JPS638101B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 先ず本発明の背景について述べる。 本発明は結合組織破壊の抑制剤として有用な新
規な化合物であるウレインビス−〔（置換又は非置
換−フエニレンカルボニルイミノ）ビス（置換ナ
フタレンモノスルホン酸）〕及びそれらの塩の概
念に属する。 コラゲナーゼ及び（又は）中性プロテアーゼに
よる結合組織の異常な破壊は組織損傷及び（又
は）組織機能障害を生ずる。これらの状態におい
て直接又は間接に作用する結合組織破壊の抑制剤
は組織損傷及び（又は）コラーゲン病の防止、遅
延又は反転に有用であろう。 結合組織という語は少くとも三つのタンパク質
分子、コラーゲン、プロテオグリカン及びエラス
チン、のマトリツクスを示す。これらの分子は正
常組織の構造統合性に重要な役割を果たす。コラ
ーゲン即体中の最も豊富なタンパク質は結合組織
マトリツクス中の中心位置を占める
〔“Biochemistry of Collagen）”、ラマチヤンド
ランら（G.N.Ramachadran and A.H.Reddi）
編、アカデミツク・プレス、New York
（1976）；ボルンステイン（P.Bornstein）、Ann.
Rev.Biochem.、43、567（1974）；フエスラーら
（J.Fessler and L.Fessler）、Ann.Rev.
Biochem.、47、129（1978）〕。 コラーゲンは、例えば口腔組織（歯根靭帯、歯
槽骨、歯肉及びセメント質）の主構造成分である
〔フルマー（Fullmer）ら、J.Dental Research、
48、646（1969）〕。コラーゲンは軟骨タンパク質の
40％、骨タンパク質の90％及び乾燥皮膚の90％以
上に達する。関節軟骨は滑液関節中の関節接続末
端を覆う弾性組織である。それはプロテオグリカ
ンの水和したゲル中に直接かみあつた膠原繊維か
らなる。 プロテオグリカンは軟骨中に存在するので、硫
酸化した多糖鎖がタンパク質主鎖に共有的に結合
している分子である〔“結合組織巨大分子の動特
性（Dynamics of Connective Tissue
Macromolecules）”、バーレイら（P.M.Burleigh
and A.R.Poole）編、北オランダ、アムステルダ
ム（1975）〕。 エラスチンは肺組織の主要結合組織成分である
〔“エラスチン及び弾性組織（Elastin and
Elastic Tissue）”、サンドベルグら（L.B.
Sandberg、W.R.Gray and C.Franzblau）編、
プレナム・プレス、New York（1977）〕。肺の結
合組織のエラスチンの崩壊は肺気腫における最初
の事態であると考えられる〔ジヤノフ（A.
Janoff）、“プロテアーゼ及び生物学的制御
（Proteases and Biological Control）”、Cold
Spring Harbor Conference on Cell
Proliferation、２、603（1975）〕。 繊維性コラーゲンの劣化は中性プロテアーゼ及
び組織コラゲナーゼの結合によつて複合免疫病理
過程の重要な部分として開始され、それが正常組
織からのコラーゲンの喪失を生ずる。正常状態下
では、細胞機能がコラーゲン合成速度と劣化速度
との間に周到なバランスを保つ。しかし、ある病
理学的状態において、中性プロテアーゼ及びコラ
ゲナーゼの続いて起る高い水準が速やかなコラー
ゲンの劣化及び組織機能障害を生ずることができ
る。例えば、歯根膜疾患において、歯肉クレビキ
ユラル液中の中性プロテアーゼ及びコラゲナーゼ
の生じた高い水準が歯を保持する繊維性コラーゲ
ンを速やかに劣化する。歯根膜盲嚢は究極的にコ
ラーゲン劣化から生じ、そしてこれらの盲嚢が深
くなるにつれて歯の保持が失なわれ、歯槽骨が吸
収される〔オールソンら（K.Ohlsson、I.Ohlsson
and G.I.Basthall）、Acta Odontol.Sand.、32、
51（1974）；ゴルブら（L.M.Golub、S.Kenneth、
H.McEwan、J.B.Curran and N.S.
Ramamurthy）、J.Dental Research、55、177
（1976）；ゴルブ（L.M.Golub、J.E.Stakin and
D.L.Singer）、J.Dental Research、53、1501
（1974）；ワールら（L.M.Wahl、S.M.Wahl、S.
E.Mergenhagen and G.R.Martin）、Proc.Natl.
Acad.Sci.U.S.、71、3598（1974）；Science、187、
261（1975）〕。 リウマチ様関節炎、敗血症性関節炎及び骨関節
炎のような関節炎状態において、コラーゲン及び
プロテオグリカンの高い劣化が関節の組織の速や
かな破壊を開始する〔エバンソンら（J.M.
Evanson、J.J.Jefferey and S.M.Krane）、
Science、158、499（1967）；ハリスら（E.D.
Harris、D.R.Dibona and S.M.Krane）、J.Clin.
Invest.、48、2104（1969）；ハリス（E.D.
Harris）、リウマチ様関節炎（Rheumatoid
Arthritis）、メドコム・プレス、N.Y.（1974）；ウ
エルブら（Z.Werb、C.L.Mainardi、C.A.Vater
and E.D.Harris）、New Eng.J.Med.、296、
1017（1977）；デイヤーら（J.M.Dayer、R.G.
Russell and S.M.Krane）、Science、195、181
（1977）；ハリスら（E.D.Harris、C.A.Vater、C.
L.Mainardi and Z.Werb）、Agents and
Actions、８、35（1978）；ウーレイら（D.E.
Wooley、E.D.Harris、C.L.Mainardi and C.E.
Brinkerhoff）、Science、200、773（1978）；ハリ
スら（E.D.Harris、C.S.Faulkner、F.E.
Brown）、Clin.Orthoped.、110、303（1975）；エ
ーリツヒら（M.G.Ehrich、H.J.Mankin、H.
Jones、R.Wright and C.Crisper）、J.Bone Jt.
Surg.、57A、565（1975）；ゴルドンら（S.
Gordon、W.Newman and B.Bloom）、Agent
and Action、８、19（1978）；“リウマチ様関節炎
に関する組織障害の機構（Mechanisms of
Tissue Injury with Reference to Rheumatoid
Arthritis）”、パーパー（R.J.Perper）編、Ann.
N.Y.Acad.Sci.、256、１〜450（1975）〕。 骨中の増加したコラーゲン劣化は骨孔症におけ
るような異常な骨の破壊を生ずることができる
〔グリフイスら（C.G.Griffith、G.Nichols、J.D.
Asher and B.Flannagan）、J.Am.Med.Assoc.、
193、91（1965）；ガードナーら（B.Gardner、H.
Gray and G.Hedyati）、Curr.Top.Surg.Res.、
２、175（1970）；ガードナーら（B.Gardner、S.
Wallach、H.Gray and P.K.Baker）、Surg.
Forum、22、435（1971）〕。コラゲナーゼ活性は
また胆脂腫における組織損傷を生じた〔アブラム
ソンら（M.Abramson、R.W.Schilling、C.C.
Huang and R.G.Salome）、Ann.Otol.Rhinol.
Faryngol.、81、158（1975）；アブラムソンら
（M.Abramson and C.C.Huang）、
Laryngoscope、77、１（1976）〕。角膜の統合性及
び機能の喪失に進行する角膜の潰瘍形成におい
て、コラゲナーゼは角膜の破壊における直接因子
として関連した〔ブラウン等（S.I.Brown、C.W.
Hook and N.P.Tragakis）、Invert.
Ophthamol.、１、149（1972）；ベルマンら（M.
B.Berman、C.H.Dohlman、P.F.Davison and
M.Ghadinger）、Exptl.Eye Res.、11、225
（1971）〕。コラゲナーゼの高い水準はまた表皮水
泡症及び関連起源の皮膚疾患の群を有する患者に
認められた〔バウエルら（E.A.Bauer、T.G.
Dahl and A.Z.Eisen）、J.Invest.Dermatology、
68、119（1977）〕。 中性プロテアーゼ（エラスターゼ）による肺組
織のエラスチンの増加した崩壊は肺気腫における
損傷の原因なるのであろう〔マンデルら（I.
Mandel、T.V.Darmle、J.A.Frierer、S.Keller
and G.M.Turino）、エラスチン及び弾性組織
（Elastin and Elastic Tissue）、サンドベルグら
（L.B.Sandberg、W.R.Gray and C.Franzblau）
編、プレナム・プレス、N.Y.p221（1977）〕。 天然産及び合成的に製造された種々の物質が結
合組織破壊の抑制剤、例えばコラーゲン劣化の抑
制剤であること、すなわち、コラゲナーゼ抑制剤
として見出された。そのような物質には、例えば
エチレンジアミンテトラアセタート、１・10−フ
エナントロリン、システイン、ジチオトレトール
及びナトリウムアウリチオマラートが含まれる
〔ウーレイら（D.E.Wooley、R.W.Glanville、D.
R.Roberts and J.M.Evanson）、Biochem.J.、
169、265（1978）；セイフテルら（S.Seifter and
E.Harper）、Chap.18、“コラゲナーゼ（The
Collagenases）”Enzymes（３版）、３、649〜
697、ボイヤー（P.D.Boyer）編、アカデミツ
ク・プレス、N.Y.（1971）〕。所見によれば、角膜
の潰瘍形成に直接適用されるコラゲナーゼ抑制剤
を用いた多くの研究が報告されている。カルシウ
ムエチレンジアミンテトラアセタート及びアセチ
ルシステインはアルカリ熱傷ラビツトにおける潰
瘍形成頻度を低下する〔ベルマンらM.Berman
and C.Dohlman）、Arch.Ophthamol.、35、95
（1975）〕。システイン及びアセチルシステインは
ともにヒトにおける急性及び慢性の角膜潰瘍形成
の治療に有効であつたけれども、後者の化合物は
そのより高い安定性のために好ましかつた〔ブラ
ウンら（S.I.Brown、N.P.Tragakis and D.B.
Pease）、Am.J.Ophthamol.、74、316（1972）；ベ
ルマン（M.Berman）、血漿中の微量成分：単離
と臨床的意義（Trace Component of Plasma：
Isolation and Clinical Significance）、7th
Annual Red Cross Symposium、p.225、アラ
ン・Ｒ・リス・Inc.、N.Y.（1976）〕。 天然産のコラゲナーゼ抑制剤には血清成分α₂−
マクログロブリン及びβ1−アンチコラゲナーゼ
が含まれる〔ウーレイら（D.E.Woolley、R.W.
Glanville、D.R.Roberts and J.M.Evanson）、
Biochem.J.、169、265（1978）〕。 ある化合物はコラゲナーゼそのものに直接作用
することにより結合組織に対するコラゲナーゼの
破壊的作用を抑制できるけれども、他の化合物は
コラゲナーゼが攻撃するのを防ぐように結合組織
を被覆し、結合し又は拮抗することによりそのよ
うな破壊を抑制することができる。しかし、本発
明は作用の特定の機構又は方式に制約又は制限さ
れるものではない。本発明の化合物はその方法又
は方式にかかわらず結合組織の破壊の抑制剤とし
ての利用性を有すると云うに止める。 米国特許第2687436号明細書にはコラーゲン病
の治療に有用な置換３−（２−ナフチル）−シクロ
ヘキサンが開示されている。英国特許第85657号
及び第1246141号明細書にはそれぞれ結合組織に
傷害を受けた疾病の治療に有用な２−アリール−
ヘキサヒドロ−キノリジン及び１−ヒドロキシル
プラリン誘導体が開示されている。本明細書の化
合物と最も近い構造的に関連したそしてコラゲナ
ーゼ抑制活性を有すると開示された公知の化合物
はThromb.Res.、1977、10(4)、605〜11に見出さ
れ、それにはトリパノゾーマ駆除剤のトリパンブ
ルーがコラゲナーゼの活性又はコラゲナーゼ製造
におけるタンパク分解酵素汚染体の活性抑制剤と
して示されている。しかし、この論文においてウ
レイドスラミンがコラゲナーゼの作用を抑制しな
いと記載されていることには興味がある。本発明
のものに最も近いそして結合組織破壊の抑制剤と
して又はコラゲナーゼ抑制剤としては開示されて
いない公知のウレイドはJournal of the
Chemical Society、3069（1927）及び米国特許第
1218654号及び第1308071号明細書に見出されるウ
レイドである。特許第1308071号明細書の包括的
な開示には多数のウレイドが含まれ、そして適当
に選択すると多くの可能性のある変種の中に本発
明の化合物若干がこの広い包括的な開示内に含ま
れるかもしれない。しかしそのような開示は独力
で本明細書に特許請求される発明を予期しない
し、あるいは明らかにするものでもない。 次に本発明の概要について述べる。 本発明は新規なＣ−置換ナフタレンモノスルホ
ン酸ウレイドに関し、それは式： ［式中、Ａは水素又は薬事上許容できる塩の陽イ
オンであり；Ｂは水素又はアルカリ金属であり；
Ｒは水素又は低級（C₁〜C₃）アルキル基であり、
ただしAO₃S基はナフタレン環の１位又は２位の
位置に、BO基はナフタレン環の４位又は５位の
位置に、カーボニルイミノ基はナフタレン環の４
位又は６位の位置にあり、BO基とカーボニルイ
ミノ基はナフタレン環の同じ位置につくことはな
く、Ｒ基及びウレイド基はベンゼン環上のカーボ
ニルイミノ基に対してｍ又はｐの位置にあり、そ
れぞれの基が同じ位置につくことはない、］ によつて表わされる。 病理学上許容できる塩の陽イオンとはアルカリ
金属；アルカリ土類金属；アンモニウム；第一ア
ミン、例えばエチルアミン、第二アミン例えばジ
エチルアミン又はジエタノールアミン、第三アミ
ン例えばピリジン、トリエチルアミン又は２−ジ
メチルアミノメチルジベンゾフラン；脂肪族アミ
ン例えばデカメチレンジアミン；あるいは芳香族
アミンを意味する。 本願の発明に包含される代表的な化合物類は、
例えば、下記の如くである。 ６・6′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ６・6′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ６・6′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ６・6′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ３・3′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ３・3′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ３・3′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ３・3′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ６・6′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ６・6′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ６・6′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ６・6′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ３・3′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ３・3′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ３・3′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ３・3′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ６・6′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ６・6′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ６・6′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ６・6′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ７・7′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔８−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ７・7′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔８−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ７・7′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔８
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ７・7′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔８
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ７・7′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔８−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ７・7′−〔ウレイレンビス（４−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔８−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ７・7′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔８
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ７・7′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔８
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ７・7′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ７・7′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ７・7′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ７・7′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ７・7′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ７・7′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ７・7′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ７・7′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ６・6′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔８−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ６・6′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔８−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ６・6′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔８
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ６・6′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔８
−ヒドロキシ−２ナフタレンスルホン酸〕二ナト
リウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔１−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔１−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔１
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔１
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； １・1′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； １・1′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； １・1′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； １・1′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ８・8′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ８・8′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ８・8′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ８・8′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ８・8′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ８・8′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ８・8′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ８・8′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔８−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔８−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔８
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔８
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔８−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔８−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔８
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔８
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔１−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔１−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔１
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔１
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ８・8′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ８・8′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ８・8′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ８・8′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ８・8′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ８・8′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ８・8′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ８・8′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； １・1′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； １・1′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； １・1′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； １・1′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔８−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔８−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔８
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔８
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ６・6′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔１−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ６・6′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔１−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ６・6′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔１
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ６・6′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔１
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ７・7′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ７・7′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ７・7′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ７・7′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ７・7′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ７・7′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ７・7′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ７・7′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ２・2′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ２・2′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ２・2′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ２・2′−｛ウレイレンビス〔３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ８・8′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔１−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ８・8′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔１−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ８・8′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔１
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ８・8′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔１
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔４
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔５
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； １・1′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔８−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； １・1′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔８−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； １・1′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔８
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； １・1′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔８
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔３−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔３−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔３
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔３
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔３−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔３−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔３
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔３
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔６−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔６−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔６
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔６
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔６−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔６−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔６
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔６
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ８・8′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔７−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ８・8′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔７−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ８・8′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔７
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ８・8′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔７
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ８・8′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔７−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ８・8′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔７−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ８・8′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔７
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ８・8′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔７
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ６・6′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔７−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ６・6′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔７−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ６・6′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔７
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ６・6′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔７
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔２−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔２−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔２
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔２
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ８・8′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔３−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ８・8′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔３−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ８・8′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔３
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ８・8′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔３
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔７−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔７−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔７
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔７
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔７−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔７−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔７
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔７
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔７−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔７−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔７
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔７
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ７・7′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔３−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ７・7′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔３−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ７・7′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔３
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ７・7′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔３
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ３・3′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔７−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ３・3′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔７−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ３・3′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔７
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ３・3′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔７
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ６・6′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔３−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ６・6′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔３−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ６・6′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔３
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ６・6′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔３
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ３・3′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔６−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ３・3′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔６−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ３・3′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔６
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ３・3′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔６
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔６−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔６−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔６
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔６
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔３−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔３−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔３
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ５・5′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔３
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔６−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔６−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔６
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔６
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナ
トリウム塩； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔３−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕のジアセテート（ジエス
テル）； ４・4′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔３−ヒドロキシ−１−
ナフタレンスルホン酸〕のジアセテート（ジエス
テル）； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（６−メチル−３・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔３
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕のジ
アセテート（ジエステル）； ４・4′−｛ウレイレンビス〔（３−メチル−４・
１−フエニレンカルボニル）イミノ〕｝ビス〔３
−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸〕のジ
アセテート（ジエステル）； ６・6′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕四ナトリウム塩； ６・6′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕四ナトリウム塩； ６・6′−｛ウレイレンビス（４−メチル−３・
１−フエニレン）カルボニルイミノ〕ビス〔４−
ヒドロキシ−２ナフタレンスルホン酸〕二ナトリ
ウム塩；及び ６・6′−｛ウレイレンビス（３−メチル−４・
１−フエニレン）カルボニルイミノ〕ビス〔４−
ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二ナト
リウム塩。 本発明はまた温血動物における結合組織の破壊
を抑制する方法に関し、その方法には式に含ま
れる化合物の有効抑制量を前記動物に投与するこ
とが含まれる。更に本発明は歯肉縁罅隙液、関節
滑液などのような体液中のコラゲナーゼ活性の劣
化後遺症を抑制する方法に関し、その方法には体
液コラゲナーゼに上記式内に含まれる化合物の有
効コラゲナーゼ抑制量を作用させることが含まれ
る。体液にはコラゲナーゼを含有する血液、血
漿、血清、関節滑液、歯肉縁罅隙液、眼の液など
を含めることができる。本発明の使用に関する方
法はさらに温血動物中のコラゲナーゼの作用を抑
制する方法に関し、その方法には上記の式に含ま
れる化合物の有効コラゲナーゼ抑制量を前記動物
に内部的に投与することが含まれる。 本発明の化合物は結合組織破壊の抑制剤として
又は液体中のコラゲナーゼ抑制剤として利用性が
見出されるので、それ故、それはコラゲナーゼの
機能から生ずる病理学的反応の緩解又は予防に有
用であり、歯根膜疾病及び歯の疾患、骨孔症、骨
吸収、パージエツト病、腎臓不全の過上皮小体
症、リウマチ様関節炎、敗血症性関節炎、骨関節
症、痛風、急性骨膜炎、強皮症、乾癬、表皮水泡
症、ケロイド、水泡、耳の胆脂腫、及び角膜潰瘍
形成のような結合組織疾患を有する温血動物の治
療処置に有用であろう。本発明の化合物はまた中
性プロテアーゼの過度の活性が組織損傷を生ずる
病理学的状態に有用であろう。 本発明の化合物は次のフローシートＡに従つて
製造しても良い。 フローシートＡに関しては、置換アミノナフタ
レンモノスルホン酸１を水に溶解し、例えばアル
カリアセタート又はアルカリ金属炭酸塩のような
適当な塩基で塩基性とし、酢酸ナトリウムのよう
なアルカリアセタートと反応させ、過し、不活
性雰囲気例えば窒素下に過剰の置換ニトロベンゾ
イルクロリドと反応させると置換ニトロベンズア
ミド−置換ナフタレンスルホン酸３が得られる。
次いでこのニトロ誘導体を適当な触媒の存在下に
水素化すると相当するアミン誘導体４が生ずる。
アミン４をピリジンと水との塩基性溶液中に溶解
し、次いでホスゲン化する。最終ウレイド生成物
５をエタノール又はエーテルのような慣用有機溶
媒から抽出する。生じた化合物は公知方法でその
塩に転化しても良い。 ６・6′−［ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）］ビス［４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸］二ナトリウム塩よる静脈
内及び腹膜内急性毒性を成長した雄及び雌のマイ
スについて試験した。 50匹の雄及び50匹の雌に０、175、225、325又
は475mg／Kg（10匹／性、投与水準）を静脈内投
与した。 95匹の雄及び95匹の雌のマイスを腹膜内研究に
使用した。10匹／性／投与水準を０又は1200mg／
Kgのいずれもに、一方15匹／性／投与水準を250、
330、410、500又は800mg／Kgに使用した。 結果は次の通りであつた。 【表】 ６・6′−［ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）］ビス［４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸］二ナトリウム塩の経口投
与による急性毒性を成長したスプレイグ−ダウレ
イ（Sprague−Dawley）ラツトの雄、雌それぞ
れ５匹を用いて試験した。 試験品は濃度0.25ｇ／に注射用殺菌水を用い
て調製し、５ｇ／Kgの目標投与量で各ラツトに強
制飼養より投与した。しかし実際の投与量はその
後の分析結果により４ｇ／Kgであつた。 投与後最初の４時間に観察された唾液分泌及び
ゆるい大便を除いては、全てのラツトは正常であ
つた。死んだものはなく、研究中全てのラツトは
体重を増加した。10匹のラツトによる試験を死体
検査をするとなく、15日で終了した。 本試験化合物のLD₅₀は４ｇ／Kgよりも大であ
り、この投与量ではラツトに対し毒性を有しない
ことが判つた。 以下に実施例をあげて本発明をより詳細に説明
する。 実施例 １ アミン前駆物質、６−（ｍ−アミノベンズアミ
ド）−４−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホ
ン酸 水1800ml中の６−アミノ−４−ヒドロキシ−２
−ナフタレンスルホン酸180ｇの懸濁液を水酸化
ナトリウム水溶液でPH7.2〜7.5に調整する。溶液
を過し、液に酢酸ナトリウム三水和物181.8
ｇを加え、次いでｍ−ニトロベンゾイルクロリド
190.8ｇを加える。混合物を窒素下に室温で８時
間激しく撹拌してから過する。固体を水、エタ
ノール次いでエーテルで洗浄し、室温で乾燥す
る。この黄褐色固体（293ｇ）を水1500mlと1N水
酸化ナトリウム1180mlとの混合物に加え、１時間
窒素下に撹拌し、過し、液を濃塩酸で酸性に
する。生じた沈殿を過により回収し、水、エタ
ノール次いでエーテルで洗浄し、室温で高真空下
に乾燥すると４−ヒドロキシ−６−ｍ−ニトロベ
ンズアミド−２−ナフタレンスルホン酸ナトリウ
ム塩205ｇが得られる。 ４−ヒドロキシ−６−ｍ−ニトロベンズアミド
−２−ナフタレンスルホン酸ナトリウム塩110ｇ
の懸濁液を十分な10N水酸化ナトリウムの添加に
より溶液に転化する。溶液を過し、液に炭素
上10％パラジウム触媒25ｇを加える。混合物を２
パールシエーカー中で25psiにおいて２ 3/4時
間水素化する。反応混合物をケイソウ土を通して
過し、水で3.5の容積に希釈し、濃塩酸で酸
性にする。生じた沈殿を過により回収し、水、
エタノール次いでエーテルで洗浄し、室温で高真
空下に一夜乾燥すると所望の生成物が灰色の固体
として得られる。 本実施例で得られた化合物の赤外吸収スペクト
ルを第１図に示す。 実施例 ２ ６・6′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２
−ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩 実施例１のように製造した６−（ｍ−アミノベ
ンズアミド）−４−ヒドロキシ−２−ナフタレン
スルホン酸200ｇの水を3.2とピリジン280mlと
の混合物中の溶液を40℃に温ため、ケイソウ土を
通して過する。液を、混合物が強酸性になる
まで混合物中に気体ホスゲンを噴霧することによ
り18〜28℃（氷浴冷却）でホスゲン化する。生じ
た固体を過より回収し、液がほとんど中性に
なるまで水で洗浄する。生じた黄褐色−淡紅色ペ
ーストを水50ml中の水酸化ナトリウム48ｇの混合
物中に室温で溶解する。溶液を過し、液をエ
タノール：エーテル（２：１）12中に激しく撹
拌しながら注加する。固体を過により回収し、
エタノール：エーテル混合物、次いでエーテルで
洗浄し、風乾すると黄色粉末331ｇが得られる。
この粉末を温水800ml中に溶解し、酢酸45mlで酸
性になし過する。水200ml部を加え、混合物を
加熱し、次いでエタノール：エーテル（２：１）
13.5中に激しく撹拌しながら注加する。混合物
を過し、生じたゲルを水800ml中に溶解する。
溶液をケイソウ土を通して過し、液をエタノ
ール：エーテル（２：１）28.5中に注加する。
混合物を過し、沈殿をエタノール：エーテル
（２：１）、次いでエーテルで洗浄し、室温で乾燥
し、次いで高真空下に105〜110℃で乾燥すると所
望の生成物が黄褐−淡紅色の粉末として得られ
る。 本実施例で得られた化合物の赤外吸収スペクト
ルを第２図に示す。 実施例 ３ アミン前駆物質、６−（ｐ−アミノベンズアミ
ド）−４−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホ
ン酸 ６−アミノ−４−ヒドロキシ−２−ナフタレン
スルホン酸17.0ｇ部を水175ml中に懸濁させ、5N
水酸化ナトリウム溶液でPH８に調整する。酢酸ナ
トリウム三水和物12.17ｇ部を加え、混合物を撹
拌し、次いで過する。液にｐ−ニトロベンゾ
イルクロリド13.67ｇを窒素下に激しく撹拌しな
がら加える。混合物を４時間撹拌する。固体を
過により回収し、水、エタノール次いでエーテル
で洗浄し、エーテル中にスラリーとなし真空で乾
燥する。この固体を水120mlと1N水酸化ナトリウ
ム溶液66mlとの混合物中に懸濁させ、窒素下に１
時間撹拌する。懸濁液を塩酸で酸性になし、固体
を過により捕集し、水、エタノール次いでエー
テルで洗浄し、真空下に乾燥すると４−ヒドロキ
シ−６−ｐ−ニトロベンズアミド−２−ナフタレ
ンスルホン酸ナトリウム塩14.5ｇが淡黄色の固体
として得られる。 ４−ヒドロキシ−６−ｐ−ニトロベンズアミド
−２−ナフタレンスルホン酸10.0ｇ部を実施例１
記載のように炭素上のパラジウム触媒で水素化す
ると所望の生成物7.6ｇが灰白色の固体として得
られる。 本実施例で得られた化合物の赤外吸収スペクト
ルを第３図に示す。 実施例 ４ ６・6′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２
−ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩 実施例３のように製造した６−（ｐ−アミノベ
ンズアミド）−４−ヒドロキシ−２−ナフタレン
スルホン酸6.0ｇを水96ml中に懸濁させる。ピリ
ジン10.4ml部を加え、次いで5N水酸化ナトリウ
ム５mlを加えると溶液が生ずる。混合物を冷水浴
中に置き混合物が強酸性になるまで激しく撹拌し
ながらホスゲンを通す。淡紅色の固体を過によ
り捕集し、水で洗浄し、次いで10N水酸化ナトリ
ウム４mlと水との混合物中に溶解し、過する。
液をエタノール：エーテル（１：１）1200ml中
に激しく撹拌しながら注加する。生じた固体を
過により捕集し、エタノール：エーテル（２：
１）、次いでエーテルで洗浄し、真空で乾燥する。
この固体を水20ml中に溶解し、酢酸0.7mlで酸性
にする。PH12に達し、溶液を生ずるに十分な5N
水酸化ナトリウムを加える。エタノール：エーテ
ル（１：１）1200ml部を加え、固体を過により
捕集し、エタノール：エーテル（２：１）、次い
でエーテルで洗浄し、真空で乾燥する。この固体
を水40ml中に溶解し、酢酸をPH６になるまで加え
る。生じた固体を過により捕集し、エタノール
中にスラリーとなし、過し、エタノール、次い
でエーテルで洗浄し乾燥すると所望の生成物が明
淡紅色の固体3.15ｇとして得られる。 本実施例で得られた化合物の赤外吸収スペクト
ルを第４図に示す。 実施例 ５ アミン前駆物質、４−（ｍ−アミノベンズアミ
ド）−５−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホ
ン酸 メタノール400ml中の粗１−アミノ−８−ナフ
トール−４−スルホン酸50ｇの懸濁液にPHを7.5
に調節するのに十分な10N水酸化ナトリウムを加
える。生じた溶液をセライトに通し、次いで600
mlのマグネゾルで被覆した半融ガラス漏斗を通て
２回過する。液をPH3.2まで酸性にする。生
じた固体を過により捕集し、メタノール、次い
でエーテルで洗浄すると固体の精製された１−ア
ミノ−８−ナフトール−４−スルホン酸17.8ｇが
得られる。 上記の精製アミン10ｇの水150ml中の溶液にPH
を7.7に調整するのに十分な1N NaOHを加える。
溶液を過し、液に酢酸ナトリウム三水和物10
ｇを加える。この混合物をアルゴンの定常流でフ
ラツシユし、次いでｍ−ニトロベンゾイルクロリ
ド10ｇを激しく撹拌しながら加える。15分後水
200mlを加え、４時間撹拌を続ける。混合物を
過し、回収した固体を水で、エタノールで２回、
次いでエーテルで洗浄する。次いで固体を温エタ
ノール400mlで洗浄し、次いでそれを濃縮すると
５−ヒドロキシ−４−ｍ−ニトロベンズアミド−
１−ナフタレンスルホン酸ナトリウム塩が明黄色
の固体として得られる。 水150mlと1N水酸化ナトリウム50mlとの炭素上
10％パラジウム触媒500mgを含有する混合物中の
上記ニトロ化合物4.4ｇの溶液をパール装置上で
水素化する。水素の吸収が終ると混合物をセライ
トに通して過し、水で洗浄する。液を濃塩酸
でPH1.5まで酸性にする。生じた沈殿を過し、
水、次いでエタノール、次いでエーテルで洗浄
し、真空で110℃において乾燥すると所望の生成
物が灰色の粉末として得られる。 実施例 ６ ４・4′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス−５−ヒドロキシ−１
−ナフタレンスルホン酸、二ナトリウム塩 水32mlとピリジン2.8mlとの混合物中の実施例
５のように製造した４−（ｍ−アミノベンズアミ
ド）−５−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン
酸2.0ｇの溶液にピリジン5.6ml及びさらに水性ピ
リジンを加え溶液にする。次いでその溶液を酸性
（PH3.9）までホスゲン化し、過し、固体を中性
まで水で洗浄する。この固体を1N水酸化ナトリ
ウム12ml中に溶解し、エタノール：エーテル
（２：１）120mlに加える。混合物を濃縮し、残留
物を水15ml中に溶解しエタノール100mlとエーテ
ル100mlとを加える。生じた固体を過により捕
集し、エタノール：エーテル（１：１）100mlで
１回、次いでエーテルで洗浄する。固体を水15ml
中に溶解し、酢酸．５mlでPH6.3まで酸性にする。
溶液を温ため、過し、液をエタノール：エー
テル（２：１）135mlに加える。エーテル45ml部
を加え、固体を捕集し、エタノール：エーテル
（１：１）50mlで、次いでエーテルで洗浄し、真
空で110℃において14時間乾燥すると所望の生成
物が得られる。本実施例で得られた化合物の赤外
吸収スペクトルを第５図に示す。 実施例 ７ ６・6′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２
−ナフタレンスルホン酸〕四ナトリウム塩 ６・6′−〔ウレイレンビス（ｐ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２−
ナフタレンスルホン酸〕二ナトリウム塩１ｇの撹
拌した懸濁液に溶液が生ずるまで（PH10〜12）、
1N水酸化ナトリウムを加える。次いで溶液を激
しく撹拌しながらエタノール：エーテル（２：
１）350ml中に注加し、沈殿を過し、エタノー
ル：エーテル（２：１）、エーテルで洗浄し、乾
燥する。固体をエタノール：エーテル（２：１）
300mlにより水５mlから再び沈殿させると生成物
300mgが褐色の固体として得られる。 実施例 ８ ６・6′−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカ
ルボニルイミノ）〕ビス〔４−ヒドロキシ−２
−ナフタレンスルホン酸〕四ナトリウム塩 実施例７記載のように６・6′−〔ウレイレンビ
ス（ｍ−フエニレンカルボニルイミノ）〕ビス
〔４−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕
二ナトリウム塩を水酸化ナトリウムで処理すると
所望の生成物が得られる。 実施例 ９ アミン前駆物質、６−（３−アミノ−ｐ−トル
アミド）−４−ヒドロキシ−２−ナフタレンス
ルホン酸 ６−アミノ−４−ヒドロキシ−２−ナフタレン
スルホン酸17.0ｇ部を水175ml中に懸濁させ、5N
水酸化ナトリウム溶液でPH８に調整する。酢酸ナ
トリウム三水和物12.17ｇ部を加え、混合物を撹
拌し、次いで過する。液に４−メチル−３−
ニトロベンゾイルクロリド13.67ｇを窒素下に激
しく撹拌しながら加える。混合物を４時間撹拌す
る。固体を過により回収し、水、エタノール次
いでエーテルで洗浄し、エーテル中にスラリーに
なし、真空で乾燥する。この固体を水100mlと1N
水酸化ナトリウム56mlとの中に懸濁させ、窒素下
に１時間撹拌し、過し、液を濃塩酸で酸性に
する。生じた固体をエタノール800〜900ml中にス
ラリーになし、1/2時間撹拌し、過し、固体を
エタノール、次いでエーテルで洗浄し、真空で乾
燥すると４−ヒドロキシ−６−（３−ニトロ−ｐ
−トルアミド）−２−ナフタレンスルホン酸ナト
リウム塩11.2ｇが得られる。 ４−ヒドロキシ−６−（３−ニトロ−ｐ−トル
アミド）−２−ナフタレンスルホン酸ナトリウム
塩10.0ｇ部を水200ml中に懸濁させ溶液が完成す
るまで（PH11）、10N水酸化ナトリウム溶液を加
える。混合物を過し、液に炭素上10％パラジ
ウム2.5ｇを加える。混合物をパールシエーカー
中で水素が吸収されなくなるまで水素化し、ケイ
ソウ土を通して過し、水で洗浄する。液と洗
液とを合せて塩酸で酸性になし、固体を過によ
り捕集し、水、エタノール、次いでエーテルで洗
浄しピストル中で乾燥すると所望生成物が灰白色
の固体7.5ｇとして得られる。本実施例で得られ
た化合物の赤外吸収スペクトルを第６図に示す。 実施例 10 ６・6′−〔ウレイレンビス（４−メチル−３・
１−フエニレン）カルボニルイミノ〕ビス〔４
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二
ナトリウム塩 実施例９のように製造した６−（３−アミノ−
ｐ−トルアミド）−４−ヒドロキシ−２−ナフタ
レンスルホン酸6.0ｇ、ピリジン15ml、5N水酸化
ナトリウム３ml及び水92mlを含む混合物を温ため
て溶液となし、過し、液を冷水浴中気体ホス
ゲンで強酸性になるまで、そして薄層クロマトグ
ラフイーがもはや出発アミンを示さなくなるまで
ホスゲン化する。固体を過により回収し、水で
洗浄する。このペーストを10N水酸化ナトリウム
４mlと水５mlとの混合物中に溶解し、エタノー
ル：エーテル（１：１）1200ml中に注加する。固
体を過により捕集し、エタノール：エーテル
（２：１）で洗浄し、真空で乾燥する。固体を水
20ml中に溶解し、酢酸0.7mlで酸性にする。水10
ml部を加え、混合物を蒸気浴上で加熱して溶液に
なし次いでエタノール：エーテル（２：１）750
ml中に激しく撹拌しながら注加する。生じた沈殿
を過により捕集し、エタノール：エーテル
（２：１）で洗浄し、ピストル中で乾燥すると所
望の生成物が明淡紅色の固体3.88ｇとして得られ
る。本実施例で得られた化合物の赤外吸収スペク
トルを第７図に示す。 実施例 11 アミン前駆物質、６−（４−アミノ−ｍ−トル
アミド）−４−ヒドロキシ−２−ナフタレンス
ルホン酸 実施例９記載のように６−アミノ−４−ヒドロ
キシ−１−ナフタレンスルホン酸と４−メチル−
３−ニトロベンゾイルクロリド及び酢酸ナトリウ
ムとを水中で反応させると４−ヒドロキシ−６−
（４−ヒドロキシ−６−（４−ニトロ−ｍ−トルア
ミド）−２−ナフタレンスルホン酸ナトリウム塩
が黄色の油として生ずる。次いでこの油を実施例
９記載のように接触的に還元すると所望の生成物
が白色の固体として得られる。本実施例で得られ
た化合物の赤外吸収スペクトルを第８図に、
NMRスペクトルを第９図に、紫外吸収スペクト
ルを第１０図示す。 実施例 12 ６・6′−〔ウレイレンビス（３−メチル−４・
１−フエニレン）カルボニルイミノ〕ビス〔４
−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸〕二
ナトリウム塩 実施例10に記載のように、６−（４−アミノ−
ｍ−トルアミド）−４−ヒドロキシ−２−ナフタ
レンスルホン酸をピリジン及び水中でホスゲンと
反応させると所望の生成物が明淡紅色の固体とし
て得られる。本実施例で得られた化合物の赤外吸
収スペクトルを第１１図に、NMRスペクトルを
第１２図に示す。 実施例 13 圧縮錠剤の製造 成 分 mg／錠 活性化合物 ……0.5−500 第二燐酸カルシウム N.F. ……qs 澱粉（米国薬局方） ……40 変性澱粉 ……10 ステアリン酸マグネシウム（米国薬局方）１−５ 実施例 14 圧縮錠剤の製造−持続作用 活性化合物（アルミニウムレーキとして、 ^*微
粒） 0.5−500（酸当量として） 第二燐酸カルシウム N.F. qs アルギン酸 20 澱粉（米国薬局方） 35 ステアリン酸マグネシウム（米国薬局方）１−10 ＊コラゲナーゼ抑制剤と硫酸アルミニウムとで
アルミニウムコラゲナーゼ抑制剤が生ずる。アル
ミニウムレーキ中のコラゲナーゼ抑制剤の含有量
は５−30％である。 実施例 15 硬殻カプセルの製造 成 分 mg／カプセル 活性化合物 0.5−500 ラクトース（粉霧乾燥品） 充分量 ステアリン酸マグネシウム １−10 実施例 16 経口液剤（シロツプ）の製造 成 分 重量／容積（％） 活性化合物 0.05−５ 砂糖（液状） 75.0 メチルパラベン（米国薬局方） 0.18 プロピルパラベン（米国薬局方） 0.02 調味剤 充分量 純水を加え、全体100.0とする。 実施例 17 経口液剤（チンキ） 成 分 重量／容積（％） 活性化合物 0.05−５ アルコール（米国薬局方） 12.5 グリセリン（ 〃 ） 45.0 シロツプ（ 〃 ） 20.0 調味剤 充分量 純水を加え、全体を100.0とする。 実施例 18 経口懸濁液剤（シロツプの製造） 成 分 重量／容積（％） 活性化合物（アルミニウムレーキとして、微粒）
0.05−５（酸当量） ポリソルベート80（米国薬局方） 0.1 マグネシウム・アルミニウム・シリケート、コロ
イド状 0.3 調味剤 充分量 メチルパラベン（米国薬局方） 0.18 プロピルパラベン（ 〃 ） 0.02 液状砂糖 75.0 純水を加えて全体を100.0とする。 実施例 19 注射用液の製造 成 分 重量／容量（％） 活性化合物 0.05−５ ベンジルアルコール N.F. 0.9 注射用水 100.0 実施例 20 注射用油の製造 成 分 重量／容量（％） 活性化合物 0.05−５ ベンジルアルコール 1.5 ゴマ油を加えて全体100.0とする。 実施例 21 関節内用製品の製造 成 分 量 活性化合物 ２−20mg 塩化ナトリウム（生理食塩水） 0.9％ ベンジルアルコール 0.9％ カルボキシメチルセルローズのナトリウム塩
１−５％ PHを5.0−7.5に調整し、適宜量の注射用水を加
え全体を100％とする。 実施例 22 注射用デポ懸濁液の製造 成 分 重量／容積（％） 活性化合物 0.05−５（酸当量） ポリソルベート80（米国薬局方） 0.2 ポリエチレングコール4000（米国薬局方） 3.0 塩化ナトリウム（ 〃 ） 0.8 ベンジルアルコール N.F. 0.9 塩酸でPHを６−８にする 充分量 注射用水を加えて全体を100.0とする。 実施例 23 歯科用ペーストの製造 成 分 重量／容量（％） 活性化合物 0.05−52 酸化亜鉛 15 ポリエチレングリコール4000（米国薬局方） 50 適宜量の水を加え全体を100とする。 実施例 24 歯科用軟膏の製造 成 分 重量／容量（％） 活性化合物 0.05−５ ペトロラタム、白色（米国薬局方）を加えて全
体を100とする。 実施例 25 歯科用クリームの製造 成 分 重量／容量（％） 活性化合物 0.05−５ 鉱物油 50 ビーズワツクス 15 モノステアリン酸ソルビタン ２ ポリエチレン20モノステアリン酸ソルビタン ３ メチルパラベン（米国薬局方） 0.18 プロピルパラベン（ 〃 ） 0.02 蒸留水を加えて全体を100とする。 実施例 26 局処用クリームの製造 成 分 重量％／容量 活性化合物 0.05−５ ラウリル硫酸ナトリウム １ プロピレングリコール 12 ステアリルアルコール 25 ペトロラタム、白色（米国薬局方） 25 メチルパラベン（ 〃 ） 0.18 プロピルパラベン（ 〃 ） 0.02 純水を加えて全体を100とする。 実施例 27 局処用軟膏の製造 成 分 重量／容量（％） 活性化合物 0.05−５ コレステロール ３ ステアリルアルコール ３ 白ろう ８ ペトロラタム、白色（米国薬局方） 100 実施例 28 スプレーローシヨン（非エーロゾル）の製造 成 分 重量／重量（％） 活性化合物 0.05−５ ミリスチン酸イソプロピル 20 アルコール（変性）適宜量 100 実施例 29 口腔錠剤の製造 成 分 グラム／錠剤 活性成分 0.00325 ６×砂糖 0.29060 アカシア 0.01453 可溶性澱粉 0.01453 F.D.＆C.黄色No.６染料 0.00049 ステアリン酸マグネシウム 0.00160 0.32500 最終錠剤は約325ミリグラムの重量で、平らな
表面を有する口腔用錠剤に圧縮するか、又は口腔
服用に適する平行な刻み目を有する如何なる形に
圧縮してもよい。 実施例 30 甘味入り錠剤の製造 成 分 グラム／錠剤 活性成分 0.0140 コンパクト砂糖（Suvest社） 0.7138 ６×砂糖 0.4802 ソルビトール（米国薬局方、結晶性） 0.1038 調味剤 0.0840 ステアリン酸マグネシウム 0.0021 色 素 充分な量 ステアリン酸 0.0021 1.4000 各成分は5/8インチの平らな底面のひし形錠剤
型押し具で圧縮成形される。その他の形状も同様
に利用してもよい。 実施例 31 ゲル化賦形剤の製造 成 分 重量／重量（％） 活性化合物 ９−11 塩化ナトリウム 0.9−1.2 緩衝剤および調味剤 適宜量 − 純水を加えて全体を100とする。 成 分 重量／重量（％） 活性化合物 0.005−９ アルギン酸ナトリウム 0.5−２ 緩衝剤および調味剤 適宜量 − 純水を加えて全体を100とする。 成 分 重量／重量（％） 活性化合物 0.005−９ ヒドロキシプロピルセロース 0.5−２ 緩衝剤および調味剤 充分量 − 浄化した水を加えて全体を100とする。 成 分 重量／重量（％） 活性化合物 0.005−９ グアーゴム 0.5−２ 緩衝剤および調味剤 適宜量 − 浄水を加えて全体を100とする。 実施例 32 うがい薬の製造 成 分 重量／重量（％） 活性化合物 0.05−20 アルコール（米国薬局方） ０−20 ソルビトール １−30 緩衝剤および調味剤 適宜量 − ポリソルベート80 0.1−３ セチルピリジニウムクロライド 0.025−0.20 純水を加えて全体を100とする。 実施例 33 練り歯磨きの製造 成 分 重量／重量（％） 活性化合物 0.05−15 グリセリン ５−15 ソルビトール ５−15 カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩
0.5−２ マグネシウムアルミニウムシリケート 0.1−１ 海藻ヤハズノツノマタ（食用） 0.25−２ 防腐剤 適宜量 − ラウリル硫酸ナトリウム 0.1−３ 炭酸カルシウム 25−45 調味剤 適宜量 − 純水を加え全体を100とする。 実施例 34 練り歯磨きの製造 成 分 重量／重量（％） 活性化合物 0.05−20 カルボキシメチルセルロース ５−20 ペクチン ５−20 プラスチベース 20−70 ゼラチン ５−20 実施例 35 歯科用軟膏の製造 成 分 重量／重量（％） 活性化合物 0.05−10 調味剤 適量 − 湿潤剤 適宜量 − デキストリンの適量を加えて全体を100とする。 実施例 37 歯肉用の棒の製造 成 分 重量／重量（％） 活性化合物 0.05−10 グリセリン ５−10 プロピレン グリコール 40−80 ステアリン酸ナトリウム ６−10 調味剤 適宜量 − 水 ０−10 実施例 38 歯膜の詰物ペーストの製造 ペーストＡ部 成 分 重量／重量（％） 活性化合物 0.05−20 カプリル酸 9.0 ラウリル酸 27.0 エチルセルース（100cps） 2.0 ポリペール レジン^* 39.0 エレミー ゴム 4.0 ブロミノール^** 4.0 マイカ（粉状） 7.5 クロロチモール 1.0 酢酸亜鉛 2.0 ベイ油（精油） 1.0 エタノール 1.5 ＊部分的に重合したロジン（即ち、変成されたロ
ジン） ＊＊ 臭素化されたオリーブ ペーストＢ部 酸化マグネシウム 43.0 酸化亜鉛 21.0 水酸化カルシウム 3.5 酸化銅 2.0 鉱物油、重質 26.0 ロジン油 3.0 クロロチモール 0.4 クマリン（調味剤） 0.1 Ａ部とＢ部の等量を25℃で混合すると、約３分
で硬いかたまりが形成される。 実施例 39 歯根充てんペーストの調製 パートＡ（粉末） 成 分 ％Ｗ／Ｗ 活性化合物 ……0.05〜20 カナダバルサム、中性 ……8.5 ロジン NF ……8.5 水酸化カルシウム ……34.4 酸化亜鉛（米国薬局方） ……46.6 パートＢ（液体硬化剤） オイゲノール ……85.0 テレピン油、（精留した） ……15.0 パートA130mgにパートB3滴を加えた混合物は
30℃で約２〜３分で硬塊を生ずる。 本発明の化合物は結合組織破壊又はコラゲナー
ゼの抑制に温血動物に内部的に投与しても良い。
そのような抑制は結合組織損傷を生ずるこれらの
反応の緩解又は予防に有用である。用量範囲は投
与方式、治療される状態及び用いる特定の化合物
によつて変る。例えば、静脈内又は皮下に使用す
るには約５〜約50mg／Kg／日又はより速やかに排
出される塩には６時間毎に使用しても良い。膝の
ような大関節に関節内に使用するには約２〜約20
mg／関節／週を、より小さい関節には適当により
少用量で用いても良い。用量範囲は治療される温
血動物において最適治療応答を与えるように調整
すべきである。一般に、投与する化合物の量は１
日当り動物の体重Kg当り約1.5〜約100mgを与える
ように広範囲囲に変えることができる。70Kg患者
の通常の日量は約100mgから約3.5ｇまで変えても
良い。単位用量は約0.5〜約500mg含有できる。 一般に本発明の酸のナトリウム塩は非経口的使
用に適するけれども、他の塩もまた製造しても良
く、例えば第一アミン 例えばエチルアミン；第
二アミン 例えばジエチルアミン又はジエタノー
ルアミン；第三アミン 例えばピリジン又はトリ
エチルアミンあるいは２−ジメチルアミノメチル
ジベンゾフラン；脂肪族ジアミン例えばデカメチ
レンジアミン；並びに芳香族ジアミンの塩を製造
できる。これらのあるものは水に可溶性であり、
あるものは塩溶液に可溶性であり、またあるもの
は不溶性であり、そして注射用懸濁液の製造の目
的に使用できる。さらに、ナトリウム塩と同様に
カリウム及びリチウムのようなアルカリ金属塩、
アンモニウム塩、並びにカルシウム又はマグネシ
ウムのようなアルカリ土類金属の塩を使用しても
良い。従つてこれらの塩には一般に塩を形成する
陽イオンの誘導体が包含されることが明らかであ
ろう。 治療に用いるには、本発明の化合物は慣用の薬
事用組成物の形態で投与しても良い。そのような
組成物は経口又は非経口投与に適するように配合
しても良い。活性成分は薬事上許容できる担体と
の混合物に組合せても良く、その担体は投与に望
まれる調剤の形態、すなわち経口又は非経口、に
より広範な形態をとつても良い。化合物は錠剤の
ような組成物中に用いることができる。この点で
主要活性成分はコーンスターチ、ラクトース、シ
ユークロース、ソルビトール、タルク、ステアリ
ン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カ
ルシウム、ガムのような慣用の錠剤化成分あるい
は無毒性の薬事上許容できる希釈剤又は担体のよ
うな類似物質と混合される。新規組成物の錠剤又
は丸剤は長期又は遅延作用あるいは封入した薬物
の予め定めた継続作用の利点を与える剤形を与え
るためにラミネート又は他の配合物にすることが
できる。例えば、錠剤又は丸剤は内部投薬と外部
投薬成分とを含むことができ、後者は前者の封皮
の形態にある。二成分は腸溶層によつて分離で
き、それは胃中の崩壊に耐える作用をなし、そし
て内部成分をそのまま十二指腸中へ通すか又は放
出を遅らせることができる。種々の物質がそのよ
うな腸溶層又はコーテイングに使用でき、そのよ
うな物質には多数の重合体酸あるいは重合体酸と
セラツク、セラツクとセチルアルコール、酢酸セ
ルロースなどのような物質との混合物が含まれ
る。特に有利な腸溶コーテイングにはスチレンマ
レイン酸共重合体がコーテイングの腸溶特性を与
える公知物質とともに含まれる。錠剤又は丸剤は
快感を与えるために適当な無毒性染料の使用によ
り着色しても良い。 本発明の新規組成物を投与するために混合して
も良い液体形態には綿実油、ごま油、やし油、落
花生油などのような食用油で適当に香味した乳濁
液並びにエリキシル及び同様の薬事上の賦形薬が
含まれる。無菌の懸濁液又は溶液を非経口用に製
造できる。適当な防腐剤を含む等張調剤もまた注
射用に望ましい。 本発明の化合物はまた軟膏、クリーム、ローシ
ヨンなどの形態で局所に適用しても良く、結合組
織による皮膚疾患の治療に適する。 さらに、本発明の化合物は歯科用ペースト、軟
膏、口内錠剤並びに歯根膜炎及び口腔の関連疾患
の治療に歯に施用するのに適する他の組成物の形
態で投与しても良い。 本明細書記載のように剤形という語は温血動物
患体の単位投薬として適する物理的に不連続な単
位を示し、各単位は所望の治療効果が生ずるよう
に計算された予め定めた量の活性成分を、必要な
薬事上の希釈剤、担体又は賦形薬と関連して含有
する。本発明の新規な剤形に対する仕様は活性成
分の特性及び達成すべき特定の治療効果又は本明
細書に開示したような温血動物における治療用の
活性成分を配合する技術に固有の制約により示さ
れる。本発明に合う適当な経口剤形の例は錠剤、
カプセル、丸剤、粉末包、顆粒、ウエフアー、カ
シエ剤、茶サジ量、ドロツパー量、アンプル、小
薬瓶、前記いずれもの分離反復、及び本明細書に
記載したような他の形態である。 本発明の代表的な化合物の結合組織の破壊に対
する抑制活性は次の確認試験の一つ又はより多く
によつて実証された：(i)コラーゲン検定：試験コ
ード006−この試験は放射線標識した天然膠原原
繊維の劣化に対するヒトの皮膚繊維芽細胞コラゲ
ナーゼの活性を測定する。活性な抑制剤は膠原原
繊維の劣化を抑制する；(ii)歯肉縁罅隙液検定−類
似の試験において炎症した歯肉組織の歯肉縁罅隙
液中に存在するコラゲナーゼを放射線標識した天
然膠原原繊維の劣化に対する活性の測定に用い
た。活性な抑制剤は膠原原繊維の劣化を抑制する
であろう；(iii)白血球天然プロテアゼ抑制剤検定−
この試験はポリアクリルアミドビーズ中に捕捉さ
れた放射線標識されたプロテオグリカンの劣化に
対するヒトの白血球から誘導した天然プロテアー
ゼの活性を測定する、活性な抑制剤はプロテオグ
リカンの劣化を抑制する。 (i) コラゲナーゼ検定−試験コード006 コラゲナーゼ検定はハーパー（Harper）ら、
Biochem.、10、3035（1971）の方法の変形によ
り行なつた。典型的な検定（全容積0.45ml）に
おいて、活性化した酵素100μを ¹⁴C標識した
膠原原繊維（250ml）に加え、次いで塩化カル
シウム５ｍＭを含有する50ｍＭカコジラート、
PH7.4、100μを加えた。37℃で16時間培養後、
管をベツクマンマイクロフユージ中で５分間全
速で遠心処理した。上澄液、原繊維のコラゲナ
ーゼ消化生成物に相当する、の一部（200ml）
を放射能に対して検定した。コラゲナーゼによ
るコラーゲン劣化に対する試験化合物の効果は
次のように試験した： 種々の濃度の試験化合物（蒸留水中）を活性
コラゲナーゼを含有する検定管に加え（全量
450μ）、16時間後上澄液中の放射能の量を測
定した。適当なブランク及びトリプシン対照を
平行して試験した。 第１表には本発明の代表的化合物がコラゲナ
ーゼ抑制活性を有することが示される。活性は
コラゲナーゼ活性の抑制（低下）率として、す
なわち、酵素対照に対する０％の値を基にし
て、示される。 【表】 (ii) 歯肉縁罅隙液検定 歯肉縁罅隙液コラゲナーゼに対する試験化合物
の効果 ゴルブ（Golub）ら、Dental Res.、55、
1049（1976）の試験が歯肉縁罅隙コラゲナーゼ
が歯肉組織中のコラーゲンの劣化に主要な役割
を果すことを示したので、この系よるコラーゲ
ン劣化に対する試験化合物の効果を測定した。
歯根疾患の診断された有志を用いた。歯肉の周
りの域を乾燥し、無菌紙片（２×13mm、ハル
コ・エレクトロニツクス・Ltd.、Winnipeg、
Canada）をピンセツトを用いて歯肉裂目の中
へ挿入した。歯根膜盲嚢中に蓄積した歯肉縁罅
隙液を１分間紙片に吸収させた。１分後に
紙片をとり出し、歯肉縁罅隙液をペリオトロン
（ハルコ・エレクトロニツクス・Ltd.、
Winnipeg、Canada）を用いて測定した。紙
片により裂目から集めた液の量を独特の変換器
によりデイジタル読取スクリーン上に変換す
る。紙片の相対濡れが電流の流れに影響を与
える。従つて液体の量が多いほど（電流伝導す
る紙の能力が高いほど）デイジタルメーターの
読みが大きい。メーターを読取つた後、トリプ
シン（1.5μｇ／ml）1μを紙に加え（存在す
る潜在コラゲナーゼを活性化するため）、そし
て室温で５分後にアプロチニン1μを加えた。
紙片を ¹⁴C膠原原繊維（250μゲル容積）の
上部に置いた。カルシウム５ｍＭを含有する50
ｍＭカコジラート緩衝液、PH7.4、200μを加
え（最終容積450μ）、管を37℃で約90時間培
養した。若干の反応混合物は30μｇ／mlの最終
濃度で試験化合物を含有した。管を前記のよう
に遠心処理し、透明上澄液200μ部を放射能
に対して検定した。 本発明の代表的化合物に対するこの試験の結
果を第２表に示す。 【表】 (iii) 白血球中性プロテアーゼ抑制検定 ³H／ ³⁵S標識したプロテオグリカンを用いた
白血球中性プロテアーゼの検定 この検定系はTris−Cl、PH7.4、60ｍＭ；塩
化カルシウム2.5ｍＭ；塩化マグネシウム2.5ｍ
Ｍ；標識したプロテオグリカン捕捉したポリア
クリルアミドビーズ２mg（乾燥重量）及び白血
球中性プロテアーゼ調剤の一部を含有した（合
計量１ml）。反応混合物を振とう水浴中に37℃
で30分間培養した。反応は５％HCl（Ｖ／Ｖ）
中の５％SDS0.2mlを加えることにより終らせ
た。室温で５分後、混合物を遠心処理し、透明
上澄液（0.6ml）を放射能に対し検定した。中
性プロテアーゼによるプロテオグリカンの劣化
に対する試験化合物の効果を測定するため種々
の濃度の化合物を反応混合物に加えた。適当な
ブランクを含めた。この試験の結果は表に示
される。 【表】 この証拠は、試験したある化合物が基質、例
えば原繊維コラーゲンと結合することにより相
互作用し、次いで生じた複合体が容易に繊維芽
細胞コラゲナーゼにより劣化されないことを示
すと思われる。この見解を支持する証拠は次の
試験から得られる。 原繊維コラーゲンを試験化合物とともに37℃
で90〜120分間予備培養した。この予備培養後、
原繊維コラーゲンを遠心処理によりペレツトに
なし、未結合試験化合物を吸引により除いた。
このペレツトにした混合物にコラゲナーゼを添
加したところ、試験化合物を含まない予備培養
混合物に比べたときにコラーゲンの低い劣化を
生じた。従つて、化合物は口腔組織の予め存在
するコラーゲンをコラゲナーゼによる劣化から
保護する。 試験化合物は歯肉組織のコラーゲンの劣化を
抑制することができる。ヒトの歯肉の乾燥片を
試験化合物の存在下に繊維芽細胞コラゲナーゼ
及び白血球中性プロテアーゼとともに37℃で36
時間培養した。細菌生長を防ぐため抗生物質を
存在させた。培養後残留組織を6N塩酸中で加
水分解し、ヒドロキシプロリン含量（コラーゲ
ン）を測定した。コラゲナーゼ及び中性プロテ
アーゼをヒトの歯肉に加えたときコラーゲン約
100μｇ／mg乾燥組織が消化された。試験化合
物が存在したならば歯肉コラーゲンの劣化は抑
制された。この試験の結果を第４表に示す。 【表】

【図面の簡単な説明】

第１〜１２図は本発明の各化合物についての赤
外吸収スペクトル、紫外吸収スペクトルまたは
NMRスペクトルを示す図面である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、Ａは水素又は薬事上許容できる塩の陽イ
   オンであり；Ｂは水素又はアルカリ金属であり；
   Ｒは水素又は低級（C₁〜C₃）アルキル基であり、
   ただしAO₃S基はナフタレン環の１位又は２位の
   位置に、BO基はナフタレン環の４位又は５位の
   位置に、カーボニルイミノ基はナフタレン環の４
   位又は６位の位置にあり、BO基とカーボニルイ
   ミノ基はナフタレン環の同じ位置につくことはな
   く、Ｒ基及びウレイド基はベンゼン環上のカーボ
   ニルイミノ基に対してｍ又はｐの位置にあり、そ
   れぞれの基が同じ位置につくことはない、］ で示されるものから選ばれる化合物。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の化合物、６・
   6′−［ウレイレン−ビス（ｐ−フエニレンカルボ
   ニルイミノ）］ビス［４−ヒドロキシ−２−ナフ
   タレンスルホン酸］二ナトリウム塩。 ３ 特許請求の範囲第１項記載の化合物、６・
   6′−［ウレイレン−ビス（ｐ−フエニレンカルボ
   ニルイミノ）］ビス［４−ヒドロキシ−２−ナフ
   タレンスルホン酸］四ナトリウム塩。 ４ 特許請求の範囲第１項記載の化合物、６・
   6′−［ウレイレン−ビス（ｍ−フエニレンカルボ
   ニルイミノ）］ビス［４−ヒドロキシ−２−ナフ
   タレンスルホン酸］四ナトリウム塩。 ５ 特許請求の範囲第１項記載の化合物、６・
   6′−［ウレイレン−ビス（４−メチル−３・１−
   フエニレン）カルボニルイミノ］ビス（４−ヒド
   ロキシ−２−ナフタレンスルホン酸）二ナトリウ
   ム塩。 ６ 特許請求の範囲第１項記載の化合物、６・
   6′−［ウレイレン−ビス（３−メチル−４・１−
   フエニレン）カルボニルイミノ］ビス［４−ヒド
   ロキシ−２−ナフタレンスルホン酸］二ナトリウ
   ム塩。 ７ 不活性雰囲気中、塩基性水溶液中で式： ［式中、Ａは水素又は薬事上許容できる塩の陽イ
   オンであり；Ｂは水素又はアルカリ金属であり；
   ただしAO₃S基はナフタレン環の１位又は２位の
   位置に、BO基はナフタレン環の４位又は５位の
   位置に、アミノ基はナフタレン環の４位又は６位
   の位置にあり、BO基とアミノ基はナフタレン環
   の同じ位置につくことはない、］ で示される置換アミノナフタレンモノスルホン酸
   を過剰の式： ［式中Ｒは水素または低級（C₁〜C₃）アルキル
   基であり、Ｒ基及びニトロ基ベンゼン環上のカー
   ボニルクロライド基に対してｍ又はｐの位置にあ
   り、それぞれの基が同じ位置につくことはない、］ で示される置換ニトロベンゾイルクロリドと反応
   させて式： で示される置換ニトロベンズアミド−置換ナフタ
   レンモノスルホン酸を得、前記置換ニトロベンズ
   アミド−置換ナフタレンモノスルホン酸を水素化
   して式： で示される相当するアミン誘導体を得、ついで前
   記アミン誘導体をホスゲン化することを特徴とす
   る式： で示される化合物から選ばれる化合物の製法。 ８ 式： ［式中、Ａは水素又は薬事上許容できる塩の陽イ
   オンであり；Ｂは水素又はアルカリ金属であり；
   Ｒは水素又は低級（C₁〜C₃）アルキル基であり、
   ただしAO₃S基はナフタレン環の１位又は２位の
   位置に、BO基はナフタレン環の４位又は５位の
   位置に、カーボニルイミノ基はナフタレン環の４
   位又は６位の位置にあり、BO基とカーボニルイ
   ミノ基はナフタレン環の同じ位置につくことはな
   く、Ｒ基及びウレイド基はベンゼン環上のカーボ
   ニルイミノ基に対してｍ又はｐの位置にあり、そ
   れぞれの基が同じ位置につくことはない、］ から選ばれた化合物及び薬事上許容できる担体か
   らなる結合組織破壊抑制剤。 ９ 水溶液である特許請求の範囲第８項記載の抑
   制剤。 １０ 注射用溶液である特許請求の範囲第８項記
   載の抑制剤。 １１ 局所投与のために採用される薬事上許容で
   きる担体または希釈剤とからなる特許請求の範囲
   第８項記載の抑制剤。 １２ 該抑制剤がゲル化賦形剤である特許請求の
   範囲第８項記載の抑制剤。 １３ 該抑制剤が口内用錠剤である特許請求の範
   囲第８項記載の抑制剤。 １４ 該抑制剤が菱形錠剤である特許請求の範囲
   第８項記載の抑制剤。 １５ 該抑制剤が口内洗浄剤である特許請求の範
   囲第８項記載の抑制剤。 １６ 該抑制剤が歯科用ペーストである特許請求
   の範囲第８項記載の抑制剤。 １７ 該抑制剤が歯科用クリームである特許請求
   の範囲第８項記載の抑制剤。 １８ 該抑制剤が歯科用粉末である特許請求の範
   囲第８項記載の抑制剤。 １９ 該抑制剤が練り歯磨である特許請求の範囲
   第８項記載の抑制剤。 ２０ 該抑制剤が歯膜の詰物ペーストである特許
   請求の範囲第８項記載の抑制剤。 ２１ 該抑制剤が歯膜の詰物粉末である特許請求
   の範囲第８項記載の抑制剤。 ２２ 該抑制剤が歯科用の棒である特許請求の範
   囲第８項記載の抑制剤。 ２３ 該化合物が６・6′−［ウレイレン−ビス
   （ｍ−フエニレンカルボニルイミノ）］ビス［４−
   ヒドロキシ−２−ナフタレンモノスルホン酸］二
   ナトリウム塩である特許請求の範囲第９項〜第２
   ２項のいずれかに記載の抑制剤。 ２４ 該化合物が４・4′−［ウレイレン−ビス
   （ｍ−フエニレンカルボニルイミノ）］ビス［５−
   ヒドロキシ−１−ナフタレンモノスルホン酸］二
   ナトリウム塩である特許請求の範囲第９項〜第２
   ２項のいずれかに記載の抑制剤。