JP2012507010A - Rad9と選択的に相互作用する化合物をスクリーニングするための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、概して、抗癌化合物のための標的、およびそれらをスクリーニングする方法の分野にある。
この出願は、2008年10月24日に出願されたDavid Terreroによる「Method for Screening for Compounds Selectively Interacting with RAD9」のU.S.S.N.第61/108,224号への優先権を主張する。
本明細書では「アルキル」とは、直鎖アルキル基、直鎖アルケニル基又は直鎖アルキニル基、分枝鎖アルキル基、分枝鎖アルケニル基又は分枝鎖アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基又はシクロアルキニル(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルケニル又はアルキル置換シクロアルキニル基、及びシクロアルキル置換アルキル基、シクロアルキル置換アルケニル基又はシクロアルキル置換アルキニル基を含めて、飽和又は不飽和脂肪族基のラジカルを指す。別段の記載がない限り、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その骨格に30個以下(例えば、直鎖の場合C1〜C30、分枝鎖の場合C3〜C30)、好ましくは20個以下、好ましくは10個以下、より好ましくは6個以下、最も好ましくは5個以下の炭素原子を有する。アルキルが不飽和である場合、アルキル鎖は、一般に、鎖中に2〜30個の炭素、好ましくは鎖中に2〜20個の炭素、好ましくは鎖中に2〜10個の炭素、より好ましくは2〜6個の炭素、最も好ましくは2〜5個の炭素を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造中に3〜20個の炭素原子、好ましくはその環構造中に3〜10個の炭素原子、最も好ましくはその環構造中に5、6又は7個の炭素を有する。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、並びに例えば、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルの同族体及び異性体が挙げられるが、それだけに限定されない。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、並びに3−ブチニルが挙げられるが、それだけに限定されない。
細胞周期チェックポイントは、細胞周期事象の正確な順序を調節し、したがって娘細胞へのゲノムの完全なコピーの分配を確実にする(Hartwell,L.&Weinert,T.,Science246,629−634,1989)。チェックポイントの欠陥は、癌発生の主な寄与要因であるゲノム不安定性を生じる。というのは、チェックポイントに欠陥のある細胞は、損傷を受けた又は不完全に複製されたDNAを有する有糸分裂に進むからである(Hartwell,L.H.&Kastan,M.B.,Science266,1821−1828,1995;Nojima,H.Hum.Cell10,221−230,1997)。
Rad9及び/又はp53変異体酵母細胞系において選択的細胞死を誘発することにおけるSecurolideの有効性の試験は、野生型系又は動物モデルに比べてRad9及び/又はp53変異体系における細胞死を選択的に誘発する他の化合物をスクリーニングするために該細胞系を使用する可能性を示している。適切な細胞系及び動物モデルは市販されており、又は通常の労力で調製することができる。例えば、American Type Culture Collection,Manassas,VA20108は、酵母の幾つかのRad9変異体株を列挙している(カタログ番号90731;90730;74154、4003576、4023576、及び4033576)。相同のクローン化RAD9を含むゼブラフィッシュは、ATCCからカタログ番号10169289として入手可能である。正常細胞と比較して細胞死を誘発する化合物をスクリーニングするのに使用することもできる、RAD9及び/又はp53だけでなく、RAD9及び/又はp53を含む複合体の他の局面も含む、種々の欠陥を有する酵母株に関する多数の科学刊行物も存在する。正常細胞、特にほ乳動物細胞は、アッセイに使用するために、hRAD9及び/又はp53遺伝子に変異を誘発するように操作することもできる。ヒトホモログは、マウス及びラットの遺伝子と一緒にNCBIデータベースに列挙されている(遺伝子座ID5883)。
好ましい一実施形態においては、活性についてスクリーニングされる化合物を、正常(すなわち、Rad9を含むチェックポイントタンパク質複合体における欠損、及び/又はp53遺伝子における変異を持たない)及び異常細胞(すなわち、Rad9を含むチェックポイントタンパク質複合体中の1種類以上のタンパク質若しくは該タンパク質をコードする遺伝子における、及び/又はp53における、変異又は不活性化を有する)の両方に添加する。次いで、正常細胞に比べて異常細胞において細胞死を引き起こす化合物は、腫瘍細胞、細菌細胞、ウイルス感染細胞などの特定の細胞型に対する全般的細胞傷害性及び活性を評価する更なるアッセイにおいてスクリーニングされる。
ヒトにおけるhRad9及び/又はp53遺伝子の選択的ターゲティングによって抗腫瘍活性を示し得る適切な化合物としては、
R1〜R6は独立に、又はR3〜R6は一緒に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は任意の数の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子を含む任意の他の有機グループ(organic grouping)であり、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子を場合によっては含む。R1〜R6は、置換されていても、いなくてもよい。
Zは、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子であり、
Xは、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子である。
R1〜R7は独立に、又はR3〜R6は一緒に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は任意の数の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子を含む任意の他の有機グループとすることができ、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子を場合によっては含み、代表的なR1〜R6グループは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環式、置換C1〜C20環式、複素環式、置換複素環式、アミノ酸、ペプチド、又はポリペプチド基であり、
Xは、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子であり、
Zは、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子であり、
Z’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は1〜8個の炭素原子を含む任意の他の有機組成物とすることができ、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子を場合によっては含む。
R1〜R9は独立に、又はR5とR6は一緒に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は任意の数の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子を含む任意の他の有機グループとすることができ、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子を場合によっては含み、代表的なR1〜R6グループは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環式、置換C1〜C20環式、複素環式、置換複素環式、アミノ酸、ペプチド、又はポリペプチド基であり、
Y1、Y2及びY3は独立に、又はY1とY2は一緒に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は任意の数の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子を含む任意の他の有機グループとすることができ、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子を場合によっては含み、代表的なR1〜R6グループは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環式、置換C1〜C20環式、複素環式、置換複素環式、アミノ酸、ペプチド、又はポリペプチド基であり、
Zは、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子であり、
Xは、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子である。
R1〜R4は独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は任意の数の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子を含む任意の他の有機グループとすることができ、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子を場合によっては含み、代表的なR1〜R4グループは、H、アルキル、置換アルキル、アリル、置換アリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アロキシ(alloxy)、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環式、置換C1〜C20環式、複素環式、置換複素環式、アミノ酸、ペプチド、又はポリペプチド基であり、
Xは、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子であり、
Zは、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子である。
R1〜R4は独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は任意の数の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子を含む任意の他の有機グループとすることができ、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子を場合によっては含み、代表的なR1〜R4グループは、アルキル、アリル、置換アルキル、アルケニル、アリル、置換アリル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アロキシ(alloxy)、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環式、置換C1〜C20環式、複素環式、置換複素環式、アミノ酸、ペプチド、又はポリペプチド基であり、
Zは、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子であり、
Xは、線状、分枝又は環式構造形式に分けられる酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子である。
Saccharomyces Cereviseaeに対するSecurolideを用いたバイオアッセイ
固形培地上のバイオアッセイを、腫瘍/癌細胞中のDNAに類似したDNAを有する1セットの変異体株のSaccharomyces cereviseaeに対して、10マイクログラム/ミリリットルと100マイクログラム/ミリリットルとの間の濃度のSecurolide(LMSV−6)を用いて実施した。Securolideは、変異体株、具体的には遺伝子rad9に対してのみ顕著な細胞傷害性活性を示した。これは、Securolideが、不安定なゲノムを有する細胞に対して選択的な細胞傷害性を有することを示している。
Claims (18)
- 薬学的に活性な化合物をスクリーニングするための方法であって、該方法は:
Rad9を含む細胞周期チェックポイントタンパク質複合体又は該複合体中のタンパク質をコードする遺伝子に1個以上の変異を有する細胞を提供する工程、
スクリーニングされる化合物を該細胞に添加する工程、及び、
該化合物が該細胞の一部若しくはすべてを死滅させる、又は該細胞の一部若しくはすべてにおいてアポトーシスを誘発するか否かを決定する工程、
を含む、方法。 - 前記細胞が酵母細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞がほ乳動物細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が動物中にある、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が腫瘍細胞である、請求項1に記載の方法。
- Rad9を含む細胞周期チェックポイントタンパク質複合体中に変異を持たない正常細胞に前記化合物を添加する工程を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞がRad9遺伝子に変異を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が不活性又はより活性の低いRad9タンパク質を有する、請求項1に記載の方法。
- 請求項1又は6に記載の方法によって同定される、薬学的に受容可能な化合物。
- 薬学的に活性な化合物をスクリーニングするための方法であって、該方法は:
タンパク質p53又は該タンパク質をコードする遺伝子に1個以上の変異を有する細胞を提供する工程、
スクリーニングされる化合物を該細胞に添加する工程、及び、
該化合物が該細胞の一部若しくはすべてを死滅させる、又は該細胞の一部若しくはすべてにおいてアポトーシスを誘発するか否かを決定する工程
を含む、方法。 - 前記細胞が酵母細胞である、請求項10に記載の方法。
- 前記細胞がほ乳動物細胞である、請求項10に記載の方法。
- 前記細胞が動物中にある、請求項10に記載の方法。
- 前記細胞が腫瘍細胞である、請求項10に記載の方法。
- p53タンパク質に変異を持たない正常細胞に前記化合物を添加する工程を更に含む、請求項10に記載の方法。
- 前記細胞がp53遺伝子に変異を有する、請求項10に記載の方法。
- 前記細胞が不活性又はより活性の低いp53タンパク質を有する、請求項10に記載の方法。
- 請求項10又は15に記載の方法によって同定される、薬学的に受容可能な化合物。
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