HU183494B - Process for the stabilization of a pharmaceutical composition containing liophylized beta-lactam - Google Patents

Process for the stabilization of a pharmaceutical composition containing liophylized beta-lactam Download PDF

Info

Publication number
HU183494B
HU183494B HU811843A HU184381A HU183494B HU 183494 B HU183494 B HU 183494B HU 811843 A HU811843 A HU 811843A HU 184381 A HU184381 A HU 184381A HU 183494 B HU183494 B HU 183494B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
process according
stabilizer
weight
Prior art date
Application number
HU811843A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Eizo Hirai
Kazahiro Shima
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of HU183494B publication Critical patent/HU183494B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás stabilizált, liofilizált jö-laktám-antibiotikum készítmény előállítására, amelynek antibiotikum komponense az I általános képletű 7/?-(ír-karboxi-c-aril-acetamidoj-7a-metoxi-3-heterociklusos-tiometil-l-detia-l-oxa-í-cefém-4-karbonsav alkálifémsója, és stabilizálószeiként, elsősorban a kék elszíneződés megakadályozd: ára, valamely mono-vagy diszacharidot vagy cukorai koholt tartalmaz.
Az I általános képletben
Ar adott esetben halogénatommal szubsztituált p-hldroxi-fenil-csoportot és
Hét adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolil- vagy tiadiazolil-csoportot jelent.
Az I általános képletű vegyület alkálifémsóját tartalmazó liofilizált készítmény 2 havi, szcbahőmérsékleten, vagy 2 napi, 40 °C-on való tárolás után sötét ibolyakékre színeződik el. Ehhez a jelenséghez legalább egy ρ-hidroxi-aril-, egy oldallánc-karboxilát-, egy 7a-metoxi- és egy 3-heterociklusos tiometil-csoport jelenlétére van szükség. Néha a készítmény színe világos, és sárgássá válik. Ezenfelül ál alában megfigyelhető más bomlási folyamat is, például széndioxid lehasadása az oldallánc karboxilcsoportjáról, valamint a baktériumellenes hatás csők! enése.
Megállapítottuk, hogy a bomlás valamely monovagy diszacharid vagy 4—8 szénatomos eukoralkohol hozzáadásával megakadályozható.
Az alkálifémsó lítium-, nátrium- vagy káliumsó lehet; mono- vagy di-só vagy ezek keveri kei egyaránt lehetségesek.
Találmányunk szerint valamely cukor vagy cukoralkohol megakadályozza a fent említett elszíneződést. A cukoralkoholok általában 4—8 szénatomosak, elsősorban hat szénatomosak, ilyen például az arabit, dambonit, dulcit, mozit, mannit, ononit, pinit, kvercit, szeszkvit, szorbit, viburnit, xilit, cillohexánpcntoiok, stb. A cukoradalékok mono- vagy diszacharidok, mint például az allóz, altróz, arabinóz, fruktóz, galaktóz, glükóz, gülóz, idóz, laktóz, lixóz, maltóz, mannóz, ribóz, ribulóz, szedoheptuloz, szorbóz, szukróz, tagatóz, talóz, xilóz.
A felsorolt vegyületek közül fiziológiailag inaktív mannit a leghatásosabb és klinikailag legmegfelelőbb a kezelendő személyen jelentkező hatások elkerülése szempontjából. A glükóz például ugyanolyan hatásos, mint a mannit, de tápanyag, és növeli a vércukorszintet. Ezért a mannit előnyösebb a glükóznál.
Az I általános képletű vegyületek és sóik hatásos baktériumellenes szerek (Kokai 133 997/1977, 84987/1978, 19990/1979, 36287/1979 számú japán közzétett szabadalmi bejelentések.)
Az I általános képletű vegyületek alk ilisóként nehezen kristályosodnak, és tárolásra vagy klinikai alkalmazásra liofilizálják őket. Néhány heti tárolás után azonban, vagy gyorsító körülmények között, tartósan sötét ibolyaszínűvé válnak, néh t sárgásszürke szín kíséretében.
Megállapítottuk, hogy az oldallánc karboxilcsoportjáról széndioxid hasad le; ezt a megfelelő dekarboxilezett vegyület kimutatásával igazo tűk. A fent említett időszak alatt bomlásnak indul keverékből nagy pontosságú folyadékos kromatográ Iával a meg2 felelő heterociklusos tiolvegyületet is sikerült kimutatni.
A liofilizált készítmények baktériumellenes hatása a kezdeti értékről jelentősen csökken, ha nem adnak hozzájuk stabilizáló adalékot.
Találmányunk szerint a bomlás elkerülhető vagy minimumra csökkenthető a felsorolt stabilizátorok hozzáadásával.
A stabilizáló vegyület hatásossága akkor jelentős, ha a stabilizálószer és a baktériumellenes vegyület szoros kapcsolatban állnak egymással. Ez azt jelenti, hogy nagyon korlátozott stabilitás figyelhető meg, ha az I általános képletű vegyület porított alkálifémsóját és a porított stabilizálószert mechanikusan összekeverjük.
Ezért a stabil liofilizált készítményt előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a baktériumellenes vegyület és a stabilizálószer vizes oldatának elegyét fagypontig hűtjük, majd ismert módon liofilizáljuk.
A fentemlített sötét ibolyakék elszíneződés találmányunk szerinti megelőzési módját az ismert irodalmi adatok szerint eddig sem nem tanulmányozták, sem le nem írták.
Ugyanígy nincs utalás a cukornak vagy cukoralkoholnak a penicillin vagy cefalosporin fenil-malonil-oldallánc dekarboxileződését és az olyan bomlás megakadályozását illetően sem, amelynek során a cefalosporin 3-helyzetéböl vagy az 1 detia-l-oxa-3-cefém-vegyületekből heterociklusos tiolvegyület keletkezne.
A liofilizált készítményt általában tálcás, porlasztásos, am puliás vagy ezekhez hasonló, ismert módszerekkel állítjuk elő úgy, hogy az oldat elegyét 0 °C alatti hőmérsékleten, például —5——80 °C hőmérsékleten megfagyasztjuk, majd a fagyott anyag megszárítására nagyvákuumban szublimálással eltávolítjuk belőle az eredetileg benne lévő vizet; így a találmány szerinti stabilizált, liofilizált baktériumellenes hatású készítményt kapjuk. A szublimációs hő enyhe külső hűtéssel megelőzhető ellensúlyozható.
Az elszíneződés jelentős mértékben megelőzhető, ha a baktériumellenes só 1 s%-ára számítva 0,05 s% vagy ennél több stabilizálószert használunk. A kémiai bomlás megelőzésére ls% baktériumellenes szert 0,1—1 s°7o stabilizátorral keverünk.
s%-nál több stabilizálószer alkalmazása ugyancsak megakadályozza az elszíneződést, a kémiai stabilitásra viszont ellenkező értelemben hat, ugyanis nem késlelteti, hanem előmozdítja a baktériumellenes só vegyi bomlását. Ez a megfigyelés arra mutat, hogy a stabilizálószernek az elszíneződésre, illetve a kémiai stabilitásra gyakorolt hatása eltérő jellegű folyamatokra alapszik.
Ennek megfelelően jó eredmények érhetők el 0,1—1 s% mennyiségű stabilízálószer-adalékkai.
A találmány szerinti tartósított, liofilizált készítmény például intravénás vagy cseppinfúziós beadásra alkalmas, mivel vízben nagyon jól oldódik, és steril termékké dolgozható fel. Ugyancsak alkalmas nagy mennyiségben, hosszú ideig való tárolásra.
A terméket előnyösen jól ledugaszolt tartályban, hűvös helyen, például 10 °C alatti hőmérsékleten, nedvességtől vagy erős fénytől elzárva tároljuk, előnyösen közömbös gáz, például argon, nitrogén, széndioxid alatt.
A találmány szerinti steril körülmények között előállított készítményt injekciós célra alkalmas folyadékban, például desztillált vízben, fiziológiai sóoldatban oldhatjuk, amely kívánt esetben valamely más hatóanyagot, szokásos injekciós adalékot, fájdalomcsillapítót stb. is tartalmazhat, és a baktériumos fertőzés leküzdésére intravénásán vagy intramuszkulárisan adhatjuk be.
Az 1. ábra az I általános képletű baktériumellenes vegyület dinátriumsója (Ar — p-hidroxi-fenil. Hét — l-metil-5-tetrazoliI) stabilizálószerként mannittal készült keverékének (készült az 1. példában leírtak szerint) kiváló stabilitását mutatja, összehasonlítva a mannit nélküli kontrollanyag stabilitásával. Az ordináta-tengelyen az antibiotikumsó maradékát tüntettük fel az eredeti mennyiség %-ában. A %-os érték nagyjából megfelel a kezdeti baktériumellenes hatás %-ában kifejezett hatásnak; ezeket az értékeket az Escherichia coli 7437-tel szembeni minimális gátlási koncentrációból határoztuk meg 25 °C-on 2 évig tartó tárolás alatt.
A 2. ábra az 1. példa szerint készült termék kémiai stabilitását ábrázolja (stabilizátor: mannit) a mannit nélküli összehasonlító mintáéhoz képest. Az ordinátatengelyen a 2 évig, 25 °C-on tartó tárolás utáni dekarboxileződött termék tartalom %-os mennyiségét jeleztük, a nagy pontosságú folyadék kromatográfiás vizsgálataink szerint ez a termék eredetileg nem volt kimutatható a készítményben. Látható, hogy a mannit jelentékeny mértékben akadályozta a bomlást.
A következő példák a találmány megvalósítását mutatják be. A rövidítések jelentése a szokásos. A vegyület százalékos mennyiségét nagyteljesítményű folyadék kromatográfiával határoztuk meg, és a megfelelő kezdeti értékre vonatkoztattuk.
színképződés, dekarboxileződés és bomlás hasonló gátlását észleljük.
3. példa
Az 1. példa szerint j árunk el, de a 0,16 g mannit helyett 0,5 g inozitot vagy 0,5 g fruktózt hozzáadva, a színképződés, dekarboxileződés és bomlás hasonló gátlását észleljük.
4. példa
1,08 g I általános képletű vegyület dinátriumsója (Ar — p-hidroxi-fenil, Hét = 1,3,4,-tiadiazol-2-il) és 0,16 g szorbit 3 ml injekciós célra alkalmas desztillált vízzel készült oldatát ampullában megfagyasztjuk, majd nagyvákuumban kiűzzük belőle a vizet, és így stabil, liofilizált készítményt kapunk.
A szorbit nélküli összehasonlító készítmény 4 heti, 50 °C-on való tárolás után mély szürkéslila és sárgás színűvé válik, míg a fenti módon készült stabilizált termék mentes marad az elszíneződéstől. Ezenfelül jelentősen csökken a dekarboxileződött termék mennyisége is; az I általános képletű vegyület dinátriumsójának mennyisége a stabilizált készítményben 90%, míg az összehasonlító készítményben 84,5%, szobahőmérsékleten, 6 hónapon át való tárolás után. Hosszabb időn át való tárolás esetén csak csekély további bomlás észlelhető.
A terméket 20 s% fiziológiai sóoldatban feloldva naponta három alkalommal intravénás cseppinfúzióval adtuk be egy Pseudomonas aeruginosa okozta húgyúti fertőzésben szenvedő betegnek.
1. példa
1,084 g I általános képletű vegyület (Ar — p-hidroxi-fenil, Hét — l-metil-5-tetrazolil) dinátriumsója és 0,16 g mannit 3 ml injekciós célra alkalmas desztillált vízzel készült oldatát ampullába töltve —35 °C-on megfagyasztjuk, majd a vizet nagyvákuumban szublimáljuk; stabil liofilizált készítmény marad vissza.
hétig 50 °C-on tartva, a mannit nélküli összehasonlító minta mély ibolyaszürke vagy sárgás színűvé válik, míg a stabilizált termék színtelen marad. Ezenfelül a dekarboxileződés felére csökken, a maradék I általános képletű vegyület mennyisége 92,6%, a hat havi, 45 °C-on végrehajtott tárolás után az összehasonlító készítményben talált 84,5%-hoz képest. Ez idő elteltével a stabilizált készítményben csak lassabb bomlás figyelhető meg. A terméket öt súly% fiziológiás sóoldatban feloldottuk, és naponta kétszer intravénásán adtuk be egy Staphylococcus aureus okozta felső légzőszervi megbetegedésben szenvedő betegnek.
2. példa
Az 1. példa szerint járunk el, de a 0,16 g mannit helyett 0,16 g xilitet vagy 0,16 g glükózt hozzáadva, a
5. példa
A 4. példa szerint járunk el, de a 0,16 g szorbit helyett 0,2 g fruktózt, 0,5 g xilitet vagy 0,15 g mannitot alkalmazunk; a színképződés, dekarboxileződés és bomlás gátlása hasonló.
6. példa
1,09 g I általános képletű vegyület dinátriumsója (Ar — p-hidroxi-fenil, Hét — 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il) és 0,16 g glükóz 4 ml injekciós célra alkalmas desztillált vízzel készült oldatát ampullában megfagyasztjuk, majd a vizet nagyvákuumban szublimáljuk, és így stabil liofilizált készítményt kapunk.
hétig, 50 °C-on tárolva a glükózt nem tartalmazó összehasonlító anyag mély szürkéslilára színeződik el, míg a fenti módon készült stabilizált termék nem színeződik el. Jelentősen csökken a dekarboxileződött termék mennyisége. A hat hónap múlva talált változatlan vegy ületmennyi seggel jellemezhető termékstabilitás javult, a stabilizált készítmény további bomlása nem észlelhető.
A terméket négy súlyrész fiziológiás sóoldatban oldottuk, lidokain injekciós készítménnyel kevertük össze, és intramuszkulárisan adtuk be sebészeti műtéten áteső kisgyereknek, Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumos fertőzés megelőzésére.
7. példa
9. példa
A 6. példa szerint járunk el, de a O,lí g glükóz helyett 0,3 g fruktózt, 0,3 g mannitot vagy 0,1 g mannózt adunk a készítményhez; a színképződés, dekarboxileződés és bomlás az előbbihez hasonló.
8. példa
100 g I általános képletű vegyület dinátriumsója (Ar — 4-hídroxi-2-fluor-fenil, Hét — ?.-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il) lés 30 g szorbit 250 ml it jekciós célra alkalmas desztillált vízzel készült oldalát liofilizáló tálcán megfagyásig hűtjük, majd a vizet nagyvákuumban szublimáljuk; a maradék a készítmény liofilizált stabil tömege.
Ez a termék a 4. példában leírthoz hasonló figyelemreméltó stabilitást mutat elszíneződéssel, dekarboxileződéssel és bomlással szemben.
A terméket száraz argonnal töltött 300 ml-es tartályba töltöttük, szorosan lezártuk, és két éven át 0 °C-on tartottuk sötét helyen; ez alatt az idő alatt nagyon csekély bomlást észleltünk. A tárolt anyag vízben újraoldható klinikai célra alkalmas injekciós oldatok vagy különböző nagyságú liofilizált ampullás készítmények előállítására.
A 8. példa szerint eljárva, de 30 g szorbit helyett 15 g glükózt vagy 25 g mannitot használva, az elszínező5 dés, dekarboxileződés és bomlás hasonló alakulása figyelhető ineg.
10. példa
Az előző példákban leírtakhoz hasonló módon eljárva, az I általános képletű vegyület dinátriumsójá15 nak (latamoxef) stabil liofilizált készítményeit állítjuk elő arabinózt, dulcitot, fruktózt, glükózt, inozitot, maltózt, mannitot, mannózt, szorbitot, szorbózt, xilitet vagy xilózt használva stabilizálószerként; mindezekkel 5 hónapig, 40 °C-on való tárolás alatt jelentős 20 mértékben megakadályoztuk az elszíneződést. Az adalékok közül kiváló hatásúak az arabinoz, a fruktóz, a mannit, a szorbit, a szorbóz, a xilit és a xilóz. A maltóz gátló-stabilizáló hatása sokkal kisebb. Az 1. táblázat szerint a felsorolt cukrok és cukoralkoholok 25 minimálisra csökkentik a kémiai bomlást és a készítményt megóvják az elszíneződéstől.
1. táblázat: A stabilitási vizsgálatok eredményei
Minta száma Adalék (15 s%/s) 5 havi, 40 °C-on való tárolás után I. általános képletű vegyület dinátriumsója (%) Dekarboxileződött vegyület (%) Elszíneződés gátlása
1. dulcit eredeti érték tároláí után 100,00 88,41 0,75 4,46
2. inozit eredeti érték tároláí után 100,00 91,34 0,83 4,31 * *
3. mannit eredeti érték tároláí után 100,00 89,62 0,73 3,82 * * *
4. szorbit eredeti érték tárolás után 100,00 89,42 0,80 3,59 ;k -k
5. xilit eredeti érték tároláí után 100,00 88,86 0,52 3,76 ík ik *
6. arabinóz eredeti érték tároláí után 100,00 90,59 0,62 2,98 sk <k
7. fruktóz eredeti érték tárolá: után 100,00 9Í,94 0,52 . 3,40 íjí 5$í Sjí
8. glükóz eredeti érték tároláí után 100,00 92,81 0,63 3,67 * *
9. maltóz eredeti érték tárolá:. után 100,00 89,94 1,02 4,83 */-
10. mannóz eredeti érték tárolá:. után 100,00 92,40 0,66 3,44 * *
11. szorbóz eredeti érték tárolá:. után 100,00 91,83 0,58 3,35 * :k £
12. xilóz eredeti érték tárolá:; után 100.00 90,98 0,94 3,17 ·% £
— (kontroll) eredeti érték tárolá:; után 100,00 87,12 1,21 5,69
A dinátriumsó és a dekarboxileződött termék %-ts mennyiségét nagyteljesítményű folyadék kromotográfiával határoztuk meg. Az „Elszíneződés gátlása” oszlopban a stabilizáló ;zer-adalék hatása a következő:
* ΐ * kiváló * * mérsékelt * /— kielégítő — elégtelen.
113494

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás baktériumellenes hatású, liofilizált/Maktáni gyógyszerkészítmény stabilizálására azzal jellemezve, hogy a baktériumellenes hatású I általános képletű 7/?-(cr-karboxi-«-aril-acetamido)-7a-metoxi-3-heterociklusos tiometil-1 -detia-1 -oxa-3-cefém-4-karbonsav alkálifémsójához — ebben a képletben
    Ar adott esetben halogénatommal szubsztituált p-hidroxi-fenilcsoportot és 11
    Hét adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolil- vagy tiadiazolilcsoportot jelent — stabilizálószerként valamely monovagy diszacliaridot vagy 4—8 szénatomos cukoralkoholt adunk a baktériumellenes szer 1 1 súlyrészére számítva 0,1—1 súlyrész mennyiségben, majd vizes oldatuk elegyét 0 °C alatti hőmérsékleten megfagyasztjuk és liofilizáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 2 módja azzal jellemezve, hogy 1 súlyrész I általános képletű vegyületet 0,1-0,5 súlyrész mono- vagy diszachariddal, illetve cukoralkohollal keverünk össze.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy 1 súlyrész I általános képletű vegyületet 0,1—0,3 súlyrész mono- vagy diszachariddal, illetve cukoralkohollal keverünk össze.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az I általános képletű vegyület alkálifémsójaként lítium-, kálium- vagy nátriumsóját alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy I általános képletű vegyületként 7/?-[a-(p-hidroxi-fenil)-a-karboxi-acetamidoj-7a-metoxi-3-[(l-metil-5-tetrazolil)-tiometil]-l-de*ia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-dinátriumsót alkalmazunk.
  6. 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hegy stabilizálószerként hat szénatomos cukoralkoholt alkalmazunk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy mannitot alkalmazunk.
  8. 8 Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy stabilízálószerként monoszaeharidot alkalmazunk.
    2 eb ábra
HU811843A 1980-06-23 1981-06-23 Process for the stabilization of a pharmaceutical composition containing liophylized beta-lactam HU183494B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8578980A JPS5711909A (en) 1980-06-23 1980-06-23 Stable freeze-dried preparation of beta-lactam

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183494B true HU183494B (en) 1984-05-28

Family

ID=13868648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU811843A HU183494B (en) 1980-06-23 1981-06-23 Process for the stabilization of a pharmaceutical composition containing liophylized beta-lactam

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4418058A (hu)
JP (1) JPS5711909A (hu)
KR (1) KR840000693B1 (hu)
AR (1) AR230007A1 (hu)
AT (1) AT380790B (hu)
AU (1) AU541627B2 (hu)
BE (1) BE889351A (hu)
BG (1) BG37991A3 (hu)
CA (1) CA1164801A (hu)
CH (1) CH648210A5 (hu)
CS (1) CS221835B2 (hu)
DD (1) DD159879A5 (hu)
DE (1) DE3124592A1 (hu)
DK (1) DK158443C (hu)
ES (1) ES8203887A1 (hu)
FI (1) FI75490C (hu)
FR (1) FR2484835A1 (hu)
GB (1) GB2078737B (hu)
GR (1) GR75646B (hu)
HU (1) HU183494B (hu)
IE (1) IE51331B1 (hu)
IL (1) IL63136A (hu)
IT (1) IT1144812B (hu)
NL (1) NL191777C (hu)
NO (1) NO156036C (hu)
NZ (1) NZ197414A (hu)
PT (1) PT73239B (hu)
RO (1) RO82720B (hu)
SE (1) SE460702B (hu)
YU (1) YU44416B (hu)
ZA (1) ZA814203B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS597193A (ja) * 1982-07-02 1984-01-14 Shionogi & Co Ltd マロニルメチル基の異性化方法
JPS6045514A (ja) * 1983-08-22 1985-03-12 Shionogi & Co Ltd 安定な抗菌性凍結乾燥製剤
US4797388A (en) * 1984-05-21 1989-01-10 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions with galactitol as carrier
US4891391A (en) * 1985-01-03 1990-01-02 Morton Thiokol, Inc. Compositions containing antimicrobial agents in combination with stabilizers
US4816568A (en) * 1986-05-16 1989-03-28 International Minerals & Chemical Corp. Stabilization of growth hormones
DE3801179A1 (de) * 1988-01-18 1989-07-27 Hoechst Ag Stabilisierung von cephalosporinderivaten durch trocknung mit einem stabilisator sowie stabile zubereitungsformen mit cephalosporinderivaten
CA2415922A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions containing dds compound
US7378408B2 (en) * 2001-11-30 2008-05-27 Pfizer Inc. Methods of treatment and formulations of cephalosporin
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
NZ700372A (en) 2013-03-15 2016-01-29 Merck Sharp & Dohme Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274997A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin pharmaceutical compositions
EP3043797B1 (en) 2013-09-09 2020-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS532931B2 (hu) * 1973-12-05 1978-02-01
US3928592A (en) * 1974-02-22 1975-12-23 Lilly Co Eli Antibiotic pharmaceutical compositions
US3993753A (en) * 1974-08-26 1976-11-23 American Home Products Corporation Anhydrous ampicillin stabilization and resultant compositions
GB1463563A (en) * 1974-10-10 1977-02-02 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions
JPS5151511A (en) * 1974-10-25 1976-05-07 Tooru Tatsuhara Aminosanseizai no anteikaho
US4180571A (en) * 1976-03-25 1979-12-25 Shionogi & Co., Ltd. Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins
JPS532931A (en) * 1976-06-30 1978-01-12 Saraya Kk Toilet bowl cleaning method
FI773796A (fi) * 1976-12-17 1978-06-18 Leitzinger Oy Foerfarande foer framstaellning av antibiotisk blandning
JPS53104722A (en) * 1977-02-19 1978-09-12 Tsumura Juntendo Kk Production of powder for making herb medicine liquid agent
CA1127450A (en) * 1978-08-26 1982-07-13 Gordon L. Mcglennon Load multiplying mechanisms
US4259485A (en) * 1979-04-24 1981-03-31 Eli Lilly And Company Crystallization process

Also Published As

Publication number Publication date
SE8103904L (sv) 1981-12-24
DK158443B (da) 1990-05-21
RO82720B (ro) 1984-07-30
IT8167863A0 (it) 1981-06-22
NL8102943A (nl) 1982-01-18
FR2484835A1 (fr) 1981-12-24
NL191777C (nl) 1996-08-02
ES503283A0 (es) 1982-04-01
DK158443C (da) 1990-10-08
DK274981A (da) 1981-12-24
DE3124592A1 (de) 1982-02-11
AU541627B2 (en) 1985-01-17
IE51331B1 (en) 1986-12-10
GR75646B (hu) 1984-08-02
FI75490C (fi) 1988-07-11
CS221835B2 (en) 1983-04-29
ATA278881A (de) 1985-12-15
NO812090L (no) 1981-12-28
GB2078737B (en) 1984-03-14
YU44416B (en) 1990-08-31
ES8203887A1 (es) 1982-04-01
SE460702B (sv) 1989-11-13
NZ197414A (en) 1984-10-19
NO156036C (no) 1987-07-15
JPS6364405B2 (hu) 1988-12-12
IE811347L (en) 1981-12-23
BG37991A3 (en) 1985-09-16
JPS5711909A (en) 1982-01-21
NO156036B (no) 1987-04-06
FI811948L (fi) 1981-12-24
AT380790B (de) 1986-07-10
CH648210A5 (de) 1985-03-15
IL63136A (en) 1984-07-31
FI75490B (fi) 1988-03-31
ZA814203B (en) 1982-09-29
IT1144812B (it) 1986-10-29
KR830005848A (ko) 1983-09-14
IL63136A0 (en) 1981-09-13
PT73239A (en) 1981-07-01
RO82720A (ro) 1984-05-23
DD159879A5 (de) 1983-04-13
AR230007A1 (es) 1984-02-29
CA1164801A (en) 1984-04-03
KR840000693B1 (ko) 1984-05-21
NL191777B (nl) 1996-04-01
US4418058A (en) 1983-11-29
BE889351A (fr) 1981-10-16
DE3124592C2 (hu) 1990-12-20
AU7209781A (en) 1983-01-06
PT73239B (en) 1982-07-22
GB2078737A (en) 1982-01-13
FR2484835B1 (hu) 1983-07-01
YU157381A (en) 1984-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU183494B (en) Process for the stabilization of a pharmaceutical composition containing liophylized beta-lactam
JP4689959B2 (ja) セファロスポリン化合物を含む処方物ならびにイヌおよびネコにおける細菌感染の治療におけるその使用
JP3576180B2 (ja) 改良イフォスファミド凍結乾燥組成物
CZ2002291A3 (cs) Farmaceuticky stabilní přípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci
EP0134568B1 (en) Stable antibacterial lyophilizates
KR950013760B1 (ko) 세팔로스포린계 주사용 제제
US3928592A (en) Antibiotic pharmaceutical compositions
SK76499A3 (en) Pharmaceutical compositions for lyophilisation
EP0386668A2 (en) Lyophilized dihydrochloride of 7-[alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-alpha-(Z)-methoxyiminoacetamido)-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)-methyl]-3-cephem-4-carboxylate
SU1213973A3 (ru) Способ стабилизации антибактериальной щелочнометаллической соли 7В-(а-карбокси-а-арилацетамидо)-7 @ -метоксил-3-гетероциклотиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты
JPS5936616A (ja) セフアロスポリン誘導体の安定な医薬組成物
HU199288B (en) Process for producing synergetic pharmaceutical composition of antibacterial activity
HU197985B (en) Method for producing antibacterial lyophilized preparation
JPH0522688B2 (hu)
KR800000604B1 (ko) 비경구용 0-포밀세파만돌 나트륨염제제의 제조방법
JPS6049602B2 (ja) 抗菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628