NL8102943A - Stabiel gelyofiliseerd beta-lactam preparaat alsmede werkwijze voor het beschermen van gelyofiliseerde beta- -lactamen tegen kleurvorming. - Google Patents
Stabiel gelyofiliseerd beta-lactam preparaat alsmede werkwijze voor het beschermen van gelyofiliseerde beta- -lactamen tegen kleurvorming. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8102943A NL8102943A NL8102943A NL8102943A NL8102943A NL 8102943 A NL8102943 A NL 8102943A NL 8102943 A NL8102943 A NL 8102943A NL 8102943 A NL8102943 A NL 8102943A NL 8102943 A NL8102943 A NL 8102943A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- antibacterial
- preparation
- preparation according
- weight
- sugar
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Br/Bl/lh/178
Stabiel gelyofiliseerd β-lactam preparaat alsmede werkwijze voor het beschermen van gelyofiliseerde ^-lactamen tegen kleurvorming.
De uitvinding heeft betrekking op een stabiel antibacterieel preparaat van gélyofiliseerd ^-lactam, dat een alkalimetaalzout van 7^3-(«<-carboxy-c<-arylaceétainido)-?^-methoxy-3-heterocyclilthiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-5 4-carbonzuur met de formule 1 (waarin Ar een p-hydroxyaryl- groep en Het een evehtiueel door een alkylgroep gesubstitueerde . heterocyclische groep voorstellen), als antibacterieel bestanddeel en een suiker of een suikeralcohol als stabiliseermiddel in hoofdzaak voor het voorkomen van blauwkleuring bevat.
10 Een gelyofiliseerd preparaat, dat uit een alka- ' limetaalzout van een verbinding met de formule 1 bestaat ontwikkelt na opslag gedurende 2 maanden bij kamertemperatuur of na twee dagen bij 40°C een duidelijke donkerblauwviolette kleur. Dit verschijnsel vereist de aanwezigheid van p-hydro-15 xyaryl,· zijketen-carboxylaat, 7of-methoxy en 3-heterocyclyl·--thiomethyl als de tenminste noodzakelijke structuren. Soms verkrijgt het preparaat bovendien een lichte en duidelijke geelachtige kleur. Bovendien zijn gewoonlijk andere ontledingen, bijvoorbeeld de afsplitsing van kooldioxide van de 20 zijketen-carboxylgroep en een achteruitgang van de anti-bacteriële activiteit waarneembaar. Voor het voorkomen van een dergelijke achteruitgang zijn nu enkele suiker- en suikeralcohol-verbindingen effektief gebleken.
In de formule 1 is de Ar-groep een arylgroep 25 met een hydroxylgroep op de p-plaats en eventueel tevens halogeen, hydroxyl, klein alkoxy, klein alkyl en dergelijke. Hierbij betekent "klein" dat de betreffende resten bij voorkeur 1-3 koolstofatomen bezitten. Typische voorbeelden van de Ar-groep zijn p-hydroxyfenyl en halogeen-p-hydroxyfenyl .· 30 De Het-groep'is een heterocyclische rest bij voorbeeld een éénkernige 5- of 6-ring, en bevat bij voorkeur 3 of 4 hetero-atomen gekozen uit de stikstof-, zwavel- en 81 02 9 4 3 -2- zuurstofatomen, in de kern daarvan. Representatieve voorbeelden zijn tetrazolyl-, thiadiazolyl-, triazolyl-, tria-zinyl- en soortgelijke groepen, die elk eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door een alkylgroep, bijvoorbeeld een 5 alkylgroep met bij voorkeur 1-5 koolstofatomen, zoals een methyl-, ethyl-, isobutyl- en dergelijke groepen.
Het alkalimetaalzout kan een lithium-, natrium-of kaliumzout zijn. Het zout kan een mono-zout of di-zout of mengsel daarvan zijn.
10 Er werden nu enkele suiker- en suikeralcohol- verbindingen gevonden, die de kleurvorming tegengaan. De suikëralcoholverbindingen bevatten gewoonlijk 4-8 koolstof-atomen, in het bijzonder 6 koolstofatomen en zijn bijvoorbeeld arabitol, dambonitol, dulcitol, inositolen, mannitol, 15 ononitol, pinitol, quercitol, sequoytol, sorbitol, viburni- ✓ tol, xylitol, cyclohexaanpentolen en dergelijke. De suiker- verbindingen zijn mono- of disacchariden, bijvoorbeeld allose, altrose, arabinose, fructose, galactose, glucose, gulose, idose, lactose, lyxose, itialtose, mannose, ribose, 20 ribulose, sedoheptulose, sorbose, sucrose, tagatose, talose, ♦ xylose en dergelijke. .
Hiervan' is het fysiologisch inactieve mannitol het meest effektief en clinisch het meest geschikt om overmatige effekten te vermijden in het lichaam van de te behan-25 delen individuen. Zo is glucose bijvoorbeeld even effektief als mannitol, maar bezit het het nadeel een voedingsmiddel te zijn en de bloedsuikerspiegel te verhogen. Mannitol is dus beter dan glucose.
De verbindingen met de formule 1 en zouten daar-30 van zijn werkzame antibacteriële middelen, die bijvoorbeeld beschreven zijn in de gepubliceerde Japanse octrooiaanvragen.
(Kokai) nos. 52-133997, 53-84987, 54-19.990, 36287.
De verbinding met de formule 1 in de vorm van 35 een alkalimetaalzout kan gewoonlijk moeilijk tot kristallisatie worden gebracht en heeft als een gelyofiliseerd pro-dukt voor opslag en voorraad voor clinisch gebruik gediend.
Na een opslag gedurende een week of onder, versnelde omstan- 8102943 -3- digheden eerder ontwikkelt zich echter langdurig een donkere blauwviolette kleur, die soms gepaard gaat met een geelachtig grijze kleur.
In chemisch opzicht is de afsplitsing van kool-5 dioxide uit de zijketen-carboxylgroep gevonden en bevestigd door het isoleren van de overeenkomstige gedecarboxyleerde verbinding. In het ontlede mengsel is na een opslag gedurende de bovenvermelde periode eveneens de overeenkomstige heterocyclische thiolverbinding waarneembaar, zoals door 10 precisie-vloeistof chromatografie voor bepaalde ontledingen kan worden aangetoond.
De antibacteriële werkzaamheid van gelyofili-seerde preparaten daalt aanzienlijk ten opzichte van de aanhankelijke waarde, indien geen stabiliseermiddel wordt 15 toegevoegd.
Deze vormen van achteruitgang blijken te worden voorkomen of tot een minimum te worden beperkt door toevoeging van het stabiliseermiddel. .
Het stabiliseermiddel is opmerkelijk doeltref-20 fend, indien het stabiliseermiddel en het antibacteriële bestanddeel innig met elkaar in kontakt verkeren. Dit betek kent, dat een zeer beperkte stabilisering kan worden waargenomen, indien een gepoederd alkalimetaalzout van de verbinding met de formule 1 en het stabiliseermiddel in poeder-25 vorm mechanisch met elkaar worden gemengd.
Het verdient voor het bereiden van het stabiele gelyofiliseerde preparaat daarvan de voorkeur een gemengde waterige oplossing van het antibacteriëél werkzame bestanddeel en het stabiliseermiddel te bereiden en de oplossing 30 vervolgens af te koelen teneinde deze te bevriezen en aan een lyofilisering te onderworpen op een voor dit gebied op zichzelf bekende wijze.
‘De bovenvermelde'vereisten voor de vorming van de donkerblauwviolette kleur brengen impliciet mede dat 35 volgens de stand der techniek geen gegevens ter beschikking staan met betrekking tot het preventieve effekt van de uitvinding, omdat geen van dergelijke verbindingen, die aan . .
deze vereisten voldoen, uitgebreid zijn onderzocht en in de 8102943 -4- bekende literatuur vermeld.
Eveneens wordt geen melding gemaakt van het preventieve effekt van een suiker of een suikeralcohol op de decarboxylering van de fenylmalonyl-zijketen zelfs niet 5 op het gebied van de penicilline en cefalosporinen en de ontleding onder vorming.van een heterocyclische thiolver-binding op de plaats 3 van cefalosporihe- of 1-dethia-l-oxa-3-cefemverbindingen.
Gewoonlijk wordt het gelyofiliseerde preparaat 10 bereid door lyofilisering in een schotel, lyofilisering door verstuiving, lyofilisering in een buis en dergelijke ; gebruikelijke methoden door afkoeling van de gemengde oplossing tot temperaturen beneden 0, bijvoorbeeld -5 tot -80°C voor het bevriezen en daarna volgens drogen van het bevroren 15 materiaal onder sterk verminderde druk door sublimatie van t de watercomponent, die aanvankelijk als oplosmiddel in de oplossing aanwezig is, waarbij het beoogde stabiele preparaat van het geflyofiliseerde antibacteriële middel achterblijft.
De sublimatiewarmte kan worden gecompenseerd door milde 20 externe verwarming.
Een opmerkelijke preventie van de verkleuring kan worden waargenomen, indien het stabiliseermiddel wordt gebruikt in een hoeveelheid van 0,05 gew.deel of meer per gewichtsdeel van het antibacteriële zout. Voor het voorkomen 25 van de chemische ontleding wordt het antibacteriële zout per gewichtsdeel gemengd met 0,1-1 gew.deel van het stabili-seermiddel.
Een hoeveelheid van meer dan 1 gew.deel van het stabiliseermiddel per gewichtsdeel van het zout is eveneens 30 effektief bij het voorkomen van verkleuring maar bezit nadelige effekten öp de chemische stabiliteit, dat wil zeggen dat de chemische ontledingen van de zouten van het antibacteriële bestanddeel door dergelijke hoeveelheden moet worden vertraagd maar eerder begunstigd. Deze waarneming 35 wijst erop, dat het .effekt van het stabiliseermiddel op de kleurvorming blijkbaar berust op ander type werking dan die van de chemische stabilisering. ' .
' _ Zo worden in het algemeen goede resultaten 8102943 -5- bereikt/ indien de hoeveelheid van het toegevoegde stabili-seermiddel 0,1 tot 1 gew.deel per gewichtsdeel van het zout bedraagt.
. Een conserveerbaar gelyofiliseerd preparaat 5 volgens de uitvinding is van nut voor bijvoorbeeld de-intraveneuze of drompeltoediening, omdat het bijzonder goed oplosbaar dis in water en bereid kan worden als een steriel produkt. Het produkt is eveneens een geschikt materiaal om gedurende lange tijd aan mas te worden bewaard.
10 Het produkt wordt bij voorkeur in een hermetisch « met een stop afgesloten vat op een koude plaats, bijvoorbeeld bij een temperatuur beneden 10°C en beschermt tegen vocht en sterk licht bewaard, bij voorkeur onder een inert gas, bijvoorbeeld argon, stikstof, kooldioxide en dergelijke.
15 Het volgens de uitvinding onder steriele om- f standigheden bereide preparaat kan worden opgelost in een vloeistof voor injectie, bijvoorbeeld gedestilleerd water, een fysiologische zoutoplossing en dergelijke, die eventueel een samenwerkende stof, een gebruikelijk toevoegsel voor 20 injectie, analgeticum en dergelijke, kan bevatten, en intraveneus of intramusculair worden toegediend voor het bestrijden van een hiervoor gevoelige bacteriëninfektie.
Uit de bijgaande figuur 1 blijkt de veel betere stabiliteit van het preparaat van. het dinatriumzout van een 25 antibacteriële verbinding met de formule 1 (Ar = p-hydroxy-fenyl, Het = l-methyl-5-tetrazolyl) zoals volgens het voor-. schrift van voorbeeldlonder toepassing van mannitol als steriliseermiddel wordt bereid (open cirkel) in vergelijking met het overeenkomstige kontrolepreparaat, dat geen mannitol 30 bevat (gesloten cirkel).Daarbij is langs de ordinaat de resterende hoeveelheid van het zout van devverbinding met de formule 1 uitgezet in het percentage van de aanvankelijke waarde. Het percentage is ongeveer gelijk aan dat van de resterende antibacteriële werkzaamheid, uitgedrukt in het 35 percentage van de aanvankelijke werkzaamheid, .zoals naar .
schatting bepaald wordt uit de minimale remmingsconcentratie ' voor Escherichia coli 7437 tot 2 jaren bewaren bij 25°C.
81 0 2 9 4 3 ki-i9aanc^e fi9uur 2 blijkt de uitmuntende -6- chemische stabilisering van het preparaat, zoals volgens het voorschrift van voorbeeld I wordt bereid onder toepassing van mannitol als stabiliseermiddel (open cirkel) in vergelijking met het overeenkomstige kontroleprepafaat, dat geen 5 mannitol bevat (gesloten cirkel). Daarbij is langs de ordinaat de hoeveelheid van het decarboxyleringsprodukt in procenten uitgezet, die na een bewaren tot twee jaren bij 25°C kan worden gevonden maar aanvankelijk niet in het preparaat aanwezig was, zoals volgens de techniek van de 10 precisie-vloeistof ibhromatograirie kan worden bepaald. Het is zonder meer duidelijk, dat mannitol de afbraak, op significante wijze onderdrukt.
De volgende voorbeelden dienen ter toelichting van de uitvoeringsvormen van de uitvinding. De afkortingen 15 bezitten daarin de gebruikelijke betekenis. Het gehalte, uitgedrukte in procenten, van een verbinding wordt berekend uit de bepaling onder toepassing van de techniek voor de precisie-vloeistof chromatografie én vergeleken met de overeenkomstige aanvankelijke waarde.
20 Voorbeeld I
Een oplossing van 1,084 g van het dinatriumzout van de. verbinding met de formule 1 (Ar = p-h.ydroxyfenyl,
Het = l-metbyl-5-tetrazolyl) en 0,16 g mannitol in 3 ml gedestilleerd water voor injectie wordt ini. een buis gegoten 25 en bij -35°C bevroren. Vervolgens wordt het water door sublimatie onder sterk, verminderde druk. uit de bevroren massa verwijderd, waarbij een stabiel gelyofiliseerd buis-preparaat achterblijft.
Indien gedurende 4 weken bij 50°C bewaard, 30 vertoont een vergelijkend preparaat zonder mannitol een diepe grijs-violette of geelachtige kleurontwikkeling/ terwijl het op de bovenbeschreven wijze bereide stabiele preparaat niet verkleurd. Verder neemt de decarboxylerïng tot de· helft af en blijkt na 6 maanden bewaren bij 45°C 92,6% van 35 het dinatriumzout van de verbinding met de formule 1 te resteren in vergelijking met'84,5% in h.et vergeli.jkénde preparaat. Na deze periode wordt een nog tragere ontleding voor het gestabiliseerde preparaat waargenomen. Dit produkt 8102943 > -7- wordt in 5 gew.delen fysiologische zoutoplossing opgelost en tweemaal per dag intraveneus toegediend aan een patiënt, die lijdt aan een infectie in het bovenste gedeelte van het ademhalingskanaal, die veroorzaakt wordt door een.gevoelige 5 Staphylococcus aureus.
Voorbeeld II
Door de 0,16 g mannitol bij voorbeeld I te vervangen door 0,16 g xylitol of 0,16 g glucose wordt een soortgelijk voorkomen van de kleurontwikkeling, decarboxyle- ... 10 ring en ontleding waargenomen.
Voorbeeld III
Door de 0,16 g mannitol bij voorbeeld I te vervangen door 0,5 g inositol of 0,5 g fructose wordt een soortgelijk voorkomen van de kleurontwikkeling, deCarboxyle-15 ring en ontleding waargenomen. ~
Voorbeeld IV
Een oplossing van 1,08 g van het dinatriumzout van de yerbinding met de formule 1 (Ar = p-h.ydroxyfenyl,
Het = 1,3,4-thiadiazol-2-yl) en 0,16 g sorbitol in 3 ml 20 gedestilleerd water voor injectie wordt in een buis gebracht en door afkoeling bevroren. Vervolgens wordt het water door sublimatie onder sterk verminderde druk uit de bevroren massa verwijderd, waarbij een stabiel gelyofiliseerd buispreparaat . achterblijft.
25 Indien gedurende 4 weken bij 50°C bewaard, ont wikkelt een vergelijkend preparaat zonder sorbitol een diep grijs-violette en geelachtige kleur, terwijl op de bovenbeschreven wijze bereide stabiele, produkt een opmerkelijk. voorkomen van de kleuring vertoont. Verder neemt het 30 gehalte aan decarboxyleringsprodukt in aanzienlijke mate af zoals blijkt uit het achterblijven van 9.,0.% yan het dinatriumzout van de verbinding met de formula 1 in vergelijking met 84,5% in het vergelijkendé. preparaat na 6. maanden bewaren bij kamertemperatuur. Bij het bewaren gedurende een 35 langere periode blijkt slechts weinig verdere, ontleding op te treden.
Dit produkt wordt in 20 gew.delen fysiologische zoutoplossing opgelost en driemaal per dag intraveneus als 81 02 9 4 3 * -8- druppelinfuus toegediend aan een patient, die lijdt aan een infectie van het urinekanaal, die veroorzaakt wordt door gevoelige Pseudomonas auruginosa.
Voorbeeld V
5 Door de 0,16 g sorbitol bij voorbeeld IV te vervangen door 0,2 g fructose, 0,5 g xylitol of 0,15 g mannitol wordt een soortgelijk voorkomen van de kleurontwik-keling, decarboxylering en ontleding waargenomen.
Voorbeeld VI
10 Een oplossing van 1,09 g van het dynamische zout van de verbinding met de formule 1 (Ar = p-hydroxyfenyl, Het = 2-methyl-l,3,4-th.iadiazol-5-yll en 0,16 g glucose in 4 ml gedestilleerd water voor injectie wordt in een buis gebracht en door afkoeling bevroren. Het water, wordt daarna 15 door sublimatie onder sterk verminderde druk uit de bevroren / massa verwijderd, waarbij een stabiel gelyofiliseerd buis-preparaat achterblijft.
Indien gedurende 4 weken bij 50°C bewaard, ontt wikkelt een vergelijkend preparaat zonder glucose een diepe 20 grijs-violette kleur, terwijl bij het op de bovenbeschreven wijze bereide stabiele produkt de kleuring wordt onderdrukt.
Het gehalte aan decarboxyleringsprodukt blijkt af te nemen.
De stabiliteit van het geneesmiddel, uitgedrukt in de resterende hoeveelheid na 6 maanden, wordt verbeterd, voor het 25 stabiele preparaat wordt daarna geen verdere ontleding waargenomen.
Dit produkt wordt in 4 gew.delen fysiologische zoutoplossing opgelost, met lidocaine.-injectie gemengd en intramusculair aan een jong kind toegediend om het te 30 beschermen tegen infectie met gr ampo's it ieve of gramne gat leve bacteriën tijdens een chirurgische ingreep. '
'Voorbeeld VII
Door de 0,16 g glucose bij voorbeeld VI te vervangen door 0,3 g fructose, 0,3 g mannitol of 0,1 g manno-35 se wordt eenzelfde voorkomen van de kleurontwikkeling, decarboxylering en ontleding waargenomen.
Voorbeeld VIII _ 81 0 2 9 4 3 Een °ï>lossin3 van 9 van ^et dinatriumzout -9- van de verbinding met de formule 1 (Ar = 4-hydroxy-2-fluor-fenyl, Het = 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) en 30 g sorbitol in 250 ml gedestilleerd water voor injectie wordt in een lyofiliseringsschotel gebracht en door afkoeling bevroren.
5 Vervolgens wordt het water door sublimatie onder sterk verminderde druk uit de bevroren massa verwijderd, waarbij een stabiel gelyofiliseerd massapreparaat achterblijft.
Dit produkt vertoont eveneens de opmerkelijke stabiliteit tegen' kleurontwikkeling, decarboxylering en 10 ontleding zoals in het geval van voorbeeld IV. Dit produkt wordt in een met droog argon gevuld vat van 300 ml gebracht, dat met een stop hermetisch wordt afgesloten en gedurende 2 jaren op een donkere plaats bij 0°C wordt bewaard, gedurende welke periode slechts een zeer geringe achteruitgang 15 wordt waargenomen. Dit produkt kan weer in water worden opgelost voor het bereiden van injiceerbare oplossingen voor ' clinisch gebruik of voor het bereiden van gelyofiliseerde buispreparaten van verschillende afmeting.
Voorbeeld IX
20 Eenzelfde voorkomen van de kleurontwikkeling, decarboxylering en. ontleding wordt waargenomen door de 30 g sorbitol bij voorbeeld VIII te vervangen door 15 g glucose of 25 g mannitol.
Voorbeeld X
25 Op eenzelfde wijze als beschreven in de voor-' afgaande voorbeelden wordt een stabiel gelyofiliseerd preparaat van het dinatriumzout van de verbinding met de formule 1 (latamoxef). bereid onder toepassing van arabinose, dulci-tol, fructose, glucose, inositol, maltose, mannitol, mannose, 30 sorbitol, sorbose, xylitol of xylose als stabiliseermiddel waarvoor na een bewaren gedurende 5 maanden bij 40°C een significant voorkomen van de kleurontwikkeling wordt gevonden. Van de stabiliseermiddelen blijken arabinose, fructose, mannitol, sorbitol, sorbose, xylitol en xylose uitmuntend 35 te zijn. Maltose vertoonde een zwak preventief effekt. De onderstaande tabel geeft een opsomming van de suikers en suikeralcoholen, waardoor de,chemische afbraak!tot een mini-mun werd beperkt en het geneesmiddel tegen kleurvorming werd beschermd. 8102943 -10- r ft ' TABEL .
Resultaten van stabiliteitsproeven
No. Toevoegsel 5 maanden Di-Na- Decarboxy- Preventie (15% gew/gew bewaren zout van leringspro- van bij 40°C de verb, dukt (%) kleur- ' ______(%) __ vorming 1 dulcitol aanvankelijk 100,00 0,75 _ na ' _88,41 4,46 ' 2 inositol .aanvankelijk 100,00 0,83 , . , _na_ 91,34 4,31 .3 mannitol aanvankelijk 100,00 0,73 , , , __ na _ 89,62 3,82 +++ 4 sorbitol aanvankelijk 100,00 0,80 +++ :__ na_89,42 3,59 ______ 5 xylitol aanvankelijk 100,00 0,52 __ na 88,86 3,76 6 arabinose aanvankelijk 100,00 0,62 + na_ 90,59 2,98 ' 7 fructose aanvankelijk 100,00 0,52 _na _ 9 ï, 9 4 3,40_ 8 glucose aanvankelijk 100,00 0,63 , ___^_na _ 92,81 3,67 _ 9 maltose aanvankelijk 100,00 1,02 + _na _89,94 4,83 -__ 10 mannose 'aanvankelijk 100,00 0,66 __na_ 9'2,40 3,44 11 sorbose aanvankelijk 100,00 0,58 ______na 91,83 3,35_ +++ 12 xylose aanvankelijk 100,00 0,94 ' na ........ 90,98 3,17 + / geen . aanvankelijk 100,00 1,21 __(kontrole) na _ 87,12 5,69 ______
Opmerking: 1,. Gehalten (%) van het dinatriumzout en het de- carboxyleringsprodakt worden door precisie- vloeistof chromatografie bepaald.
2. In de kolom "Preventie van kleurvorming" is het effekt van het toegevoegde stabiliseermój'ddel als volgt aangegeven: +++ uitmuntend; >++ matig; + redelijk'; ~ slecht.
81 02 9 4 3
Claims (15)
1. Stabiel preparaat van gelyofiliseerd anti- bacterieel ^S-lactam, dat alkalimetaalzout van carboxy- ©<~arylaceetamido)-7<?<-raethoxy-3-heterocyclylthiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carbonzuur met de formule 1 (waarin
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het ken- . merk, dat de Ar-rest van het antibacteriële bestanddeel een p-hydroxyfenylgroep is, die eventueel gesubstitueerd is door halogeen, hydroxyl, alkoxy of alkyl, in het 15 bijzonder hydroxyfenyl of een halogeenhydroxyfenyl.
3. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de Het-rest van het antibacteriële bestanddeel een éénkernige heterocyclische 5- of 6-ring met 3 of 4-stik-stof-, zuurstof- en/of zwavelatomen of heteroatomen in de 20 ring is, die eventueel een C^_,- alkyl draagt, in het bijzonder een evehtueel door een alkylgroep gesubstitueerde tria-zolyl-, tetrazolyl- of thiadiazolylgroep.
4. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het alkalimetaalzout een lithium-,natrium- of 25 kaliumzout is.
5. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het antibacteriële bestanddeel een mengsel van één of meer typen van de zouten is.
5 Ar een p-hydroxyarylgroep en Het een eventueel door een alkylgroep gesubstitueerde heterocyclische rest voorstellen) als het antibacteriële bestanddeel en een suiker- of suikeralcoholverbinding' als stabiliseermiddel voor het beschermen van het antibacteriële bestanddeel in hoofdzaak tegen blauw- 10 kleuring bevat.
6. Preparaat volgens conclusie 1,. met het ken- 30 merk, dat de suikeralcoholverbinding 6 kool stof atomen omvat.
7. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de suikeralcoholverbinding mannitol is.
8. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de suikerverbinding een monosaccharide is.
9. Preparaat volgens conclusie 1, met het ken merk, dat het preparaat in een toestand verkeert, zoals verkregen wordt door lyofilisering van een gemengde waterige 8102943 - -12- oplossing van het antibacteriële bestanddeel en het stabili-seermiddel.
10. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk,· dat het 0,1-1 gew.deel van het stabiliseermiddel' 5 per gewichtsdeel van het antibacteriële bestanddeel bevat.
11. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 0,1-5 gew.delen, in het bijzonder 0,1-0,3 gew.delen, van het stabiliseermiddel per gew.deel van het antibacteriële bestanddeel bevat.
12. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het antibacteriële bestanddeel het dinatrium-zout van 7^-(^-p-hydroxyfenyl-oi'-carboxyaceêtamido)-7c^-methoxy- 3- (l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem- 4- carbonzuur is.
13. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het onder een inerte gasatmosfeer verkeert.
14. Werkwijze voor het beschermen van een ge-lyofiliseerd antibacterieel β-lactampreparaat, met het kenmerk, dat men als stabiliseermiddel een suiker- of suikeralcohol- 20 verbinding gebruikt.
15. Werkwijze volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat men een gemengde waterige oplossing van een alkalimetaalzout van 7/J-fc<'-carboxy-G’'f-arylaceetamido)-7o^~ methoxy-3-heterocyclilthiome.thyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4- 25 carbonzuur zoals gedefinieerd in conclusie I en het stabiliseermiddel bereidt, de oplossing door afkoeling tot een temperatuur beneden 0°C bevriest en het verkregen bevroren materiaal vervolgens lyofiliseert. 8102943
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8578980 | 1980-06-23 | ||
JP8578980A JPS5711909A (en) | 1980-06-23 | 1980-06-23 | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8102943A true NL8102943A (nl) | 1982-01-18 |
NL191777B NL191777B (nl) | 1996-04-01 |
NL191777C NL191777C (nl) | 1996-08-02 |
Family
ID=13868648
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8102943A NL191777C (nl) | 1980-06-23 | 1981-06-18 | Gelyofiliseerd farmaceutisch preparaat met anti-bacteriële werking. |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4418058A (nl) |
JP (1) | JPS5711909A (nl) |
KR (1) | KR840000693B1 (nl) |
AR (1) | AR230007A1 (nl) |
AT (1) | AT380790B (nl) |
AU (1) | AU541627B2 (nl) |
BE (1) | BE889351A (nl) |
BG (1) | BG37991A3 (nl) |
CA (1) | CA1164801A (nl) |
CH (1) | CH648210A5 (nl) |
CS (1) | CS221835B2 (nl) |
DD (1) | DD159879A5 (nl) |
DE (1) | DE3124592A1 (nl) |
DK (1) | DK158443C (nl) |
ES (1) | ES8203887A1 (nl) |
FI (1) | FI75490C (nl) |
FR (1) | FR2484835A1 (nl) |
GB (1) | GB2078737B (nl) |
GR (1) | GR75646B (nl) |
HU (1) | HU183494B (nl) |
IE (1) | IE51331B1 (nl) |
IL (1) | IL63136A (nl) |
IT (1) | IT1144812B (nl) |
NL (1) | NL191777C (nl) |
NO (1) | NO156036C (nl) |
NZ (1) | NZ197414A (nl) |
PT (1) | PT73239B (nl) |
RO (1) | RO82720B (nl) |
SE (1) | SE460702B (nl) |
YU (1) | YU44416B (nl) |
ZA (1) | ZA814203B (nl) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS597193A (ja) * | 1982-07-02 | 1984-01-14 | Shionogi & Co Ltd | マロニルメチル基の異性化方法 |
JPS6045514A (ja) * | 1983-08-22 | 1985-03-12 | Shionogi & Co Ltd | 安定な抗菌性凍結乾燥製剤 |
US4797388A (en) * | 1984-05-21 | 1989-01-10 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions with galactitol as carrier |
US4891391A (en) * | 1985-01-03 | 1990-01-02 | Morton Thiokol, Inc. | Compositions containing antimicrobial agents in combination with stabilizers |
US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
DE3801179A1 (de) * | 1988-01-18 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Stabilisierung von cephalosporinderivaten durch trocknung mit einem stabilisator sowie stabile zubereitungsformen mit cephalosporinderivaten |
AU2001271037A1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-30 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing dds compounds |
US7378408B2 (en) * | 2001-11-30 | 2008-05-27 | Pfizer Inc. | Methods of treatment and formulations of cephalosporin |
CA2906151A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
US20140274997A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin pharmaceutical compositions |
US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS532931B2 (nl) * | 1973-12-05 | 1978-02-01 | ||
US3928592A (en) * | 1974-02-22 | 1975-12-23 | Lilly Co Eli | Antibiotic pharmaceutical compositions |
US3993753A (en) * | 1974-08-26 | 1976-11-23 | American Home Products Corporation | Anhydrous ampicillin stabilization and resultant compositions |
GB1463563A (en) * | 1974-10-10 | 1977-02-02 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
JPS5151511A (en) * | 1974-10-25 | 1976-05-07 | Tooru Tatsuhara | Aminosanseizai no anteikaho |
US4180571A (en) * | 1976-03-25 | 1979-12-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
JPS532931A (en) * | 1976-06-30 | 1978-01-12 | Saraya Kk | Toilet bowl cleaning method |
NO774315L (no) * | 1976-12-17 | 1978-06-20 | Scherico Ltd | Fremgangsmaate ved fremstilling av antibiotiske formuleringer |
JPS53104722A (en) * | 1977-02-19 | 1978-09-12 | Tsumura Juntendo Kk | Production of powder for making herb medicine liquid agent |
CA1127450A (en) * | 1978-08-26 | 1982-07-13 | Gordon L. Mcglennon | Load multiplying mechanisms |
US4259485A (en) * | 1979-04-24 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Crystallization process |
-
1980
- 1980-06-23 JP JP8578980A patent/JPS5711909A/ja active Granted
-
1981
- 1981-06-12 US US06/272,895 patent/US4418058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-06-15 NZ NZ197414A patent/NZ197414A/en unknown
- 1981-06-17 GB GB8118684A patent/GB2078737B/en not_active Expired
- 1981-06-17 IE IE1347/81A patent/IE51331B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-18 NL NL8102943A patent/NL191777C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-06-19 FR FR8112087A patent/FR2484835A1/fr active Granted
- 1981-06-19 NO NO812090A patent/NO156036C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-06-21 IL IL63136A patent/IL63136A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 ES ES503283A patent/ES8203887A1/es not_active Expired
- 1981-06-22 SE SE8103904A patent/SE460702B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 FI FI811948A patent/FI75490C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 RO RO104646A patent/RO82720B/ro unknown
- 1981-06-22 ZA ZA814203A patent/ZA814203B/xx unknown
- 1981-06-22 PT PT73239A patent/PT73239B/pt unknown
- 1981-06-22 DK DK274981A patent/DK158443C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 IT IT67863/81A patent/IT1144812B/it active
- 1981-06-22 KR KR1019810002265A patent/KR840000693B1/ko active
- 1981-06-23 AT AT0278881A patent/AT380790B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 BE BE0/205190A patent/BE889351A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 HU HU811843A patent/HU183494B/hu unknown
- 1981-06-23 CH CH4151/81A patent/CH648210A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 DE DE19813124592 patent/DE3124592A1/de active Granted
- 1981-06-23 AU AU72097/81A patent/AU541627B2/en not_active Expired
- 1981-06-23 BG BG8152598A patent/BG37991A3/xx unknown
- 1981-06-23 CA CA000380462A patent/CA1164801A/en not_active Expired
- 1981-06-23 YU YU1573/81A patent/YU44416B/xx unknown
- 1981-06-23 DD DD81231057A patent/DD159879A5/de unknown
- 1981-06-23 CS CS814743A patent/CS221835B2/cs unknown
- 1981-06-23 GR GR65316A patent/GR75646B/el unknown
- 1981-06-23 AR AR285821A patent/AR230007A1/es active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8102943A (nl) | Stabiel gelyofiliseerd beta-lactam preparaat alsmede werkwijze voor het beschermen van gelyofiliseerde beta- -lactamen tegen kleurvorming. | |
BRPI0409450B1 (pt) | composições farmacêuticas, úteis para o tratamento ou controle de infecções bacterianas por administração parenteral, processos para a sua produção e respectivos usos | |
JPH0774162B2 (ja) | 水銀含有防腐剤を安定化した眼炎治療薬 | |
US20160199325A1 (en) | Injectable liquid paracetamol formulation | |
KR100253819B1 (ko) | 혈액 보존제 및 혈액 보존 방법 | |
JPH03193735A (ja) | グリコペプチド系抗生物質の安定化組成物 | |
FI83476B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en beredning av 7 -difluorometyltioacetamido-7 -metoxi-3-/1-(2 -hydroxialkyl)-1h-tetrazol-5-yl/tiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4 -karboxisyra. | |
KR950013760B1 (ko) | 세팔로스포린계 주사용 제제 | |
CA1293445C (en) | Cephalosporin injection | |
EP0021953B1 (fr) | Solutions aqueuses stables d'alloxane | |
SU1213973A3 (ru) | Способ стабилизации антибактериальной щелочнометаллической соли 7В-(а-карбокси-а-арилацетамидо)-7 @ -метоксил-3-гетероциклотиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
WO2023237485A1 (en) | Stable lyophilisates comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid | |
GB2167302A (en) | Stable lyophilized antibacterial preparations | |
PT92483B (pt) | Processo para a preparacao de solucoes aquosas de doxorubicina | |
JPH06166624A (ja) | 血液保存剤および血液保存方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20010618 |