IT8323844A1 - "derivati della cisteina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono" - Google Patents
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Description
"DERIVATI DELLA CISTEINA, PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE E COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CHE LI CONTENGONO"
R I A S S U N T O
Vengono descritti nuovi derivati della cisteina ad attivit? mucolitica, antipiretica, analgesica ed antiinfiammatoria che vengono ottenuti per condensazione della S-{carbossimetil)-L-cisteina con l'acido acetilsalicilico. Rientrano nell'oggetto della presente invenzione anche i sali dei nuovi composti con metalli alcalini e/o alcalino-terrosi, i sali d?ammonio, quelli con ammine compatibili, con amminoacidi o con acidi fisiologicamente accettabili. E' anche descritto un procedimento per la loro preparazione.
D E S C R I Z I O N E
L?acido acetilsalicilico ? un composto noto da tempo
e dotato di una notevole attivit? antipiretica, analgesica ed antiinfiammatoria. Anche la S-(carbossimetil)-L-cisteina ? un prodotto noto: essa viene utilizzata nella terapia delle infezioni respiratorie a
causa della sua marcata azione mucolitica.
E' stato trovato che combinando la S-(carbossimetil)-L-cisteina con l?acido acetilsalicilico si ottengono
dei nuovi derivati dotati di spiccata attivit? antipiretica, analgesica, mucolitica ed antiinfiammatoria.
I nuovi derivati assommano cio? in se le propriet?
dei due farmaci dai quali essi derivano, senza per?
veder aumentare proporzionalmente anche la loro tossicit?.
Sono quindi oggetto della presente invenzione dei nuovi composti corrispondenti alle formule generali
e i loro sali fisiologicamente accettabili. Come sali si intendono qui sia i sali con metalli alcalini e/o alcalino-ter rosi o con basi dei composti di formula I, sia i sali con acidi fisiologicamente accettabili dei composti di formula II e III.
Rientrano nella prima categoria i sali di (I) con elementi quali tra l'altro sodio, potassio, calcio e magnesio, il sale d'ammonio, i sali con ammine non tossiche, quali ad esempio trialchilammina , procaina, d_i benzilammina , betaina, colina, carnitina, e i sali con amminoacidi, quali ad esempio arginina, lisina, metionina, ornitina e prolina.
Nella seconda classe rientrano i sali di (II) e (III) con acidi organici ed inorganici fisiologicamente accettabili, come acido cloridrico, acido solforico, acido bromidrico, acido iodidrico, acido fosforico, acido nitrico, acido maionico, acido succinico, acido maleico, acido citrico, ecc.
Oltre che dalle eccellenti propriet? farmacologiche menzionate sopra, i nuovi derivati e i loro sali sono caratterizzati da bassissima tossicit?, da una ottima tollerabilit? locale, da assenza di fenomeni coliaterali dell'apparato cardio-vascolare e da bassa attivit? ulcerogenetica rispetto a quantit? equivalenti di acido acetilsalicilico.
La presente invenzione ha anche per oggetto un procedimento- per la preparazione dei nuovi derivati di formule (I), (II) e (III), il quale consiste nel far reagire la S-(carbossimetil )-L-cisteina, o un suo sale, con il cloruro dell'acido acetilsalicilico, in presenza di solventi adatti e mantenendo la temperatura tra i 0?C e i 30?C.
Solventi adatti possono essere benzene, tetraidrofurano, etere. Nel caso dei composti di formula I la soluzione viene mantenuta costantemente a pH alcalino per aggiunta di una soluzione di idrato sodico. Si pu? eventualmente impiegare anche un accettore di acidi, quale ad esempio trietilammina. La preparazione del composto di formula (I) pu? essere rappresentata dallo schema seguente:
dove X rappresenta un atomo di alogeno.
Alla fine della reazione il prodotto desiderato viene isolato, ad esempio per filtrazione, seccato e cristallizzato .
Il procedimento per la preparazione dei sali del composto di formula (I) prevede la precipitazione in solventi organici, la liofilizzazione delle loro soluzioni o la formazione estemporanea di quantit? equimolecolari con sodio carbonato o carbonato potassico.
La preparazione dei composti di formula (II) e (III) si pu? rappresentare come segue:
+ sale monosodico o bisodico della S(carbossimetil)-L -cisteina II e III NaCl
Per preparare i sali dei derivati (II) e (III) si sottopongono le loro soluzioni acquose a liofilizzazione, oppure le loro soluzioni in alcool isopropilico vengono trattate con quantit? equivalenti dell'acido anidro desiderato e i sali si separano come precipitato.
Anche i composti di formula (II) e (III) possono essere isolati per filtrazione e poi purificati nel modo solito.
I nuovi composti di formula (I) - (III) esercitano una spiccata attivit? mucolitica, antipiretica, analgesica ed antiinfiammatoria. Sono pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione anche composizioni farmaceutiche contenenti una quantit? terapeuticamente attiva di principio attivo sciolto in e/o mescolato con un supporto liquido o solido adatto, impiegato normalmente per queste composizioni.
I principi attivi possono essere somministrati per via orale, rettale, topica, come aerosol, o possono essere iniettati per via intramuscolare o endovenosa.
Per la somministrazione orale, rettale o topica, si pu? formare un preparato farmaceutico non tossico mescolando la sostanza attiva con i supporti normalmente usati allo scopo, ad esempio amido, glucosio, lattosio, gelatina, stearato di magnesio, monostearato di glicerina, talco, cloruro sodico, propilenglicole, etanolo, e cos? via.
I prodotti finiti si presenteranno sotto forma di capsule, compresse, confetti, bustine monodosi, sospensioni estemporanee,emulsioni estemporanee.
Per la somministrazione per via rettale, la sostanza attiva viene unita agli usuali gliceridi semisintetici, mentre per l'aerosol essa viene mescolata con i tradizionali propellenti fluorurati. A proposito di questi supporti, diluenti, emulsionanti, ecc., vedere ad esempio L.G. Goodman, A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics.
Nel trattamento delle affezioni catarrali delle vie respiratorie, nonch? come coadiuvanti nel trattamento delle flogosi respiratorie, complicanti le malattie da raffreddore e da influenza, i composti dell'invenzione possono essere somministrati in quantit? che vanno da 5 a 20 mg/Kg al giorno, in dosi scaglionate, come ad esempio tre o quattro volte al giorno.
Le formulazioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere somministrate in unit? posologiche contenenti ad esempio 65, 125, 250, 500, 750 e 1000 mg di principio attivo, assieme a supporti ed eccipienti fisiologicamente adatti.
Si ? riscontrato che i composti dell'invenzione esercitano un'attivit? mucolitica, antipiretica, antireumatica ed antalgica straordinariamente marcata e, contemporaneamente, presentano un'eccellente stabilit? ed un eccellente assorbimento se somministrati nelle diverse forme farmaceutiche elencate sopra.
Gli Esempi che seguono illustrano l'invenzione senza tuttavia limitarla in alcun modo. La struttura dei composti descritti ? stata confermata dai dati analitici e dagli esami spettroscopici.
ESEMPIO 1 - S-(carbossimeti1)-N-(2-acetossibenzoi1)-L-cisteina MSF 001
In un pallone da 200 mi munito di agitatore e di imbuto separatore, si pongono 80 mi di tetraidrofurano anidro e, sotto agitazione, si aggiungono 17,91 g di S-(carbossimeti1)-L-cisteina e 20,2 g di trietilamina. Quando la dissoluzione ? completa, sempre sotto agitazione e mantenendo la temperatura a 25? - 28?C, si aggiungono 19,86 g di 2-(acetossi)-benzoileloruro.
Si mantiene sempre a 25-28?C sotto agitazione per un'ora, si filtra, quindi si porta a piccolo volume con l'aiuto del vuoto. Si riprende il residuo con 100 mi di acqua e si fissa il pH intorno al valore di 5,0 con acido cloridrico concentrato. Il precipitato che si forma viene seccato in stufa. Si ottengono circa 25 g del prodotto desiderato avente un titolo del 99%.
Macchia unitaria alla cromatografia. Impurezze presenti: acido acetil salicilico ^ 0,5%; acido salicilico ^0,5%; S?(carbossimetil)-N-(2-idrossibenzoil)-L-cisteina ^1%.
Analisi elementare C H N S - Calcolato 47,41% 4,59% 4,25% 9,74% - Trovato 47,5% 4,6% 4,2% 9,72% P.M. 329,32
ESEMPIO 2 - S-(carbossimet iI )-N-('2-acetossibenzoil )-L-cisteina MSF 001
Una soluzione di 17,91 g (0,1 moli) di S-(carboss imetil )-L-cisteina in 75 mi di idrato sodico 2N viene portata in un pallone da 200 mi munito di agitatore meccanico e di due imbuti separatori.
Si raffredda la soluzione a circa 5?C e si aggiungono poi in 20-25 minuti, sotto agitazione, e mantenendo il tutto sempre a 5?C, 19,86 g di 2-(acetossi)-benzoilcloruro, sciolti in 20 mi di.benzene, e 25 mi di una soluzione 4N di sodio idrato.
La miscela viene agitata per altri 10 minuti. Si separa la fase benzenica e la soluzione acquosa ? portata a pH 5 con acido cloridrico. Il precipitato che si forma viene seccato in stufa. Si ottengono circa 26 g del prodotto desiderato con caratteristiche analitiche eguali a quelle del prodotto ottenuto secondo 1'Esempio 1.
ESEMPIO 3 - Acetilsalici lato di S-carbonilmetilcisteina MSF 002
20,1 g del sale monosodico della S-(carbossimetil )-L-cisteina anidra vengono portati in un pallone munito di agitatore, refrigerante a riflusso ed imbuto separatore. Mantenendo la temperatura a 25?C, si aggiungono lentamente 19,86 g di 2-{acetossi )-benzoilcloruro in 10 mi di etere. Quando l'aggiunta ? terminata, si estrae il prodotto con 100 mi di acetato di etile, si filtra e si porta a secco sotto vuoto. Si ottengono circa 31 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare C H N S - Calcolato 47,41% 4,59% 4,25% 9,74% - Trovato 47,6% 4,6% 4,22% 9,71% P.M. 329,32
ESEMPIO 4 - Bis-acetilsalicilanidride della S-carbossimetilcisteina MSF 003 22,3 g del sale bisodico della S-(carbossimetil)-L-cisteina anidra vengono portati in pallone munito di agitatore, refrigerante a riflusso ed imbuto separatore. Mantenendo la temperatura a 25?C si aggiungono lentamente 39,72 g di 2-{acetossi)-benzoilcloruro in 20 mi di etere. Quando l'aggiunta ? terminata, si estrae il prodotto con 150 mi di acetato di etile, si filtra e si porta a secco con l'aiuto del vuoto. Si ottengono circa 40 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare C H N S - Calcolato 52,66% 4,42% 2,92% 6,6'9% - Trovato 52,8% 4,5% 2,9% 6,65% P.M. 479
ESEMPIO 5 - S-(carbossimetil)-N-{2-acetossibenzoil)-L-cisteina sale bisodico.
22,1 g di S-(carbossimetil)-N-(2-acetossibenzoil)-L-cisteina vengono sospesi in 50 mi di acqua. Mantenendo la temperatura sui 5?C si aggiunge una soluzione di NaOH al 40% fino a dissoluzione, si filtra e la soluzione filtrata viene sottoposta a liofilizzazione. ESEMPIO 6 - S-{carbossimetil)-N-(2-acetossibenzoil)-L-cisteina sale di lisina.
22,1 g di S-(carbossimetil)-N-(2-acetossibenzoil)-L-cisteina vengono sospesi sotto agitazione in 100 mi di alcool isopropilico. Sempre sotto agitazione si aggiungono 60 g di soluzione di lisina al 50%. Si agita fino a completa dissoluzione e, sempre sotto agitazione, si aggiungono 400 mi di etere etilico. Il precipitato che si forma ? filtrato, lavato con etere e seccato in stufa. Si ottengono circa 40 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 7 - Acetilsalicilato di S-caxbonilmetilcisteina cloridrato.
Si sospendono in acqua 22 g del composto dell'Esempio 3. Sotto agitazione si porta in soluzione con acido cloridrico concentrato, si filtra, e la soluzione filtrata ? sottoposta a liofilizzazione.
ESEMPIO 8 - Bis-acetilsalicilanidride della S-carbossimetilcisteina cloridrato.
24 g del composto dell'Esempio 4 vengono sciolti in 200 mi di alcool isopropilico e addizionati di acido cloridrico gassoso.
Si forma un precipitato che viene filtrato, lavato con etere e seccato in stufa.
Le caratteristiche farmaco-biologiche dei nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione, vale a dire le caratteristiche di elevata attivit? e di pratica assenza di effetti secondari, sono state valutate con particolare riferimento alla tossicit? acuta, alle prove di tollerabilit?, agli studi di attivit? antiinfiammatoria, antipiretica e antibronchiale. Sono state anche eseguite prove di farmacocinetica.
Tossicit? acuta
La tossicit? acuta dei prodotti ? stata studiata sui topi di ceppo Swiss adulti, maschi e femmine, e nei ratti di ceppo Sprague-Dawley adulti, maschi e femmine, per via orale e per via sottocutanea.
Per ogni via di somministrazione prevista sono state saggiate dosi in progressioni geometriche su 10 animali (5 maschi e 5 femmine).
Dopo il trattamento gli animali sono stati tenuti in osservazione per 7 giorni.
Al termine del periodo la DL ed i relativi limiti fidueial i sono stati calcolati col metodo di Litchfield e Walcoxon (Pharmacol. Exp. Ther. 96-99 1949).
I valori della DL_rt vengono raccolti nella Tabella N. 1 50
Prove di tollerabilit?
Azioni sull'apparato cardio-vascolare
La prova ? stata eseguita su 10 conigli di razza Nuova-Zelanda maschi, anestetizzati con uretano etilico in dosi di 2 mg/Kg/i.p. ed immobilizzati con dosi di 800 mg di ciascuno dei nuovi composti per via rettale e di 800 mg di ciascuno dei nuovi composti per via endoduodenale .
Con nessuno dei nuovi composti si ? notata modificazione della pressione arteriosa, dell'ampiezza e della frequenza del respiro e del tracciato elettrocardiografico. Tollerabilit? locale
Per ogni prodotto la prova ? stata effettuata su otto conigli nostrani (4 maschi e 4 femmine).
Giornalmente, per due settimane, gli animali vengono trattati con i nuovi composti per via aerosol, a mezzo di una speciale mascherina, alle dosi di 500 mg/Kg.
Al termine del trattamento gli animali vengono sacrificati. Con la lente di ingrandimento si ? osservata la mucosa del cavo orale e della stessa zona si sono effettuati anche preparati istologici.
Tanto l'osservazione macroscopica che microscopica non hanno rilevato alterazione di alcun genere imputabile al trattamento.
Attivit? antiinfiammatoria nel ratto
L'attivit? antiinfiammatoria dei nuovi composti ? stata studiata nel ratto seguendo la metodica sperimentale dell'edema da carragenina. Alto scopo sono stati usati ratti femmine del ceppo Sprague-Dawley, del peso di 160-180 mg, divisi in lotti di 10 animali ciascuno e trattati con dosi di 400 mg/Kg per via orale e 400 mg/Kg per via rettale, paragonati con dosi di 220 mg/Kg di aspirina.
Il trattamento orale e rettale con 400 mg/Kg dei nuovi composti ? risultato in grado di ridurre significativamente l'edema provocato da carragenina.
L'attivit? dei nuovi composti ? risultata quantitativamente sovrapponibile a quella di dosi equimolecolari di aspirina.
Attivit? antipiretica nel coniglio
La prova ? stata effettuata su 20 conigli maschi di razza Nuova-Zelanda divisi in 4 gruppi di animali.
A tutti gli animali ? stata provocata ipertermia, mediante somministrazione nella vena marginale dell'orecchio di 1 mi di vaccino antipiogeno polivalente.
Dopo 8 ore ogni gruppo di animali riceveva per via orale o per via rettale dosi di 400 mg/Kg dei nuovi composti e dosi di 200 mg di aspirina.
La temperatura corporea veniva rilevata dopo 1-8-10-12-14 ore dalla iniezione.
I nuovi composti hanno dimostrato attivit? antipiretica quantitativamente sovrapponibile a quella di dosi
equimolecolari di aspirina.
Attivit? antibronchiale
Bronchite sperimentale nel ratto medianie^inalazione_di_S02 L'attivit? mucolitica dei nuovi composti ? stata effettuata producendo nei ratti di razza Sprague-Dawley maschi del peso corporeo di 300 - 350 g una sofferenza
a livello bronchiale mediante inalazione di S02.
Gli animali vengono divisi in tre gruppi:
- Gruppo I : riceve solo il trattamento intossicante (SO^) - Gruppo II : riceve intossicazione a mezzo SO^ e viene trattato per via orale con i nuovi composti in dosi di 5? mg/Kg
- Gruppo III : riceve intossicazione a mezzo (SO^) e viene trattato per via aerosol con i nuovi composti in dosi di 50 mg/Kg.
Dopo intossicazione prolungata per 15 giorni, sottoponendo i ratti a 2 ore al giorno di inalazione di SO^, per periodi di 15 minuti, gli animali venivano sacrificati .
Sui polmoni e sulla trachea si effettuano esami macroscopici e visualizzazione delle alterazioni broncopolmonari dopo colorazione col reattivo di Schiff, specifico per mettere in evidenza i mucopolisaccaridi.
Dai risultati ottenuti e dalla relativa analisi statistica si ? constatato che i nuovi composti hanno notevole azione protettiva nei confronti della bronchite sperimentale indotta nel ratto mediante aerosol di so2.
I nuovi composti si sono rilevati ugualmente attivi sia che vengano somministrati per via orale che per mezzo aerosol, e sia per via i.m. ed e.v.
Bronchite sperimentale da acido citrico sulla cavia Si ? effettuata una bronchite sperimentale per inalazione di acido citrico e si sono eseguite le stesse prove riportate nel paragrafo precedente.
Anche in questo caso i nuovi composti hanno dimostrato una azione protettrice sia che vengano somministrati per via orale che per aerosol, sia per via i.m. che i.v. o per via rettale.
Claims (16)
- R I V E N D I C A Z I O N I1 ) Composti di formula generale
- 2) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? la S- (carbossimeti1)-N-{2-ace tossibenzoli )-L-c isteina .
- 3) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? 1'aceti1saiicilato di S-carbonil^ metilcisteina .
- 4) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? la bis-aceti1sai icilanid ride della S-carbossimetilcisteina.
- 5) I sali con metalli alcalini, alcalini terrosi, amine organiche oppure aminoacidi del composto di formula (I).
- 6) I sali con acidi inorganici o organici del composto di formula (III).
- 7) Composizioni farmaceutiche ad attivit? mucolitica, antiinf iammatoria, analgesica contenenti, come principio attivo, uno o pi? dei composti delle rivendicazioni da 1 a 6.
- 8) Procedimento per la preparazione del composto di formula (I) caratterizzato dal fatto che si fa reagire laS-( carbossimetil )-L-cisteina con quantit? equivalentidel cloruro dell'acido acetilsalicilico secondo loschema:dove X rappresenta un atomo di alogeno.
- 9) Procedimento secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che la reazione avviene in presenzadi un accettore di acidi, quale ad esempio la trietilamina.
- 10) Procedimento secondo le rivendicazioni 8 e 9, caratterizzato dal fatto che la reazione avviene in solvente apolare atropico, quale ad esempio tetraidrofurano.
- 11) Procedimento per la preparazione del composto diformula (I) caratterizzato dal fatto che si fa reagirela S-(carbossimeti1)-L-cisteina con quantit? equivalenti del cloruro dell'acido acetilsalicilico in soluzione acquosa alcalina, mantenendo sempre alcalina la soluzione durante il processo di sintesi.
- 12) Procedimento per la preparazione dei composti diformula (II) e (III) caratterizzato dal fatto che sifa reagire il cloruro dell'acido acetilsalicilico conil sale anidro monosodico o con il sale anidro bisodico del S-(carbossimetil)-L-cisteina secondo lo schema:
- 13) Procedimento per la preparazione di sali del composto di formula (I), caratterizzato dal fatto che essi vengono ottenuti per liofilizzazione, dopo aversolubi 1izzato in acqua il composto di formula (I) con la rispettiva base.
- 14) Procedimento per la preparazione di sal? del composto di formula (I), caratterizzato dal fatto che si fa reagire il composto di formula {I) in solvente anidro, con una amina o un aminoacido, e si fanno precipitare i sali per aggiunta di un solvente aprotico.
- 15) Procedimento per la preparazione di sali dei composti di formula (II) e (III), caratterizzato dal fatto che essi vengono ottenuti per liofilizzazione, dopo aver solubilizzato in acqua i composti di formula (II) e (III) con i rispettivi acidi.
- 16) Procedimento per la preparazione di sali dei composti di formula (II) e (III), precipitandoli da solventi anidri dopo aggiunta dei rispettivi acidi anidri,
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