MXPA05004794A - Formulaciones de lactonas y metodos de uso. - Google Patents

Formulaciones de lactonas y metodos de uso.

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Abstract

Se describen compuestos sinteticos y naturales que tienen una estructura lactona, metodos para usarlos y elaborarlos. Los compuestos son utiles como agentes anti-bacterianos, anti-fungicos y anti-inflamatorios, y para tratar trastornos de proliferacion tales como melanoma, leucemia, cancer de seno, cancer de pulmon, cancer ovarico, cancer de colon, cancer de esofago, cancer de higado, y cancer linfatico. Los compuestos son tambien efectivos para el tratamiento o la prevencion de enfermedades inflamatorias tales como arterioesclerosis, fibrosis pulmonar, lupus eritematoso generalizado, pancreatitis, sarcoidosis, glomerulitis y rechazo de trasplante de organos. Son tambien efectivos para el tratamiento o la prevencion de infecciones bacterianas y fungicas, incluyendo el tratamiento de ulceras pepticas, gastritis, dispepsia y cancer gastrico, gingivitis y periodonitis.

Description

FORMULACIONES DE LACTONA SINTETICA Y METODO DE USO CAMPO DE LA INVENCION Las invenciones de la presente están generalmente en el campo de lactonas activas farmacéuticamente, sus formulaciones farmacéuticas, y método de uso de las mismas, y métodos para la preparación sintética de lactonas funcionalizadas químicamente útiles para éstas como agentes anticáncer, anti-infecciosos y anti-inflamatorios.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION ? pesar del desarrollo de muchos compuestos diferentes que son útiles en el tratamiento de infecciones, cáncer, y otros trastornos, subsiste una necesidad por el desarrollo de nuevos compuestos que pueden ser efectivos a dosis más bajas, más selectivos y efectivos, que tienen menos efectos secundarios o capaces de tratar enfermedades o trastornos donde se ha desarrollado resistencia a los compuestos conocidos. Los agentes quimioterapéuticos son usados para el tratamiento de infecciones, cáncer, trastornos por proliferación anormal (endometriosis , restenosis, psoriasis), y otros trastornos. La mayoría de los agentes quimioterapéuticos tienen efectos secundarios debido a la falta de especificidad. Por ejemplo, el cáncer es uno de las causas provocadoras de muerte. Una de las modalidades primarias de tratar cáncer, quimioterapia, es usada específicamente debido al crecimiento y replicación celular límite. La mayoría de los agentes quimioterapéuticos también afectan a las células de proliferación rápida y neoplásticas de tejidos normales (por ejemplo, médula ósea, folículos pilosos, etc.), lo cual da como resultado varios efectos secundarios negativos que incluyen, pérdida del cabello, vómitos, y supresión de la función de la médula ósea. Además, la efectividad de estos agentes, frecuentemente disminuye con el tiempo debido al desarrollo de resistencia. La resistencia a los agentes quimioterapéuticos es aún más notoria en el tratamiento de enfermedades bacterianas y enfermedades fúngicas. Por ejemplo, Helicobacter pylori causa trastornos gástricos en gran población en los Estados Unidos. La falta de tratamiento efectivo de dichos trastornos puede conducir al desarrollo de úlceras pépticas, gastritis, dispepsia y cáncer gástrico. Otra enfermedad bacteriana común es la enfermedad periodontal, cuya causa principal es placa bacteriana, la cual puede conducir a periodontitis y eventualmente a pérdida de los dientes .
Por consiguiente, es un objeto de esta invención proporcionar una nueva clase de compuestos efectivos como agentes anti-infecciosos, anti-proliferativos, y antiinflamatorios . Es otro objeto de esta invención proporcionar un agente anti-neoplástico efectivo con citotoxicidad especifica a fin de minimizar los efectos secundarios. Es un objeto adicional de la presente invención es proporcionar agentes anti-infecciosos que son específicos y diferentes de muchos otros fármacos corrientemente en uso, para proporcionar un método alternativo de tratamiento para organismos resistentes al fármaco.
SUMARIO DE LA INVENCION Se han desarrollado compuestos sintéticos y naturales de Fórmulas la, Ib, y Ic que tienen una estructura lactona y métodos para usar y elaborar los compuestos y composiciones para administración de los compuestos. Los compuestos son útiles como antes anti-bacterianos, anti-fúngicos y anti-inflamatorios, y para tratar trastornos de la proliferación tales como melanoma, leucemia, cáncer de seno, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de hígado, y cáncer linfático. Los compuestos son también efectivos para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias tales como arterioesclerosis, fibrosis pulmonar, lupus eritematoso generalizado, pancreatitis, sarcoiditis, glomerulitis, y rechazo del trasplante de órganos. Además, son efectivos para el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas y fúngicas, incluyendo el tratamiento de úlceras pépticas, gastritis, dispepsia y cáncer gástrico, gingivitis y periodontitis . El método de elaborar un compuesto de Fórmulas la, Ib, y Ic generalmente involucra: a) proporcionar un precursor que tenga una estructura lactona, y b) hacer reaccionar el precursor con uno o más reactivos químicos para proporcionar el compuesto. El compuesto puede ser adicionalmente derivatizado por reacción con un agente nucleofílico tal como un alcohol., alcóxido, amina, o cualquier otro nucleófilo aniónico o neutro .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION I . Composiciones de Lactona . Lactonas . Se describen lactonas y sus derivados respectivos con un hidroxilo en posición gama. Las lactonas y los derivados de los mismos pueden ser sintetizados o aislados a partir de recursos naturales. En una modalidad, las lactonas y los derivados pueden ser aislados por medio de métodos cromatográficos, a partir de un vegetal cuyo nombre científico taxonómico es Securidaca virgata, el cual pertenece a Polygalaceae como su familia botánica. Como se usa en la presente, el término "lactonas" abarca cualquier producto químico orgánico que tenga una estructura lactona anular de cinco elementos en la cual el átomo de oxígeno del grupo C=0 puede ser reemplazado por un átomo de azufre o de un agrupamiento de nitrógeno. El término "derivados" como se usa en la presente, se refiere a cualquiera de los compuestos que son elaborados a partir de las lactonas al hacer reaccionar las lactonas con uno o más reactivos químicos. El término se refiere también a cualquier producto obtenible por abertura del anillo de las lactonas con un agente nucleofílico orgánico o inorgánico para formar, por ejemplo, un ácido, éster, amida, o cualquier otro producto del mismo. En una modalidad, la lactona tiene la siguiente estructura química: Fórmula la en donde R1-R6 tomados independientemente son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, o cualquier otro agrupamiento orgánico que contenga cualquier número de átomos de carbono, preferiblemente 1-8 átomos de carbono, e incluyen opcionalmente un heteroátomo tal como oxigeno, azufre, o agrupamiento de nitrógeno en formatos estructurales lineales, ramificados o cíclicos, siendo los agrupamientos Ri-Rs representativos H, alquilo, alquilo substituido, alilo, alilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, fenilo, fenilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, halo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi substituido, aloxi, fenoxi, fenoxi substituido, aroxi, aroxi substituido, alquiltio, alquiltio substituido, feniltio, feniltio substituido, ariltio, ariltio substituido, ciano, isociano, isociano substituido, carbonilo, carbonilo substituido, carboxilo, carboxilo substituido, amino, amino substituido, amido, amido substituido, sulfonilo, sulfonilo substituido, ácido sulfónico, fosforilo, fosforilo substituido, fosfonilo, fosfonilo substituido, poliarilo, poliarilo substituido, C1-C20 ciclico, C1-C20 cíclico substituido, heterociclico, heterocíclico substituido, aminoácidos, péptidos, o grupos polipeptídicos ; Z es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre, o agrupamiento de nitrógeno en formatos estructurales lineales, ramificados o cíclicos; y X es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre, o agrupamiento de nitrógeno en formatos estructurales lineales, ramificados o cíclicos. En otra modalidad, la lactona tiene la siguiente estructura química: Fórmula Ib en donde R1-R4, tomados independientemente pueden ser un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, o cualquier otro agrupamiento orgánico que contenga cualquier número de átomos de carbono, preferiblemente 1-8 átomos de carbono, y opcionalmente incluyen un heteroátomo tal como oxigeno, azufre o agrupamientos de nitrógeno, en formatos estructurales lineales, ramificados o ciclicos, siendo agrupamientos Ri~R4 representativos H, alquilo, alquilo, alquilo substituido, alilo, alilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, fenilo, fenilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, halo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi substituido, aloxi, fenoxi, fenoxi substituido, aroxi, aroxi substituido, alquiltio, alquiltio substituido, feniltio, feniltio substituido, ariltio, ariltio substituido, ciano, isociano, isociano substituido, carbonilo, carbonilo substituido, carboxilo, carboxilo substituido, amino, amino substituido, amido, amido substituido, , sulfonilo, sulfonilo substituido, ácido sulfónico, fosforilo, fosforilo substituido, fosfonilo, fosfonilo substituido, poliarilo, poliarilo substituido, <¾-02? cíclico, ?!-02? cíclico substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, aminoácidos, péptidos, o grupos polipeptídicos; X es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre, o agrupamiento de nitrógeno en formatos estructurales lineales, ramificados o cíclicos; y Z es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre, o agrupamiento de nitrógeno en formatos estructurales lineales, ramificados o cíclicos. En aún otra modalidad, las lactonas que tienen un grupo alfa-metileno puede tener la estructura que se muestra a continuación: Fórmula Ic en donde Ri-R4, tomados independientemente pueden ser un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, o cualquier otro agrupamiento orgánico que contenga cualquier número de átomos de carbono, preferiblemente 1-8 átomos de carbono, y opcionalmente incluye un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o agrupamientos de nitrógeno, en formatos estructurales lineales, ramificados o cíclicos, siendo agrupamientos R1-R4 representativos, alquilo, alilo,' alquilo substituido, alquenilo, alilo, alilo substituido, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, fenilo, fenilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, halo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi substituido, aloxi, fenoxi, fenoxi substituido, aroxi, aroxi substituido, alquiltio, alquiltio substituido, feniltio, feniltio substituido, ariltio, ariltio substituido, ciano, isociano, isociano substituido, carbonilo, carbonilo substituido, carboxilo, carboxilo substituido, amino, amino substituido, amido, amido substituido, sulfonilo, sulfonilo substituido, ácido sulfónico, fosforilo, fosforilo substituido, fosfonilo, fosfonilo substituido, poliarilo, poliarilo substituido, C1-C20 cíclico, C1-C20 cíclico substituido, heterociclico, heterocíclico substituido, aminoácidos, péptidos, o grupos polipeptídicos; Z es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre, o agrupamiento de nitrógeno en formatos estructurales lineales, ramificados o cíclicos; y X es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre, o agrupamiento de nitrógeno en formatos estructurales lineales, ramificados o cíclicos. En la Tabla 1 se enlistan lactonas representativas de Fórmulas la, Ib, y Ic: ?? ?? Tabla 1. (Continuación) 50 Las sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente de compuestos de la Fórmula la, Ib, o Ic, pueden ser preparados de una manera convencional por el tratamiento de una solución o suspensión de la base libre de la Fórmula 1 con aproximadamente un equivalente químico de un ácido aceptable farmacéuticamente. Pueden emplearse técnicas de recristalización y de concentración convencionales para aislar la sal. Las sales de adición de bases aceptables convencionalmente de compuestos de Fórmula 1 que contienen un grupo ácido pueden ser preparados de una manera convencional a partir del ácido, por ejemplo, por reacción con aproximadamente un equivalente químico de una base. B . Excipientes .
La lactona y derivados funcionales pueden ser formulados usando técnicas estándares para administración entérica, parenteral, o tópica (ver, por ejemplo, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Edith Mathiowitz, Ed., John iley & Sons, Inc., New York, 1999) . Dosificaciones efectivas pueden ser determinadas con base en unos ensayos in vitro conocidos por los expertos en la materia, tales como los ensayos descritos en los ejemplos. Los vehículos aceptables farmacéuticamente adecuados para liberación parenteral incluyen solución salina estéril, solución salina regulada con fosfato, vehículo estéril apirogénico, y formulaciones de micropartículas estándares para inyección, incluyendo microesferas poliméricas, microcápsulas , liposomas, y emulsiones. Estas pueden incluir microesferas, microcápsulas, liposomas, y emulsiones. Estas pueden incluir polímeros degradables, tales como ácido poliláctico y ácido poliglicólico, y copolímeros de los mismos, polianhídridos , poliortoésteres, polihidroxialcanoatos . Los portadores aceptables farmacéuticamente incluyen talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no acuosos, substancias grasas de origen animal o vegetal, derivados de parafina, glicoles, varios humectantes, agentes dispersantes o emulsificantes y conservadores. Para inyección, las lactonas serán formuladas típicamente como soluciones o suspensiones en un portador líquido. Para liberación tópica, la lactona puede ser formulada en un ungüento, crema, loción, gel , nebulización, o formulaciones de liberación sostenida o controlada (tales como parches transdérmicos ) . Para liberación entérica, la lactona puede ser formulada en una tableta, cápsula, gránulo, supositorio, suspensión o solución, disuelta o encapsulada en un excipiente tal como un azúcar como lactosa, compuesto inerte tal como estearato de magnesio, derivados de parafina, glicoles o goma arábiga. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes colorantes, aromatizantes, conservadores, dispersantes o emulsificantes, o materiales modificadores de las propiedades de liberación o de estabilidad de las formulaciones. El compuesto activo puede ser usado en combinación con un segundo agente antimicrobiano aceptable farmacéuticamente, antibióticos de nitroimidazoles, por ejemplo timidazol y metronidazol, tetraciclinas , por ejemplo, tetraciclina, doxiciclina y minociclina; penicilinas, por ejemplo amoxicilina y meziocilina; cefalosporinas, por ejemplo, cefaclor, cefadroxil, cefadrina, cefuroxima, axetil cefuroxima, cefalexina, proxetil cefpodoxima, ceftazidima y ceftriáxona; carbapenemos, por ejemplo, imipenem y meropenem; aminoglicosidas , por ejemplo paromomicina; antibióticos macrólidos, por ejemplo eritromicina, claritromicina y azitromicina; antibióticos lincosamidas, por ejemplo clindamicina; rifamicina, por ejemplo, rifampicina; y nitrofurantoina. Combinaciones de los compuestos con un agente abatidor de la acidez farmacéutico pueden usarse en el tratamiento de trastornos relacionados con ácido, tales como inhibidores del bombeo ácido, por ejemplo, omeprazol y lansoprazol, o antagonistas de ¾, por ejemplo, ranitina, cimetidina, y famotidina. XI . Síntesis de Lactonas La síntesis de las lactonas de Fórmulas la, Ib, y Ic involucra : a) formar un intermediario o precursor que tenga la estructura lactona, y b) hacer reaccionar con el intermediario con uno o más agentes químicos apropiados a las lactonas de Fórmulas la, Ib, y Ic. En unas modalidades, el método involucra: a) proporcionar un precursor que tenga la estructura siguiente : Fórmula II y b) hacer reaccionar al precursor con uno o más reactivos químicos apropiados para proporcionar un producto lactona de Fórmula la, Ib, o Ic (Esquema de Reacción 1) Esquema de Reacción 1 25 Como se muestra en el Esquema de Reacción 1, un acetileno puede reaccionar con un aldehido en la presencia de una fosfina [C¾ (C¾) 3]3P, para formar el Compuesto A, el cual sufre una reacción de re-distribución anular para formar el Compuesto B en forma enólica. El Compuesto enólico B está en equilibrio con su forma cetona, el Compuesto C. La reacción ya sea de B o de C o de ambos en la presencia de una base tal como litio butilado, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, o metóxido o etóxido de sodio para formar el Compuesto E (Fórmula Ic) o F (Fórmula Ib) . En la alternativa , el Compuesto enólico B puede ser sometido a reacción de reducción con NaB¾ para formar el Compuesto saturado D. El Compuesto D sufre reacción de condensación con HCC^Et para formar un enolato exociclico, Compuesto G, el cual es entonces reducido por medio de formil aldehido para formar el Compuesto H. El Compuesto H, puede ser fácilmente derivatizado para formar el Compuesto I (Fórmula la) usando por ejemplo, un halo alquilo en la presencia de una base tal como carbonato de sodio, hidróxido de sodio, o metóxido o etóxido de sodio. Pueden prepararse más lactonas funcionalizadas por medio del método sintético fácilmente disponible en el arte (ver, por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry", 4a. Ed., 1992, Wiley-Interscience Publication, New York) . Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de lactona de las Fórmulas Ia-c, si están en la forma de un ácido o de una base tal como amina, pueden ser preparadas de una manera convencional por tratamiento de una solución o suspensión del Compuesto de Fórmulas Ia-c con aproximadamente un equivalente químico de un ácido o base aceptable f rmacéuticamente. Se emplean en el aislamiento de la sal las técnicas de recristalización y de concentración convencionales. III . Métodos de Tratamiento A. Trastornos a ser Tratados Las lactonas son útiles como anti-infecciosos, anti-proliferativos, y anti-inflamatorios, útiles para prevenir o tratar un amplio espectro de trastornos. En particular, las lactonas son útiles para tratar trastornos que incluyen, por ejemplo, cánceres, gingivitis, periodontitis, una enfermedad causada por Helicobacter pylori, enfermedades causadas por bacterias, enfermedades causadas por hongos, y enfermedades antiinflamatorias . Las lactonas pueden ser formuladas en composiciones fungicidas, composiciones antibacterianas, composiciones anti-cáncer, y composiciones anti-inflamatorias . Las composiciones fungicidas están comprendidas de una cantidad fungicidamente efectiva de un compuesto de Fórmulas la, Ib, o Ic o una sal del mismo y un portador farmacéuticamente inerte. Las composiciones fungicidas son útiles particularmente sobre Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans y otras Candidas tales como Candida glabrata r krusei r tropicalis , pseudotropicalis y parapsilosís, sobre Aspergillus fumigatus , Aspergillus flavus, Aspergillus nigerr Cryptococcus neoformansr Mícrosporum canis, Trichophyton rubrun, Truchophyton mentagrophyte y para combatir particularmente candidosis cutánea o vaginal, urinaria o digestiva, criptocosis, por ejemplo, criptocosis neuromenigica, pulmonar o cutánea, aspergilosis broncopulmonar y pulmonar y aspergilosis invasiva del sistema inmunodepresor . Las composiciones pueden también ser usadas en la prevención de afecciones micóticas en supresiones congénitas o inmunológicas adquiridas . Las lactonas pueden ser administradas para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias. Las enfermedades inflamatorias representativas incluyen arterioesclerosxs, fibrosis pulmonar, lupus eritematoso generalizado, pancreatitis, sarcoidosis, glomerulitis, rechazo de trasplante de órganos tales como trasplante de riñon, trasplante de hígado, trasplante de pulmón, y trasplante de corazón. Las lactonas pueden también ser administradas para tratar trastornos proliferativos, incluyendo cánceres. Tipos representativos de cánceres que han mostrado inhibición en el crecimiento o proliferación celular incluyen melanoma, leucemia, cáncer de seno, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de hígado, y cáncer linfático. Otros tipos de trastornos proliferativos anormales en cuyo tratamiento pueden ser útiles las lactonas incluyen endometriosis y restenosis, causadas por sobreproliferación anormal de tejido endotelial después de angioplastia . Las composiciones anti-bacterianas pueden ser administradas para tratar o prevenir trastornos bacterianos, los cuales incluyen, por ejemplo, enfermedades causadas por Helicobacter pylori tal como la enfermedad de úlcera péptica, gastritis, dispepsia, y cáncer gástrico. La composición anti-bacteriana útil para tratar o prevenir las enfermedades causadas por H. pylori pueden ser usadas en combinación con un segundo agente anti-microbiano aceptable farmacéuticamente o un agente abatidor de la acidez aceptable farmacéuticamente.
Las composiciones antibacterianas de lactona son útiles para tratar o prevenir enfermedades orales tales como priodontitis , placa, y gingivitis. La composición es efectiva contra organismos anaeróbicos Gram negativos específicos asociados con gingivitis. La composición de lactona puede ser disuelta en un vehículo oral en la forma de formulaciones orales para administración tópica en la cavidad oral de un animal . La formulación oral puede estar en la forma de, por ejemplo, enjuague bucal o dentífrico. La composición de lactona puede también ser formulada en una composición oral para mejorar la higiene oral al aplicar tópicamente la composición de lactona a la cavidad oral . B. Dosificaciones Se determinará la cantidad efectiva con base en la enfermedad o trastorno a ser tratado, la modalidad de administración y las formulaciones. Las dosificaciones efectivas pueden ser determinadas rutinariamente con base en las dosificaciones efectivas determinadas usando ensayos in vitro, tales como los descritos en los Ej emplos . Son muy benéficas la alta actividad de 4, 5-dihidro- 3- metilen- 2- [3H] furanona ( "Securolide" o "LMSV-6") , un tipo de alfa metil lactona, contra Escherichia coli., Klebsiela pneumoniae, Pseudomona aeroginosa, Staphylococcus aureus, y su bajo peso molecular. Las ventajas de Securolide incluyen su facilidad y velocidad para promover respuesta farmacológica; su posibilidad de cruzar las membranas celulares protectoras, donde el alto peso molecular es el principal obstáculo, y su potente actividad contra Pseudomonas, el cual es uno de los microorganismos más resistentes al fármaco. El método para combatir infecciones fúngicas comprende administrar una cantidad efectiva fúngicamente de un compuesto de Fórmula I o una sal de adición de ácido del mismo por la ruta bucal, rectal, parenteral, o por la ruta local como una aplicación tópica sobre la piel y membranas mucosas, pero la ruta preferida es la ruta bucal. La dosis diaria usual es de 1 a 5 mg/kg dependiendo del método de administración, la condición tratada y el compuesto especifico. Los compuestos pueden ser administrados solos, pero generalmente se administraran en mezcla con un portador farmacéutico seleccionado con respecto a la ruta de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, pueden ser administrados oralmente o en la forma de tabletas que contengan excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas ya sea solos o en mezcla con excipientes, o en la forma de elixires o suspensiones que contengan agentes aromatizantes o colorantes. En el caso de animales, están contenidos ventajosamente en el alimento o liquido de bebida del animal en una concentración de aproximadamente 5 a 5000 ppm, preferiblemente aproximadamente 25 a 500 ppm. Pueden ser inyectados parenteralmente, por ejemplo, intramuscularmente, intravenosa o subcutáneamente. Por administración parenteral, son mejor usados en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otros solutos, por ejemplo, sal o glucosa suficientes para elaborar la solución isotónica. En el caso de animales, los compuestos pueden ser administrados intramuscular o subcutáneamente a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 10 mg/kg/día dados en una dosis diaria única o hasta en 4 dosis divididas. Los compuestos pueden ser administrados a humanos para el tratamiento de infecciones por H. pylori ya sea por las rutas oral o parenteral o por ambas y pueden ser administrados oralmente a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg, ventajosamente aproximadamente 0.5 a 50 mg/kg/día dados en una sola dosis o hasta 4 dosis divididas. Para administración intramuscular o intravenosamente, los niveles de dosis son se aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg/dia, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 50 mg/kg/dia. Mientras que la administración xntramuscularmente puede ser de una sola dosis o hasta de 3 dosis divididas, la administración intravenosa puede incluir un goteo continuo. Las variaciones ocurrirán necesariamente dependiendo del peso y la condición del sujeto que es tratado y la ruta de administración particular seleccionada como será bien sabido por los expertos en el arte . . El segundo agente anti-microbiano y el agente abatidor de la acidez puede ser administrado con los compuestos en la misma manera que se discutió anteriormente para los compuestos de la invención. Por consiguiente, dependiendo del agente particular, la administración puede ser oralmente a aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg/kg, por ejemplo, a aproximadamente 1 a 3 gramos/ dia de segundo agente anti-microbiano, y aproximadamente 40 a 80 mg por dia del agente abatidor de la acidez, o por inyección a aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 mg/dia. C. Modo de Administración La composición de lactona puede ser administrada a animales de sangre caliente en cualquier modo de administración adecuado. El modo de administración puede ser administración local o administración generalizada. El modo de administración puede variar con el trastorno a ser tratado o prevenido. La composición puede ser administrada a un animal vía administración entérica, parenteral, o tópica. Los modos de administración representativa incluyen: administración oral, administración nasal, administración pulmonar, inyección en vaso, inyección sub-cutánea, administración transdérmica, administración mucósica, y administración via bucal, rectal o por la ruta vaginal. La presente invención se comprenderá adicionalmente con referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes. Ejemplo 1: Ensayos de Sensibilidad Microbiologica Medio de Cultivo Solvente : Fosfato regulador 0.1N a pH = 8.0 Antibiótico: LMSV-6 (Securolide) : Securolide Medio de recubrimiento: 2 mi/ 100 mi de Medio Inoculo: 4 mi/ Caja de Petri Preparación del Medio de Cultivo: Medio de Cultivo para Staphylococcus aureus (USP 23<81>) Peptona 1.0 g Caseína pancreática digestiva 4.0 g Extracto de levadura 3.0 g Extracto de carne 1.5 g Dextrosa 1.0 g Agar 15.0 g Agua c.b.p. 1.0 Litros pH después de esterilizado de 6.6 ± 0.1 Medio de Cultivo para Pseudomona aeroginosa (US 23 <81>) Caseína digestiva pancreática 17.0 g Papaína digestiva de soya 3.0 g Cloruro de sodio 5.0 g Fosfato de potasio dibásico 2.5 g Dextrosa 2.5 g Agar 20.0 g Agua c.b.p. 1.0 litros pH después de esterilizado 7.2 ± 0.1 Medio de Cultivo para E . coli y K. pneumonía (de conformidad con la USP 23) <81> Peptona 5.0 g Extracto de levadura 1.5 g Extracto de carne 1.5 g Cloruro de sodio 3.5 g Dextrosa 1.0 g Fosfato de potasio dibásico 3.68 g Fosfato de potasio monobásico 1.32 g Agua c . b . p . 1.0 Litros pH después de esterilizado 7.0 ± 0.05 Ensayos de Actividad Antibacteriana (Concentración Inhibidora Mínima, MIC) Prueba No. 1 (MIC) Metodología : Vertido en placa, medio de Mueler Hinton pH = 8 Regulador de pH = 8 para la dilución de los patrones de ceftriaxona TWEEN™ 20 al 2 % para dilución de la muestra Microorganismos Usados: Sarcina lútea Muestra (S) : LMSV-6 (5 µ? puros aplicados al disco de sensibilidad) Patrón (P) : Ceftriaxona (disco con 10 ]iq) P (rom) S (mm) 12 40 15 44 X = 127 x 100 = 295.35 (con respecto a 10 pg de ceftriaxona) 16 43 La Zona de inhibición de la muestra fue tres veces más grande que el patrón. Prueba No. 2 (MIC) Metodología: Vertido en placa, medio de Mueler Hinton pH = 8 Regulador de pH = 8 para la dilución de los patrones de ceftriaxona Tween 20 al 2 % para dilución de la muestra Microorganismo usado: Sarcina lútea Muestra (S) : 16.0 microlitros/100 mi y 10 µ? aplicado al disco de sensibilidad) Patrón (P) : Ceftriaxona (disco con 10 ]ig) P(mm) S (mm) 18 20 16 23 15 19 49 62 X = (62 x 100) /49 = 126.53 (con respecto a 10 µg de ceftriaxona) Prueba No. 3 (MIC) Metodología : Vertido en placa, medio de Mueler Hinton pH = 8 Regulador de pH = 8 para la dilución de patrones de ceftriaxona Tween 20 al 2 % para la dilución de LMSV-6 (Securolide) Microorganismo usado: Sarcina lútea Muestra (10 microlitros/10 mi y 20 µ? aplicados al disco de sensibilidad) Patrón (P) : Ceftriaxona (disco con 10 µg) P (MI) S (nim) 18 3 16 3 15 4 49 10 X = (10 x 100) /49 = 20.4 % (con respecto a 10 µg de ceftriaxona) La zona de inhibición no fue significativa, por consiguiente, la Concentración Inhibidora Mínima (MIC) es también próxima a 0.2 µ? de LMSV-6 Volumen aplicado al Disco Zona de Inhibición 5 µ? 42.0 iran 1.6 M 20.0 mm MIC es 0.2 µ? de LMSV-6 3.3 mm Resultados y Discusión Se infectaron ratas en cirugía, y se dejó desarrollar la infección y luego se trataron exitosamente con Securolide. La alta actividad de estas lactonas contra Escherichia coli r Klebsiela pneumoniae, Pseudomona aeroginosa, Staphylococo aureus, entre otros, y su bajo peso molecular, son ventajosos. Las pruebas claramente muestran que Securolide posee alta actividad contra Pseudomona, la cual es uno de los microorganismos más difíciles de eliminar. Ejemplo 2: Determinación de la Actividad Antifúngica Materiales y Métodos : Se usaron ratones hembras que pesaron 18 a 22 g y se administró en una vena den la cola una cantidad de Candida Albicans 44858 en la proporción de 106 CFU por ratón (CFU: Unidades formadoras de colonias) . Los ratones fueron separados en 5 lotes de 5 ratones y fueron tratados de la siguiente manera: grupo 1 : los ratones fueron tratados oralmente con producto a 25 mg/kg, grupo 2: los ratones fueron tratados intraperitonealmente con producto a la dosis de 25 mg/kg, grupo 3: los ratones fueron tratados oralmente con Ketoconazol a 25 mg/kg, grupo 4: los ratones fueron tratados intraperitonealmente con Ketoconazol a una dosis de 25 mg/kg, grupo 5: los ratones no recibieron ningún tratamiento anti-fúngico .
Durante un periodo de 22 dias se contaron los ratones muertos. Resultados y Discusión La actividad del producto fue excelente a la dosis usada en los dos métodos de administración. Los mismos tratamientos fueron también efectivos en el "modelo tópico" con hongo dérmico, por ejemplo trichophyton, y en el modelo sub-letal. Concentración Inhibidora Mínima (MIC) Se prepararon células de Candida albicans como se indica en el J. Antimicrobial Chemotherapy, 38, 579-587 y se lavaron 3 veces con una solución de fosfato 0.1 M y se usaron inmediatamente para determinar la concentración inhibidora mínima (MIC) . Las MICs fueron determinadas por modificación de una placa de un microlitro de conformidad con el método estándar de los estándares clínicos de laboratorio del Comité Nacional. Se regularon a pH de 7 RPMI-1640 y L-glutamina con solución 0.15 M de MOPS ácido (3- [N-morfolino]propan sulfónico. ? los pocilios de una placa de 96 pocilios que contenían RPMI-1640 y diluciones de agentes antifúngicos , células de Candida albicans (1.5 x 103 células /mi ) . Los resultados fueron leídos 48 horas después de incubación a 35 °C y se determinaron la MIC y la concentración inhibidora mínima que inhibió el crecimiento de las células de Candida albicans. Concentración Fungicida Mínima Después de la lectura de la MIC a 48 horas, las placas fueron sacudidas y se retiraron 10 µ? de alícuota de los pocilios que fueron colocados sobre discos rectangulares que contenían azúcar dextrosa. Las placas fueron incubadas por 48 horas a 35 °C y la concentración fungicida mínima y la concentración del agente anti-fúngico a la cual no hubo un número de unidades formadoras de colonias. Ejemplo 3. Citotoxicidad o Ensayos de Anti-neoplasticidad La cuantificación de los efectos anti-proliferativos y citotóxicos de fármacos puede efectuarse usando la sal de tetrazolio, MTT bromuro de (3- (4, 5- dimetiltiazol-2- il)- 2,5-difenil tetrazolio) . En este ensayo colorimétrico, la sal amarilla de tetrazolio, MTT, es fragmentada en formazán púrpura por la enzima mitocóndrica, Succinato-Deshidrogenasa, solamente en células vivientes. El formazán se acumula en células viables porque es impermeable a la membrana celular. La cantidad de formazán producido es proporcional a la cantidad de células vivientes después del tratamiento con el fármaco. Este ensayo se usó para detectar los efectos citotóxicos o anti-neoplásticos de nuestro compuesto contra numerosas lineas celulares de cáncer. Los métodos formadores utilizan técnicas de cultivo tisular bien conocidas usando varias lineas celulares de cáncer, por ejemplo, HEP-2 (carcinoma laringico) , HELA (Carcinoma de Cérvix) . La concentración de formazán es medida en un gradiente de concentraciones de Securolide por espectrofotómetro de exploración multi-pocillos (lector ELISA) . El tratamiento estadístico de los datos subsecuentes permite . a uno establecer la concentración inhibidora del 50 % (IC50) , la cual es un parámetro cuantitativo de actividad anti-neoplástica . Métodos y Materiales MATERIALES: - Medio de Cultivo (DMEN + ALL) - EDTA (Agente secuestrante para atrapar los iones Ca++/Mg++ presentes en la membrana celular, a fin de facilitar el desprendimiento de la placa, de la membrana celular . - TRIPSINA-EDTA - DMEM + TODO y SUERO BOVINO DE TERNERA AL 10 %. - Dimetil sulfoxida (DMSO, solvente inerte) - MTT bromuro de [3- (3, 4- dimetiltiazol- 2- il)~ 2, 5- difenil tetrazolio] - espectrofotómetros de exploración multi-pocillos (lectores de ELISA) Ensayo de Anti-neoplasticidad Se determinó la evaluación de la inhibición del crecimiento celular de conformidad con los métodos de Skehan y colaboradores, J. Na . Cáncer Inst . 82: 1107 (1990) . Las células fueron plaqueadas entre 400 y 1200 células/pocilio en placas de 96 pocilios e incubadas a 37 °C por 15 - 18 horas previas a la adición de fármaco para permitir el desprendimiento de las células. Los compuestos probados fueron disueltos en DMSO al 100 % y se' diluyeron adicionalmente en RPMI-1640 que contenia 10 mM de HEPES. Cada linea celular fue tratada con 10 concentraciones de compuestos (intervalo 5 log) . Después de una incubación de 72 horas, se añadieron a cada pocilio 100 mi de TCA al 50 % enfriado en hielo y se incubaron por 1 hora a 4 °C. Las placas fueron entonces lavadas 5 veces con agua corriente para retirar el TCA, los metabolitos de bajo peso molecular y las proteínas séricas. Se añadió a cada pocilio Sulforodamina B (SRB) (0.4 %, 50 mi). Después de 5 minutos de incubación a temperatura ambiente, las placas se enjuagaron 5 veces con ácido acético al 0.1 % y se secaron con aire. El colorante enlazado se disolvió con 10 mM de Tris Base (pH = 10.5) por 5 minutos en un agitador giratorio. La densidad óptica se midió a 570 nm. Los datos fueron ajustados con el modelo de Efecto-Concentración de Emax de Sigmoid (ver Holford, N.H.G.: Scheiner, L. B., "Understanding the dose-effect relationship : Clinical application of pharmacokinetic-pharcodynamic models", Clin. Pharimiacokin 6:429-453 (1981) con regresión no lineal, ponderada por el reciproco del cuadrado de la respuesta predicha. El programa de ajuste fue desarrollado por el Roswell Park Institute con Microsoft FORTRAN, usando el algoritmo de Marquardt (ver Marquardt, D. . , "An algoritm for least squares estimation of nonlinear parameters", J. Soc. Ind. Appl. Math. 1963, 11, 431-441) que adoptó Nash (ver Nash, J. C, Compact numerical method for computers: Linear algebra and function minimization" . John Wiley % Sons, New York, 1979) para la regresión no lineal. Se calculó la concentración del fármaco que dio como resultado la inhibición del 50 % del crecimiento (IC5o) . Ejemplo 4. Citotoxicidad In Vitro de IMSV-6 Contra Células de Cáncer de Próstata y Cervical Cuatro lineas celulares de tumor, incluyendo PC-4 de cánceres de próstata humano (insensibles al andrógeno) y (LnCaP (insensibles al andrógeno) y CaSKi de cánceres cervicales humanos (virus del papiloma humano (HPV de Tipo-16 positiva] y C-33 (HPV-negativa) , se cultivaron en suero bovino al 10 %-RPMI, glutamina y antibióticos al 5 % de CO2 y 37 grados Celsius. Después de 4 horas se observó la citotoxicidad de LMSV-6 (probada a 1-1000 pg/ml o 10.2-10,200 µ?) para C-33 (LD50 = 538 µ?) pero no para otros (LD50 > 1, 982 µ?) . Hubo actividad anti-proliferatxva contra todos los tipos celulares en la presencia de LMSV-6 a concentraciones de 1 x 10~2 a 102 µ?) después de 72 horas. Las dosificaciones letales para cada linea celular se enlistan a continuació : Células LD50 (µ?) C-33 7.10 LNCaP 26.5 PC-4 59.2 CaS i 64.3 Generalmente, metotrexate, doxorubicina, y paclitaxel (LC50 = 0.1 µ?) inhibieron la actividad proliferatxva de todos los tipos de cáncer a concentraciones de menos de 0.001 a 0.5 µ?. La única excepción fue metotrexate, el cual careció de actividad contra CaSKi. Se encontró que el tamoxifeno fue citotóxico contra los cuatro tipos celulares (LD50 medido = 34.7 - 79.7 µ?, en comparación con los 50 µ esperados) . Las curvas que representan la inhibición en por ciento de proliferación de 1000 µg de LMSV-6 y 1000 µ? de tamoxifeno fueron de forma similar y paralelas, con el tamoxifeno que fue 1.53 veces tan potente como LMSV-6 (LD50 = 345 µ? y 528 µ?, respectivamente) . E emplo 5. Actividad contra Hellcobactex pylori Dilución en Agar de Compuestos Antimicrobianos Se disolvieron 6 mg del compuesto a ser evaluado en 0.6 mi de dimetilformamida (DMSO) al 100 % y se llevó a 6 mi con caldo brucelar estéril y se observó la solubilidad. La concentración final de DMSO es 10 % del volumen total. Se hicieron en caldo brucelar estéril, diluciones a 2 veces en serie (3 mi de Securolide + 3 mi de caldo brucelar) . Se colocó una alícuota de 2 mi de cada dilución en caldo en las series en placas de Petri separadas, a las cuales se añadieron 18 mi de agar brucelar frío y fundido (aprox. 50 °C) suplementado con sangre de caballo al 7 % . Esto produjo una dilución final de 1:10 de Securolide en agar,- y una concentración final de DMSO de 1 % . Por ejemplo, si la concentración máxima de fármaco en agar es de 100 µg/ml. Se prepararon las placas de agar un día antes de la inoculación, y se refrigeraron toda la noche. Preparación del Inoculo Cultivos de Helicobacter pylori se mantuvieron sobre placas de agar sangre de oveja al 5 %- soya tripticasa y se transfirieron cada 48 horas. Los cultivos de Helicobacter mustelae se mantuvieron sobre el mismo agar transferido cada 48 - 60 horas, dependiendo de la extensión del crecimiento de la transferencia previa. Las placas se incubaron a 37 °C en jarras de GasPak con CampyPak Plus (BBL Microbiol Systems) (10 mi) activado con agua desarrollado con catalizador de paladio. Los cultivos de Helicobacter fueron desarrollados en caldo brucelar suplementado con suero fetal de ternera al 10 % en volumen de 10 mi en placas de Petri profundas. Las placas se incubaron por 18-20 horas a 37 °C en jarras de GasPak con CampyPak Plus (10 mi) activado con agua desarrollado con catalizador de paladio en un agitador a 50 rpm. Los cultivos de toda la noche (aprox. 108 ÜFC/ml) se diluyeron 10 veces en caldo brucelar (no FCS) en tubos con tapa de rosca para uso como inoculo estándar. Los pocilios de un replicador de Steer se llenaron con 0.8 mi del organismo diluido, y aproximadamente 2 x 104 células en 0.002 mi fueron colocados sobre la superficie de agar. Las placas inoculadas fueron colocadas en una jarra de GasPak a la "cual se añadió Campy Pak Plus (10 mi) activado con agua desarrollado con catalizador de paladio, y se incubaron a 37 °C por 48 horas. Resultados y Discusiones Después de incubación, todas las placas de prueba fueron comprimidas a una placa de control de crecimiento libre de Securolide. La MIC es la concentración que inhibe el crecimiento en comparación con la placa control. Se descontó una película fina de crecimiento que debe de ser visible a concentraciones más altas, y no se consideró el MIC verdadero. Los organismos control fueron inoculados en cada placa, y se diluyeron 1000 veces para uso como inoculo. Los organismos control incluyen Campylobacter jejuni, y los cultivos cribados de E. coli [ATCC 35218, Lote 202602, Exp 05/2000 (19-258)]. Pseudomona aeroginosa [ATCC 27853, Lote 202992, Exp 08/2000 (19-060)], E. Cloacae, Providencia stuartii y P. rettgeri. Las placas y/o el inoculo transferido no deberán estar afuera del entorno micro-aerofílico por más de dos horas. Todas las manipulaciones que involucran cultivos de Helicobacter se efectuaron en una campana de flujo laminar para disminuir la probabilidad de contaminar los cultivos con moho. Se usó el modelo de ratón de Lee y colaboradores, Gastroenterology, 99: 1315-23 (1990) para predecir la actividad in vivo de un compuesto contra H. pylorí en humanos. Se desarrolló Helicobacter felis en caldo brucelar con suero bovino al 10 %. ün cultivo congelado fue rápidamente descongelado; el cultivo fue verificado por movilidad, y se inocularon 0.5 ce del cultivo congelado que se descongeló, en la placa profunda de cultivo de tejido que contenia 9.5 ce de la mezcla brucelar/suero . Las placas fueron puestas en una jarra de Capy Pak [BBL] para asegurar una atmósfera micro-aerofilica. La jarra fue puesta sobre un agitador rotatorio a 60 rpm en una incubadora a 37 °C. Después de 18 horas, hubo turbidez visible. El cultivo fue verificado para pureza y movilidad bajo un microscopio (fase) y luego se conjuntó en un matraz. Ratones hembra de Swiss-Webster (18-20 g) fueron ayunados por 18 horas antes de infección. Los ratones fueron infectados tres veces en dias alternados durante una sola semana. La dosificación comenzó dos semanas después de la última dosis de organismo. Los tratamientos fueron dados una vez por dia por catorce dias consecutivos. Se efectuó el sacrificio aproximadamente tres semanas después de terminación de la terapia. Para cada ratón, se extirpó el estómago y se abrió a lo largo de la curvatura mayor, ün tapón (una sección de tejido de 3 mm) se tomó desde la región del antrum del estómago. La superficie taponada se lavó se picó, y se dejó caer en un tubo con 100 microlitros de reactivo ureasa. El reactivo ureasa (pH de 6.3 - 6.5) contuvo urea y rojo de fenol. Si está presente Helicobacter, la ureasa se desintegrará a urea produciendo un cambio de pH. Un color púrpura (alcalino) indica positivo para Helicobacter; un color rojo/amarillo (sin cambio) indica negativo para Helicobacter. Cualquier cambio de color se registró después de 18 horas. Usualmente hubieron veinte ratones por grupo de tratamiento; se registró el por ciento de positivos para cada grupo. Hay varios métodos usados clínicamente para determinar si Helicobacter pylori está presente en un sujeto humano, los cuales son empleados para diagnóstico inicial de infección previo al tratamiento, así como también para determinar el éxito del tratamiento en la erradicación del microorganismo del paciente. La prueba de respiración de urea involucra la ingestión de urea radiomarcada . H. pylori produce una enzima ureasa que degrada la urea; las células gástricas de mamíferos no contienen esta enzima. La exhalación de dióxido de carbono marcado (analizado por espectrometría de masa o radioactividad, dependiendo del isótopo empleado) por consiguiente indica que está presente H. pylori.
Puede usarse también la serologia para evaluar la infección con H. pylori. La detección de anticuerpos séricos de H. pylori, tales como IgG e IgA, se llevó a cabo usando el ensayo inmunosorbente vinculado a la enzima (ELISA) . Pueden emplearse como antigenos numerosas proteínas de H. pylori diferentes. La endoscopía del paciente proporcionó muestras de tejido que pueden ser cultivadas en un entorno micro-aerofílico para diagnosticar la infección por H. pylori. De manera alternativa, la muestra puede ser examinada histológicamente empleando una de numerosas tinciones tales como Giemsa o hematoxilina-eosina . Puede también aplicarse una prueba de urea, la cual otra vez toma ventaja de la producción de ureasa por H. pylori. Esta prueba depende de la formación de amoníaco a partir de la hidrólisis de la urea, la cual da como resultado un cambio observable en el pH. Ejemplo 6. Ensayo de Actividad contra Gingivitis La evaluación de composiciones orales contra la gingivitis, usando un enjuague bucal que contenía Securolide, efectuada en un estudio sobre 30 perros "beagle" por 10 semanas, mostró claramente su efectividad superior contra la gingivitis. El procedimiento usado incluye la eliminación completa de depósitos dentales blandos o duros, después de lo cual los perros fueron mantenidos a dieta blanda por seis semanas para permitir el desarrollo de gingivitis. Las dentaduras fueron tratadas con las soluciones de prueba dos veces al día, 5 días a la semana, por aproximadamente 15 segundos en cada lado de la boca. Los animales fueron examinados y se calificó el grado de inflamación de la encía conforme a una escala de 0 a 3 : 0 = Ninguna inflamación, 1 = Edema medio, localizado, y enrojecimiento del margen de la encía, ningún sangrado es provocado a partir de la ligera presión del dedo. 2 = Edema moderado, y enrojecimiento del margen de la encía con sangrado a partir de la ligera presión del dedo, 3 = Edema severo y ulceración del margen de las encías y fijada a la encía, y sangrado sin ligera presión del dedo . Un enjuague placebo y enjuague de metronidazol al 0.5 % se usaron como los controles negativo y positivo, respectivamente . Resultados y Discusión Comparado con el placebo, los enjuagues de Securolide redujeron significativamente el desarrollo de gingivitis. El producto resultante es efectivo en el control de gingivitis y el tratamiento de periodontitis .
Además, se proporciona un medio simple de mejorar la higiene oral cuando se usa en un régimen regular de 1 a 3 aplicaciones a la cavidad oral por dia. Ejemplo 7. Estudios de Mutagenesis In Vltro de LSV-6 (Prueba de Ames) Este estudio se efectuó de conformidad con las normas de ÜSC 79/831, las cuales establecen la guia para métodos analíticos toxicológicos . La prueba de Ames detecta 'mutaciones invertidas' inducidas por el fármaco en cepas mutadas previamente de Samonella typhimuriumf todas las cuales tienen la mutación rfa que hace sus membranas celulares permeables a agentes químicos . Cada cepa de prueba posee una mutación conocida (eliminación, substitución o adición de pares de bases) en el operon histidina. La presencia de estas mutaciones incapacita el crecimiento de estas células en un medio de cultivo pobre en histidina. Una mutación invertida por un fármaco podría invertir los efectos de cualquiera de estas mutaciones, restaurar la cepa a su status formador positivo a histidina, y por consiguiente, incrementa el crecimiento de S. typhimurium en el medio pobre en histidina. Se dice que un fármaco es mutagénico si causa un incremento de más de dos veces en el número de colonias que crecieron en medio pobre en histidina. Se añadió LMSV-6 (a 1 o 10 µ?/p??) a la cepa bacteriana TA98 y no se incrementó la cuenta normal de colonias en medio pobre en histidina ni con LMSV-6 (a < 100 µg/ml) , añadido a la cepa bacteriana TA100, por consiguiente se reunieron los criterios de mutagenicidad. Estos resultados primarios indican que LMSV-6 no invierte las mutaciones de TA98 o de TA100 de S. typhimurium y no se esperaría que cause mutaciones en el genoma humano. Ejemplo 8. estudio de Reacciones Adversas a LMSV-6 en Voluntarios Saludables Métodos Diez y nueve voluntarios saludables participaron en el estudio. La edad de los participantes fue entre 21 y 40 años con un promedio de 30.5 ± 7.2 años. El peso fue de entre 68.1 y 86.26 kgs (150 y 190 libras) con una media de 74 + 6.49 kgs (163.2 ± 14.3 libras) y la altura fue de 1.8 a 2.1 metros con un promedio de 1.9 ± 0.1 metros. Los sujetos fueron seleccionados aleatoriamente de acuerdo con los criterios nacionales e internacionales y las normas establecidas para investigaciones con seres humanos . El estado de salud de los participantes se estableció usando varias evaluaciones clínicas, pruebas de laboratorio, electrocardiográficas y radiografías torácicas. La funcionalidad de los sistemas renal y hepático se verificó por medio de .estudios enzimáticos-químicos. De manera similar, por cada participante se llevaron a cabo pruebas de química, patología sanguínea y urinalisis. Para las hembras, se verificó la ausencia de embarazo y/o lactación por medio de pruebas de laboratorio y de evaluaciones ginecológicas . Los participantes . se dividieron en tres grupos seleccionados aleatoriamente (n = 6) : Los del Grupo I (placebo) recibieron 2.0 mi de solución salina (ClNa+, 0.9 %) , Los del Grupo II, recibieron 60 mg de LMSV-6 intramuscularmente, y los del Grupo III (n = 7) recibieron 100 mg de LMSV-6 intramuscularmente. Los participantes sufrieron varias pruebas usadas para establecer los valores básales: Estudios de Laboratorio: hemograma, química sanguínea, urinalisis y coproanálisis Funciones Cardiovasculares: tensión arterial (TA), ritmo cardiaco (RC) , frecuencia cardíaca (FC) e impulso radial (PR) Funciones Pulmonares: respiración pulmonar (VP) y frecuencia respiratoria (FR) Función Renal: volumen urinario y frecuencia urinaria (FU) Sistema Sensorial: auditivo, de visión, olfativo, gusto y de reflejos sensoriales Piel y/o Tegumentos: sensibilidad, textura de la piel, temperatura y tono muscular-esquelético Funciones Neurovegetativas : actividades de las glándulas salivales y de las glándulas sudoríparas, mortalidad gastrointestinal y reflejos viscerales Reacciones de Hipersensibilidad: sensibilidad local y sensibilidad generalizada. Las evaluaciones fueron tomadas a los siguientes intervalos de tiempo: Tiempo 0.0, 5.0, 15.0, 20.0, 30.0 y 45.0 minutos; 1.0 horas, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 24.0, 36.0 y 48.0 horas. Resultados Los reportes de las pruebas de laboratorio y de exámenes especiales efectuados para verificar el estado de salud de los participantes mostraron que los valores se mantuvieron en niveles básales y no hubo observación de cualquier diferencia con respecto al grupo que recibió el placebo. Los resultados de ' las pruebas de laboratorio efectuadas correspondieron con las funciones urinarias y se encontró que los valores de los patrones microbiológicos estuvieron en los valores de referencia para los métodos utilizados. De manera similar, los resultados de los análisis coprológi-cos, tampoco mostraron cambios patológicos. Se midieron los valores individuales y promedios + la desviación estándar por grupo de participantes antes y durante los ensayos para determinar la reacción adversa y el margen de tolerancia a LMSV-6 con respecto a los parámetros cardiovasculares que incluyen tensión arterial (TA) , frecuencia cardiaca (FC) , impulso radial (PR) y ritmo cardiaco (RC) . Para voluntarios saludables, cada uno recibió 60 y 100 mg de LMSV-6 y 2 mi de cloruro de sodio al 0.9 % como un placebo, los resultados mostraron que en relación a los valores básales y los del grupo control con placebo, los niveles de TA, FC, PR y RC no hubo cambio con el tratamiento. De manera similar, no hubo variación en el patrón electrocardiográfico entre la condición basal y después del estudio. Se midieron también los valores individuales y los promedios + desviaciones estándares por grupo involucrados en la evaluación de los efectos de LMSV con respecto a las funciones respiratorias en voluntarios saludables. Los resultados demuestran que en relación a los valores básales y los del grupo control con placebo, en las dosificaciones probadas no alteraron las mecánicas y dinámicas respiratorias de los participantes . La frecuencia respiratoria (FR) se mantuvo en el intervalo de 18 a 20 respiraciones por minuto durante la prueba completa . Conforme a lo que se observó en las condiciones básales y en el grupo placebo, ninguno de los parámetros evaluados correspondieron con la dinámica respiratoria, inspiración, aspiración, respiración traqueal, respiración bronquial y distensión torácica-pulmonar y los flujos de aire inferior y superior, sufrieron alguna alteración . La evaluación de los efectos de LMSV-6 con respecto a los parámetros de la función renal mostró que los valores de frecuencia urinaria en individuos del grupo control y los que fueron tratados fueron mantenidos en un intervalo sin mucha variación significativa de 3.1 ± 0.7 a 3.3 ± 1.5 veces en un periodo de 12 horas de observación directa. De manera similar, el volumen urinario promedio en el mismo periodo fue de entre 434.2 + 213.2, 489.2 + 94.3 y 394.3 + 103.9 mi en los grupos con placebo y en los grupos que recibieron 60 y 100 mg de LMSV-6, respectivamente. Esto demuestra que el tratamiento no afectó a las funciones renales fundamentales. Los datos del efecto de LMSV-6 sobre el estado mental y la agudeza sensorial: la discriminación auditiva, visual, olfativa y del gusto indica que el tratamiento no provoca alguna alteración en alguna de las funciones o parámetros analizados. De manera similar, no hubo alguna alteración en los reflejos superficiales y osteotendinosos . Los datos de la evaluación de los efectos de LMSV-6 sobre la sensibilidad y la temperatura cutánea indican que el tratamiento no provocó algún cambio en la sensibilidad cutánea, ni en la temperatura de los participantes. De manera similar, no hay evidencia de alguna alteración en el tono muscular-esquelético de alguno de los participantes de los grupos control o de los grupos tratados. El tratamiento no produce alteración alguna en la textura o humedad de la piel en alguno de los participantes en el estudio, y no hubo cambio producido en las características de las mucosas oral y nasal debido al efecto del tratamiento. Los datos correspondieron con la evaluación de los efectos alérgicos (reactividad) , tanto local como generalizada, indicaron que no hubo manifestación alguna de reacciones alérgicas én alguno de los participantes. Los datos de la evaluación y los efectos de LMSV-6 a un nivel neurovegetativo (glandular y visceral) mostraron que en los intervalos de las dosificaciones estudiadas (60 y 100 mg) no hubo evidencia de alguna manifestación de alteración neurovegetativa al nivel visceral gastrointestinal, nivel genito-urinario, glándulas laringo-oftálmicas, ni efecto cardiotónico, lo que quiere decir que no hay alteración al nivel de las glándulas exocrinas y endocrinas. Los resultados del presente estudio afirman que LMSV-6 posee un amplio margen de tolerancia y que la dosificación máxima probada (100 mg) fue bien tolerada por todos los participantes. De manera similar, no hubo evidencia, señal o síntoma de reacciones adversas en algunos de los participantes involucrados en el estudio.

Claims (31)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un método de elaborar un Compuesto de Fórmula la, Ib, o Ic, caracterizado porque comprende: a) proporcionar un precursor que tenga una estructura lactona, y b) hacer reaccionar el precursor con uno o más reactivos químicos para proporcionar un producto que tenga una de las Fórmulas la, Ib, y Ic. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el precursor tiene la estructura de Fórmula II
Fórmula II en donde R1-R2 tomados independientemente son un átomo de hidrógeno, o un grupo o agrupamiento seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alilo, alilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, fenilo, fenilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, halo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi substituido, aloxi, fenoxi, fenoxi substituido, aroxi, aroxi substituido, alquiltio, alquiltio substituido, feniltio, feniltio substituido, ariltio, ariltio substituido, ciano, isociano, isociano substituido, carbonilo, carbonilo substituido, carboxilo, carboxilo substituido, amino, amino substituido, amido, amido substituido, sulfonilo, sulfonilo substituido, ácido sulfónico, fosforilo, fosforilo substituido, fosfonilo, fosfonilo substituido, poliarilo, poliarilo substituido, C1-C20 cíclico, Ci-C2o cíclico substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, aminoácidos, péptidos, o grupos polipeptídicos; 3. Un compuesto sintético o aislado caracterizado porque está definido por las estructuras siguientes:
Fórmula la Fórmula la Fórmula Ic en donde Ri~R6 tomados independientemente son un átomo de hidrógeno, o un grupo o agrupamiento seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alilo, alilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, fenilo, fenilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, halo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi substituido, aloxi, fenoxi, fenoxi substituido, aroxi, aroxi substituido, alquiltio, alquiltio substituido, feniltio, feniltio substituido, ariltio, ariltio substituido, ciano, isociano, isociano substituido, carbonilo, carbonilo substituido, carboxilo, carboxilo substituido, amino, amino substituido, amido, amido substituido, sulfonilo, sulfonilo substituido, ácido sulfónico, fosforilo, fosforilo substituido, fosfonilo, fosfonilo substituido, poliarilo, poliarilo substituido, i~ 2o cíclico, C1-C20 cíclico substituido, heterocíclico, heterociclico substituido, aminoácidos, péptidos, o grupos polipeptidicos; Z es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de oxigeno, azufre, y agrupamientos de nitrógeno en formatos estructurales lineales, ramificados o cíclicos; y X es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, azufre,, o agrupamientos de nitrógeno en formatos estructurales lineales, ramificados o cíclicos .
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de los Compuestos 1-50 como se definen en la Tabla 1.
5. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de lactona o una sal o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente en combinación con un portador aceptable fisiológicamente, el compuesto de lactona tiene una de las estructuras siguientes: Fórmula la Fórmula la Fórmula Ic en donde Ri-R.6 tomados independientemente son un átomo de hidrógeno, o un grupo o agrupamiento seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alilo, alilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, fenilo, fenilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, halo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi substituido, aloxi, fenoxi, fenoxi substituido, aroxi, aroxi substituido, alquiltio, alquiltio substituido, feniltio, feniltio substituido, ariltio, ariltio substituido, ciano, isociano, isociano substituido, carbonilo, carbonilo substituido, carboxilo, carboxilo substituido, amino, amino substituido, amido, amido substituido, sulfonilo, sulfonilo substituido, ácido sulfónico, fosforilo, fosforilo substituido, fosfonilo, fosfonilo substituido, poliarilo, poliarilo substituido, Ci-C2o cíclico, C1-C20 cíclico substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, aminoácidos, péptidos, o grupos polipeptídicos ; Z es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y agrupamientos de nitrógeno en formatos estructurales lineales, ramificados o cíclicos; y X es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, azufre, o agrupamientos de nitrógeno en formatos estructurales lineales, ramificados o cíclicos .
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el compuesto de lactona es seleccionado del grupo que consiste de los compuestos 1-50 como se definen en la Tabla 1.
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el compuesto de lactona es efectivo como un agente anti-bacteriano, un agente anti-fúngico, un agente anti -neoplástico, un agente anti-infImatorio, un agente contra la gingivitis, o un agente contra la periodontitis .
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el compuesto de lactona es efectivo como un agente anti-bacteriano, un agente anti-fúngico, un agente anti-neoplástico, un agente anti-inflamatorio, o un agente contra la periodontitis .
9. La composici'ón farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto d elactona es efectivo como un agente anti-inflamatorio, para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria seleccionada del grupo que consiste de arterieesclerosis, fibrosis pulmonar, lupus eritematoso generalizado, pancreatitis, sarcoidosis, glomerulitis , y rechazo de trasplante de órganos.
10. La composición farmacéutica de conformidad con al reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto de lactona es efectivo como un agente anti-inflamatorio, para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria seleccionada del grupo que consiste de arterioesclerosis, fibrosis pulmonar, lupus eritematoso generalizado, pancreatitis, sarcoidosis, glomerulitis, y un rechazo de trasplante de órganos.
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto de lactona es efectivo como una gente anti-neoplástico, para tratar o prevenir un cáncer.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizad aporque el compuesto de lactona es efectivo como un agente anti-neoplástico, para tratar o prevenir un cáncer.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto de lactona es efectivo como un agente anti-neoplástico, para tratar o prevenir un cáncer seleccionado del grupo que consiste de melanoma, leucemia, cáncer de seno, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer hepático, y cáncer linfático.
14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto de lactona es efectivo como un agente anti-neoplástico, para tratar o prevenir un cáncer seleccionado del grupo que consiste de melanoma, leucemia, cáncer de seno, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer hepático, y cáncer linfático.
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto de lactona es un agente anti-bacteriano efectivo contra Helicobacter pylori, para tratar o prevenir úlceras pépticas, gastritis, dispepsia, o cáncer gástrico.
16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto de lactona es un agente antibacteriano efectivo contra Helicobacter pylori, para tratar o prevenir úlceras pépticas, gastritis, dispepsia, o cáncer gástrico.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto de lactona es efectivo contra gingivitis y/o periodontitis, en donde la composición es una composición oral que comprende adicionalmente un segundo agente antigingivitis efectivo contra los micro-organismos anaeróbicos Gram-negativos Bacteriodes assaccharolyticus, Bacteriodes gingivalis y mezclas de los mismos.
18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto de lactona es efectivo contra la gingivitis y/o periodontitis , en donde la composición es una composición oral que comprende adicionalmente un segundo agente antigingivitis efectivo contra microorganismos anaeróbicos Gram-negativos Bactriodes assaccharolyticus , Bacteriod.es gingivalis y mezclas de los mismos.
19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el rechazo de trasplante de órganos es un rechazo de un trasplante de órgano seleccionado del grupo que consiste de trasplante de riñon, trasplante de hígado, trasplante de pulmón, y trasplante de corazón.
20. La composición farmacéutica de conformidad con al reivindicación 10, caracterizada porque el rechazo de trasplante de órgano es un rechazo de un trasplante de órgano seleccionado del grupo que consiste de trasplante de riñon, trasplante de hígado, trasplante de pulmón, y trasplante de corazón.
21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto es efectivo contra candidosis digestiva, urinaria, vaginal o cutánea, criptococosis, aspergilosis broncopulmonar o pulmonar, o aspergilosis invasiva del sistema inmunodepresor .
22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto es efectivo contra candidosis digestiva, urinaria, vaginal o cutánea, criptococosis , aspergilosis broncopulmonar o pulmonar, o aspergilosis invasiva del sistema inmunodepresor .
23. Un método de tratar o prevenir un trastorno caracterizado porque comprende administrar a un animal una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras: Fórmula la Fórmula la Fórmula Ic en donde ¾-¾6 tomados independientemente son un átomo de hidrógeno, o un grupo o agrupamiento seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alilo, alilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, fenilo, fenilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, halo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi substituido, aloxi, fenoxi, fenoxi substituido, aroxi, aroxi substituido, alquiltio, alquiltio substituido, feniltio, feniltio substituido, ariltio, ariltio substituido, ciano, isociano, isociano substituido, carbonilo, carbonilo substituido, carboxilo, carboxilo substituido, amir.o, amino substituido, amido, amido substituido, sulfonilo, sulfonilo substituido, ácido sulfónico, fosforilo, fosforilo substituido, fosfonilo, fosfonilo substituido, poliarilo, poliarilo substituido, Ci-C2o cíclico, C1-C20 cíclico substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, aminoácidos, péptidos, o grupos polipeptídicos; Z es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y agrupamientos de nitrógeno en formatos estructurales lineales, ramificados o cíclicos; y X es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, azufre, o agrupamientos de nitrógeno en formatos estructurales lineales, ramificados o cíclicos, en donde el trastorno es seleccionado del grupo que consiste de cánceres, gingivitis, periodontitis , enfermedades bacterianas, enfermedades fúngicas, y enfermedades inflamatorias .
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de los compuestos 1-50 definidos en la Tabla 1.
25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el cáncer es seleccionado del grupo que consiste de melanoma, leucemia, cáncer de seno, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de hígado, y cáncer linfático.
26. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad bacteriana es causada por Helicobacter pylori seleccionada del grupo que consiste de úlceras pépticas, gastritis, dispepsia y cáncer gástrico.
27. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria es seleccionada del grupo que consiste de arterioesclerosis, fibrosis pulmonar, lupus eritematoso generalizado, pancreatitis, sacroidosis, glomerulitis , y rechazo de trasplante de órganos.
28. El método de conformidad con al reivindicación 23, caracterizado porque el rechazo de trasplante de órgano es un rechazo de un trasplante de órgano seleccionado del grupo que consiste de trasplante de riñon, trasplante de hígado, trasplante de pulmón, y trasplante de corazón.
29. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el trastorno es gingivitis o periodontitis, y en donde la composición es una formulación tópica administrada diariamente en una cavidad oral.
30. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el trastorno es gingivitis o periodontitis, y porque la composición es una formulación tópica administrada diariamente en una cavidad oral.
31. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad fúngica es seleccionada del grupo que consiste de candidosis digestiva, urinaria, vaginal y cutánea, criptococosis, aspergilosis broncopulmonar y pulmonar, y aspergilosis invasiva del sistema inmunodepresor .
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL159296A0 (en) * 2001-06-13 2004-06-01 Magnachem Int Lab Inc Lactone formulations and method of use
US8188145B2 (en) 2002-06-12 2012-05-29 Magnachem International Laboratories, Inc. Synthetic lactone formulations and method of use
EP1562930A4 (en) * 2002-11-05 2008-12-10 Magnachem Int Lab Inc SYNTHETIC LACTONE FORMULATIONS AND METHOD OF USE
WO2009148623A2 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Stc.Unm Methods and related compositions for the treatment of cancer
MX2011004331A (es) * 2008-10-24 2011-09-21 Magnachem Int Lab Inc Metodo para busqueda de compuestos que interactuan selectivamente con rad9.

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2624723A (en) * 1947-03-03 1953-01-06 Allied Chem & Dye Corp Lactone derivatives and method of making
US3203953A (en) * 1963-01-18 1965-08-31 Ciba Geigy Corp Lactone obtained from helenium sp. and derivatives thereof
US3210377A (en) * 1963-06-05 1965-10-05 Olin Mathieson Gamma lactones
US4001425A (en) * 1974-04-17 1977-01-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Methods of treating hypertension and pharmaceutical compositions comprising 1-tertiary-alkyl-3-(substituted furyl)ureas as antihypertensive agents
JPS5111173B2 (es) * 1974-04-25 1976-04-09
JPS51125722A (en) * 1975-01-13 1976-11-02 Sumitomo Chem Co Ltd Germicides for industry and their preparation
JPS597713B2 (ja) * 1977-12-19 1984-02-20 三井東圧化学株式会社 新規γ↓−ブチロラクトン誘導体とその製造法
JPS56128776A (en) * 1980-03-14 1981-10-08 Otsuka Pharmaceut Factory Inc Alpha-methylene gamma-butyrolactone derivative
JPS5899413A (ja) * 1981-12-08 1983-06-13 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 抗炎症剤
JPS6058973A (ja) * 1983-09-13 1985-04-05 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk γ−プチロラクトン誘導体及びそれを有効成分とする免疫調節剤
JPS6226221A (ja) 1985-07-29 1987-02-04 Japan Tobacco Inc 抗変異原性剤
JP2524760B2 (ja) * 1987-07-10 1996-08-14 テイカ株式会社 新規抗生物質
JPH01163175A (ja) * 1987-12-21 1989-06-27 Ss Pharmaceut Co Ltd フラン−２−オン誘導体
US5242945A (en) * 1991-04-12 1993-09-07 American Home Products Corporation Tetronic and thiotetronic acid derivatives as phospholipase a2 inhibitors
EP0534907B1 (en) 1991-09-26 1998-08-05 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. The use of furanone derivatives for the prevention or treatment of autoimmune diseases
US5250735A (en) * 1992-04-03 1993-10-05 University Of Pittsburgh 2-(N-substituted-aminoalkyl)-5-(E)-alkylidene cyclopentanones, 2-(N-substituted-aminoalkyl)-5-(E)-arylalkylidene cyclopentanones, and derivatives thereof
CA2168757A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Robert A. Chrusciel Substituted tetronic acids useful for treating hiv and other retroviruses
US5595756A (en) * 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
ATE201397T1 (de) 1994-06-07 2001-06-15 Teijin Ltd Vitamin d3 derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
AUPN191295A0 (en) * 1995-03-23 1995-04-27 Unisearch Limited Microbiocide or microbial regulator
US5962460A (en) * 1995-06-27 1999-10-05 National Science Council (Taiwan) Antineoplastic α-methylene-γ-butyrolactones
US5646164A (en) * 1995-11-14 1997-07-08 National Science Council α-methylene-γ-butyrolactones: new inhibitors of platelet aggregation
US6222048B1 (en) * 1995-12-18 2001-04-24 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors
US5618835A (en) 1996-02-01 1997-04-08 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US6180651B1 (en) * 1996-04-04 2001-01-30 Bristol-Myers Squibb Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
FR2747123B1 (fr) * 1996-04-04 1998-06-26 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylidene tetrahydrofurane, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5939455A (en) 1997-03-11 1999-08-17 Beacon Laboratories, Inc. Therapeutic augmentation of oxyalkylene diesters and butyric acid derivatives
AU6818298A (en) 1997-04-02 1998-10-22 Merck Frosst Canada & Co. Alpha-methylene gamma lactones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5905089A (en) * 1997-04-14 1999-05-18 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Use of sesquiterpene lactones for treatment of severe inflammatory disorders
AUPP303498A0 (en) * 1998-04-17 1998-05-14 Unisearch Limited Inhibition of gram positive bacteria
AU4428899A (en) * 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
WO2000058297A2 (en) * 1999-03-30 2000-10-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-METHYLENE LACTONES
FR2801792B1 (fr) 1999-12-01 2003-04-18 Sod Conseils Rech Applic Un nouveau medicament, le dihydromikanolide, son obtention par extraction de la plante mikania micrantha et son utilisation comme agent anti-proliferatif
US6660511B1 (en) 2000-03-03 2003-12-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of screening for modulation of cell cycle
US6686390B2 (en) * 2000-05-22 2004-02-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Compounds having antiinflamatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002037797A (ja) 2000-07-25 2002-02-06 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd マクロファージ選択的細胞死誘導物質
AU2002243552C1 (en) 2001-01-12 2006-08-31 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Pharmaceutical compositions which inhibit vascular proliferation and method of use thereof
IL159296A0 (en) * 2001-06-13 2004-06-01 Magnachem Int Lab Inc Lactone formulations and method of use
US8188145B2 (en) * 2002-06-12 2012-05-29 Magnachem International Laboratories, Inc. Synthetic lactone formulations and method of use
EP1562930A4 (en) * 2002-11-05 2008-12-10 Magnachem Int Lab Inc SYNTHETIC LACTONE FORMULATIONS AND METHOD OF USE

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