CN1046632C - 含有头孢菌素药物的可注射制剂及其制备方法 - Google Patents

含有头孢菌素药物的可注射制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1046632C
CN1046632C CN90108130A CN90108130A CN1046632C CN 1046632 C CN1046632 C CN 1046632C CN 90108130 A CN90108130 A CN 90108130A CN 90108130 A CN90108130 A CN 90108130A CN 1046632 C CN1046632 C CN 1046632C
Authority
CN
China
Prior art keywords
weight portion
acceptable salt
medicinal acceptable
lactose
citric acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN90108130A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1050501A (zh
Inventor
石桥泰雄
长谷川勇
柏野正则
町田良一
河原政裕
渡辺纯男
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of CN1050501A publication Critical patent/CN1050501A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1046632C publication Critical patent/CN1046632C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本文公开了一种药物制剂，其中含有式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物，即7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-3-(氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基)-1-丙烯-1-基]-3-头抱烯-4-羧酸酯或其药用可接受的盐，另外，还含有乳糖，柠檬酸或其钠盐，以及精氨酸或其盐酸盐；或含有式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物或其药用可接受的盐，乳糖，柠檬酸或其钠盐和氯化钠。

Description

含有头孢菌素药物的可注射制剂及其制备方法
本发明涉及含有头孢菌素药物的可注射制剂，这种制剂可有效地用于医学领域，还涉及所述制剂的制备方法。
式(Ⅰ)所示的头孢菌素，
Figure C9010813000041
即7β-[ 2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-3-(氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基)-1-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸酯或其药用可接受的盐(为简便起见，下文称之为“上述物质”)，具有很宽的抗菌谱，包括格兰氏阳性菌、格兰氏阴性菌和厌氧菌。具体讲，它们是一类非常有用的头孢烯系列的抗菌素，对Staphy-lococcus和Pseuodomonas aeruginosa具有很高的抗菌活性，预期可用作注射剂(日本专利公告号156984/1989)。
然而，上述物质伴随有一些缺点，即它们不稳定，在高温和/或高湿条件下容易分解，导致含量减少和变色。
用于稳定头孢菌素衍生物的常规方法包括日本专利公告号216996/1989所公开的方法和日本专利公告号37728/1986所公开的医药制剂。根据上述方法，是将乳糖、葡萄糖、蔗糖和半乳糖与甘氨酸一问加到头孢菌素衍生物中，然后冻干。每种上述医药制剂都含有ceftazidime、碳酸钠和非晶乳糖。然而，此方法和所述医药制剂均不能令人满意地稳定上述物质。
本发明者进行了广泛的调查研究，旨在将上述物质配成稳定的注射剂。结果发现，通过将上述物质与乳糖、柠檬酸或其钠盐以及精氨酸或其盐酸化物一同配成可注射的制剂，或将其与乳糖、柠檬酸或其钠盐以及氯化钠一同配成可注射的制剂，可以将上述物质稳定化，并且可以得到即使在高温和/或高湿条件下仍然不变色和无含量损失的可注射制剂。
因此，本发明的目的是提供一种含有式(Ⅰ)头孢菌素衍生物或其药用可接受的盐的稳定的注射剂。
本发明的一个方面是提供一种含有头孢菌素药物的制剂。该制剂含有下列式(Ⅰ)所示的头孢菌素衍生物：
Figure C9010813000051
即7β-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-3-(氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基)-1-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸酯或其药用可接受的盐，还包括乳糖、柠檬酸或其钠盐，以及精氨酸或其盐酸化物；或者该制剂含有式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物或其药用可接受的盐、乳糖、柠檬酸或其钠盐以及氯化钠。
式(Ⅰ)头孢菌素衍生物或其药用可接受盐的含量在贮存期间基本上不会降低。而且该制剂实际上不会变色，对外观变化具有优异的耐抗性。
在本发明中，式(Ⅰ)所示头孢菌素衍生物的药用可接受盐的实例包括酸加成盐，如盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐。
关于本发明的制剂中各种组分的比例，该制剂中一般可以含有0.1-1.3重量份乳糖，0.01-0.065重量份柠檬酸或其钠盐，0.1-0.65重量份精氨酸或其盐酸化物，或氯化钠，1重量份式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物或其药用可接受的盐。该制剂优选含有0.2-1.0重量份乳糖，0.02-0.05重量份柠檬酸或其钠盐，0.2-0.5重量份精氨酸或其盐酸化物，或氯化钠，1重量份式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物或其药用可接受的盐。该制剂最好含有0.3-0.7重量份乳糖，0.02-0.035重量份柠檬酸或其钠盐，0.2-0.35重量份精氨酸或其盐酸化物，或氯化钠，1重量份式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物或其药可接受的盐。
在本发明中，该制剂是通过添加柠檬酸或其钠盐，或通过混合柠檬酸或其钠盐和精氨酸或其盐酸化物而配制的。在液体和经冻干的制剂中，这些添加剂被认为可以处于各种不同的形态，这取决于pH值和共存的物质。因此，术语“柠檬酸或其钠盐”和“精氨酸或其盐酸化物”是指配制本发明的制剂时采用的物质。对它们在液体或经冻干的制剂中的形态没有具体的限制。
在本发明中，除了上述基本组分外，其它在医药制品中常用的添加剂，如pH调节剂和增量剂，如果需要的话也可采用。
制剂的pH最好调为4.0-6.0。
本发明制剂的最终形式最好是冻干的注射剂。所述冻干的注射剂可采用本技术领域的已知方法配制。例如，将式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物或其药用可接受的盐与乳糖、柠檬酸和氯化钠一同溶于注射级纯的蒸馏水中，用碱水溶液调定上述溶液的pH后，将该溶液于无菌条件下过滤，然后按预定量将其注入小瓶或安瓿中。再按本技术领域的已知方法将此溶液加工成冻干的制剂。另外，也可以在无菌条件下过滤以后，将该溶液冻干为粉末，再将该粉末按预量装入小瓶或安瓿。
为证实本发明的优越效果，将式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物配成经冻干的可注射制剂，测试此制剂的外观和稳定性及其溶液的变色程度。
实例1-13
在每一个实验中，将其中溶有表1所示量的不同组分的溶液，以5ml为单位，分别进行冻干，制得试样。将用来测试头孢菌素衍生物含量的试样于45℃贮存一个月，而用来测试变色程度的试样于45℃贮存三个月。当测试上述含量和变色程度时，将每个试样溶于5ml注射级纯的蒸馏水中。含量是用HPLC测定的，而变色程度用比色分析法于450nm波长测定。外观则是在冻干后立即用裸眼观察。含量用百分数表示，以贮存于-20℃的试样中的头孢菌素含量为基准。结果示于表2。
      表1  每小瓶中所含各组分的量(g)
    实验编号     头孢菌素(Ⅰ) 乳糖     氯化钠 柠檬酸 精氨酸盐酸化物
    1     0.5     0     0     0     0
    2     0.5     0.25     0     0     0
    3     0.5     0     0.15     0     0
    4     0.5     0.25     0.5     0     0
    5     0.5     0     0     0.015     0
    6     0.5     0     0.15     0.015     0
    7     0.5     0.5     0     0.015     0
    8     0.5     0.25     0.15     0.001     0
    9     0.5     0.25     0.15     0.015     0
    10     0.5     0.25     0.05     0.015     0
    11     0.5     0.25     0.25     0.015     0
    12     0.5     0.5     0.15     0.015     0
    13     0.5     0.25     0     0.01     0.25
         表2  外观、含量、变色程度
    实验编号     含量(％)     变色程度(0D)     外观
    1     74.2     ≥0.5     +
    2     86.3     ≥0.5     +
    3     91.4     ≥0.5     ±
    4     94.0     0.300     ±
    5     76.6     ≥0.5     +
    6     91.6     0.485     -
    7     86.2     0.435     ±
    8     94.0     0.267     ±
    9     94.0     0.196     -
    10     92.4     0.332     -
    11     94.0     0.352     -
    12     93.4     0.180     -
    13     92.1     0.261     -
在外观一栏中各符号有一列含义：+……黄色  ±……淡黄色  -……白色
从上述结果可以清楚地看到，本发明的制剂(实验8-13)中头孢菌素含量减少的程度很小，并且对于变色和外观变化具有很高的耐抗性。
下面通过具体实例更加详细地介绍本发明。然而应该理解，本发明并不限于这些实例。
例1
将注射级纯蒸馏水(40ml)添加到式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物(5g)，氯化钠(1g)，乳糖(2.5g)和柠檬酸(500mg)中形成一种溶液。用0.1N氢氧化钠水溶液将该溶液的pH调为4.5后，补加注射级纯蒸馏水，使该溶液总体积达50ml。于无菌条件下过滤此溶液，滤液以5ml为一等份分别注入10ml小瓶中并冻干。然后将这些小瓶密封。
例2
将注射级纯蒸馏水(40ml)添加到式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物(5g),L-精氨酸盐酸化物(2.5g)，乳糖(2.5g)和柠檬酸(500mg)中形成溶液。用0.1N氢氧化钠水溶液将该溶液的pH调至5.0后，补加注射级纯蒸馏水，使溶液总体积达50ml。于无菌条件下过滤该溶液后，将滤液以5ml为一等份分别注入10ml小瓶中并冻干。然后将这些小瓶密封。
例3
将注射级纯蒸馏水(1600ml)加到式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物(200g)，氯化钠(60g)，乳糖(100g)和柠檬酸(6g)中形成溶液。用0.1N氢氧化钠水溶液将该溶液的pH调至5.0后，补加注射级纯蒸馏水，使溶液总体积达200ml。于无菌条件下过滤该溶液，滤液以5ml为一等份分别注入10ml小瓶中并冻干。然后密封这些小瓶。

Claims (6)

1．一种制备可注射制剂的方法，该方法包括将式(Ⅰ)的7β-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-3-(氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基)-1-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸酯或其药用可接受的盐：
Figure C9010813000021
与0.1至1.3重量份的乳糖、0.01至0.065重量份的柠檬酸或其钠盐、以及0.1至0.65重量份的精氨酸或其盐酸化物，或0.2至0.5重量份的氯化钠混合，所述数值是以每重量份的头孢烯衍生物或其药用可接受的盐计算的。
2.权利要求1的方法，其中所述药用可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐。
3.权利要求1的方法，该方法包括将7β-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-3-(氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基)-1-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸酯或其药用可接受的盐，与0.1至1.3重量份的乳糖，0.01至0.065重量份的柠檬酸或其钠盐，以及0.2至0.5重量份的氯化钠混合，所述数值是以每重量份的头孢烯衍生物或其药用可接受的盐计算的。
4．权利要求3的方法，其中所述药用可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐。
5．权利要求1的方法，该方法包括将7β-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-3-(氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基)-1-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸酯或其药用可接受的盐，与0.1至1.3重量份的乳糖，0.01至0.065重量份的柠檬酸，以及0.2至0.5重量份的氯化钠混合，所述数值是以每重量份的头孢烯衍生物或其药用可接受的盐计算的。
6．权利要求5的方法，其中所述药用可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐。
CN90108130A 1989-09-30 1990-09-29 含有头孢菌素药物的可注射制剂及其制备方法 Expired - Fee Related CN1046632C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25378289 1989-09-30
JP253782/89 1989-09-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1050501A CN1050501A (zh) 1991-04-10
CN1046632C true CN1046632C (zh) 1999-11-24

Family

ID=17256076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN90108130A Expired - Fee Related CN1046632C (zh) 1989-09-30 1990-09-29 含有头孢菌素药物的可注射制剂及其制备方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5254545A (zh)
EP (1) EP0421297B1 (zh)
JP (1) JP3129428B2 (zh)
KR (1) KR950013760B1 (zh)
CN (1) CN1046632C (zh)
AT (1) ATE97810T1 (zh)
CA (1) CA2026516C (zh)
DE (1) DE69004921T2 (zh)
DK (1) DK0421297T3 (zh)
ES (1) ES2059947T3 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0840907A (ja) * 1994-08-03 1996-02-13 Meiji Seika Kaisha Ltd セファロスポリン注射剤
US5721229A (en) * 1995-12-26 1998-02-24 Veterinary Pharmacy Corporation Soluble forms of cephalosporins and treatment of animals
UA80095C2 (en) * 2001-07-20 2007-08-27 Lilly Co Eli 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation and method for the preparation thereof
EP1656930A1 (en) 2004-11-10 2006-05-17 Basilea Pharmaceutica AG Stabilized freeze-dried formulation for cephalosporin derivatives
AU2008302201A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Astrazeneca Ab Soluble dosage forms containing cephem derivatives suitable for parenteral administration
CN103860563B (zh) * 2012-12-18 2016-07-06 四川科伦药业股份有限公司 含头孢妥仑钠的药物组合物
CN103860484B (zh) * 2012-12-18 2016-08-24 四川科伦药业股份有限公司 注射用头孢妥仑钠冻干制剂及其制备方法
CN105120883B (zh) 2013-03-13 2017-11-17 施万生物制药抗生素Ip有限责任公司 抗生素化合物的盐酸盐
US20140274994A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Stabilizing ceftolozane
US20150094293A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
US9949982B2 (en) 2014-09-04 2018-04-24 Shionogi & Co., Ltd. Preparation containing cephalosporin having a catechol moiety

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0253329A2 (en) * 1986-07-10 1988-01-20 Eisai Co., Ltd. Cephalosporin injection composition

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL84128A (en) * 1986-10-13 1992-12-01 Eisai Co Ltd 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0612751A3 (en) * 1988-03-16 1994-09-21 Eisai Co Ltd Compounds for the preparation of cephem derivatives.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0253329A2 (en) * 1986-07-10 1988-01-20 Eisai Co., Ltd. Cephalosporin injection composition

Also Published As

Publication number Publication date
JP3129428B2 (ja) 2001-01-29
CA2026516C (en) 1998-02-17
ES2059947T3 (es) 1994-11-16
EP0421297A2 (en) 1991-04-10
DK0421297T3 (da) 1994-01-17
JPH03173822A (ja) 1991-07-29
KR910005871A (ko) 1991-04-27
EP0421297A3 (en) 1991-06-12
DE69004921D1 (de) 1994-01-13
DE69004921T2 (de) 1994-05-05
CN1050501A (zh) 1991-04-10
EP0421297B1 (en) 1993-12-01
US5254545A (en) 1993-10-19
ATE97810T1 (de) 1993-12-15
CA2026516A1 (en) 1991-03-31
KR950013760B1 (ko) 1995-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE602004010862T2 (de) Zusammensetzungen enthaltend Piperacillin und Tazobactam zur Injektion
CN1046632C (zh) 含有头孢菌素药物的可注射制剂及其制备方法
DE69005992T2 (de) Psychotropische Wirkstoffe enthaltende stabilisierte Lösungen.
DE69728783T2 (de) Verbesserte arzneimittel
CH671157A5 (de) Stabiles pharmazeutisches praeparat, enthaltend granulocytkolonie stimulierender faktor, und verfahren zur herstellung desselben.
DE3610330A1 (de) Loesung eines arzneimittels, verfahren zu ihrer zubereitung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung
DE112012003995T5 (de) Caspofunginpräparat mit geringem Verunreinigungsgehalt, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE10018783A1 (de) Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt
EP0806955B1 (de) Enrofloxacin-injektions- oder infusionslösungen
EP1068223B1 (de) Lipopeptidantibiotika-calciumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
CH698204B1 (de) Stabile pharmazeutische Zusammensetzungen von 5,10-Methylentetrahydrofolat.
DE3740588C2 (de) Temperaturstabiles Breitband-Antibiotikum
CH648210A5 (de) Stabile, lyophilisierte antibakterielle zubereitung auf basis eines beta-lactams.
DE69835165T2 (de) Pharmazeutische Formulierung, die Glycin als Stabilisator umfasst
EP0178911B1 (en) Composition containing a penem or carbapenem antibiotic
DE3787451T2 (de) Antibakterielles Mittel für Anwendung bei Säugetieren mit Cephalosporinverbindungen als effektiven Bestandteil.
EP1320368A1 (de) Lagerstabile infusionslösung des ciprofloxacins mit verringertem säuregehalt
EP0088943B1 (de) Mittel zur Verbesserung der Resorption von injizierten antibakteriell wirksamen Substanzen und Kombinationen, enthaltend ein Benzylaminderivat
EP0248361B1 (de) Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung bakterieller Infektionen
DE2910907C2 (de) Antibakterielles Mittel
KR102058133B1 (ko) 혼합제제 내 항생제 용해도를 향상시킬 수 있는 면역 증강용 조성물 및 이의 용도
KR910001310B1 (ko) 3-치환기-7-치환된 아미노기 세팔로스포란산 유도체의 알칼리 금속염과 그의 제조법
DE2027528C (de) Antibaktenelles Arzneimittel
EP0369503B1 (en) Method for the control of pneumocystis carinii
EP1282422A1 (de) Infusionslösungen des ciprofloxacins mit verbesserter lagerfähigkeit

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee