CN1119531A - 可稳定贮存且易溶于水的注射用头孢菌素组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了用于制备注射剂并含Cefditoren即下式头孢菌素的稳定贮存且易溶于水的组合物，该组合物包括Cefditoren或其无毒盐与一定比例的精氨酸和/或赖氨酸和/或其无毒盐的物理混合物。该Cefditoren新组合物可长期贮存而不褪色，无不需要的抗菌活性降低，该组合物可快速而完全地溶于水。

Description

可稳定贮存且易溶于水的注射用 头孢菌素组合物
本发明涉及新的可稳定贮存且易溶于水的含通称为Cefditoren的头孢菌素作为活性成份的组合物，通过将其溶于水可将其用于制备注射剂，即可注射水溶液，其可有效用于药物领域。本发明也包括该头孢菌素即Cefditoren与精氨酸和/或赖氨酸以冻干制剂形式的粉末混合物。
下式(I)表示的头孢菌素即(6R，7R)—7—[(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—甲氧基—亚氨基乙酰氨基]—3—[(Z)—2—(4—甲基噻唑—5—基)乙烯基]—8—氧代—5—噻—1—氮杂双环[4.2.0]辛—2—烯—2—羧酸通称为“Cefditoren”，通用名，在US专利4,839,350，日本专利1698887(日本专利公开“Kokoku”号Hei-3-64503，1991年10月7日公开)和欧洲专利0175610中也被命名为7—[甲氧基亚氨基—2—(2—氨基噻唑—4—基)乙酰氨基]—3—[2—(4—甲基噻唑—5—基)乙烯基]—3—头孢烯—4—羧酸。上面式(I)的头孢菌素或其可药用盐对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抗菌谱，并尤其对金黄色葡萄球菌，肺炎克雷白氏杆菌和流感嗜血杆菌可表现出高抗菌活性，因此有希望用作注射剂。
同时，已知某些酸性头孢菌素的精氨酸盐或赖氨酸盐可配制成基本上无痛的肌内或皮下注射的制剂(US专利3,984,403)，可以制备含某种头孢菌素及乳糖，柠檬酸，精氨酸和氯化钠的稳定制剂(U.S专利5,254,545)，7—[α—(2—氨基噻唑—4—基)—α—(Z)—甲氧基亚氨基乙酰氨基]—3—[(1—甲基—1—吡咯烷基)甲基]—3—头孢烯—4—羧酸盐的几种结晶和温度稳定的酸加成盐可与起缓冲剂作用的赖氨酸和/或精氨酸一起配制成物理混合物形式，该混合物可用水稀释成可注射制剂(美国专利号4,910,301；4,994,451和5,244,891，和1990年1月12号公开的日本专利申请首次出版“Kokai”号Hei—2—9885)。当Cefditoren于室温干燥空气中长时间贮存时，它未达到完全满意的储藏稳定程度。因此当Cefditoren于室温在干燥空气或氮气下贮存长时间时，它可能表现出，如此低的贮存稳定性以致于它可能从起初的暗黄色褪色成黄色，使外观颜色有所改变，而且可能分解而表现出不需要的抗菌活性降低。Cefditoren本身于室温下在水中具有低溶解度，大量的Cefditoren不能完全溶于水，所以难于制备含医学有效浓度Cefditoren的清澈水溶液。
在制备含可溶于水的Cefditoren或其可药用盐而仅用于组成含该头孢菌素的可注射水溶液的可注射制剂的努力中，我们，本发明发明人，做了许多实验，其中Cefditoren或其可药用盐单独溶于水，不加入任何对头孢菌素的稳定剂，通过加入0.1N氢氧化钠水溶液或0.1N盐酸水溶液将所得水溶液pH值调到6.0～7.5，然后冻干得到粉末制剂，当用作可注射水溶液时，它将被溶于一定体积的注射级水中，它可以称为“使用时溶解的可注射粉末制剂”，且其中所得粉末制剂于室温在干燥空气中贮存很长时间。已观察发现上述粉末制剂贮存后褪色成黄色，并分解，与贮存前粉末制剂的最初抗菌效能相比，表现出其抗菌效能降低，且当上面制备的粉末制剂于室温下在贮存前和后做溶于水试验时，可能保留少量不溶于水的物质。这样，现在我们发现为了保证能安全并满意地以医院可用的可注射粉末制剂形成利用Cefditoren或其可药用盐，将与市售Cefditoren的注射剂混合的Cefditoren或其可药用盐的贮存稳定性需要通过想出新办法尽可能多地提高以改变含Cefditoren的可注射粉末制剂的组合物或配制剂。
因此，本发明的目的是提供一种含Cefditoren或其盐的新的贮存稳定且易溶于水的组合物，其以粉末制剂形式供给以便由医院医学领域专家通过将其溶于水而配成可注射水溶液。本发明的另一目的是提供一种提高存在于含该头孢菌素的粉末组合物的Cefditoren或其盐的贮存稳定性的新方法。
本发明发明人就提供含Cedfitoren或其可药用盐作为活性成份的新的，稳定贮存且易溶于水的粉末组合物进行了大量研究，其以所谓的“使用时溶解的可注射粉末制剂”形式供给，并可由医院专家很容易地溶于注射级水，组成Cefditoren或其盐的可注射水溶液。结果，本发明人现在发现，Cefditoren或其可药用盐与至少一种精氨酸，赖氨酸或其可药用酸加成盐以1份重Cefiditoren或其盐对0.1份或更多重的精氨酸或对0.2份重赖氨酸的量或比例物理及密切混合时，所得的Cefditoren或其盐与精氨酸和/或赖氨酸(或它们的可药用酸加成盐)的物理混合物能表现出提高的贮存稳定性，这样该物理混合物不引起或基本上不引起褪色，且基本上不分解，也表现于室温下该物理混合物在其贮存前和后可快而完全地溶于水。基于这些发现，完成本发明。
因此，本发明一方面提供了用于制备注射剂并包括下式(I)表示的头孢菌素即(6R，7R)—7—[(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—甲氧基—亚氨基乙酰氨基]—3—[(Z)—2—(4—甲基噻唑—5—基)乙烯基]—8—氧代—5—噻—1—氮杂环[4.2.0]辛—2—烯—2—羧酸或其可药用盐作为活性成份的可稳定贮存且易溶于水的组合物
Figure A9510868600071
且它能在室温下长期贮存而不引起实质上的变色，不涉及式(I)头孢菌素实质上的分解，该组合物包括式(I)的头孢菌素或其可药用盐与至少一种精氨酸，赖氨酸或其可药用盐的物理混合物，且其中存在于该混合物中的精氨酸，赖氨酸或其可药用盐的量对于在室温下在组合物长期贮存过程中防止式(I)化合物或其盐腿色和实质性分解是有效的，在该组合物于室温贮存之前或之后也使整个组合物于室温下完全溶于水。
按照本发明的第一方面，在含Cefditoren或其盐的可稳定贮存且易溶于水的混合物中，以特定比例掺入该组合物中的精氨酸和/或赖氨酸和/或其可药用酸加成盐据认为不仅能出人意料地对Cefditoren起稳定剂作用，防止在贮存过程中分解，而且也能起抑制剂作用，在Cefditoren贮存过程中防止Cefditoren褪色到不需要的程度。除此之外，存在于本发明组合物中的精氨酸成份和/或赖氨酸成份能帮助或使得Cefditoren成份在混合物贮存之前和之后快速且完全地溶于水。
可使用和掺入本发明组合物的Cefditoren的可药用盐可以包括Cefditoren与可药用碱金属如钠或钾，可药用碱土金属和钙或镁；或铵阴离子形成的盐(羧酸盐)，Cefditoren与可药用有机碱如三甲胺，三乙胺，吡啶或二环己基胺的碱加成盐，以及Cefditoren与可药用有机酸如甲酸，乙酸，马来酸，酒石酸，对甲本磺酸或类似物，或可药用无机酸如盐酸，硫酸或磷酸形成的酸加成盐；以及与氨基酸如精氨酸，天冬氨酸、或谷氨酸形成的酸加成盐。
在本发明组合物中可使用和掺入的精氨酸和赖氨酸每个可以是D—异构体，或L—异构体或DL—化合物(即，外消旋混合物)。精氨酸和赖氨酸可用作其可药用(无毒)盐，包括其与可药用无机酸如盐酸，硫酸或磷酸的酸加成盐。
掺入本发明组合物中的精氨酸或赖氨酸的量或比例必需是这样的，即以重量计每1份Cefditoren或其可药用盐存在0.1份或更多精氨酸或0.2份或更多赖氨酸。然而，对掺入本发明组合物中的精氨酸或赖氨酸的量或比例的上限无严格限制。
当每份重Cefditoren或其盐精氨酸的量低于0.1份重时，或当存在于本发明组合物中的每1份重Cefditoren或其盐赖氨酸量低于0.2份重时，不能达到精氨酸或赖氨酸的预想效果，即在组合物贮存过程中精氨酸或赖氨酸组份不能有效地起作用而使本发明的组合物稳定贮存到足够的程度，在组合物贮存之前或之后也不能使全部组合物完全而容易地溶于水。因此，相对于存在其中的Cefditoren或其盐这种含不足量或比例的精氨酸或赖氨酸可能在贮存后褪色成要不得的浅黄色，并伴随着Cefditoren组份分解，也不能完全而快速地溶于水，这种贮存后褪色黄色的组合物与贮存前组合物的抗菌活性初值相比表现出不需的抗菌活性降低，也不能完全溶解在水中，并保留一些甚至在剧烈搅拌下也不溶于水的固体物质。
因此，对于本发明的组合物，就精氨酸，赖氨酸或其盐溶于水而言，掺入该组合物中精氨酸或赖氨酸的量或比例选在所需范围内是适当的。正常情况下，掺入本发明组合物中的精氨酸或赖氨酸的量或比例可以这样选择：Cefditoren或其盐对精氨酸的重量比在1.0∶0.1到1.0∶2.0的范围内，优选在1.0∶0.1到1.0∶1.0的范围内，或Cefditoren或其盐对赖氨酸的重量比在1.0∶0.2到1.0∶2.0的范围内，优选在1.0∶0.2到1.0∶1.0的范围内。
在本发明含Cefditoren或其盐的组合物中，存在于组合物中的Cefditoren，即式(I)的头孢菌素或其可药用盐的比例可以在接近90％(重量)的范围内，优选在25％—90％(重量)范围内，尤其是40％—90％(重量)范围内，以组合物总重量计。
而且，如果需要，本发明的组合物还可以含有变化量的一种或多种添加剂或补充成份，例如pH调节剂如氢氧化钠或盐酸；增量剂如葡萄糖或葡聚糖；缓冲剂如磷酸二氢钾；等渗剂如氯化钠，等等，它们可以普遍使用并掺入常用注射制剂中。
可以这样进行生产本发明组合物的方法，其中Cefditoren或其无毒盐及至少一种精氨酸，赖氨酸和其可药用盐溶于一定体积水中，可任选地与一种或多种所需添加剂或补充成份一起，然后冷冻干燥或减压干燥所得水溶液，得到Cefditoren组份与精氨酸和/或赖氨酸组份的干燥粉末状物理混合物，它还可以任选地含有添加剂成份。另外，可以均匀混合细碎的Cefditoren粒子和细碎的精氨酸和/或赖氨酸粒子，以便得到Cefditoren组份和精氨酸和/或赖氨酸的紧密而均匀混合的粉末状物理混合物。
优选的是，按上面提出的方法生产的本发明组合物呈冷冻干燥粉末制剂形式。可以用通常已知的冷冻干燥法生产冷冻干燥的粉末制剂形式的本发明组合物。例如，冷冻干燥形式的本发明组合物可以由下面方法方便地得到，它包括将所需量的Cefditoren或其无毒盐以及精氨酸和/或赖氨酸溶于一定体积的注射水中，通过加入可药用酸如盐酸或可药用碱金属氢氧化物调节水溶液达到适当的pH值，例如pH在6.0—7.5范围内，然后灭菌条件下过滤溶液，把灭菌溶液(过滤液)的等分部分分别放入小瓶中，通过常用的冷冻干燥法在小瓶中冷冻干燥溶液，用盖气密地密封小瓶。
按照本发明的第一方面，在此前描述的组合物中上述贮存Cefditoren或其无毒盐的可察觉的不稳定性可能通过Cefditoren与特定比例的精氨酸和/或赖氨酸密切混合来减小或消除。因此，按照本发明的第二方面，提供了减少或消除此前定义式(I)表示的头孢菌素或其可药用盐的贮存不稳定性的方法，因贮存不稳定性式(I)的头孢菌素或其盐可能在室温长时间贮存过程中分解并引起实质上的褪色，该方法包括提供式(I)的头孢菌素或其盐与至少一种精氨酸，赖氨酸或其可药用盐的干燥物理混合物，混合比例为式(I)的头包菌素或其盐与精氨酸的重量比在1.0∶0.1到1.0∶2.0范围内，或式(I)的头孢菌素或其盐与赖氨酸的重量比在1.0∶0.2到1.0∶2.0的范围内，然后于室温干燥条件下长期贮存所得的物理混合物。
可用于本发明第二方面方法中的Cefditoren即式(I)的头孢菌素的可药用盐及精氨酸和赖氨酸的可药用盐与本发明第一方面分别所指的可药用盐相同。本发明第二方面方法中提供的Cefditoren或其盐与精氨酸和/或赖氨酸的干燥物理混合物可以优选呈冷冻干燥粉末制剂形式，它可以与此前描述本发明第一方面的组合物的相同方式生产。
下面给出实施例用以说明冷冻干燥粉末制剂的几个样品，它们由本发明的组合物构成，包括Cefditoren或其无毒盐作为活性成分，且变化量的L—精氨酸或L—赖氨酸(盐酸盐)能有效地表现出提高的贮存稳定性及甚至在高温下贮存之前或之后整个制剂在水中的提高溶解度，通过将特定比例的精氨酸或赖氨酸掺入制剂得到试验制剂的提高的贮存稳定性和提高的水溶性的这些有价值效果。然而，下面实施例无论如何不限制本发明。实施例1
制备溶于30ml注射级水的含2.5gCefditoren的水溶液，然后加入0.25g，0.5g或1gL—精氨酸或0.625g，1.25g或2.0gL—赖氨酸(盐酸盐)。通过加入0.1N氢氧化钠水溶液或0.1N盐酸水溶液将所得的Cefditoren和L—精氨酸或L—赖氨酸的水溶液调节到pH7.4，然后用注射级水稀释到50g。在灭菌条件下过滤如此制备的水溶液，滤液装入10ml小瓶中的5g等分部分中，冷冻干燥。用盖气密地封闭含这样生产的冻干粉末制剂的小瓶。封盖小瓶中的冻干粉末制剂作为本发明的试验样品贮存。
而且，制备溶于30ml注射级水中的含2.5g Cefditoren的水溶液，通过中入0.1N氢氧化钠水溶液或0.1N盐酸调节pH到7.4。用注射吸水将所得的pH调节水溶液稀释到50g。该溶液同样在减压下过滤，滤液装入10ml小瓶中的5g等分部分，冷冻干燥。用盖气密地封闭含这样制备的冻干粉末制剂的小瓶。封盖小瓶中的冻干粉末制剂作为对比试验样品而不是本发明样品贮存。
本发明的试验样品及对比试验样品于60℃贮存一个月，同时这些样品保持在加盖小瓶中。贮存后，观察到试验样品的外观发生变化，估计试验样品的水溶性和稳定性。
为了估计试验样品在水中的溶解度，在贮存之前和之后每个试验样品与注射级水(3ml)混合，所得混合物马上微弱搅拌20或70秒，随后立即观察是否试验样品的冻干粉末在20秒或再稍长时间内完全而快速溶解于水而不留下任何不溶于水的固体物质。
为估计试验样品的稳定性，贮存后试验样品中Cefditoren的残余量百分比由高效液相色谱测定，就贮存后样品中产生的褪色程度而言，观察试验样品外观变化。试验样品中Cefditoren残余量百分比由高效液相色谱法(HPLC)测定，十八烷基硅烷基化硅胶(一种日本YMC有限公司出售的产品)作为固定相，0.1％乙酸铵水溶液—甲醇(65∶35)的混合溶剂作流动相，于230nm测量洗脱剂的光密度，计算所测量试验样品吸收峰下面积与所测量内标物吸收峰下面积的比率，假定就在贮存前试验样品中Cefditoren的残余量累计为100％。所得试验结果列于下表1
                              表1
与Cefditoren    Cefditoren     外观变化*贮存前和后   Cefditoren混合的精氨酸或  与精氨酸或赖氨 (退色程   的溶解性**  的残余量(％)赖氨酸          酸的重量比     度)
无                0            (+)        (+)          87.4(对比)
L—精氨酸         1∶0.1       (-)到(±)  (-)          90.4(本发明)          1∶0.2       (-)到(±)  (-)          93.01∶0.4       (-)        (-)          95.4
L—赖氨酸(盐酸盐)          1∶0.25      (±)       (-)          91.4(本发明)          1∶0.5       (-)到(±)  (-)          93.31∶0.8       (-)        (-)          95.5
注释：外观变化*按下面的级别评价：
(+)表示贮存后试验样品褪色成可察觉的黄色。
(±)表示贮存后试验样品褪色近浅黄色。
(-)表示贮存后试验样品未褪色，但保持最初的暗黄色到无
   色外观。
溶解度*按下面级别估计：
(+)表示在贮存前和后试验样品未能完全溶解在水中，而保
   留不溶于水的固体物质或沉淀。
(-)表示在贮存前和后试验样品能在约20秒内快速而完全地
   溶解在水中，而不留下任何固体物质。
从上面表1结果看出，很明显：精氨酸或赖氨酸与Cefditoren混合能防止Cefditoren引起制剂外观变化，尤其是防止在贮存过程中甚至在高温下要不得的腿色，精氨酸或赖氨酸与Cefditoren混合也能抑制在贮存中Cefditoren的分解，进而能提高Cefditoren在水中的溶解性。实施例2
制备溶于30ml注射级蒸馏水中的2.5g Cefditoren的水溶液，然后搅拌下加1gL—精氨酸。随后通过加入0.1N氢氧化钠水溶液或0.1N盐酸水溶液将所得水溶液调到pH7.4，然后用注射级蒸馏水稀释到50g。在灭菌条件下过滤如此制备的水溶液，滤液装入10ml小瓶中的5g等分部分中，冷冻干燥。用盖气密地封闭含如此生产的冻干粉末制剂的小瓶。以这种方式得到含Cefditoren的注射用冻干末制剂，在医院将其溶于注射级水中后它容易用作注射剂。实施例3
制备溶于30ml注射吸水中的2.5g Cefditoren的水溶液，然后在搅拌下加1.6gL—赖氨酸。通过加入0.1N氢氧化钠水溶液或0.1N盐酸水溶液将所得水溶液pH调到7.4，然后用注射吸水稀释到50g。在灭菌条件下过滤如此制备的水溶液，滤液装入10ml小瓶内的5g等分部分中，冷冻干燥。用盖气密地封闭含如此生产的冻干粉末制剂的小瓶。

Claims (6)

1.用于制备注射剂并包括下式(I)表示的头孢菌素即(6R，7R)—7—[(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—甲氧基—亚氨基乙酰氨基]—3—[(Z)—2—(4—甲基噻唑—5—基)乙烯基]—8—氧代—5—噻—1—氮杂环[4.2.0]辛—2—烯—2—羧酸或其可药用盐作为活性成份的可稳定贮存且易溶于水的组合物
Figure A9510868600021
且它能在室温下长期贮存而不引起实质上的变色，不涉及式(I)头孢菌素实质上的分解，该组合物包括式(I)的头孢菌素或其可药用盐与至少一种精氨酸，赖氨酸或其可药用盐的物理混合物，且其中存在于该混合物中的精氨酸，赖氨酸或其可药用盐的量对于在室温下在组合物长期贮存过程中防止式(I)化合物或其盐腿色和实质性分解是有效的，在该组合物于室温贮存之前或之后也使整个组合物于室温下完全溶于水。
2.权利要求1的组合物，其中式(I)的头孢菌素或其可药用盐与存在于该混合物中的精氨酸重量比在1.0∶0.1到1.0∶2.0的范围内，优选在1.0∶0.1到1.0∶1.0的范围内。
3.权利要求1的组合物，其中式(I)的头孢菌素或其可药用盐与存在于该混合物中的赖氨酸的重量比在1.0∶0.2到1.0∶2.0的范围内，优选在1.0∶0.2到1.0∶1.0的范围内。
4.权利要求1的组合物，其为冻干粉末制剂形式。
5.权利要求1的组合物，其中该混合物还可任选含至少一种常用于可注射制剂的pH调节剂，增量剂，缓冲剂和等渗剂。
6.减少或消除此前定义式(I)表示的头孢菌素或其可药用盐的贮存不稳定性的方法，因贮存不稳定性式(I)的头孢菌素或其盐可能在室温长时间贮存过程中分解并引起实质上的褪色，该方法包括提供式(I)的头孢菌素或其盐与至少一种精氨酸，赖氨酸或其可药用盐的干燥物理混合物，混合比例为式(I)的头包菌素或其盐与精氨酸的重量比在1.0∶0.1到1.0∶2.0范围内，或式(I)的头孢菌素或其盐与赖氨酸的重量比在1.0∶0.2到1.0∶2.0的范围内，然后于室温干燥条件下长期贮存所得的物理混合物。
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