdet 84,5 % för referensberedníngen efter 1 förhindring av färgframkallning, dekarboxylering eller ned- ;Exempel 3. gNär mannitol (0¿16_g) i exempel 1 ersattes med riinositol§(0¿5 g) eller fruktos (0,5 g) kunde en likartad för- ~ihindring_av färgframkallning¿ dekarboxylering och nedbrytning iiiakttagas§, "so 'i%,,¿Eàempe1^4.¿i v_ V cdlH<”-_ï~*ef¿ïr»3[sf4tr *=ii*%F*i==?%° 1 f2*Yrll-diflfiffiïefififllfi CND* 2) °=sh S°fbit°1 aee 79%; n t~..; _ _ , o jande exempel belyser utforingsformer av uppfinningen.

Konventionella förkortningar har därvid använts. Den procen- tuella mängden av en förening har beräknats medelst bestäm- ning med användning av högprecisionsvätskekromatografiteknik och har beräknats och jämförts med motsvarande initíella värde.

Exempel 1 . En lösning av förening (I) (Ar=p-hydroxifenyl, He:=1-meuyi-s-tenrazolyl)-dinatriumsait c1,os4 ga och mannitoi co,16 gi 1 destillera: vatten för ínjektien cs mi) haiiaes 1 en behållare och frystes vid -SSOC. Därefter sublimerades vatten från den frusna massan under högvakuum varvid en sta- bil lyofiliserad beredning kvarlämnades i behållaren.

När denna hölls vid SOOC under 4 veckor visade en refe- rensberedning utan mannitol djupgrå-violett eller gulaktig färgutveckling under det att den stabila produkten som fram- ställts såsom anges ovan ej uppvisade någon färg. Vidare mins- kade dekarboxyleringen till hälften varvid 92,6 % av åter- stående förening (I)-dinatriumsalt uppnåddes vilket kan jäm- 6-mánaders lagring vid 45°C. Efter denna period kunde endast långsammare nedbrytning iakttagas för"deñ stabílíserade bered- ningen. Denna produkt löstes i S viktdelar fysiologisk salt- lösning och administrerades intravenöst 2 gånger per dag till en patient som led av en infektion i den övre delen av luft- vägarna orsakad av känslig Staphylococcus aureus.

Exempel 2. Genom att mannítol (0,16 g)si exempel 1 ersattes med xylitol (0,16 gl eller glukos C0,16 g) kunde en likartad brytning iakttagas. - . ,» fßfiïiösningvàvtf§ren1àa"šI1v§Af=P 9 hörflinjektionffå ml) placerades behålla?ëïqçhwkvldesftillïfrvsning;fDareftergsublimera- attenfiftånfdencfrusmgfm§$姧funder¿h§gvakuum_vílket kvar- _ -en*s¿abi1“iyefifisefáafißeraafiingfi,beha11aren.; l _ .g in f; r . l. f. É g. ll» f L u. ïL I zsi i30 ,;ssf fmuskulärt till skydd av ett litet barn mot infektion av gram- i“ Épsitiva eller gramfnegativa bakterier under kirurgisk opera- När denna hölls vid SOOC under 4 veckor visade %d%ÜsiZ()2 att en referensberedning utan sorbitol utvecklade en djupgrà- violett och gulaktig färg under det att den stabila produkten smn framställts förhindring av färgbildning. Vidare minskar halten av dekarboxy- leringsprodukten anmärkningsvärt varvid en mängd kvarvarande erhölls vilket kan jämföras såsom angivits ovan -uppvisade en anmärkningsvärd förening (I)-dínatriumsalt av 90 % med 84,5 % vid rumstemperatur.Lagring under längre period uppvisade endast för referensberedningen efter 6 månaders lagring föga ytterligare nedbrytning. Ûenna produkt löstes i Z0 viktdelar fysiologisk saltlös- ning och tillfördes såsom intravenöst dropp 3 gånger per dag till en patient som led av en infektion i urinledaromràdet orsakad av känslig Pseudomonas aeruginosa.

Exempel . Vid ersättning av sorbitol (O,16 g) i exempel 4 med fruktos (0,2 g), xylítel (0,5 g) eller mannitol (0,15 g) kunde likartad förhindring av färgframkallníng, dekarboxylering och nedbrytning íakttagas.

Exempel 6. En lösning av förening (I) (Ar=p-hydroxifenyl, Het=2-metyl-1,3,4-tiadiazol-S-yl)-dinatriumsalt (1,09 g) och glukos (0,16 g) i destillerat vatten för“injektion (4 ml) infördes i~en behållare och kyldes till frysning. Vatten subli~ merades därefter från den frysta massan under högvakuum varvid en stabil lyofiliserad beredning kvarlämnades i behållaren. jNär denna hölls vid S0°C under 4 veckor varvid en refe- rensberedning utan glukos utvecklade djupgrå-violett färg uppvisade den stabila produkten framställd såsom angivits ovan undertryckt färgbildning. Dekarboxyleringsprodukthalten minskar uppenbarligen. Stabiliteten av beredningen representerad av återstående mängd efter 6 månader är förbättrad. Ingen ytter- ligare nedbrytning iakttogs därefter för den stabila bered- ningen. t l _ L g » g pl'”'.¿Denna produkt löstes i 4 viktdelar fysiologisk saltlös- ning; blandad med iidokain-injektion och administrerades intra- tiva" i25 iniflßsn ” i =h si§¥<>ffl<1fif si rvbiéfsflflvinf2 an mflarlilaefäfßbihiflinß-i “ r 460 702 Exempel 7. fruktos (0,3 g), mannitol (0,3 g) eller mannos (0,1 g) kunde en likartad förhindring av färgframkallning, dekarboxylering Vid ersättning av glukos (0,16 g) i exempel 6 med och nedbrytning iakttagas.

Exempel 8. En lösning av förening (I) (Ar=4-hydroxi-2-fluoro- fenyl, Het=2-metyl-1,3,4-tiadíazol-5-yl)-dinatriumsalt (100 g) och sorbitol (30 g) i destillerat vatten för injektion (250 ml) placerades i en skål för lyofilisering och kyldes till frys- ning. Därefter sublímerades vatten från den frysta massan under högvakuum varvid en stabil lyofíliserad förràdsberedning kvar- lämnades. ' Denna produkt uppvisar också.anmärkningsvärd stabilitet mot färgframkallning, dekarboxylering och nedbrytning såsom är fallet för produkten i exempel 4.

Denna produkt placerades i en 300-ml behållare fylld med torr argon, tätt tillsluten och hölls vid OOC under 2 år på ett mörkt ställe unde1~ vilken period endast en mycket begränsad ned- brytning iakttogs. Produkten kan áterupplösas i vatten för framställning av en injektionsberedning tillgänglig för kli- nisk användning eller för framställning av lyofiliserade be- redningar i behållare av olika storlekar.

' Exempel 9. En likartad förhindring av färgframkallning, dekarboxyleríng och nedbrytning iakttogs när sorbitol (30 g) i exempel 8 ersattes med glukos (15 g) eller mannitol (25 g).

Exempel 10. PA ett sätt likartat med vad som angivits i före- gående exempel framställdes en stabil lyofiliserad beredning -av förening Lllldinatriumsglt (latamoxefl genom användning av arabinos,rdulcito1¿ fruktos, glukos, inositol, maltos, mannitol, ,mannos,fsorbitol, sorbos, xylitol eller xylos såsom stabili- iseríngsreagens varvid en signifikant förhíndring av färgbild- .ning efter lagring vid 40°C under 5 månader uppnàddes. Bland dessa reagens visade_síg arabinos, fruktos, mannitol, sorbitol, sorbos, xylitol och xylos vara utmärkta. Maltos uppvisade svag A.förhindring.jAv tabell 1 framgår att de uppräknade sockerföre- ningarna och sockeralkoholerna minimerar den kemiska nedbryt- 9.

TABELL 1. RšïmTATlwfn STABILITETSTESTER _ 4 6 Û 7 Û 2 Füemng(U-1 äkæbmq-É Rwfifir Tíllsats Lagring uder _ V _ V diNa-salt (%]E föreníng(%]š hindrnndc Nr (15 vikt-w' 9 s män, 4000 i __..«,_ ++ % ínosítol initiellt 100§00 0,03 efter 91,34 4,31 å l q ++ 1 . 101010110 100 00 0,73 13 ma““1?°1 @f1@r12.;1_:;, ;.;,.s9:02_ 1 : ^3,s2 , l +++ *' ^ J D inicielln 100,00 0 cite: . 1 88,86 3 initiellt ¶" 100,00 0 efter .,.~ . 90,59 2 iniuie11t _ 100 oo 0, 2 7 ff“kt°5.1 1 , efter 2 ., 91:94 . . 3, 0 +++ xylítol _ +++ ...nv-u ,......_u_i .__ “___-S ,. . .. arabinos +++ 1' ininie11t 0 A 100 00 0 es ++ 8 g1“k°5 1 11efter1111111 192101 1 11 1 s' 7 1 W ^ inicielic 100,00 ""' 1,02 1 + 0; 9 mfl1*°S 2 10:00; 1 0 09,94 % 4,0: ~ É 1A1o 1 ¿5 '2 A \%ini:1e11c ¿1_1 100,00 0 1 A "“““* 1 1¿1 1 1efter 112 _ 7 % 1 92,40 ¶ 1,4 ++ , , äíšï“?1ïf1% [ 2è 12 110“ 3?:3“š 93.35 22 2 1 9 »y - 045 '-_-.1¿¿,, å ~;§ *[1ing¿tf1f1A initiellt V 1*_ 2 100,00_j * 1,21 I _ 12 ^:1 1 (kpntro1}) ' A1 efter *;¿ ¿!Wf ~1;87,12:_ _ __~_ _4S,69h » ~ - - , . 1 f {¿,:9ÅàmäfiÉnifi§1ff1. É0if§rfI%í0aVVdifiatfiusåltetfbšh»dèkapboxyleringsprodukten ' ' f~”?@{f:”*11¿bçs§ämdesÉmedel$tfhëgpïçcäsionsvätskekrçmatogrgfi. 2§fSpalten?flpärgföïhiñdràfidefi-ángšf effekten av+det tillsatta stabiliseringsmédlçtr Qi; ptmärkt; 40 mpderat; f tämligen bra; dáligtêl 1wfy1=:¿ “1; 1¿3phm~¿¿¿1:21~¿20*1 ' . _ f* ... _1 _ .-_19 i ., Å ä; f* .-.,-_ _._ _¿f,~_1_____, _¿¿ :nu n' länk? vvmllšfiïükfiflíiläï Vøflqmxhß;

Claims (8)

460 702 Bgtcntkruv

1. Lyofilíscrad beredning av ett ulkulimetnllsnlt nv en untibuktcriell 7ß~(a-karboxi-d~urylncetumído)-7d~mctoxí-3~hotoro~ cyklisk-tiomctyl-1~dctiu-1-oxu-3-cefom-4-kurhoxisyrn med den allmänna formeln ocnš AríncoNn\\; ~ o 1 'cn7n@r COOH ivari Ar är hydroxifenyl eller fluorohydroxifenyl och Het är (1C-5C)- aikyi-zerrazoiyi, riadiazøiyi eller (1c-sc)+a1ky1:1ad1a201y1, k ä n n e t e C k n a d därav, att beredningen är framställd genom följande steg: 1) framställning av en vattenhaltig lösning av 1 víktprocent av den antibakteriella komponenten och 0,05-1 viktprocent av ett socker eller en sockeralkoholförening som utgöres av dulcitol, inositol, mmuütol, sorbitol, xylitol, arabínos, fruktos, glukos, maltos, mannos, sorbos eller xylos,

2) kylning av erhàllen lösning till en temperatur av -SOC till -80°C som är tillräckligt låg för àstadkommande av frysning och

3) efterföljande sublimering av vatten från erhållet fryst máterial genom lyofilíseringsteknik; varvid sockret eller socker~ alkoholföreningen utgör ett stabilíseringsmedel som skyddar den antíbakteriella komponenten huvudsakligen mot bildning av blå färg. 1 _ 2. Beredning enligt krav 1, k äyn n e t e c k n a d g »därav, att alkalimètallsaltet utgöres av litium-, natrium- ¶ éller kaliumsalt. ' l i 31 Beredning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d I därav; att sockeràlkoholföreningen utgöres av mannitol.

4. Beredning enligt krav 1, k ävn n e t e c k n a d

L av 0,1-1 viktdel av stabiliseringsmedlet/viktdel antíbakteriall l aktiv komponent. i in A i _ l “Snflßeredning enligt krav 1, kyä n n e t e c kgn a d qv¿0,f-0,5'vikcdelar':tabliiseiingsmçdei/vikrdei anribakterieil ;_: »tf

6. Beredning enligt krav l,l k ä n n e tee c k-n a d wlf;¿däray§fàtt den antibakterielln komponenten är 7ß-(a-p:hydroxi- {fešyi”"ïkqrbogi忧;¿m￧ifí§éne;dx¿§3+f1¿mç;y1š§-rétrazóly1)- ihkomponentfi “É // 460 702 tiometyï-1-detia~l-oxa-3-cefem-4-karboxylsyra-dinatriumsnlt.

7. Beredning enligt krav 1, k ä n n c t e c k n n d därav, att den innehåller 0,1-0,3 viktdclar av stabiliseríngs~ medlet/viktdel antibakterioll komponent.

8. Förfarandc för framställning av den lyofiliserndo bo- redningen av ett alkalimetallsalt av antibakteriell 7B-(d- karboxi-Q-arylacetamido)-7a-metoxi-3-heterocyklisk tiometyl-1- detia-1-oxa-3-cefem-4-karboxvlsyra enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av följande steg: 1) framställning av en vattenhaltig lösning av 1 viktprocent av den antibakteriella-komponenten och 0,05-1 viktprocent av ett socker eller en sockeralhfiwlförening som utgöres av dulcitol, inositol, mannitol, sorbitol, xylitol, arabinos, fruktos, glukos, maltos, mannos, sorbos eller xylos, 2) kylning av erhållen lösning till en temperatur av -SOC till -80°C som är tillräckligt låg för åstadkommande av frysning och 3) efterföljande sublimering av vatten från erhållet fryst material genom lyofiliseringsteknik; varvid sockret eller socker- alkoholföreningen utgör ett stabiliseringsmedel som skyddar den antibakteriella komponenten huvudsakligen mot bildning av bia färg. l U A