ES2251002T3 - Inhibicion de sintasa de acido graso, como medio para reducir la masa adipocita. - Google Patents
Inhibicion de sintasa de acido graso, como medio para reducir la masa adipocita.Info
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Abstract
SE NOTO UNA PERDIDA DE PESO EN RATONES DESNUDOS TRATADOS CON CERULENINA, UN INHIBIDOR NO COMPETITIVO DE FAS. UNA REDUCCION SOSTENIDA DE LA MASA DE ADIPOCITOS EN HUMANOS SIN QUE SE PRODUZCA TOXICIDAD PODRIA IMPACTAR DE FORMA SIGNIFICATIVA EN LA PREVENCION DE ENFERMEDADES A NIVEL MUNDIAL. ADEMAS DE LAS MEJORAS PSICOLOGICAS Y DE AUTO - ESTIMA, LA PERDIDA DE PESO MEDIANTE LA REDUCCION DE LA MASA DE ADIPOCITOS PUEDE: (1) ALIVIAR LA HIPERGLUCEMIA ASOCIADA CON DIABETES MELLITUS NO DEPENDIENTE DE INSULINA, REDUCIENDO CON ELLO LAS COMPLICACIONES DIABETICAS TALES COMO ENFERMEDAD ARTERIAL, CEGUERA, CATARATAS, ETC., (2) REDUCIR LA HIPERTENSION, (3) REDUCIR EL RIESGO DE ENFERMEDAD VASCULAR DE LA ARTERIA CORONARIA Y LOS ACCIDENTES CEREBROVASCULARES, Y (4) REDUCIR EL RIESGO DE OTRAS COMPLICACIONES DE LA OBESIDAD MASIVA, TAL COMO OSTEOARTRITIS, COMPLICACIONES QUIRURGICAS, ETC. TAMBIEN PRESENTA UN USO POTENCIAL EN GANADO Y AVES DE CORRAL PARA REDUCIR EL CONTENIDO EN GRASAS SATURADAS DE PRODUCTOS CARNICOS. POR TANTO, EN LA PRESENTE SE DESCRIBEN INHIBIDORES DE FAS COMO AGENTES NUEVOS PARA LA REDUCCION DE PESO. EN LA PRESENTE SE DEMUESTRA QUE UNA FAMILIA DE COMPUESTOS ( AL - METILEN - BE CARBOXI - GA - BUTIROLACTONAS GA - SUSTITUIDA S), CUYA SINTESIS ESTA BASADA EN EL MOTIVO DE CERULENINA, INHIBEN LA SINTESIS DE ACIDOS GRASOS, INHIBEN EL CRECIMIENTO DE CIERTAS CELULAS TUMORALES SUSCEPTIBLES, E INDUCEN LA PERDIDA DE PESO.
Description
Inhibición de sintasa de ácido graso, como medio
para reducir la masa adipocita.
La presente invención se refiere a la
administración sistémica de un inhibidor de la ácido graso sintasa
(E.C. 2.3.1.85, FAS) mediante cualquier vía adecuada, con el fin de
conseguir la pérdida de peso y/o la reducción de la masa de
adipocitos sin producir efectos significativos de toxicidad. La
utilización de inhibidores de la FAS para este fin no se restringe
al ser humano ni a ninguna especie, sino que incluye la reducción
de la masa de adipocitos en ganado y en aves de corral. La presente
invención también se refiere a la síntesis de una familia de
compuestos
(\alpha-metileno-\beta-carboxi-\gamma-butirolactonas)
inhibidores de la síntesis de los ácidos grasos, y a la utilización
de estos compuestos para conseguir pérdidas de peso, para tratar
células cancerosas susceptibles o en otras aplicaciones
características de los inhibidores de la FAS.
Los compuestos y proteínas que inducen
reducciones de peso o de la masa de adipocitos en mamíferos pueden
actuar a través de los mecanismos siguientes: [1] el incremento de
la movilización de las grasas, tal como el metabolismo de las
reservas de grasas inducido por la gonadotropina coriónica humana
(HCG) (Bray et al., "Nutritional Support of Medical
Practice", Harper and Row, Philadelphia, 1983); [2] el
incremento de la calorigénesis, tal como el inducido por la hormona
tiroidea (Abrahama et al., Int. J. Obes.
9:433-42, 1985); [3] la reducción del apetito,
inducida por agentes anoréxicos, tales como el felbamato y la
dexfenfluramina (McTavish et al., Drugs
43:713-33, 1992); [4] la reducción de la lipogénesis
(ver la Tabla 1 después); y [5] la mutación o reducción de los
niveles sanguíneos del producto del gen ob (Halaas et
al., Science 269:543-546, 1995). En ratones
(Kannan et al., Lipids 15:993-8, 1980) y en
el ser humano una parte significativa de la síntesis de los ácidos
grasos se produce en el hígado (Triscari et al., Metabolism
34:580-7, 1985; Barakat et al., Metabolism
40:280-5, 1991) y en el tejido adiposo (Goldrick
et al., Clin. Sci. Mol. Med. 46:469-79,
1974), y las tasas de síntesis de ácidos grasos son más altas en
ratones o en personas obesos (Angel et al., Eur. J. Clin.
Invest. 9:355-62, 1979; Belfiore et al.,
Metabolism 25:483-93, 1976). Por lo tanto, no
resulta sorprendente que varios agentes reductores de peso reduzcan
de novo la síntesis de ácidos grasos. La Tabla 1 proporciona
una lista de los agentes que se conoce que inhiben la lipogénesis y
que también inducen pérdidas de peso.
| Compuesto | Diana enzimática y | Referencias y |
| Tipo de inhibición | Especies estudiadas | |
| TPIA y CPIB | acetil-CoA carboxilasa, | Maragoudakis, J. Biol. |
| mixto, entre competitivo y | Chem. 244:5005-13, 1969 | |
| (no competitivo) | (estudio con roedores) | |
| 2-n-pentadecil bencimidazol- | acetil-CoA carboxilasa, | Whittington et al., Int. J. |
| 5-carboxilato sódico | (competitivo (?)) | Obes. 11:619-29, 1987 |
| (estudio con roedores) | ||
| dehidroepiandosterona | glucosa-6-fosfato | Yen et al., Lipids 12:409-13, |
| deshidrogenasa, | 1981 (estudio con roedores) | |
| (competitivo) | ||
| (-)-hidroxicitrato | ATP citrato liasa, | Greenwood et al., Am. J. |
| (competitivo) | Physiol. 240:E72-8, 1981 | |
| (estudio con roedores) | ||
| proteína de 30 kD | diana enzimática desconocida, | Harris et al., Am. J. |
| inhibe la síntesis de FA | Physiol. 257:R326-36, | |
| 1989 (estudio con roedores) | ||
| producto del gen ob | proteína producida por | Halaas et al., Sciences 269:543-6, |
| adipocitos que inhibe el apetito | 1995 (estudio con roedores) |
Resulta interesante que no se mencione en la
técnica anterior ningún inhibidor de la ácido graso sintasa (FAS)
(E.C. 2.3.1.85) que provoque pérdidas de peso.
Es un propósito de la presente invención
proporcionar un procedimiento no terapéutico para la inducción de
pérdidas de peso que se centra en un nuevo objetivo
terapéutico.
Es un propósito adicional de la presente
invención proporcionar nuevos compuestos que inhiben la actividad de
la FAS; en particular, compuestos de mayor biodisponibilidad y muy
baja toxicidad en comparación con los compuestos inhibidores de la
FAS anteriormente disponibles.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la inducción de pérdidas de peso en un animal,
que comprende administrar al animal un compuesto que reduce la
actividad de la ácido graso sintasa (FAS) en adipocitos o en
células hepáticas, siendo el compuesto diferente de una grasa o de
un producto metabolizable a partir de una grasa (es decir, el
compuesto no inhibe la FAS a través de la inhibición del producto).
La presente invención también se refiere a un procedimiento para el
tratamiento de una condición que responde a la reducción de la masa
de tejido adiposo en el animal, que comprende administrar al animal
una composición que reduce la actividad de la ácido graso sintasa
(FAS) en adipocitos o en células hepáticas, en el que la
composición no contiene un ácido graso o un residuo de ácido graso.
La condición tratada mediante el presente procedimiento puede ser
la obesidad o la diabetes mellitus no
insulino-dependiente. La composición puede
administrarse en una cantidad suficiente para reducir la masa de
adipocitos en el animal o en una cantidad suficiente para reducir
la actividad de la FAS en las células hepáticas del animal.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la inducción de la pérdida de peso en un animal,
que comprende administrar al animal un inhibidor de la ácido grasa
sintasa (FAS), administrando preferentemente el inhibidor de la FAS
en una cantidad suficiente para reducir la síntesis de ácidos
grasos en el tejido adiposo o en el hígado.
La presente invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende un ácido
2-oxo-3-metileno-4-furancarboxílico
5-sustituido, en el que el sustituyente se
selecciona de entre los siguientes:
(a) un grupo alquilo lineal saturado de 3 a 18
carbonos;
(b) un grupo alquilo ramificado saturado de 3 a
18 carbonos;
(c) un grupo alquilo ramificado o lineal
insaturado de 3 a 18 carbonos;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{1} y R_{2} son,
cada uno, H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7},
C_{4}H_{9}, CF_{3}, OCH_{3}, F, Cl ó Br, R_{3} es H,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, COOH,
COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5}, COOC_{3}H_{7} ó
COOC_{4}H_{9}; R_{4} es H, CH_{3}, C_{2}H_{5},
C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}; X es NH, S ó O; Z es CH_{2}, O,
NH ó S; i es 1 a 5; j es 0 a 10; k es 1 a 10; m es
1-13; y n es 1 a 15, y R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes, en los que el ácido
2-oxo-3-metileno-4-furancarboxílico
5-sustituido no es metilenolactina. En una forma de
realización preferente, el sustituyente es C_{4}H_{9},
C_{3}H_{7}, C_{6}H_{13}, C_{7}H_{15}, C_{8}H_{17},
C_{9}H_{19}, C_{10}H_{21}, C_{12}H_{25},
C_{14}H_{29}, C_{15}H_{31}, C_{16}H_{33},
C_{17}H_{35}, C_{18}H_{37},
3E-4-(3-fluorofenil) o
3E,6E-octadienilo. En una forma de realización
particularmente preferente, el sustituyente es
n-octilo.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona un procedimiento para la inducción de pérdida
de peso en una animal, que comprende administrar al animal una
composición farmacéutica que comprende el ácido
2-oxo-3-metileno-4-furancarboxílico
5-sustituido, tal como se define en la
reivindicación 5 posteriormente.
En todavía otra forma de realización, la presente
invención proporciona un procedimiento para la inhibición del
crecimiento de células tumorales en un animal, expresando dichas
células por lo menos un enzima de la ruta biosintética de los
ácidos grasos, que comprende administrar una composición
farmacéutica que contiene el ácido
2-oxo-3-metileno-4-furancarboxílico
5-sustituido, según se define en la reivindicación
8, a las células tumorales. Típicamente las células tumorales son
células que expresan la ácido graso sintasa (FAS), y
preferentemente la composición se administra en una cantidad
específicamente citotóxica para dichas células tumorales.
No existe literatura anterior a los presentes
estudios que haya identificado a la FAS como una diana enzimática
para la reducción de peso. Sin embargo, se han observado pérdidas de
peso en ratones desnudos tratados con cerulenina, un inhibidor no
competitivo de la FAS. La reducción sostenida de la masa de
adipocitos en el ser humano sin efectos tóxicos supondría un
considerable impacto sobre la prevención de las enfermedades a
nivel mundial. Aparte de las mejoras psicológicas y de autoestima,
la pérdida de peso a través de la reducción de la masa de
adipocitos puede [1] mejorar la hiperglucemia asociada con la
diabetes mellitus no insulino-dependiente,
reduciendo de esta manera las complicaciones diabéticas, tales como
la enfermedad arterial, la ceguera, las cataratas, etc., [2] reducir
la hipertensión, [3] reducir el riesgo de enfermedad vascular
arterial coronaria y de accidentes cerebrovasculares, y [4] reducir
el riesgo de otras complicaciones de la obesidad masiva, tales como
la osteoartritis, las complicaciones quirúrgicas, etc.
Potencialmente también podría utilizarse en el ganado y en aves de
corral para reducir el contenido de grasas saturadas de los
productos cárnicos. Por lo tanto, los inhibidores de la FAS se dan
a conocer en el presente documento como nuevos agentes para la
reducción de peso.
En la presente memoria se demuestra que una
familia de compuestos
(\alpha-metileno-\beta-carboxi-\gamma-butirolactonas
\gamma-sustituidas) cuya síntesis se basa en el
motivo cerulenina inhibe la síntesis de ácidos grasos, inhibe el
crecimiento en determinadas células tumorales susceptibles e induce
la pérdida de peso. Las
\alpha-metileno-\beta-carboxi-\gamma-butirolactonas
presentan varias ventajas sobre el producto natural cerulenina en
las aplicaciones terapéuticas: [1] no contienen el grupo epóxido
altamente reactivo de la cerulenina, [2] son estables y solubles en
solución acuosa, [3] pueden producirse mediante una reacción
sintética en dos etapas y de esta manera producirse fácilmente en
grandes cantidades, y [4] resultan fácilmente tritiadas con una
elevada actividad específica para los análisis bioquímicos y
farmacológicos. De esta manera, en el presente documento se da a
conocer esta familia de compuestos para dichas aplicaciones
terapéuticas.
La figura 1 muestra la inducción de pérdida de
peso debida a la cerulenina en ratones desnudos.
La figura 2 muestra la pérdida de peso inducida
por cerulenina en ratones desnudos inoculados con células
OVCAR-3.
La figura 3 muestra la inhibición por
C-75 de la incorporación de acetato en los
acilglicéridos en las células HL60.
La figura 4 muestra la pérdida de peso inducida
por C-75 en ratones desnudos inoculados con células
OVCAR-3 y seguidas durante 40 días.
La figura 5 muestra el rescate de las células
HL60 de la inhibición por C-75 mediante la adición
de ácidos grasos exógenos.
La figura 6 muestra la pérdida de peso inducida
por C-75 en ratones desnudos inoculados con células
OVCAR-3 y seguidas durante 19 días.
La figura 7 muestra las curvas de supervivencia
de Kaplan-Meier para ratones desnudos inoculados con
células OVCAR-3 con o sin tratamiento de
C-75.
La figura 8 muestra pérdidas de peso máximas
frente a supervivencia de ratones individuales.
La figura 9 muestra las curvas de supervivencia
de Kaplan-Meier para ratones desnudos inoculados con
células OVCAR-3 con o sin un solo tratamiento de
C-75.
La presente invención se refiere a [1] la
utilización de inhibidores de la ácido graso sintasa (E.C. 2.3.1.85,
FAS), tales como el inhibidor cerulenina, como medio para reducir
el peso corporal; [2] la síntesis de una familia de compuestos
(\alpha-metileno-\beta-carboxi-\gamma-butirolactonas),
que son inhibidores de la síntesis de ácidos grasos; [3] la
utilización de inhibidores
\alpha-metileno-\beta-carboxi-\gamma-butirolactona
de la síntesis de ácidos grasos como medio para reducir el peso
corporal; [4] la utilización de inhibidores
\alpha-metileno-\beta-carboxi-\gamma-butirolactona
de la síntesis de ácidos grasos como medio para reducir el peso
corporal, y [5] la utilización de cualquier inhibidor de la ácido
graso sintasa para reducir sistemáticamente la masa de adipocitos
(el número o tamaño de las células adipocitas) como medio para
reducir el peso corporal.
Los inhibidores de la FAS contemplados por la
presente invención son compuestos que reducen directamente la
actividad de la FAS en las células animales sin ningún efecto
(directo) significativo sobre otras actividades celulares, por lo
menos a concentraciones comparables. Se ha demostrado que una
amplia variedad de compuestos inhiben la ácido graso sintasa (FAS) y
la selección de un inhibidor adecuado de la FAS para la utilización
en la presente invención se encuentra dentro del alcance del
experto ordinario en la materia. Los compuestos que inhiben la FAS
pueden identificarse mediante el ensayo de la capacidad de los
compuestos de inhibir la actividad de la ácido graso sintasa
utilizando enzima purificado. La actividad de la ácido graso sintasa
puede medirse espectrofotométricamente basándose en la oxidación
del NADPH, o radioactivamente midiendo la incorporación de acetil o
malonil-CoA marcado radioactivamente (Dils et
al., Methods Enzymol. 35:74-83). Los
inhibidores de la FAS se encuentran ejemplificados en la solicitud
de patente US nº 08/188.425 y en la publicación de patente
internacional nº WO 94/02108, ambas incorporadas en el presente
documento como referencia.
Los inhibidores adecuados de la FAS pueden
identificarse mediante un sencillo ensayo ejemplificado en el
Ejemplo 7 y en la solicitud de patente US nº 08/188.425.
Generalmente este ensayo utiliza una línea de células tumorales en
la que un inhibidor de la FAS, típicamente la cerulenina, es
citotóxico. Dichas líneas celulares incluyen la
SKBR-3, la ZR-75-1 y
preferentemente la HL60. Los inhibidores adecuados de la FAS
inhiben el crecimiento de dichas líneas celulares, aunque las
células resultan rescatadas por el suministro exógeno del producto
del enzima FAS (ácido graso). Cuando se mide el crecimiento celular
en presencia y en ausencia de ácido graso exógeno (por ejemplo
palmitato u oleato), la inhibición por inhibidores específicos de
la FAS resulta aliviada por el ácido graso.
Alternativamente pueden caracterizarse
inhibidores adecuados de la FAS por un índice terapéutico elevado.
Los inhibidores pueden caracterizarse por la concentración
necesaria para inhibir la síntesis de ácidos grasos en cultivo
celular en el 50% (IC_{50} o ID_{50}). Los inhibidores de la FAS
con elevado índice terapéutico inhibirán la síntesis de ácidos
grasos a una concentración más baja (según mide IC_{50}) que la
IC_{50} para la inhibición del crecimiento celular en presencia
de ácido graso exógeno. Los inhibidores cuyos efectos sobre estas
dos actividades celulares muestren mayores diferencias son los más
preferentes. Los inhibidores preferentes de la síntesis de ácidos
grasos presentarán una IC_{50} para la actividad sintética de
ácidos grasos por lo menos 1 log menor, más preferentemente por lo
menos 2 logs menor, e incluso más preferentemente por lo menos 3
logs menor, que la IC_{50} del inhibidor determinada para el
crecimiento celular.
Los inhibidores de la síntesis de ácidos grasos,
especialmente los inhibidores de la FAS, bloquearán la capacidad
corporal de convertir los carbohidratos en grasas. En una dieta
baja en grasas, ello llevará a una reducción en el almacenamiento
de grasas. Además, conducirá a un menor almacenamiento intracelular
de grasas y a una reducción en la masa de adipocitos. Es previsible
que ello presente los efectos primarios y/o secundarios indicados en
la Tabla 2. La inhibición de la síntesis de ácidos grasos conducirá
a la reducción de la grasa hepática y ello a su vez conducirá a la
reducción de la tasa o incidencia de cirrosis en alcohólicos (ver,
por ejemplo, French, Clinical Biochemistry 22:41-9,
1989; Clements et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med.
151:780-784, 1995, incorporados en el presente
documento como referencia). La respuesta incrementada a la insulina
es una consecuencia directa de la masa reducida de adipocitos. La
masa reducida de adipocitos reducirá el riesgo de enfermedad
vascular arterial, ictus, etc. De esta manera, el
procedimiento de la presente invención resulta particularmente
aplicable a individuos con sobrepeso, diabéticos y alcohólicos. El
procedimiento resulta generalmente útil como parte de un programa
para tratar la obesidad y las complicaciones de la misma.
\bullet Pérdida de peso sin pérdida
muscular
\bullet Reducción de la grasa hepática
\bullet Respuesta incrementada a la insulina
(especialmente en la diabetes mellitus de tipo II)
\bullet Presión sanguínea reducida
\bullet Enfermedad vascular arterial
reducida
\bullet Susceptibilidad reducida a la lesión
hepática asociada con la modificación de las grasas, incluyendo la
lesión hepática mediada por endotoxinas
El procedimiento de la presente invención para la
inducción de pérdida de peso resulta aplicable a animales, entre
ellos a vertebrados, especialmente a mamíferos. Entre los animales
particularmente contemplados se incluyen los animales destinados a
la producción de alimentos, tales como las aves de corral, cerdos,
vacas, ovejas y otros animales en los que la reducción de la
acumulación de grasa sin reducción de la masa muscular resultaría
deseable por motivos de salud veterinaria o económicos. De manera
similar, los inhibidores de la FAS pueden administrarse de acuerdo
con el procedimiento de la presente invención a perros, gatos,
caballos y a otros animales por motivos de salud veterinaria,
particularmente por motivos análogos a los proporcionados en la
presente memoria para la utilización médica terapéutica de la
presente invención. Los protocolos de dosificación para los
inhibidores de FAS de acuerdo con el presente procedimiento pueden
adaptarse a diversos animales a partir de los procedimientos
médicos y los datos in vitro e in vivo proporcionados
en la presente memoria, a la vista de los principios farmacológicos
veterinarios convencionales. Generalmente el presente procedimiento
no será de aplicación a animales lactantes.
El tratamiento de acuerdo con la presente
invención implica administrar un compuesto de acuerdo con la
presente invención (un inhibidor de la FAS y/o una
\alpha-metileno-\beta-carboxi-\gamma-butirolactona)
al sujeto de tratamiento. Las composiciones farmacéuticas que
contienen cualquiera de los compuestos de la presente invención
pueden administrarse por vía parenteral (subcutánea, intramuscular,
intravenosa, intraperitoneal, intrapleural, intravesicular o
intratecal), tópica, oral, rectal o nasal, según exigencias de la
elección de fármaco y de la enfermedad.
Los compuestos terapéuticos de acuerdo con la
presente invención preferentemente se formulan en composiciones
farmacéuticas que contienen el compuesto y un portador
farmacéuticamente aceptable. La concentración de agente activo en
los portadores farmacéuticamente aceptables dependerá de sus
solubilidades. La dosis utilizada en una formulación o aplicación
particular se determinará a partir de los requisitos del tipo
particular de enfermedad y de las restricciones impuestas por las
características y capacidades de los materiales portadores. La
composición farmacéutica puede contener otros componentes con la
condición de que los otros componentes no reduzcan la efectividad
del compuesto de acuerdo con la presente invención en grado tal que
invalide la terapia. Los portadores farmacéuticamente aceptables son
bien conocidos y un experto en la técnica farmacéutica puede
seleccionar fácilmente los portadores que resultan adecuados para
las vías de administración particulares (ver, por ejemplo,
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton,
PA, 1985). La dosis y la duración de la terapia dependerán de una
diversidad de factores, entre ellos el índice terapéutico de los
fármacos, el tipo de enfermedad, la edad del paciente, el peso del
paciente y la tolerancia a la toxicidad. La dosis generalmente se
seleccionará con el fin de alcanzar concentraciones en suero
comprendidas entre aproximadamente 1 ng y aproximadamente 100
\mug/ml, típicamente comprendidas entre 0,1 \mug/ml y 10
\mug/ml. Preferentemente los niveles iniciales de dosis se
seleccionarán a partir de su capacidad de alcanzar concentraciones
ambiente que han demostrado ser efectivas en modelos in
vitro, tales como las utilizadas para determinar el índice
terapéutico, y en modelos in vivo y en ensayos clínicos,
hasta los niveles máximos tolerados. En el procedimiento clínico
estándar resulta preferente que la quimioterapia se adapte al
paciente individual y que se lleve a cabo un seguimiento periódico
de la concentración sistémica del agente quimioterapéutico. El
médico experto puede determinar la dosis de un fármaco particular y
la duración de la terapia para un paciente particular utilizando
enfoques farmacológicos convencionales a la vista de los factores
anteriormente indicados. Puede llevarse a cabo un seguimiento de la
respuesta al tratamiento mediante análisis de la sangre o de los
niveles del compuesto de acuerdo con la presente invención en los
líquidos corporales, mediante la medición de la actividad del
compuesto o de sus niveles en tejidos relevantes, o mediante el
seguimiento del estado de la enfermedad en el paciente. El médico
experto adaptará la dosis y la duración de la terapia basándose en
la respuesta al tratamiento revelada por dichas
mediciones.
mediciones.
Las composiciones indicadas anteriormente pueden
combinarse o utilizarse juntas o coordinadamente con otra sustancia
terapéutica. El inhibidor de la síntesis de ácidos grasos o la
combinación sinérgica de inhibidores evidentemente se administrará
a un nivel (basado en la dosis y en la duración de la terapia) por
debajo del nivel que resulte letal para el animal bajo tratamiento.
Preferentemente la administración se efectuará a un nivel que no
lesione irreversiblemente los órganos vitales, o que no conduzca a
una reducción permanente de la función hepática, de la función
renal, de la función cardiopulmonar, de la función
gastrointestinal, de la función genitourinaria, de la función
integumentaria, de la función musculoesquelética o de la función
neurológica. Por otra parte, no se excluye necesariamente la
administración de inhibidores a nivel letal para algunas células,
que posteriormente resultarán regeneradas (por ejemplo las células
endometriales).
Aunque los inhibidores de la FAS discutidos en la
presente memoria típicamente son compuestos de molécula pequeña que
inhiben directamente el enzima, resultará claramente evidente para
el médico experto que la prevención específica de la biosíntesis de
la FAS es un procedimiento equivalente que conseguirá el mismo
resultado deseado. Por lo tanto, la presente invención también
contempla la inhibición de la biosíntesis de la FAS como
procedimiento para el tratamiento de la obesidad, etc. Ello puede
conseguirse mediante la degradación selectiva del mRNA que codifica
la FAS o, de otra manera, interfiriendo con su transcripción y/o
traducción. Ello puede conseguirse mediante, por ejemplo, la
introducción de un ribozima específico para el mRNA de la FAS (ver,
por ejemplo, Czubayko et al., J. Biol. Chem.
269:21358-21363, 1994, incorporado en la presente
memoria como referencia, para la metodología de ribozimas). Lo
anterior puede conseguirse alternativamente mediante un RNA
antisentido complementario a la secuencia de ácidos nucleicos de la
FAS. La secuencia de FAS humana se da a conocer en la solicitud de
patente US nº 08/188.426, incorporada en la presente memoria como
referencia. Típicamente, la terapia antisentido implica la
utilización de un vector de expresión que contiene por lo menos una
parte de la secuencia que codifica la FAS humana unida operablemente
a un promotor, de tal manera que se exprese en orientación
antisentido. Como resultado se producirá el RNA complementario,
capaz de unirse o de hibridarse con el mRNA de la FAS. Al unirse al
mRNA de la FAS, quedará bloqueada la traducción de dicho mRNA y en
consecuencia no se producirá la FAS. La producción y utilización de
los vectores de expresión antisentido se describe en más detalle en
la patente US nº 5.107.065 y en la patente US nº 5.190.931, ambas
incorporadas en la presente memoria como
referencia.
referencia.
El vector de expresión generalmente se produce
mediante cultivo de células recombinantes o transfectadas y se
formula en una solución o suspensión farmacológicamente aceptable,
que habitualmente es una solución acuosa fisiológicamente
compatible, o en tabletas recubiertas, tabletas, cápsulas,
supositorios, aerosoles de inhalación, o ampollas, tal como se
describe en la técnica, por ejemplo en la patente US nº 4.446.128,
incorporada en la presente memoria como referencia. La composición
que contiene el vector se administra a un mamífero en una cantidad
suficiente para transfectar una parte sustancial de las células
diana del mamífero. La administración puede llevarse a cabo por
cualquier vía adecuada, incluyendo la oral, rectal, intranasal, o
mediante instilación o inyección intravesicular (por ejemplo en la
vejiga), en cuyo caso la inyección puede ser, por ejemplo,
transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa.
Preferentemente el vector de expresión se administra al mamífero de
manera que las células tumorales en el mismo resulten
preferentemente transfectadas. La determinación de la cantidad a
administrar implicará la consideración de la infectividad del
vector, de la eficiencia de transfección in vitro, de la
respuesta inmunológica del paciente, etc. Una dosis inicial típica
para la administración se encontraría comprendida entre 10 y 1.000
microgramos cuando se administra intravenosamente,
intramuscularmente, subcutáneamente, intravesicularmente o en un
aerosol de inhalación, entre 100 y 1.000 microgramos por vía oral, o
entre 10^{5} y 10^{10} unidades formadoras de placa de un
vector recombinante, aunque el médico que efectúe la administración
puede modificar esta cantidad, tal como ocurre comúnmente durante
la administración de otros agentes farmacológicos. Una sola
administración habitualmente puede resultar suficiente para
producir un efecto terapéutico, aunque pueden resultar necesarias
múltiples administraciones para garantizar una respuesta continuada
a lo largo de un periodo sustancial de tiempo.
Puede encontrarse una descripción adicional de
procedimientos adecuados de formulación y administración de acuerdo
con la presente invención en las patentes US nº 4.592.002 y nº
4.920.209, incorporadas en la presente memoria como referencia.
Aunque los experimentos con cerulenina demuestran
que un inhibidor de la síntesis de ácidos grasos induce la reducción
del peso corporal y de la masa de adipocitos in vivo, la
biodisponibilidad de la cerulenina es limitada, y ello a su vez
puede limitar su utilización como fármaco en el ser humano. El
diseño racional y la síntesis de nuevas composiciones ha llevado a
la producción de inhibidores de la síntesis de ácidos grasos que
presentan una potencia y una estabilidad incrementadas in
vivo. El diseño de inhibidores/inactivadores de la FAS emerge a
partir de: [1] la comprensión de los mecanismos de biosíntesis de
los ácidos grasos, en particular del enzima clave cetosintasa o del
dominio de "enzima condensador" de dicho enzima polifuncional
(Wakil, S.J., Biochemistry 28:4523-4530, 1989;
Funabashi et al., Tetrahedron 24:2673-2676,
1983), y [2] la bien estudiada inactivación de la FAS por el
producto natural cerulenina (Fumabashi et al., J. Biochem.
105:751-755, 1989).
En la biosíntesis de ácidos grasos, la extensión
característica de cadena de dos carbonos la lleva a cabo la FAS. El
malonato, unido como su tioéster al brazo panteteína de la proteína
portadora de acilos (ACP), entra en el sitio activo, donde la
cadena de ácido graso en crecimiento se encuentra unida al residuo
cisteína altamente reactivo del enzima. La
malonil-ACP resulta descarboxilada, proporcionando
un anión enolato reactivo que ataca el grupo acilo unido a
cisteína. El oxianión tetrahédrico inestable se descompone
rápidamente, regenerando el enzima libre cisteína tiolato y el
intermediario homologado \beta-cetoacilo unido a
la ACP. La complejidad química de estas etapas, es decir (a) el
papel y mecanismo de la descarboxilación, (b) la producción de un
intermediario oxianión, y (c) la presencia de una cisteína
tiol(ato) altamente reactiva en el ciclo catalítico, hacen
que estas etapas de la biosíntesis resulten especialmente
atractivas para el diseño de un fármaco.
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La naturaleza ha decidido que el antibiótico
natural cerulenina (S1) reconozca como diana la etapa de la
cetosintasa de la FAS. La cerulenina existe en solución en
equilibrio entre la forma abierta (S1-abierta) y la
forma cerrada (S1-cerrada). La cerulenina es un
potente inactivador de la FAS y es conocido que se une
covalentemente al residuo cisteína reactivo del dominio cetosintasa
(Funabashi et al. 1989; D'Angnolo et al., Biochim.
Biophys. Acta 326:155-166, 1973;
Siggaard-Andersen et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 88:4114-4118, 1991).
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Unos ejercicios sencillos de modelado molecular y
las búsquedas de estructuras a partir del mecanismo indicado de
manera general anteriormente y en los elementos químicos clave
indicados anteriormente, ha proporcionado un pequeño número de
compuestos cabeza de serie, algunos de los cuales es conocido que
poseen propiedades específicamente inhibitorias de la FAS, o más
generalmente actividades antimicrobianas/antitumorales. Entre estos
compuestos se encuentra un grupo de
\alpha-metileno lactonas de la estructura general
S2: el ácido protoliquestérico (S2, R=C_{13}H_{27}) (Berdy, J.,
"Anonymous Handbook of Antibiotic Compounds", CRC Press,
páginas 39-53, 1982), el ácido aloperusárico (S2,
R=C_{13}H_{26}COCH_{3}) (Huneck et al., Phytochem.
25:543-549, 1986), el ácido nefromopsínico (S2,
R=C_{11}H_{23}) (Berdy, 1982) y la metilenolactocina (S2,
R=C_{5}H_{11}) (Park et al., Antibiotics
41:751-758, 1988). El último de estos compuestos,
por ejemplo, ha sido aislado a partir de una especie de
Penicillium y se ha descubierto que posee actividad
antibacteriana y antitumoral (Park et al., 1988), aunque se
desconoce su mecanismo o mecanismos de acción. Los presentes
inventores han sintetizado una serie de derivados de S2 que
contienen cadenas laterales (R) de diversa longitud, reconociendo
que el ácido carboxílico y la \alpha-metileno
lactona electrofílica adecuadamente situada son potenciales
inactivadores de la cetosintasa de la FAS.
Existe un cuerpo considerable de información
sintética sobre la preparación de compuestos de dicho tipo
estructural (Murta et al., J. Org. Chem.
58:7537-7541, 1993; Azevedo et al., J. Org.
Chem. 57:4567-4569, 1992). Destaca una vía
extremadamente eficiente hacia la clase específica representada por
S2, informada por Carlson y Oyler (Carlson et al., J. Org.
Chem. 41:4065-4069, 1976). En esta síntesis, el
dianión del 4-metoxibencil itaconato (S3) puede
condensarse con aldehídos (S4) de diversa descripción de cadena (R)
con el fin de proporcionar en una etapa, tras la exposición rápida a
un ácido fuerte, la \alpha-metileno lactona del
ácido carboxílico S2. Se producen isómeros tanto trans como
cis, favoreciendo ligeramente a los primeros. Estos diastereómeros
pueden separarse mediante cromatografía flash en gel de sílice
utilizando como eluyente, acetato de etilo:hexanos:ácido acético
(30:70:1), y cristalizarse individualmente a partir de la
evaporación de hexanos.
Se ha preparado una serie de derivados de S2 que
contienen alquilo saturado, cadenas laterales (R) que contienen
alquilo insaturado y arilo (por ejemplo, -C_{6}H_{13},
-C_{7}H_{15}, -C_{8}H_{17}, -C_{9}H_{19},
-C_{11}H_{23} y -C_{13}H_{27}). A partir de su actividad
biológica in vitro contra las células HL60, contra las
líneas celulares de cáncer mamario humano, y contra los
fibroblastos humanos, se seleccionó el compuesto S2 con
R=-C_{8}H_{17} como compuesto representativo, para su estudio
adicional. Este compuesto, denominado C-75 en la
presente memoria, por coincidencia presenta una cadena lateral
alquilo de aproximadamente la longitud de la cerulenina.
C-75 se ha preparado en forma cristalina. Para los
estudios bioquímicos, el S2 marcado radioactivamente resulta
fácilmente accesible desde el aldehído tritiado S4 (H*=^{3}H),
que a su vez resulta de fácil acceso mediante la reducción con
borohidruro sódico(^{3}H) y la reoxidación para formar el
aldehído. Es bien conocido un efecto isotópico cinético sustancial
en la última reacción, que conduce a una elevada retención del
isótopo pesado, tal como demuestran trabajos anteriores llevado a
cabo en el laboratorio de los presentes solicitantes (Townsend
et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 638-639,
1986). En caso de resultar necesaria una radioactividad específica
más elevada, puede llevarse a cabo un tritiado catalítico más
complejo de un enlace doble carbono-carbono para
proporcionar al aldehído una actividad específica muy elevada.
La preparación de estos compuestos y el cribado
de los diversos tipos estructurales podría ser susceptible a la
aplicación de los procedimientos combinatoriales mediante la
utilización de soportes de resina S5 y S6.
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La esterificación con anhídrido itacónico
proporcionaría el éster correspondiente a S3 listo para la
formación de dianión y la reacción con los aldehídos S4. El
aldehído no reaccionado puede lavarse de la resina y el producto
obtenido mediante acidificación utilizarse para provocar la
ciclización, produciendo la lactona S2, y la regeneración de las
resinas S5 y S6. Los tipos estructurales de aldehídos representados
anteriormente y por otros trabajadores deben someterse a ensayo tal
como se describe a continuación con el fin de excluir las formas
inactivas.
Las
\alpha-metileno-\beta-carboxi-\gamma-butirolactonas,
incluyendo el ácido
tetrahidro-3-metileno-2-oxo-5-n-octil-4-furancarboxílico
(C-75) se sintetizan fácil y económicamente y
pueden marcarse radioactivamente con elevada actividad específica
para el análisis farmacocinético in vivo. Al igual que la
cerulenina, el C-75, y las
\alpha-metileno-\beta-carboxi-\gamma-butirolactonas
similares, inhibirán con efectividad el crecimiento de las células
tumorales in vivo, particularmente las de las células
OVCAR-3 que expresan niveles elevados de FAS, y
estos compuestos pueden utilizarse en el tratamiento de los
cánceres que contienen dichas células (ver la solicitud de patente
US nº 08/188.425, incorporada en la presente memoria como
referencia).
Con el fin de facilitar una compresión más
completa de la invención, a continuación se proporcionan varios
Ejemplos. Sin embargo, el alcance de la invención no se encuentra
limitado a formas de realización específicas dadas a conocer en
estos Ejemplos, que se presentan únicamente a título
ilustrativo.
El presente ejemplo ilustra la utilización del
dianión 4-metoxibencil itaconato S3 en la
preparación de varios derivados de tipo S2 y S2'.
Ejemplo
1A
Se agitó una mezcla de anhídrido itacónico (19 g,
0,169 moles) y alcohol p-metoxibencílico (50 ml) en
un matraz de fondo redondo de 250 ml a una temperatura comprendida
entre 55ºC y 60ºC durante 40 horas. Tras enfriar hasta la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 150 ml de
éter dietílico y la solución se vertió en solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (200 ml). Las capas se separaron y la capa
acuosa se acidificó hasta pH 3 con HCl concentrado. El precipitado
formado se recogió mediante filtración y se secó al vacío. La
recristalización a partir de acetato de etilo-hexano
proporcionó 38 g del éster deseado en forma de sólido cristalino
blanco (al 90%); Pf: 87,5ºC (lit. 86,8-87,2ºC,
Carson et al. 1976); IR (película)
3.000-3.400, 2.935; 1.720, 1.681, 1.634, 1.612,
1.515 cm^{-1}; ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}) 3,3 (s, 2H), 3,7
(s, 3H), 5,0 (s, 2H), 5,7 (d, 1H, J=0,8 Hz), 6,43 (s, 1H), 6,80
(d, 2H, J=8,8 Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,4 Hz).
Ejemplo
1B
Se añadió hexametildisilil amida de litio (40 ml,
1 M, 40 mmoles) a una solución de 20 mmoles del medio éster
itaconato en 200 ml de THF anhidro enfriado hasta -78ºC. Tras
agitar durante 1 hora, se introdujeron 20 mmoles del aldehído (RCHO
disuelto en 10 ml de THF anhidro) en la mezcla de reacción a través
de una cánula refrigerada (-78ºC). Tras la adición, la solución se
agitó a -78ºC durante 3 a 4 horas, y después la reacción se
refrescó con 20 ml de H_{2}SO_{4} 6 N y se extrajo
inmediatamente en cualquiera de los dos (250 ml). La solución
etérea se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La solución se filtró y se
evaporó bajo presión reducida, proporcionando un sólido gomoso. Este
producto crudo se vertió en CH_{2}Cl_{2} (100 a 125 ml) y se
trató con 1,5 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 10 a 12 horas. A continuación se
añadió NaHCO_{3} acuoso (100 ml) a la reacción y se separaron las
capas. La capa de bicarbonato se acidificó a pH 1 con HCl
concentrado y se extrajo con éter (2 x 100 ml). Las capas orgánicas
se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se evaporaron
bajo presión reducida, rindiendo las
\alpha-metileno lactonas en forma de mezcla de
diastereoisómeros cis y trans como sólido blanco en
rendimientos globales comprendidos entre el 58% y el 67%.
El isómero trans predominante (55% a 60%)
se separó mediante cromatografía flash de columna utilizando gel de
sílice (acetato de etilo:hexanos:ácido acético, 30:70:1). Los
productos se purificaron adicionalmente mediante recristalización a
partir de hexanos en ebullición.
Ejemplo
1C
p.f.: 76-77ºC
(hexano); IR (película) 3.000-3.400, 2.924, 2.852,
1.743, 1.717, 1.660, 1.621, 1.460 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,84 (t, 3H, J=6,8 Hz),
1,2-1,8 (m, 14H), 3,59 (dt, 1H,
J-2,8, 5,6, 12,8 Hz), 4,77 (q, 1H, J=6, 12,8 Hz),
6,0 (d, 1H, J=2,8 Hz), 6,4 (d, 1H, J=3,2 Hz); ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 14,0, 22,6, 24,7, 29,1, 29,14, 31,7, 35,1,
49,4, 78,7, 125,9, 132,2, 168,1, 174,5; masa exacta:calculada =
254,1518, observada =
254,1514.
isómero cis: p.f. 74 a 75ºC (hexano); IR
(película) 3.000-3.400, 2.922, 2.855, 1.748, 1.713,
1.663 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,7 (b, 3H),
1,2-1,8 (b, 14H), 4,0 (dt, 1H, J=2, 7,6 Hz), 4,6 (q,
1H, J=5,6, 7,6 Hz), 5,9 (d, J=2,4 Hz), 6,4 (d, 1H, J=2,0 Hz);
^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,0, 22,6, 25,5, 29,1, 29,14,
29,3, 31,3, 31,7, 48,8, 78,0, 125,7, 133,1, 168,8, 174,4.
Ejemplo
1D
IR (neto) 3.000-3.400, 2.953,
2.852, 1.743, 1.717, 1.660, 1.256, 1.460 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,8 (bt, 3H) 1,20-1,81 (m,
10H), 3,59 (dt, 1H, J=2,8, 5,6 Hz), 4,76 (q, 1H, J=6,0, 2,8 Hz),
5,91 (d, 1H, J=2,8 Hz), 6,42 (d, 1H, J=2,8 Hz); ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 13,9, 22,4, 24,6, 28,7, 31,5, 35,6, 49,4,
78,9, 126,0, 132,2, 168,4, 174,5.
Isómero cis: IR (neto)
3.000-3.400, 2.922, 2.855, 1.748, 1.713, 1.663,
1.466 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,7 (b, 3H),
1,2-1,8 (b, 10H), 4,0 (bd, 1H, J=7,6 Hz), 4,6 (q,
1H, J=5,6, 7,6 Hz), 5,9 (d, J=2,4 Hz), 6,4 (d, 1H, J=2,4 Hz).
Ejemplo
1E
IR (neto) 3.000-3.400, 2.960,
2.840, 1.747, 1.654, 1.460 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,7 (b, 3H), 1,3-1,8 (m, 12H), 3,6 (dt, 1H,
J=2,8, 5,6 Hz), 4,79 (q, 1H, J=5,6, 12,8 Hz), 6,0 (d, 1H, J=2,4
Hz), 6,45 (d, 1H, J=2,8 Hz).
Ejemplo
1F
\vskip1.000000\baselineskip
IR (película) 3.000-3.400, 2.924,
2.852, 1.743, 1.717, 1.660, 1.460 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,84 (t, 3H, J=6,8 Hz),
1,2-1,8 (m, 16H), 3,59 (dt, 1H, J=2,8, 5,6 Hz),
4,77 (q, 1H, J=6, 12,8 Hz), 6,0 (d, 1H, J=2,8 Hz), 6,4 (d, 1H,
J=3,2 Hz); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,1, 22,6, 24,7,
29,1, 29,2 29,23, 29,3, 29,4, 31,8, 35,7, 49,4, 78,8, 126,0, 132,2,
168,1, 174,7.
Ejemplo
1G
\vskip1.000000\baselineskip
IR (película) 3.000-3.400, 2.924,
2.852, 1.745, 1.717, 1.660, 1.460 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,84 (t, 3H, J=6,8 Hz),
1,2-1,8 (m, 20H), 3,6 (dt, 1H, J=2,8 Hz, 5,6 Hz),
4,77 (q, 1H, J=2,8, 5,6, 12,8 Hz), 6,0 (d, 1H, J=2,8 Hz), 6,4 (d,
1H, J=2,8 Hz); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,0, 22,6, 24,7,
29,1, 29,19, 29,3, 29,4, 29,47, 29,5, 31,8, 35,7, 49,4, 78,8, 126,0,
132,2, 168,3, 174,8.
Ejemplo
1H
\vskip1.000000\baselineskip
IR (película) 3.000-3.400, 2.919,
2.850, 1.749, 1.719, 1.661, 1.467 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,84 (t, 3H, J=6,8 Hz),
1,2-1,8 (m, 20H), 3,60 (dt, 1H, J=2,8 Hz, 5,6 Hz),
4,77 (q, 1H, J=5,6, 12,8 Hz), 6,10 (d, 1H, J=2,8 Hz), 6,4 (d, 1H,
J=2,8 Hz); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,0, 22,6, 24,7,
29,1, 29,2, 29,3, 29,38, 29,4, 29,48, 29,5, 29,58, 29,62, 31,8,
35,7, 49,4, 78,8, 125,9, 132,3, 168,3, 174,8.
Ejemplo
1I
IR (neto) 3.000-3.400, 2.924,
1.743, 1.660, 1.610, 1.465 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,61 (d, 3H), 1,70-2,25 (m, 4H), 2,65 (m,
2H), 3,61 (dt, 1H, J=2,8, 5,6 Hz), 4,80 (q, 1H, J=5,5, 12,6 Hz),
5,2-5,4 (m, 4H), 6,05 (d, 1H, J=2,8 Hz), 6,38 (d,
1H, J=2,8 Hz).
Ejemplo
1J
IR (neto) 3.000-3.400, 2.917,
2.877, 1.749, 1.717, 1.660, 1.500 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,80-2,65 (m, 2H), 3,60 (dt,
1H, J=2,8, 5,6 Hz), 4,80 (q, 1H, J=5,5, 12,6 Hz),
6,04-6,42 (m, 4H), 6,75-7,38 (m,
4H).
Se administraron 60 mg/kg de cerulenina i.p. en
DMSO al 25%/solución salina o únicamente vehículo a ratones atímicos
diariamente a lo largo de 1 semana. Se registró el peso de los
animales cada dos días hasta el día 15. En la figura 1 se
representa el peso medio de los animales en ambos grupos de ratones
frente al día de tratamiento. Las barras de error representan el
error estándar de la media. La administración intraperitoneal de
cerulenina durante siete días a ratones desnudos resultó en una
pérdida media del 28% llegado el día ocho, retornando los ratones
al 96% de su peso original llegado el día 14 (figura 1). Además, se
produjo una reducción del 28% de la masa fecal en el grupo tratado
con cerulenina, resultado consistente con la reducción de la ingesta
de alimento. La ingesta de agua no se alteró apreciablemente. La
observación de los ratones mostró actividad normal incluso durante
el periodo de máxima pérdida de peso.
La necropsia de los animales tratados en un
experimento paralelo mostró reducciones marcadas de los depósitos
subcutáneos y abdominales de grasa y un volumen hepático reducido,
consistente con la reducción de la acumulación de grasa hepática. A
nivel microscópico, el hígado era de apariencia normal, sin
necrosis ni inflamación, aunque los animales tratados con cerulenina
carecían de las gotículas de grasa que sí se observaron en los
controles. Además, los depósitos de grasa blanca alrededor de los
órganos abdominales se habían reducido significativamente, aunque
permanecían los depósitos de grasa marrón. Aunque los depósitos de
grasa blanca se habían reducido, no se detectó histológicamente
ninguna reducción de la masa muscular.
Se administró cerulenina tal como se ha indicado
en el Ejemplo 2 anteriormente a ratones que recibieron 10^{7}
células de cáncer ovárico humano OVCAR-3. Ratones
atímicos recibieron 0,1 ml de células
NIH-OVCAR-3 empaquetadas
(aproximadamente 10^{5} células) intraperitonealmente en el día 0
de tratamiento. Desde el día 1, los ratones tratados recibieron 80
mg/kg de cerulenina i.p. en DMSO al 25%/solución salina durante 1
semana, mientras que los ratones no tratados recibieron únicamente
vehículo. Tal como se muestra en la figura 2, los ratones tratados
con cerulenina experimentaron una pérdida media de peso del 25%
respecto a la masa corporal original durante el periodo de
tratamiento. La pérdida de peso constituye la toxicidad más
importante observada durante la terapia de inhibición de la síntesis
de ácidos grasos con cerulenina; los ratones recuperaron la masa
corporal inicial en 10 días tras el tratamiento. Cabe destacar que
el análisis de orina no demostró ningún efecto diabetogénico de la
cerulenina.
Se midió la síntesis de ácidos grasos utilizando
marcaje metabólico in vivo con
[U-^{3}H]-acetato, tal como
describen Pizer et al., Cancer Res.
56:1189-1193, 1996. Se redujo la síntesis de ácidos
grasos del tumor ascites OVCAR-3 en el 43% tras la
administración intraperitoneal de cerulenina, llevada a cabo tal
como en el Ejemplo 3, demostrando que la cerulenina inhibe la
síntesis de ácidos grasos in vivo. No se consiguió potenciar
la inhibición con dosis de cerulenina (6 mg/ratón) elevadas
respecto a la dosis estándar (2 mg/ratón), indicando que la
actividad del fármaco probablemente era máxima. No se produjo ningún
efecto sobre la síntesis media hepática de ácidos grasos tras la
administración de cerulenina debido a la corta vida media (<15
minutos) del fármaco en el ascites.
En experimentos paralelos utilizando ratones sin
tumores, se observó la inhibición de la síntesis de ácidos grasos
en el 50% en el hígado. De esta manera, la pérdida reversible de
peso inducida por la cerulenina podría ser el resultado de la
inhibición de la síntesis de los ácidos grasos, así como una
reducción del apetito en los ratones.
La incubación de C-75 (50
\mug/ml) con un lisado hipotónico (K_{2}PO_{4} 20 mM, pH 6,6
a 25ºC) de células ascites OVCAR-3 a 37ºC durante
180 minutos resultó en una reducción de 3 veces de la actividad de
la FAS en comparación con el lisado de control (NADPH 5,6 nM
oxidado/minuto por el control; 1,8 con C-75) según
se midió mediante el seguimiento de la oxidación
malonil-CoA dependiente del NADPH, con lecturas a
340 nm de U.V. La incubación a 4ºC eliminó el efecto inhibitorio
del C-75 aunque sin afectar la actividad de los
controles. Aunque resultaron necesarias concentraciones
relativamente elevadas de C-75 en el lisado para
conseguir la inhibición de la FAS, en una célula viva el efecto de
C-75 podría ser más eficiente, requiriendo
concentraciones más bajas de compuesto.
Los estudios in vitro en células de
leucemia promielocítica humana HL60 demostraron que el
C-75 inhibe la síntesis de ácidos grasos. Las
células HL60 se marcaron con [U^{14}C]-acetato en
presencia de 10 \mug/ml de C-75; las células se
incubaron en 5% de CO_{2} a 37ºC. En la figura 3 se muestran los
resultados; en cada punto del tiempo se realizaron mediciones por
triplicado; las barras de error son desviaciones estándar. La
figura 3 muestra una reducción dependiente del tiempo en la
incorporación de marcaje en los fosfolípidos, representando una
reducción de casi 3 veces en la síntesis de ácidos grasos. Los
estudios piloto de marcaje metabólico in vivo han demostrado
que el C-75 reduce en el 30% la incorporación de
[U-^{3}H]-acetato en los ácidos
grasos en el hígado de ratón.
Se sometió a ensayo el C-75 en un
estudio piloto frente al modelo de xenoinjerto de
OVCAR-3 del Ejemplo 4. Se inocularon 10^{7}
células OVCAR-3 intraperitonealmente en diez
ratones. Los ratones se trataron en los días 1, 3 y 5 con DMSO o
con 60 mg/kg de C-75. En la figura 4 se representan
los resultados. Los ratones tratados con C-75
experimentaron una reducción del 20% en la pérdida de peso en el
día ocho. Los animales recuperaron su peso original llegado el día
15, incrementaron su peso a casi el 110% de su peso corporal
original llegado el día 24 y alcanzaron su peso corporal original
llegado el día 34.
Los estudios in vitro realizados en
células de leucemia promielocítica humana HL60 demuestran que la
inhibición por C-75 de la síntesis de ácidos grasos
puede revertirse mediante la adición exógena de ácidos grasos. Se
cultivaron en placa 200.000 células HL60 en placas de 24 pocillos en
1 ml de medio libre de ácidos grasos con o sin palmitato (80
micromolar, acomplejado con albúmina libre de ácidos grasos 0,2:1).
Las células se trataron con 2,5 \mug/ml de C-75.
Las células se incubaron en 5% de CO_{2} a 37ºC y se contaron las
células viables mediante el procedimiento de exclusión del azul
tripán a las 24, 28, 72 y 96 horas. En la figura 5 se representan
los datos; en cada punto del tiempo se llevaron a cabo las
mediciones por triplicado; las barras de error son desviaciones
estándar. La figura 5 muestra que el palmitato rescata a las
células HL60 del C-75. Obsérvese que el palmitato
por sí solo provoca cierta supresión de la proliferación de
HL60.
Se inocularon 20 ratones desnudos (Harland) en el
día 0 con 0,1 ml de células OVCAR-3 empaquetadas. 10
ratones recibieron isómero trans de C-75 (20
mg/kg) en 100 \mul de RPMI en los días 1, 3 y 5. Diez ratones
recibieron 100 \mul de RPMI i.p. por sí solo en los días 1, 3 y
5. Los animales se pesaron en los días indicados en la figura 6.
Los animales se sacrificaron al producirse un incremento del 30% en
el peso corporal debido al crecimiento tumoral. El
C-75 provoca la pérdida de peso en ratones tal como
se muestra en la figura 6. Tal como se muestra en la curva de
supervivencia en la figura 7, el C-75 provoca una
mayor supervivencia del xenoinjerto (p=0,001, estadístico de tabla
de vida de Wilcoxon y Mantel). La figura 8 es un gráfico de pérdida
máxima de peso frente a la supervivencia para ratones individuales,
y demuestra que no existe correlación entre la supervivencia y la
magnitud de la pérdida de peso para los ratones individuales.
La figura 9 muestra los resultados para un
experimento llevado a cabo tal como se indica en el Ejemplo 8,
excepto porque se administró únicamente una dosis de
C-75. En la figura 9 se representa la supervivencia
y se observa una tendencia al incremento de la supervivencia aunque
dicha tendencia no es estadísticamente significativa (prueba de
Wilcoxon, p=0,56; prueba de Mantel, p=0,52). Ello indica la
existencia de una respuesta a la dosis en el efecto antitumoral de
C-75. Estos ratones mostraron una pérdida media de
peso máxima de aproximadamente 3 gramos llegado el día 3.
Claims (9)
1. Composición farmacéutica que comprende un
ácido
2-oxo-3-metileno-4-furancarboxílico
5-sustituido, en la que el sustituyente se
selecciona de entre:
(a) un grupo alquilo lineal saturado de 3 a 18
carbonos;
(b) un grupo alquilo ramificado saturado de 3 a
18 carbonos;
(c) un grupo alquilo ramificado o lineal
insaturado de 3 a 18 carbonos;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{1} y R_{2} son,
cada uno, H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7},
C_{4}H_{9}, CF_{3}, OCH_{3}, F, Cl ó Br; R_{3} es H,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, COOH,
COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5}, COOC_{3}H_{7} ó
COOC_{4}H_{9}; R_{4} es H, CH_{3}, C_{2}H_{5},
C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}; X es NH, S ó O; Z es CH_{2}, O, NH
ó S; i es 1 a 5; j es 0 a 10; k es 1 a 10; m es 1 a 13; y n es 1 a
15, y R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes, en los que
el ácido
2-oxo-3-metileno-4-furancarboxílico
5-sustituido no es
metilenolactina.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el sustituyente es C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9},
C_{6}H_{13}, C_{7}H_{15}, C_{8}H_{17}, C_{9}H_{19},
C_{10}H_{21}, C_{12}H_{25}, C_{14}H_{29},
C_{15}H_{31}, C_{16}H_{33}, C_{17}H_{35} ó
C_{18}H_{37}.
3. Composición según la reivindicación 1, en la
que el sustituyente es n-octilo.
4. Composición según la reivindicación 1, en la
que el sustituyente es
3E-4-(3-fluorofenil) o 3E,
6E-octadienilo.
5. Procedimiento no terapéutico para la inducción
de pérdida de peso en un animal, que comprende administrar al
animal una composición farmacéutica que comprende un ácido
2-oxo-3-metileno-4-furancarboxílico
5-sustituido, en el que el sustituyente se
selecciona de entre:
(a) un grupo alquilo lineal saturado de 3 a 18
carbonos;
(b) un grupo alquilo ramificado saturado de 3 a
18 carbonos;
(c) un grupo alquilo ramificado o lineal
insaturado de 3 a 18 carbonos;
en los que R_{1} y R_{2}son,
cada uno, H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7},
C_{4}H_{9}, CF_{3}, OCH_{3}, F, Cl ó Br; R_{3} es H,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, COOH,
COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5}, COOC_{3}H_{7} ó
COOC_{4}H_{9}; R_{4} es H, CH_{3}, C_{2}H_{5},
C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}; X es NH, S ó O; Z es CH_{2}, O, NH
ó S; i es 1 a 5; j es 0 a 10; k es 1 a 10; m es 1 a 13; y n es 1 a
15; y R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o
diferentes.
6. Composición según las reivindicaciones 1 a 4,
para la utilización en la terapia.
7. Utilización de una composición farmacéutica,
que comprende un ácido
2-oxo-3-metileno-4-furancarboxílico
5-sustituido, en la que el sustituyente se
selecciona de entre:
(a) un grupo alquilo lineal saturado de 3 a 18
carbonos;
(b) un grupo alquilo ramificado saturado de 3 a
18 carbonos;
(c) un grupo alquilo ramificado o lineal
insaturado de 3 a 18 carbonos;
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{1} y R_{2} son,
cada uno, H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7},
C_{4}H_{9}, CF_{3}, OCH_{3}, F, Cl ó Br; R_{3} es H,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, COOH,
COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5}, COOC_{3}H_{7} ó
COOC_{4}H_{9}; R_{4} es H, CH_{3}, C_{2}H_{5},
C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}; X es NH, S ó O; Z es CH_{2}, O, NH
ó S; i es 1 a 5; j es 0 a 10; k es 1 a 10; m es 1 a 13; y n es 1 a
15; y R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o
diferentes,
en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una condición que responde a la reducción de la masa
de tejido adiposo en un animal o para el tratamiento para inducir la
pérdida de peso en un animal.
8. Utilización de una composición farmacéutica,
que comprende un ácido
2-oxo-3-metileno-4-furancarboxílico
5-sustituido, en el que el sustituyente se
selecciona de entre:
(a) un grupo alquilo lineal saturado de 3 a 18
carbonos;
(b) un grupo alquilo ramificado saturado de 3 a
18 carbonos;
(c) un grupo alquilo ramificado o lineal
insaturado de 3 a 18 carbonos;
en los que R_{1} y R_{2} son,
cada uno, H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7},
C_{4}H_{9}, CF_{3}, OCH_{3}, F, Cl ó Br; R_{3} es H,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, COOH,
COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5}, COOC_{3}H_{7} ó
COOC_{4}H_{9}; R_{4} es H, CH_{3}, C_{2}H_{5},
C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}; X es NH, S ó O; Z es CH_{2}, O, NH
ó S; i es 1 a 5; j es 0 a 10; k es 1 a 10; m es 1 a 13; y n es 1 a
15; y R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o
diferentes,
en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de células tumorales que expresan por lo menos un enzima
de la ruta biosintética de los ácidos grasos.
9. Utilización de una composición farmacéutica,
que comprende un ácido
2-oxo-3-metileno-4-furancarboxílico
5-sustituido, en el que el sustituyente se
selecciona de entre:
(a) un grupo alquilo lineal saturado de 3 a 18
carbonos;
(b) un grupo alquilo ramificado saturado de 3 a
18 carbonos;
(c) un grupo alquilo ramificado o lineal
insaturado de 3 a 18 carbonos;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{1} y R_{2} son,
cada uno, H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7},
C_{4}H_{9}, CF_{3}, OCH_{3}, F, Cl ó Br; R_{3} es H,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, COOH,
COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5}, COOC_{3}H_{7} ó
COOC_{4}H_{9}; R_{4} es H, CH_{3}, C_{2}H_{5},
C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}; X es NH, S ó O; Z es CH_{2}, O,
NH ó S; i es 1 a 5; j es 0 a 10; k es 1 a 10; m es 1 a 13; y n es 1
a 15, y R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o
diferentes,
en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de células tumorales que expresan la sintasa de ácidos
grasos (FAS).
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