CN1720242A - 合成的内酯制剂及其使用方法 - Google Patents
合成的内酯制剂及其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1720242A CN1720242A CNA2003801052272A CN200380105227A CN1720242A CN 1720242 A CN1720242 A CN 1720242A CN A2003801052272 A CNA2003801052272 A CN A2003801052272A CN 200380105227 A CN200380105227 A CN 200380105227A CN 1720242 A CN1720242 A CN 1720242A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- replaces
- cancer
- group
- compound
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 title claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 phenyl sulfenyl Chemical group 0.000 claims description 47
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 21
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 19
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 18
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 14
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 8
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 claims description 4
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 claims description 4
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 18
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 6
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims 6
- WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyrimidin-5-ylmethanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1C=NC=NC=1 WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 3
- 201000009085 invasive aspergillosis Diseases 0.000 claims 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 abstract 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 abstract 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 abstract 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 abstract 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 abstract 1
- GSLDEZOOOSBFGP-UHFFFAOYSA-N alpha-methylene gamma-butyrolactone Chemical compound C=C1CCOC1=O GSLDEZOOOSBFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000008859 change Effects 0.000 description 16
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000011160 research Methods 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 8
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 6
- 229940081561 rocephin Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- KTAVBOYXMBQFGR-MAODNAKNSA-J tetrasodium;(6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino-1-oxidoethylidene]amino]-3-[(2-methyl-5,6-dioxo-1h-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C KTAVBOYXMBQFGR-MAODNAKNSA-J 0.000 description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 3
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 2
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 2
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 2
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 2
- 210000002321 radial artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 2
- 230000013707 sensory perception of sound Effects 0.000 description 2
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004856 soil analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010049244 Ankyloglossia congenital Diseases 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000590017 Helicobacter felis Species 0.000 description 1
- 241000590006 Helicobacter mustelae Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 1
- 235000014663 Kluyveromyces fragilis Nutrition 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001363490 Monilia Species 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001504654 Mustela nivalis Species 0.000 description 1
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208977 Polygalaceae Species 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000043392 Providencia rustigianii Species 0.000 description 1
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 241000734712 Securidaca virgata Species 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- BOEGTKLJZSQCCD-UEKVPHQBSA-N cefadroxil Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 BOEGTKLJZSQCCD-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical class S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC1=CN=N[N]1 ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 description 1
- 229960004797 cefpodoxime proxetil Drugs 0.000 description 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- DTGZHCFJNDAHEN-OZEXIGSWSA-N cephaeline Chemical compound N1CCC2=CC(O)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC DTGZHCFJNDAHEN-OZEXIGSWSA-N 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 210000004513 dentition Anatomy 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 150000008271 glucosaminides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001121 heart beat frequency Effects 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- CTUAQTBUVLKNDJ-OBZXMJSBSA-N meropenem trihydrate Chemical compound O.O.O.C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 CTUAQTBUVLKNDJ-OBZXMJSBSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- ZYHMJXZULPZUED-UHFFFAOYSA-N propargite Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC1C(OS(=O)OCC#C)CCCC1 ZYHMJXZULPZUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- 229940081969 saccharomyces cerevisiae Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000002277 temperature effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 238000012090 tissue culture technique Methods 0.000 description 1
- 230000036346 tooth eruption Effects 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了天然的和合成的具有内酯结构的化合物，及其使用和制备方法。该化合物可用作抗细菌、抗真菌和抗炎药剂，并科用于治疗诸如黑色素瘤、白血病、乳癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、食道癌、肝癌和淋巴癌的增殖紊乱。该化合物还可有效用于治疗或预防炎性疾病如关节硬化症、肺纤维化、系统性红斑狼疮、胰腺炎、结节病、肾小球炎和器官移植排斥。它们还可有效用于治疗或预防细菌和真菌感染，包括治疗消化性溃疡、胃炎、消化不良和胃癌、牙龈炎和牙周炎。
Description
发明领域
本申请要求2002年11月5日提交美国临时专利申请60/424,045的优先权。
本发明属于药物活性内酯、其药物制剂及其使用方法，以及合成制备有效用作抗癌症、抗感染和抗炎剂的化学功能性内酯的方法的领域。
发明背景
尽管已经多种不同的化合物被开发用于有效治疗感染、癌症和其他失调，仍然存在着对开发新化合物的需求，使其能够在更低剂量下有效、更具选择性和更有效，具有更少的副作用或能治疗使用已知的化合物治疗产生抗性的疾病或失调。
化学治疗剂被用于治疗感染、癌症、异常增殖紊乱(子宫内膜异位、再狭窄、牛皮藓)、和其他失调。绝大多数化学治疗剂由于缺乏特异性尔具有副作用。例如，癌症是致死的首要原因之一。治疗癌症的一种主要模式，化疗，被用于特异性限制细胞生长和增殖。绝大多数化疗制剂也影响正常组织(如骨髓、毛囊等)的肿瘤和快速增殖细胞，而产生数种副作用包括脱发、恶心、呕吐和骨髓功能抑制。此外，这些制剂的有效性经常由于抗性的产生而随着时间减弱。
化疗制剂的抗性在治疗细菌疾病或真菌疾病时表现更为显著。例如，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)在美国导致大量人口胃失调。缺乏对这些失调的有效治疗会导致产生消化性溃疡、胃炎、消化不良和胃癌。另外的常见细菌疾病是牙周疾病，主要的治病因素是细菌斑，其可以导致发展为牙周炎并最终牙齿脱落。
因此本发明的一个目的是提供一类新的可有效作为抗感染、抗增殖和抗炎剂的化合物。
本发明的另一个目的是提供有效的抗肿瘤制剂，其具有特异的细胞毒性能使副作用最小化。
本发明的另一个目的是提供特异性并且不同于目前使用的多种其他药物的抗感染制剂，为药物抗性生物体提供替代的治疗方法。
发明概述
本发明开发了具有内酯结构的通式Ia，Ib和Ic的天然和合成的化合物，和使用和制备所述化合物的方法，以及用于所述化合物给药的组合物。该化合物可用作抗细菌、抗真菌和抗炎剂，并可用于治疗增殖失调如黑色素瘤、白血病、乳癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、食道癌、肝癌和淋巴癌。该化合物还有效用于治疗或预防炎性疾病如关节硬化症、肺纤维化、系统性红斑狼疮、胰腺炎、结节病、肾小球炎和器官移植排斥。此外，它们还可有效用于治疗或预防细菌和真菌感染，包括治疗消化性溃疡、胃炎、消化不良和胃癌、齿龈炎以及牙周炎。
制备通式Ia，Ib和Ic的化合物的方法包括：a)提供具有内酯结构的前体，和b)将前体与一种或多种化学试剂反应产生该化合物。该化合物可通过与诸如醇、醇盐、胺的亲核试剂，或任何其他中性或带负电荷的亲核物质反应而进一步衍生化。
发明详述
I.内酯组合物
内酯
本发明公开了内酯和其各自在γ位带有羟基的衍生物。内酯和其衍生物能够合成或从天然来源获得。在一个实施方案中，内酯和衍生物可利用色谱方法从植物中分离到，所述植物的分类学名称为Securidaca virgata，属于植物中的远志科。这里使用的术语“内酯”包括其中C＝O基团的氧原子能被硫原子或氮基取代的任何具有五元环内酯结构的有机化合物。此处使用的术语“衍生物”指任何由内酯与一种或多种化学试剂反应制成的化合物。该术语还指任何用有机或无机的亲核试剂使内酯用开环形成的产物，例如酸、酯、酰氨或其任何其他产物。
在一个实施方案中，内酯具有下列的化学结构：
式Ia
其中R1-R6独立地为氢原子、卤原子、羟基或任何含有任意数目碳原子优选1-8个碳原子的其它有机基团，并任选地在线性，分支或环状结构中包括杂原子如氧原子、硫原子或氮基，代表性的R1-R6基团为H，烷基、取代的烷基、烯丙基、取代的烯丙基、链烯基、取代的链烯基、炔基，取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、alloxy、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷基硫基、取代的烷基硫基、苯基硫基、取代的苯基硫基、芳基硫基、取代的芳基硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酸、磷酰基、取代的磷酰基、膦酰基、取代的膦酰基、多芳基、、取代的多芳基、C1-C20环、取代的C1-C20环、杂环、取代的杂环、氨基酸、肽或多肽基团；
Z是以线性、分支或环状形式组成的基团中选自氧原子、硫原子或氮基的杂原子；和
X是以线性、分支或环状形式组成的基团中选自氧原子、硫原子或氮基的杂原子。
在另一个实施方案中，内酯具有下列的化学结构：
式Ib
其中R1-R4独立地为氢原子、卤原子、羟基或任何含有任意数目碳原子，优选为1-8个碳原子的其它有机基团，并任选在线性、分支或环状结构中包括例如氧、硫或氮基的杂原子，代表性的R1-R4为H、烷基、取代的烷基、烯丙基、取代的烯丙基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、alloxy、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷基硫基、取代的烷基硫基、苯基硫基、取代的苯基硫基、芳基硫基、取代的芳基硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酸、磷酰基、取代的磷酰基、膦酰基、取代的膦酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环、取代的C1-C20环、杂环、取代的杂环、氨基酸、肽或多肽基团；
X是线性、分支或环状结构式中例如氧原子、硫原子或氮基的杂原子；和
Z是线性、分支或环状结构式中例如氧原子、硫原子或氮基的杂原子。
在另外一个实施方案中，具有α亚甲基的内酯具有下列的结构：
式Ic
其中R1-R4分别可以是氢原子、卤原子、羟基或任何含有任意数目碳原子，优选为1-8个碳原子的有机基团，并任选在线性、分支或环状结构中包括例如氧、硫或氮基的杂原子，代表性的R1-R4为烷基、烯丙基、取代的烷基、链烯基、烯丙基、取代的烯丙基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、alloxy、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷基硫基、取代的烷基硫基、苯基硫基、取代的苯基硫基、芳基硫基、取代的芳基硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酸、磷酰基、取代的磷酰基、膦酰基、取代的膦酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环、取代的C1-C20环、杂环、取代的杂环、氨基酸、肽或多肽基团；
Z是以线性、分支或环状形式组成的基团中选自氧原子、硫原子或氮基的杂原子；和
X是以线性、分支或环状形式组成的基团中选自氧原子、硫原子或氮基的杂原子。
通式Ia，Ib和Ic的代表性的内酯列于表1：
表1.代表性的合成内酪
通式Ia，Ib或Ic的化合物的药物可接受的酸加成盐可以通过常规的方法制备，即用大约一化学当量的药物用酸的处理通式I的游离碱的溶液或悬液。常规的浓缩和重结晶技术被用来分离该盐。
含有酸基的通式1的化合物的药用碱加成盐可以通过常规的方法从酸制备，例如，与大约一化学当量的碱反应。
B.赋形剂
内酯和功能性衍生物可使用常规的技术制备用于肠、非肠道的或局部给药(参见，例如，受控药品递送百科全书Encyclopedia ofControlled Drug Delivery，Edith Mathiowitz，Ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1999)。可以基于本领域技术人员公知的体外分析，如实施例中描述的分析，来确定有效剂量。
适合用于非肠道递送的合适药物载体包括无菌的盐水、磷酸盐缓冲液、无致热源的无菌介质和用于注射的标准微粒制剂，包括聚合的微球体、微胶囊、脂质体和乳剂。这些可包括可降解的聚合物如聚乳酸和聚乙醇酸，及其共聚物，聚酸酐、聚原酸酯、聚羟基链烷酸酯。
合适的药用载体包括滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可油、水或非水载体、动物或植物来源的脂肪物质、石蜡衍生物、乙二醇、各种湿润剂、分散剂或乳化剂和防腐剂。
对注射而言，内酯通常制备成于液体载体中的溶液或悬液的制剂。
对局部给药而言，内酯可以制剂成油膏、乳霜、洗液、凝胶、喷雾或控制的或持续释放的制剂(例如透皮贴剂)。
对肠道给药而言，内酯可以制剂成片剂、胶囊、颗粒、栓剂、悬液或溶液、溶解或封装在诸如乳糖的糖，诸如硬脂酸镁的惰性化合物、石蜡衍生物、乙二醇或阿拉伯胶的赋形剂中。该制剂可以进一步包括染料、调味料、防腐剂、分散剂或乳化剂、或修饰制剂的释放或稳定性能的物质。
这些活性化合物可与另一种药物可接受下列抗微生物剂组合使用：硝基咪唑抗生素，例如，替硝唑和甲硝唑；四环素，如四环素、强力霉素和二甲胺四环素；青霉素，如阿莫西林和美洛西林；头孢菌素，如头孢克洛、头孢羟氨苄、吐根酚碱、头孢呋辛、头孢呋辛乙酰氧乙酯、头孢氨卞、头孢泊肟普昔酯、头孢他啶和头孢曲秦；碳青霉素烯类，如亚胺培南和米诺配能；氨基葡糖苷，如巴龙霉素；大环内酯类抗生素，如红霉素、甲基红霉素和阿齐霉素；林可胺类抗生素，如氯林可霉素；利福霉素，如利福平；和硝基呋喃妥英。
这些化合物于药物降酸试剂的组合可以用于治疗酸相关的失调，如酸泵抑制剂，例如，奥美拉唑和兰索拉唑，或H2拮抗剂，例如雷尼替丁、西咪替丁和法莫替丁。
II.内酯的合成
通式Ia，Ib和Ic的合成包括：a)形成具有内酯结构的中间物或前体，和b)将中间物与一种或多种合适的化学试剂反应，生成通式Ia，Ib和Ic的内酯。
在一个实施方案中，该方法包括：a)提供具有下列结构的前体
式II
和b)将前体与一种或多种合适的化学试剂反应，以提供通式Ia，Ib和Ic的内酯(反应流程图1)。
(反应流程图1)
如反应流程图1所示，乙炔能与乙醛在存在膦化物[CH3(CH2)3]3P的情况下进行反应，生成化合物A，其经过环重组反应形成烯醇形式的化合物B。烯醇化合物B与其酮式的化合物C处于平衡。化合物B或C在存在碱，如丁基锂、碳酸钠、氢氧化钠或甲醇钠或乙醇钠的情况下形成化合物E(通式Ic)或F(通式Ia，Ib)。或者，烯醇化合物B可与NaBH4进行还原反应形成饱和的化合物D。化合物D经过与HCO2Et的浓缩反应而形成外环烯醇酯，化合物G，然后由甲酰化醛还原形成化合物H。化合物H能容易地使用例如卤代烷基在碱存在的情况下衍生形成化合物I(通式Ia)，所述的碱例如为碳酸钠、氢氧化钠或甲醇钠或乙醇钠。
更官能化的内酯能通过本领域容易获得的合成方法而制备(参见，例如March，高级有机化学(Advanced OrganicChemistry，)第四版，1992，Wiley-Interscience Publication，New York)。
酸或例如胺的碱的形式的通式Ia-c的内酯化合物的药用盐，可通过用约一化学当量的药用碱或者酸处理通式Ia-c的化合物溶液或悬液以常规方式制备。常规的浓缩和重结晶技术被用于分离该盐。
III.治疗方法
A.待治疗的失调
内酯可有效用作抗感染、抗增殖和抗炎剂来预防或治疗广谱的失调。尤其是，内酯可有效用于治疗包括，例如癌症、牙龈炎、牙周炎、幽门螺杆菌引起的疾病、细菌引起的疾病、真菌引起的疾病和炎性疾病等失调。
内酯可被制备成杀真菌组合物、抗细菌组合物、抗癌组合物和抗炎组合物。杀真菌组合物包括杀真菌有效量的通式Ia，Ib或Ic的化合物或其盐和惰性的药物载体。杀真菌组合物对酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、白假丝酵母(Candida albicazzs)和其他假丝酵母如光滑假丝酵母(Candida glabrata)、克柔假丝酵母(krusei)、热带假丝酵母(tropicalis)、假热带假丝酵母(pseudotropicalis)和近平滑假丝酵母(parapsilosis)尤其有效，对烟曲霉(Aspergillus fumigatus)，黄曲霉(Aspergillus flavus)，黑曲霉(Aspergillus niger)，新生隐球菌(Cryptococcusneoformans)，犬小孢子菌(Microsporurzz canis)，深红色毛癣菌(Trichophyton rubrun)，须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophyte)尤其有效，并尤其抵抗消化道、尿道、阴道和皮肤的念珠菌病、隐球菌病，例如神经脑膜、肺部或皮肤隐球菌病、支气管肺和肺的曲霉病和侵入性的免疫抑制系统的曲霉病。该组合物还可用于预防先天的和获得性免疫抑制系统的真菌感染。
内酯可被施用以治疗或预防炎性疾病。代表性的炎性疾病包括关节硬化症、肺纤维化、系统性红斑狼疮、胰腺炎、结节病、肾小球炎和器官抑制排斥，诸如肾移植、肝移植、肺移植和心脏移植。
内酯还可以被施用以治疗增殖性失调，包括癌症。显示对细胞生长或增殖有抑制作用的癌症的代表类型包括黑色素瘤、白血病、乳癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、食道癌、肝癌和淋巴癌。内酯可有效治疗的其他类型的异常增殖失调包括子宫内膜异位和血管成形术后内皮组织的异常过度增殖导致的再狭窄。
抗细菌组合物可被施用以治疗或预防细菌性失调，包括，例如由幽门螺杆菌引起的疾病如胃溃疡、胃炎、消化不良和胃癌。有效用于治疗和预防幽门螺杆菌引起的疾病的抗细菌组合物可以与另一种药物可接受的抗微生物剂或药物可接受的降酸试剂组合使用。
内酯抗细菌组合物可有效治疗或预防口腔疾病，如牙周炎、牙菌斑和牙龈炎该组合物可有效抵抗与牙龈炎相关的特异性厌氧性革兰氏阴性微生物。内酯组合物可溶解在口腔介质中以口腔制剂的形式局部施用到动物的口腔中。口腔制剂可以例如口腔洗液和牙膏的形式存在。内酯组合物还可制备成通过将内酯组合物表皮涂敷到口腔而改善口腔卫生的口腔组合物中。
B.剂量
根据待治疗的疾病或病症、给药方式和剂型来决定有效量。有效剂量可根据实施例中描述的那些体外分析决定的有效剂量来常规决定。
一类抗大肠杆菌(Eschericlzia coli)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsielapneurrzoniae)、产气假单孢菌(Pseudomona aeroginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphyloccus aureus)的α甲基内酯，4，5-二氢-3-亚甲基-2[3H]呋喃酮(″Securolide″或″LMSV-6″)的高活性和低分子量是非常有益的。Securolide的优点包括其能方便快捷促进药理反应；其能跨越细胞膜屏障，此处高分子量是主要的障碍，和其抗多种药物抗性微生物中的一种的假单孢菌的潜在活性。
抵抗真菌感染的方法包括施用杀真菌有效量的通式I的化合物或其酸加成盐，以口腔、直肠、非肠道的途径或通过局部途径表皮涂敷到皮肤或粘膜上，但优选给药途径是口腔。根据给药的方法、治疗状况和特定的化合物，通常每天剂量为1-5mg/kg。
该化合物可以单独给药，但通常与根据指定的给药途径和标准的药物实践选择的药物载体混合给药。例如，它们能口服给药，或以含有诸如淀粉或乳糖等赋形剂的片剂形式给药，或以胶囊形式单独给药或与赋形剂混合给药，或以含有调味料或着色剂的酏剂或悬液的形式给药。在动物的情况下，它们以大约5到5000ppm的浓度最好包含在动物饲料或饮料中，优选大约25到500ppm。它们可以非肠道的方式注射，例如，肌内、静脉内或皮下注射。对肠胃外给药，它们最好以包含其他溶质的无菌水溶液，例如足够的盐或葡萄糖，以使该溶液等渗的形式使用。在动物的情况下，化合物能以大约0.1到大约50mg/kg/天的剂量水平肌内给药或皮下给药，优选每天单次给药或分四次给药大约0.2到10mg/kg/天。
该化合物可通过口服或肠胃外的途径对人给药以治疗幽门螺杆菌感染，并可以以大约0.1到大约50mg/kg的剂量水平，优选大约0.5到50mg/kg/天单次给药或分四次口服给药。对肌内或静脉内给药而言，剂量水平在大约0.1到大约100mg/kg/天，优选约0.5到约50mg/kg/天。虽然肌内给药可以使单剂量或最多分4次剂量，而静脉内给药可包括连续的滴注。根据治疗受试者的重量和疾病状况和特定选择的给药途径，各种修改对本领域技术人员是显而易见的。
第二种抗微生物剂和降酸剂可以与上述讨论的本发明的该化合物以相同的方式给药。因此，根据特定的药剂，给药可以是口服大约0.1到大约500mg/kg，例如每天给药第二种抗微生物剂大约1到3g，及每天大约40到80mg降酸剂，或以大约0.1到大约200mg/kg/天注射。
C.给药方式
内酯组合物可以任何合适的给药方式施用到温血动物。给药模式可以是局部给药或全身给药。给药方式可以根据待治疗或预防的失调而不同。
该组合物可通过肠道、非肠道或局部给药的方式施用于动物。代表性的给药方式包括：口服给药，鼻腔给药、肺部给药、血管给药、皮下注射、透皮给药、粘膜给药和通过口腔、直肠或阴道途径给药。本发明参考下述非限制性的实施例进一步阐明。
实施例1：微生物敏感性分析
培养基：
溶剂：磷酸缓冲液0.1N，pH＝8.0
抗生素：LMSV-6(Securolide)：
Securolide
培养基涂层：2mL/100mL培养基
接种物：4mL/皮氏培养皿
培养基的制备
金黄色葡萄球菌的培养基(USP 23<81>)
蛋白胨....................................................1.0g
消化的胰酪蛋白(caseine)...................................4.0g
酵母提取物................................................3.0g
牛肉提取物................................................1.5g
葡萄糖....................................................1.0g
琼脂......................................................15.0g
加水至约1.0L
灭菌后pH6.6±0.1
产气假单孢菌的培养基(USP 23<81>)
胰消化的酪蛋白(caseine)...................................17.0g
大豆木瓜蛋白酶消化物......................................3.0g
氯化钠....................................................5.0g
磷酸氢二钾................................................2.5g
葡萄糖....................................................2.5g
琼脂......................................................20.0g
加水至1.0L
灭菌后pH7.2～0.1
大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌(K.neumoniae)的培养基(根据USP 23<81>)
蛋白胨....................................................5.0g
酵母提取物................................................1.5g
牛肉提取物................................................1.5g
氯化钠....................................................3.5g
葡萄糖....................................................1.0g
磷酸氢二钾................................................3.68g
磷酸二氢钾................................................1.32g
加水至1.0L
灭菌后pH7.0士0.05
抗细菌活性分析(最低抑制浓度，MIC)
(MIC)检测No.1
方法：将pH＝8的Mueler Hinton培养基倒入培养板中
缓冲液pH＝8，用于头孢三嗪模式稀释
2％的TWEENTM 20用作样品稀释
使用的微生物：藤黄八叠球菌(Sarcina lutea)
样品(S)：LMSV-6(5纯μL施用到敏感平皿上)
模式(P)：头孢三嗪(带有10μg的平皿)
P(mm) S(mm)
12 40
15 44X＝127×100＝295.35％(考虑到10μg头孢三嗪)
16 43
43 127
抑制样品区比模式区大三倍。
(MIC)检测No 2
方法：将pH＝8的Mueler Hinton培养基倒入培养板中
缓冲液pH＝8，用作头孢三嗪模式稀释
2％TWEEN 20用作样品稀释
使用的微生物：藤黄八叠球菌
样品(S)：16.0微升/100mL及施用10μL到敏感平皿上)
模式(P)：头孢三嗪(带有10μg的平皿)
P(mm) S(mm)
18 20
16 23
15 19
49 62
X＝62×100＝126.53％(考虑到10μg头孢三嗪)
49
(MIC)检测No.3
方法：将pH＝8的Mueler Hinton培养基倒入培养板中
缓冲液pH＝8，用作头孢三嗪模式稀释
2％TWEEN 20用作LMSV-6(Securolide)稀释
使用的微生物：藤黄八叠球菌
样品(S)：(10微升/10mL及施用20μL到敏感平皿上)
模式(P)：头孢三嗪(带有10μg的平皿)
P(mm) S(mm)
18 3
16 3
15 4
49 10
X＝10×100＝20.4％(考虑到10μg头孢三嗪)
49
49 10
X＝10×100＝20.4％(考虑到10μg头孢三嗪)
49
没有出现明显的抑制区，因此最低抑制浓度(MIC)非常接近于0.2μL的LMSV-6。
施用到平皿的体积 抑制区
5μL................................................42.0mm
1.6M................................................20.0mm
MIC为0.2μL的LMSV-6.................................3.3mm
结果和讨论
大鼠在手术中感染，然后使感染发展并成功应用Securolide治疗。这些内酯抗大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、产气假单孢菌、金黄色葡萄球菌的高活性和其低分子量是有利的。这些检测清楚表明Securolide具有对难以消灭的微生物之一的假单孢菌的高活性。
实施例2：抗真菌活性的确定
材料和方法：
使用重量18到22g的雌性小鼠，以每鼠106CFU(CFU：菌落形成单位)的速度将一定量的白假丝酵母44858施用尾静脉。小鼠被分成每批五只，共五批，并以下述的方式进行处理：
感染后1小时：
第一组：小鼠以25mg/kg口服给药所述产品，
第二组：小鼠以25mg/kg的剂量腹膜内给药所述产品，
第三组：小鼠以25mg/kg口服给药酮康唑，
第四组：小鼠以25mg/kg的剂量腹膜内给药酮康唑，
第五组：小鼠不接受任何抗真菌治疗。
在22天后计数死亡的小鼠数。
结果和讨论
所述产物的活性在上述两种给药方式下是非常优异的。在带有皮肤真菌，例如毛癣菌的“表皮模式”和在亚致死量的模式中，同样的治疗也是有效的。
最低抑制浓度(MIC)
白假丝酵母细胞如J.Antimicrobial Chemotherapy，38，579-587的方法制备，并用0.1M的磷酸盐溶液洗3次，然后立即用以确定最低抑制浓度(MIC)。通过根据Comite National实验室临床标准的标准方法对微孔板进行修饰而确定MIC。
RPMI-1640和L-谷氨酸用pH7的0.15M的MOPS(3-[N-吗啉代]丙烷磺酸)溶液缓冲。白假丝酵母细胞(1.5×103细胞/mL)被加入到含RPMI-1640和抗真菌剂稀释液的96孔板的孔中。在35℃温育48小时后读取结果，并且确定抑制白假丝酵母细胞生长的MIC或最低抑制浓度。
最低杀真菌浓度
在48小时后读取MIC，振动平板并从孔中吸取10μL的等分样品置于含有葡萄糖的矩形盘中。板在35℃温育48小时，并且确定不出现菌落形成单位的最低杀真菌浓度和抗真菌剂浓度。
实施例3.细胞毒性或抗肿瘤分析
药物抗增殖和细胞毒性效应可通过使用四唑盐，MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-联苯四唑溴)来定量。在这个比色测定分析中，黄色的四唑盐MTT，被活细胞中的线粒体酶，琥珀酸脱氢酶分解成紫色的甲月替。甲月替由于其不能透过细胞膜而在活细胞中堆积。产生的甲月替的量与药物处理后活细胞的量成比例。该分析被用于检测我们的化合物对多种癌细胞系的细胞毒和抗肿瘤效应。
以前的方法采用利用多种癌细胞系，如HEP-2(喉癌)、HELA(子宫颈癌)的公知组织培养技术。甲月替浓度以浓度梯度Securolide通过多孔扫描分光光度计(ELISA扫描仪)测量。随后的数据统计处理允许建立作为抗肿瘤活性的定量参数的半抑制浓度(IC50)。
方法和材料：
材料：
-培养基(DMEN+all)
-EDTA(Quelant试剂捕获细胞膜中存在的Ca++/Mg++离子，促进细胞膜从板上脱离)
-胰蛋白酶-EDTA
-DMEM+ALL和10％的TERNERO RECENTAL血清.
-二甲基亚砜(DMSO，惰性溶剂)
-MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-联苯四唑溴
-多孔扫描分光光度计(ELISA扫描仪)
抗肿瘤分析
根据Skehan等J.Nat.Cancer Inst.82：1107(1990)的方法来确定对抑制细胞生长的评估。细胞在96孔板上每孔涂布400到1200个细胞，并在添加药物使细胞脱离板之前于37℃温育15-18小时。检测的化合物溶于100％DMSO并进一步用含10mM HEPES的RPMI-1640稀释。各细胞系用10个浓度(5个对数级范围)的化合物处理。在温育72小时后，向各孔加入100mL的冰冷的50％TCA，并在4℃温育1小时。然后用自来水洗板5次以除去TCA，低分子量代谢物和血清蛋白。向各孔加入硫罗丹明(sulforhodamine)B(SRB)(0.4％，50mL)。在室温温育5分钟后，板用0.1％乙酸洗涤5次并空气干燥。结合的染料用10mM Tris碱(pH10.5)在转动摇床震动5分钟溶解。在570nm测量光密度。
数据利用Sigmoid-Emax浓度效应模型进行分析(参见Holford，N.H.G.：Scheiner，LB.，“理解剂量效应关系：药物动力学-药效模型”，(Understanding the dose-effect relationship：Clinical applications ofpharmacokinetic-pharmacodynamic models)，Clin.Pharimiacokin 6：429-453(1981)具有非线性回归，通过预测反应的平方倒数进行加权。分析软件由Roswell Park研究所使用微软公司的FORTRAN语言开发，使用了Nash采用的(参见Nash.J.C.，“计算机压缩nμMericsal方法：线性代数和功能最小化”″Compact nμMericsal method for computers：Linear algebra and function minimization，″John Wiley & Sons，New York，1979)用于非线性回归的Marquardt算法(参见Marquardt，D.W.，“非线性参数最小平方预计的算法”″An algorithm for least squaresestimation of nonlinear parameters″，J.Soc.Ind.)。计算产生50％生长抑制(IC50)的药物浓度。
实施例4.LMSV-6抗子宫颈癌和前列腺癌细胞的体外细胞毒性4种肿瘤细胞系，包括人前列腺癌PC-4(雄激素不敏感)和LnCaP(雄激素不敏感)和人子宫颈癌CaSKi(人乳头瘤病毒(HPV)16型阳性和C-33(HPV-阴性)，在5％CO2条件下，37℃培养于RPMI-10％牛血清，谷氨酸和抗生素中。
在4小时后记录LMSV-6对C-33(LD50＝538μM)的细胞毒性(在1-1000μg/mL或10.2-10，200μM检测)，但不对其他进行检测(LD50＞1，982μM)。72小时后LMSV-6浓度为1×10-2到102μM的条件下对所有细胞类型具有抗增殖活性。对每种细胞系的致死剂量如下：
细胞 LD50(μM)
C-33 7.10
LNCaP 26.5
PC-4 59.2
CaSKi 64.3
一般来说，甲氨蝶呤、阿霉素和紫杉醇(LC50＝0.1μM)在浓度低于0.001到0.5μM的情况下抑制所有类型癌的增殖活性。唯一的例外是甲氨蝶呤，其对CaSKi没有活性。
他莫昔芬被发现对所有四种细胞类型均具有细胞毒性(测得的LC50＝34.5-79.7μM，与预计的50μM比较)。代表1000μg LMSV-6和1000μM他莫昔芬的抑制增殖百分数的曲线形状相似并且平行，他莫昔芬的强度为LMSV-6的1.53倍(LD50分别为345μM和528μM)。
实施例5.抗幽门螺杆菌的活性
抗微生物化合物的琼脂稀释
将6mg待评估的化合物溶解于0.6mL的100％二甲基亚砜(DMSO)中，然后用无菌的布鲁氏培养基补充到6mL并记录溶解度。DMSO的终浓度为总体积的10％。用无菌的布鲁氏培养基进行系列2倍稀释(3mL Securolide+3mL布鲁氏培养基)。系列内的各培养基稀释液中取2mL的等分置于单独的无菌培养皿中，加入18mL融化并冷却(大约50℃)的补充有7％马血的布鲁氏琼脂。这产生最终在琼脂中1∶10稀释的Securolide，和终浓度1％的DMSO。例如，琼脂中药物的高难度为100μg/mL。琼脂板在接种前一天制备，并在冰箱储藏过夜。
接种制剂
幽门螺杆菌在胰胨豆胨-5％羊血琼脂板上培养，每48小时进行传代。鼬鼠螺杆菌(Helicobacter mustelae)在同样的琼脂上培养，根据上次传代的生长情况每48-60小时进行传代。板在37℃下在带有水激活(10mL)的CampyPak Plus(BBL微生物系统)带有钯催化剂的包膜的GasPak罐中培养。
螺杆菌培养物在深的培养皿中用补充有10％胎牛血清的10mL布鲁氏培养基中培养。板在37℃下在带有水激活(10mL)的CampyPak Plus带有钯催化剂的包膜的GasPak罐中在摇床上以50rpm振荡培养。
过夜培养物(大约108CFU/mL)在带有螺旋盖的试管内稀释到10倍布鲁氏培养基(无FCS)中用作标准接种物。Steer复制仪的孔用0.8mL稀释的生物体填充，并将大约0.002mL体积的2×104个细胞置于琼脂表面上。接种的板置于加有水激活(10mL)的Campy Pak Plus(BBL微生物系统)带有钯催化剂的包膜的GasPak罐中并在37℃培养48小时。
结果和讨论
在培养结束后，所有检测板与无Securolide的生长对照板比较。MIC是与对照板比较抑制生长的浓度。在较高浓度肉眼可见的薄生长膜被忽略，不作为真实的MIC。对照生物也接种在各板上，并稀释1000倍用作接种物。对照生物包括空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)，大肠杆菌[ATCC 35218，Lote 202602，Exp 05/2000(19-258)]的筛选培养物，产气假单孢菌[ATCC 27853，Lote 202992，Exp 08/2000(19-060)]，阴沟肠杆菌(E.Cloacae)、斯氏普罗威登斯菌(Provideticia stuartii)和拉氏普罗威登斯菌(P.rettgeri)。板和/或接种物传代不应在微好氧微生物环境外超过2小时。所有包括螺杆菌培养的操作在层流净化罩下进行以降低霉菌污染培养物的机会。
Lee等的小鼠模型，Gastroenterology，99：1315-23(1990)，被用于预测抗幽门螺杆菌的化合物在人体体内的活性。猫螺杆菌(Helicobacterfelis)在含10％胎牛血清的布鲁氏培养基中培养。冰冻的培养物被迅速融解，检查培养物的运动性，并将0.5cc融化的冰冻培养物接种到含有9.5cc布鲁氏/血清混合物的深组织培养平皿中。平皿置于Capy Pak罐[BBL]中以确保微好氧环境。将该罐置于旋转摇床以60rpm，37℃在培养箱中培养。18小时后，应当出现可见的混浊。在(相)显微镜下检查培养物的纯度和运动性，然后收集到烧瓶中。Swiss-Webster雌性小鼠(18-20g)在感染前禁食18小时。一周内小鼠隔一天接受共三次感染。在最后一次施用生物体后2周开始定量给药。连续14天每天进行一次治疗。在治疗结束后大约3周处死小鼠。对每个小鼠，切下其胃并沿胃大弯打开。在胃窦区取一柱状样品(3mm组织切片)。该柱状样品表面被洗涤后，切碎并滴到含100微升尿素酶试剂的试管中。尿素酶试剂(pH6.3-6.5)含有尿素和酚红。如果存在螺杆菌，尿素酶将分解尿素引起pH改变。紫色(碱性)表明螺杆菌阳性，红/黄色(无变化)表明螺杆菌阴性。在18小时后记录任何颜色变化。每个治疗组大约20只小鼠，记录每组中阳性的百分比。
临床上有数种在治疗之前用作初步诊断感染的方法用来确定人体是否存在幽门螺杆菌，以及确定从病人体内消除该生物体的治疗是否成功。
尿素呼吸测试包括摄入放射标记的尿素。螺杆菌产生能降解尿素的尿素酶，哺乳动物胃细胞不含有该酶。因此呼出标记的二氧化碳(根据使用的同位素进行质谱分析或放射性分析)表明存在幽门螺杆菌。
也可以用血清学来评定幽门螺杆菌的感染。使用酶联免疫分析(ELISA)检测血清中幽门螺杆菌的抗体，如IgG和IgA。可以使用多种不同的幽门螺杆菌蛋白作为抗原。
病人的内窥镜检查提供可以在微好氧环境中培养的组织样品以诊断幽门螺杆菌感染。或者，任选地，该样品可以利用多种染料如吉姆萨或苏木精-曙红中的一种进行组织学检查。也可以使用尿素检测，其也利用了幽门螺杆菌能产生尿素酶的优点。该检测根据尿素水解产生的氨导致可观察的pH变化。
实施例6.抗牙龈炎活性的分析
口腔组合物抗牙龈炎的评估使用含Securolide的口腔洗液对30只毕格狗(beagle dog)进行为期10周的研究，清楚显示其抵抗牙龈炎的优越效力。使用的方法包括完全去除硬的和软的牙沉积物，其后用软饮食喂饲狗6周以使牙龈炎发展。然后用待测溶液处理牙系每天两次每周五天，对口腔每侧作用大约15秒。检查动物并根据0到3的标准对牙龈炎的炎症程度评分：
0＝无炎症，
1＝牙龈边缘轻微度局部的水肿和泛红，手指轻压没有引起出血，
2＝牙龈边缘中度水肿和泛红，手指轻压有出血，
3＝牙龈边缘和附着龈严重水肿和溃疡，无手指轻压情况下也出血。分别采用安慰剂洗液和0.5％甲硝唑洗液作为阴性和阳性对照。
结果和讨论
与安慰剂相比，Securolide洗液显著降低牙龈炎的发展。产物可有效控制牙龈炎和治疗牙周病。此外，还提供改善口腔卫生的简单的方法，即每天对口腔常规施用该产品1到3次。
实施例7.对LSV-6的体外突变研究(艾姆斯氏试验)
该研究根据USC 79/831的标准进行，其建立了有毒物质分析方法的指导方案。
艾姆斯氏试验检测药物诱导的突变鼠伤寒沙门菌株的回复突变，这些菌株带有rfa突变使其细胞膜对化学试剂是可透过性的。每个检测株系带有组氨酸操纵子中的已知突变(缺失、替换或增加碱基对)。这些突变的存在使这些细胞不能在组氨酸缺乏的培养基中生长。药物导致的回复突变能逆转所有这些突变的效应，使该株系恢复到其之前组氨酸阳性的状态，因此，提高鼠伤寒沙门菌在组氨酸缺乏的培养基上的生长。
一种药物如果使组氨酸缺乏的培养基上菌落数目增加超过两倍，则认为是致突变的。LMSV-6(1或10μg/mL)被加入到细菌株TA98中没有使组氨酸缺乏的培养基上正常菌落数目增加，而LMSV-6(＜1000μg/mL)加入到细菌株TA100中也没有使菌落数目增加，因此符合致突变的标准。这些初步结果表明LMSV-6没有使鼠伤寒沙门菌TA98或TA100产生回复突变，并且不能预期在人基因组中导致突变。
实施例8.LMSV-6对健康志愿者的副作用的研究
方法
19位健康的志愿者参加该研究。参加者的年龄在21到40岁之间，平均年龄为30.5±7.2岁。体重在150到190磅之间，中值为163.2±14.3磅，身高在1.8到2.1米之间，平均为1.9±0.1米。受试者根据国家和国际标准和已确立的人类研究规范随机选择的。
使用数种临床评估、实验室检测、心电图和胸部X光片确立参加者的健康状况。通过化学酶法研究检验肝脏和肾脏系统的功能。同样，对每个参加者进行血液化学检验、血液病理学检验和尿分析。对女性，通过实验室检验和妇产科学评估确定没有怀孕和/或不在哺乳期。
随机选择将参加者分成3组(n＝6)：
第一组(安慰剂)接受2.0mL生理盐水(CINa+，0.9％)，
第二组，接受肌内注射60mg LMSV-6，以及
第三组(n＝7)接受肌内注射100mg LMSV-6。
参加者接受数项用于建立该分析的客观参数的基值的检测，包括：
实验室检验：血象、血化学、尿分析和粪便分析
心血管功能：动脉张力(TA)、心律(RC)、心搏频率(FC)和桡动脉搏动(PR)
肺功能：肺呼吸(VP)和呼吸频率(FR)
肾功能：尿液体积和尿频率(FU)
感觉系统：听觉、视觉、嗅觉、味觉和感觉反射
皮肤和/或被膜：灵敏度、皮肤质地、温度和肌骨伸缩性
植物神经系统功能：唾液腺和汗腺活性、胃肠死亡率和内脏反射超敏反应：局部敏感性和系统敏感性。
评估以下列时间间隔进行：时间0.0、5.0、15.0、20.0、30.0和45.0分钟；1.0小时、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、36.0和48.0小时。
结果
验证参加者健康状况的实验室检验和特别检查表明这些值保持在基本水平及没有观察到与接受安慰剂组有任何不一致。
实验室检验尿功能和微生物模式的结果发现其值在使用的方法的参考值范围内。类似地，粪便分析的结果也显示没有病理变化。
测量各组参加者在实验前和实验当中相对心血管参数包括动脉张力(TA)、心博频率(FC)、桡动脉搏动(PR)和心脏节律(RC)的单个值和平均标准偏差，以确定对LMSV-6的副作用和耐受极限。对健康的志愿者而言，他们接受60和100mg的LMSV-6和2mL的0.9％氯化钠作为安慰剂，结果显示与基本值和安慰剂对照组的值相比，TA、FC、PR和RC的水平随着治疗没有改变。类似地，基础条件下和研究后的心电图没有变化。
也对健康志愿者测量了评价LMSV的作用的关于呼吸功能的每组单个值和标准平均偏差。结果显示与基本值和安慰剂对照组相比，以实验的剂量治疗后没有改变参加者的呼吸机能和动力学。呼吸频率(FR)在整个检测中保持在每分钟18到20次呼吸的范围内。
根据在基本条件下和在安慰剂对照组中的观察，所评价的有关呼吸动力学、吸气、呼气、气管呼吸、支气管呼吸和胸-肺扩张以及上层和下层气流的参数没有受到改变。
参考肾功能参数对LMSV-6作用的评估显示，尿频率值在对照组的个体和接受治疗组的个体在12小时内直接观察到保持在没有显著差异的3.1±0.7倍到3.3±1.5倍的范围内。相似地，平均尿液体积在相同的时间段内在安慰剂对照组和接受60和100mg LMSV-6的组中分别为434.2±213.2，489.2±94.3和394.3±103.9mL。这表明该治疗没有影响基本的肾功能。
LMSV-6对精神状态和感觉精确度影响的数据：听觉、视觉、嗅觉和味觉辨别力显示治疗没有引起上述任何功能或分析参数的改变。类似地，浅表反射和骨腱反射没有任何改变。
LMSV-6对皮肤敏感性和温度影响的评估数据显示该治疗没有引起参加者的皮肤敏感性或温度的任何改变。类似地，没有证据显示对照组和治疗组任何参与者的肌骨伸缩性有任何改变。
本研究中该治疗在所有的参加者皮肤质地和湿润程度上没有产生任何改变，也没有因为治疗的作用对口腔和鼻腔粘膜产生性质的改变。
评估局部和全身的过敏作用(反应性)的相关数据表明在任何参加者中没有显示任何过敏反应。
LMSV-6对植物神经水平(腺体和内脏)影响的评估数据显示在研究剂量的范围内(60和100mg)在胃肠内脏水平、生殖的-泌尿的水平、喉-眼腺体、或强心作用方面没有显示植物神经的任何改变；就是说，在外分泌和内分泌腺体水平没有改变。
本研究的结果确认了LMSV-6具有足够的耐受极限，所有参加者对检测的最大剂量(100mg)是耐受的。类似地，在所有参与本研究的参加者中没有表现副作用的证据、标志或症状。
Claims (31)
1.制备通式Ia、Ib或Ic的化合物的方法，包括：
提供具有内酯结构的前体，以及
将前体与一种或多种化学试剂反应以提供具有通式Ia、Ib和Ic之一的产品。
2.权利要求1的化合物，其中的前体具有通式II的结构：
式II
其中R1和R2独立地为氢原子或选自下列的基团：烷基、取代的烷基、烯丙基、取代的烯丙基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、alloxy、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷基硫基、取代的烷基硫基、苯基硫基、取代的苯基硫基、芳基硫基、取代的芳基硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酸、磷酰基、取代的磷酰基、膦酰基、取代的膦酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环、取代的C1-C20环、杂环、取代的杂环、氨基酸、肽和多肽基团。
3.由下列结构之一定义的分离的或合成的化合物：
式Ia 式Ia 式Ic
其中R1-R6独立地为氢原子或选自下列的基团：烷基、取代的烷基、烯丙基、取代的烯丙基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、alloxy、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷基硫基、取代的烷基硫基、苯基硫基、取代的苯基硫基、芳基硫基、取代的芳基硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酸、磷酰基、取代的磷酰基、膦酰基、取代的膦酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环、取代的C1-C20环、杂环、取代的杂环、氨基酸、肽和多肽基团；
Z是以线性、分支或环状形式组成的基团中选自氧原子、硫原子或氮基的杂原子；以及
X是以线性、分支或环状形式组成的基团中选自氧原子、硫原子或氮基的杂原子。
4.权利要求3的化合物，选自表1中定义的化合物1-50。
5.药物组合物，含有内酯化合物或其药用盐或其水合物以及生理可接受的载体，其中内酯化合物具有下列结构之一：
式Ia 式Ia 式Ic
其中R1-R6独立地为氢原子或选自下列的基团：烷基、取代的烷基、烯丙基、取代的烯丙基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、alloxy、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷基硫基、取代的烷基硫基、苯基硫基、取代的苯基硫基、芳基硫基、取代的芳基硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酸、磷酰基、取代的磷酰基、膦酰基、取代的膦酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环、取代的C1-C20环、杂环、取代的杂环、氨基酸、肽和多肽基团；
Z是以线性、分支或环状形式组成的基团中选自氧原子、硫原子或氮基的杂原子；以及
X是以线性、分支或环状形式组成的基团中选自氧原子、硫原子或氮基的杂原子。
6.权利要求5的药物组合物，其中内酯化合物选自表1中定义的化合物1-50。
7.权利要求5的药物组合物，其中的内酯化合物可有效用作抗细菌剂、抗真菌剂、抗肿瘤剂、抗炎剂、抗牙龈炎剂或抗牙周炎剂。
8.权利要求6的药物组合物，其中的内酯化合物可有效用作抗细菌剂、抗真菌剂、抗肿瘤剂、抗炎剂、或抗牙周炎剂。
9.权利要求7的药物组合物，其中的内酯化合物可有效用作抗炎剂用于治疗或预防选自如下的炎性疾病：关节硬化症、肺纤维化、系统性红斑狼疮、胰腺炎、结节病、肾小球炎和器官移植排斥。
10.权利要求8的药物组合物，其中的内酯化合物可有效用作抗炎剂用于治疗或预防选自如下的炎性疾病：关节硬化症、肺纤维化、系统性红斑狼疮、胰腺炎、结节病、肾小球炎和器官移植排斥。
11.权利要求7的药物组合物，其中的内酯化合物可有效用作抗肿瘤剂用于治疗或预防癌症。
12.权利要求8的药物组合物，其中的内酯化合物可有效用作抗肿瘤剂用于治疗或预防癌症。
13.权利要求7的药物组合物，其中的内酯化合物可有效用作抗肿瘤剂用于治疗或预防选自下列的癌症：黑色素瘤、白血病、乳癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、食道癌、肝癌和淋巴癌。
14.权利要求8的药物组合物，其中的内酯化合物可有效用作抗肿瘤剂用于治疗或预防选自下列的癌症：黑色素瘤、白血病、乳癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、食道癌、肝癌和淋巴癌。
15.权利要求7的药物组合物，其中的内酯化合物为有效抗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的抗细菌剂，用于治疗或预防胃溃疡、胃炎、消化不良或胃癌。
16.权利要求8的药物组合物，其中的内酯化合物为有效抗幽门螺杆菌的抗细菌剂，用于治疗或预防胃溃疡、胃炎、消化不良或胃癌。
17.权利要求7的药物组合物，其中的内酯化合物可有效抗牙龈炎和/或牙周炎，其中的组合物是进一步包括另一种有效抗革兰氏阴性厌氧微生物Bacteriodes assaccharolyticus、Bacteriodes gingivalis及其混合物的抗牙龈炎剂的口腔组合物。
18.权利要求8的药物组合物，其中的内酯化合物可有效抗牙龈炎和/或牙周炎，其中的组合物是进一步包括另一种有效抗革兰氏阴性厌氧微生物Bacteriodes assaccharolyticus、Bacteriodes gingivalis及其混合物的抗牙龈炎剂的口腔组合物。
19.权利要求9的药物组合物，其中的器官移植排斥是对选自下列器官移植的排斥：肾移植、肝移植、肺移植和心脏移植。
20.权利要求10的药物组合物，其中的器官移植排斥是对选自下列器官移植的排斥：肾移植、肝移植、肺移植和心脏移植。
21.权利要求7的药物组合物，其中的化合物可有效抗消化器官、泌尿器官、生殖器官或皮肤的念珠菌病、隐球菌病、支气管肺或肺的曲霉病、或免疫抑制系统的侵入性曲霉病。
22.权利要求8的药物组合物，其中的化合物可有效抗消化器官、泌尿器官、生殖器官或皮肤的念珠菌病、隐球菌病、支气管肺或肺的曲霉病、或免疫抑制系统的侵入性曲霉病。
23.治疗或预防紊乱的方法，包括给动物施用含有有效量的化合物或其药用盐或其水合物的组合物，其中的化合物具有下列结构中的一种：
式Ia 式Ia 式Ic
其中R1-R6独立地为氢原子或选自下列的基团：烷基、取代的烷基、烯丙基、取代的烯丙基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、alloxy、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷基硫基、取代的烷基硫基、苯基硫基、取代的苯基硫基、芳基硫基、取代的芳基硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酸、磷酰基、取代的磷酰基、膦酰基、取代的膦酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环、取代的C1-C20环、杂环、取代的杂环、氨基酸、肽和多肽基团；
Z是以线性、分支或环状形式组成的基团中选自氧原子、硫原子或氮基的杂原子；以及
X是以线性、分支或环状形式组成的基团中选自氧原子、硫原子或氮基的杂原子；
其中所述的失调选自：癌症、牙龈炎、牙周炎、细菌疾病、真菌疾病和炎性疾病。
24.权利要求23的方法，其中的化合物选自表1中定义的化合物1-50。
25.权利要求23的方法，其中的癌症选自黑色素瘤、白血病、乳癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、食道癌、肝癌和淋巴癌。
26.权利要求23的方法，其中由幽门螺杆菌引起的细菌性疾病选自胃溃疡、胃炎、消化不良和胃癌。
27.权利要求23的方法，其中的炎性疾病选自：关节硬化症、肺纤维化、系统性红斑狼疮、胰腺炎、结节病、肾小球炎和器官移植排斥。
28.权利要求23的方法，其中的器官移植排斥是对选自下列器官移植的排斥：肾移植、肝移植、肺移植和心脏移植。
29.权利要求23的方法，其中的失调是牙龈炎或牙周炎，并且
其中的组合物是每天施用到口腔的局部制剂。
30.权利要求23的方法，其中的病症是牙龈炎或牙周炎，并且
其中的组合物是每天施用到口腔的局部制剂。
31.权利要求23的方法，其中的真菌疾病选自：消化器官、泌尿器官、生殖器官和皮肤的念珠菌病、隐球菌病、支气管肺和肺的曲霉病、以及免疫抑制系统的侵入性曲霉病。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42404502P | 2002-11-05 | 2002-11-05 | |
| US60/424,045 | 2002-11-05 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011104341410A Division CN102579427A (zh) | 2002-11-05 | 2003-11-05 | 合成的内酯制剂及其使用方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1720242A true CN1720242A (zh) | 2006-01-11 |
Family
ID=32312744
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2003801052272A Pending CN1720242A (zh) | 2002-11-05 | 2003-11-05 | 合成的内酯制剂及其使用方法 |
| CN2011104341410A Pending CN102579427A (zh) | 2002-11-05 | 2003-11-05 | 合成的内酯制剂及其使用方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011104341410A Pending CN102579427A (zh) | 2002-11-05 | 2003-11-05 | 合成的内酯制剂及其使用方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7323495B2 (zh) |
| EP (1) | EP1562930A4 (zh) |
| JP (2) | JP4869597B2 (zh) |
| CN (2) | CN1720242A (zh) |
| AU (1) | AU2003287546A1 (zh) |
| CA (1) | CA2504886C (zh) |
| MX (1) | MXPA05004794A (zh) |
| WO (1) | WO2004041217A2 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102265154A (zh) * | 2008-10-24 | 2011-11-30 | 马格纳化学国际实验室公司 | 用于筛选与rad9选择性相互作用的化合物的方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0210432A (pt) * | 2001-06-13 | 2004-08-03 | Magnachem Int Lab Inc | Formulações de lactona e processo de uso |
| CN1720242A (zh) * | 2002-11-05 | 2006-01-11 | 马格纳化学国际实验室公司 | 合成的内酯制剂及其使用方法 |
| WO2005102315A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Magnachem International Laboratories, Inc. | Synthetic lactone formulations for pain control |
| US8835506B2 (en) | 2008-06-05 | 2014-09-16 | Stc.Unm | Methods and related compositions for the treatment of cancer |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2624723A (en) * | 1947-03-03 | 1953-01-06 | Allied Chem & Dye Corp | Lactone derivatives and method of making |
| US3203953A (en) * | 1963-01-18 | 1965-08-31 | Ciba Geigy Corp | Lactone obtained from helenium sp. and derivatives thereof |
| US3210377A (en) | 1963-06-05 | 1965-10-05 | Olin Mathieson | Gamma lactones |
| US4001425A (en) | 1974-04-17 | 1977-01-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Methods of treating hypertension and pharmaceutical compositions comprising 1-tertiary-alkyl-3-(substituted furyl)ureas as antihypertensive agents |
| JPS5111173B2 (zh) * | 1974-04-25 | 1976-04-09 | ||
| JPS51125722A (en) * | 1975-01-13 | 1976-11-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | Germicides for industry and their preparation |
| JPS597713B2 (ja) * | 1977-12-19 | 1984-02-20 | 三井東圧化学株式会社 | 新規γ↓−ブチロラクトン誘導体とその製造法 |
| JPS56128776A (en) * | 1980-03-14 | 1981-10-08 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | Alpha-methylene gamma-butyrolactone derivative |
| JPS5899413A (ja) * | 1981-12-08 | 1983-06-13 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 抗炎症剤 |
| JPS6058973A (ja) | 1983-09-13 | 1985-04-05 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | γ−プチロラクトン誘導体及びそれを有効成分とする免疫調節剤 |
| JPS6226221A (ja) | 1985-07-29 | 1987-02-04 | Japan Tobacco Inc | 抗変異原性剤 |
| JP2524760B2 (ja) * | 1987-07-10 | 1996-08-14 | テイカ株式会社 | 新規抗生物質 |
| JPH01163175A (ja) * | 1987-12-21 | 1989-06-27 | Ss Pharmaceut Co Ltd | フラン−２−オン誘導体 |
| US5242945A (en) * | 1991-04-12 | 1993-09-07 | American Home Products Corporation | Tetronic and thiotetronic acid derivatives as phospholipase a2 inhibitors |
| ATE169217T1 (de) | 1991-09-26 | 1998-08-15 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Verwendung von furanonderivaten zur vorbeugung oder behandlung von autoimmunkrankheiten |
| US5250735A (en) | 1992-04-03 | 1993-10-05 | University Of Pittsburgh | 2-(N-substituted-aminoalkyl)-5-(E)-alkylidene cyclopentanones, 2-(N-substituted-aminoalkyl)-5-(E)-arylalkylidene cyclopentanones, and derivatives thereof |
| TW354294B (en) | 1993-09-17 | 1999-03-11 | Upjohn Co | Substituted tetronic acids useful for treating HIV and other retroviruses |
| US5595756A (en) * | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
| ES2138212T3 (es) | 1994-06-07 | 2000-01-01 | Teijin Ltd | Derivado de la vitamina d3 y procedimiento para producirlo. |
| AUPN191295A0 (en) * | 1995-03-23 | 1995-04-27 | Unisearch Limited | Microbiocide or microbial regulator |
| US5962460A (en) | 1995-06-27 | 1999-10-05 | National Science Council (Taiwan) | Antineoplastic α-methylene-γ-butyrolactones |
| US5646164A (en) | 1995-11-14 | 1997-07-08 | National Science Council | α-methylene-γ-butyrolactones: new inhibitors of platelet aggregation |
| US6222048B1 (en) * | 1995-12-18 | 2001-04-24 | Merck Frosst Canada & Co. | Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors |
| US5618835A (en) | 1996-02-01 | 1997-04-08 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US6180651B1 (en) * | 1996-04-04 | 2001-01-30 | Bristol-Myers Squibb | Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics |
| FR2747123B1 (fr) * | 1996-04-04 | 1998-06-26 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives diarylmethylidene tetrahydrofurane, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
| US5939455A (en) | 1997-03-11 | 1999-08-17 | Beacon Laboratories, Inc. | Therapeutic augmentation of oxyalkylene diesters and butyric acid derivatives |
| AU6818298A (en) * | 1997-04-02 | 1998-10-22 | Merck Frosst Canada & Co. | Alpha-methylene gamma lactones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
| US5905089A (en) | 1997-04-14 | 1999-05-18 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Use of sesquiterpene lactones for treatment of severe inflammatory disorders |
| AUPP303498A0 (en) * | 1998-04-17 | 1998-05-14 | Unisearch Limited | Inhibition of gram positive bacteria |
| JP2002517423A (ja) * | 1998-06-08 | 2002-06-18 | アドバンスド メディスン インコーポレーテッド | シクロオキシゲナーゼ−２の多結合インヒビター |
| DE60005318T2 (de) | 1999-03-30 | 2004-07-08 | E.I. Du Pont De Nemours And Co., Wilmington | Verfahren zur herstellung von alpha-methylenlactonen |
| FR2801792B1 (fr) | 1999-12-01 | 2003-04-18 | Sod Conseils Rech Applic | Un nouveau medicament, le dihydromikanolide, son obtention par extraction de la plante mikania micrantha et son utilisation comme agent anti-proliferatif |
| US6660511B1 (en) | 2000-03-03 | 2003-12-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of screening for modulation of cell cycle |
| US6686390B2 (en) * | 2000-05-22 | 2004-02-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Compounds having antiinflamatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2002037797A (ja) | 2000-07-25 | 2002-02-06 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | マクロファージ選択的細胞死誘導物質 |
| JP4099065B2 (ja) | 2001-01-12 | 2008-06-11 | ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス | 血管増殖を阻害する医薬組成物とその使用の方法 |
| BR0210432A (pt) * | 2001-06-13 | 2004-08-03 | Magnachem Int Lab Inc | Formulações de lactona e processo de uso |
| CN1720242A (zh) * | 2002-11-05 | 2006-01-11 | 马格纳化学国际实验室公司 | 合成的内酯制剂及其使用方法 |
| WO2005102315A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Magnachem International Laboratories, Inc. | Synthetic lactone formulations for pain control |
-
2003
- 2003-11-05 CN CNA2003801052272A patent/CN1720242A/zh active Pending
- 2003-11-05 AU AU2003287546A patent/AU2003287546A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-05 CN CN2011104341410A patent/CN102579427A/zh active Pending
- 2003-11-05 WO PCT/US2003/035468 patent/WO2004041217A2/en active Application Filing
- 2003-11-05 EP EP03781788A patent/EP1562930A4/en not_active Withdrawn
- 2003-11-05 JP JP2004548861A patent/JP4869597B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-05 CA CA2504886A patent/CA2504886C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-05 MX MXPA05004794A patent/MXPA05004794A/es active IP Right Grant
- 2003-11-05 US US10/701,584 patent/US7323495B2/en active Active - Reinstated
-
2007
- 2007-11-29 US US11/947,077 patent/US7956088B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-08-03 JP JP2010174911A patent/JP2010248261A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102265154A (zh) * | 2008-10-24 | 2011-11-30 | 马格纳化学国际实验室公司 | 用于筛选与rad9选择性相互作用的化合物的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102579427A (zh) | 2012-07-18 |
| US7956088B2 (en) | 2011-06-07 |
| AU2003287546A1 (en) | 2004-06-07 |
| EP1562930A2 (en) | 2005-08-17 |
| US7323495B2 (en) | 2008-01-29 |
| US20050101663A1 (en) | 2005-05-12 |
| CA2504886C (en) | 2011-07-05 |
| CA2504886A1 (en) | 2004-05-21 |
| WO2004041217A3 (en) | 2004-09-23 |
| EP1562930A4 (en) | 2008-12-10 |
| JP4869597B2 (ja) | 2012-02-08 |
| AU2003287546A8 (en) | 2004-06-07 |
| MXPA05004794A (es) | 2005-08-19 |
| WO2004041217A2 (en) | 2004-05-21 |
| JP2006506409A (ja) | 2006-02-23 |
| JP2010248261A (ja) | 2010-11-04 |
| US20080125484A1 (en) | 2008-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3153212B2 (ja) | イソクロマン化合物およびその製造方法 | |
| CN1087913A (zh) | 雷帕霉素衍生物 | |
| CN1040054A (zh) | 具有生物活性的新化合物及其制备方法 | |
| CN100335054C (zh) | 喹诺酮羧酸和萘啶酮羧酸衍生物在治疗幽门螺杆菌感染和其相关的胃十二指肠疾病中的应用 | |
| Tokalı et al. | Synthesis, characterization, biological activity and molecular docking studies of novel schiff bases derived from thiosemicarbazide: Biochemical and computational approach | |
| CN1646558A (zh) | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂及其制备方法 | |
| CN1625345A (zh) | 含乳酸杆菌作为活性成分的活细菌制剂以及含有乳酸杆菌的食品 | |
| CN1990475A (zh) | 取代苯并异硒唑酮类化合物及其用途 | |
| CN1918172A (zh) | 利福霉素类似物及其用途 | |
| CN1839204A (zh) | 自诱导剂类似物的组合库,自诱导剂激动剂和拮抗剂,以及它们的使用方法 | |
| JP4465337B2 (ja) | α−グルコシターゼの阻害剤を多量生産する菌株およびその製造方法 | |
| CN1705478A (zh) | 新化合物、包含该化合物的药物组合物及该化合物的应用方法 | |
| CN1720242A (zh) | 合成的内酯制剂及其使用方法 | |
| CN1028542C (zh) | 新的抗瘤抗生素物质生产方法 | |
| Angeli et al. | Seleno containing compounds as potent and selective antifungal agents | |
| CN1058294C (zh) | 路斯绰达克星化合物的制备方法 | |
| CN1438900A (zh) | 一种治疗咳嗽的新方法 | |
| CN1863788A (zh) | 抗菌和防辐射化合物 | |
| CN1880309A (zh) | 新化合物、新菌株、及应用该菌株生产该新化合物的方法 | |
| CN86105469A (zh) | 肽抗生素 | |
| CN1285593C (zh) | 吡咯并哒嗪衍生物 | |
| CN1072650C (zh) | 二苯并噁䓬和二苯并二噁䓬衍生物及其作为抗肿瘤药剂的用途 | |
| KR102328742B1 (ko) | 신규한 와이셀라 시바리아 균주 및 이의 유청 발효물을 포함하는 비만 또는 지방간 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물 | |
| JP2012232911A (ja) | 尿素誘導体及びその医薬用途 | |
| CN1446095A (zh) | 动物乳头消毒剂及用于改进有害于动物的微生物－环境的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1084953 Country of ref document: HK |
|
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20060111 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1084953 Country of ref document: HK |