IT8323052A1 - Derivati della n-(2-mercaptopropionil)glicina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Quumura s.p.A,
D E S C R I Z I O N E
annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE dal titolo:
"DERIVATI DELLA N-{2-MERCAPTOPROPIONIL )GLICINA, PRO-CEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE E COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CHE LI CONTENGONO"
Richiedente: MAGIS FARMACEUTICI S.r.l., Societ? di nazionalit? italiana, con sede a BRESCIA Mandatari : Ing. Giuseppe RIGHETTI, Ing. Franco ZOR-ZOLI , Ing. Carlo Raoul GHIONI della BUGNION S.p.A. - Via C. Farini, 81 - MILANO Depositata il 29 SET, 1983 al No . 2 3 05 2 A/83
_ o _
R I A S S U N T O
Vengono descritti derivati della N-(2-mercaptopropionillglicina protetta ad attivit? mucolitica, epatoprotettiva ed espettorante. I nuovi derivati possono essere preparati per reazione della N-(2-mercaptopropionil)glicina\ protetta o della sua anidride con un com-\
posto scelto dal gruppo costituito da guaiacolo, carvacrolo, mentolo, terpinolo o 2-metossi-4-metilfenolo, in presenza di N,N'-dicicloesilcarbodiimide e in una adatta miscela di solventi.
Vengono anche descritte composizioni farmaceutiche che contengono questi nuovi derivati come principio
BUGNION S.p.A.
attivo.
D E S C R I Z I O N E
La presente invenzione ha per oggetto dei nuovi derivati della N-(2-mercaptopropioni1)glieina ad attivit? mucolitica, epatoprotettiva ed espettorante.
Pi? in particolare formano oggetto della presente invenzione dei derivati della N-(2-mercaptopropionil) glieina protetta di formula generale (I)
CH CHCO NHCH? -COO-R
3 |
S-R ' ( I )
dove il radicale protettivo R* sta per acetile, benzoi-
2
le, cinnamoile o tenoile, e R ? il resto del guaiacolo, del carvacrolo, del mentolo, del terpinolo o d?i 2-metos.si-4-metilfenolo, un procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
E' noto che la N-(2-mercaptopropionil)glicina pu? essere impiegata nel trattamento dei disturbi epatici (brevetto U.S. 3.246.025). E' stato ora trovato che mediante opportuna modifica della sua molecola, questa attivit? non solo viene notevolmente migliorata, ma il composto ne assume delle altre senza che, d'altra parte, la tossicit? ne venga minimamente influenzata. Sia per proteggere la N-(2-mercaptopropionil)glicina che per modificarla, sono stati scelti composti adatBUGNION S.p.A, ti e noti.
I prodotti risultanti, che derivano quindi da una opportuna esterificazione fra due principi attivi, presentano, proprio per la particolare esterificazione che li unisce, una buona stabilit? di legame che ne garantisce un'ottima tollerabilit? ed il protrarsi dell'azione terapeutica.
Come gruppi protettivi si sono impiegati i gruppi normalmente usati per questo scopo, vale a dire il gruppo acetile, benzoile, cinnamoile o tenoile. La metodologia per attaccare questi radicali protettivi ? nota, e non ha perci? bisogno di essere ulteriormente discussa. Nella tabella riassuntiva che segue sono invece riportate, a solo scopo illustrativo, le formule di struttura dei composti che sono stati di volta in volta attaccati alla molecola della N-(2-mercapto propioni1)glieina:
Tabella riassuntiva
2
Formula strutturale di R Nome chimico
o 2-metossi-4-metil OCH
3 fenolo
CH
BUGNION S.p.A.
Carvacrolo
of
CH
/ \
me ntolo
CH CH
CH.
terpinolo
-0-/
CH CH
-0 guaiacolo
OCH,
X
Per preparare i composti di formula generale (I) si fa reagire la N-(2-mercaptopropioni1)glicina protetta 2 2
con un derivato R H, dove R ha il significato suddetto, in presenza di N,N'-dicicloesilcarbodiimide e in una miscela di solventi adatti..Generalmente la reazione viene eseguita in cloruro di metilene/tetraidroBUGNION S.p.A.
furano, sotto agirazione, a temperature varianti tra 0? e 10?C, e per un periodo di 30-50 ore. A reazione ultimata, si filtra, si decompone la N,N'-dicicloesilcarbodiimide in eccesso, si filtra di nuovo e si raffredda. Il prodotto grezzo viene isolato, purificato in modo usuale, ed eventualmente ricristallizzato da un solvente adatto. La reazione pu? anche avvenire tra l'anidride della N-(2-mercaptopropionil)glieina protetta, sciolta in cloruro di metilene, e il composto 2
R H sciolto in soluzione alcalina. Le due sintesi possono essere rappresentate dal seguente schema di reazioni :
CH CHCONHCH COOH R2H DCC
3 , 2
s (II) (III)
\
R
(I)
oppure :
CH3GHCONHCH2 co
\
S ( R2H ( I ) I /
CONHCH -CO
I 2
CH-S-R
I CH?
I nuovi composti di formula generale (I) esercitano una spiccata attivit? mucolitica, epatoprotettiva ed espettorante. Sono pertanto ulteriore oggetto della BUGNION S.p.A.
presente invenzione anche composizioni farmaceutiche contenenti una quantit? terapeuticamente attiva di principio attivo sciolto in e/o mescolato con un supporto liquido o solido adatto, impiegato normalmente per queste composizioni.
I principi attivi possono essere somministrati per via rettale, per via orale o per aerosol. Essi sono caratterizzati da bassa tossicit?, da ottima tollerabilit? locale e da assenza di fenomeni collaterali dell'apparato cardiovascolare,
Per la somministrazione orale si pu? formare un preparato farmaceutico non tossico mescolando il principio attivo con i supporti normalmente usati allo scopo, ad esempio amido, glucosio, lattosio, gelatina, stearato di magnesio, monostearato di glicerina, talco, cloruro sodico, p.ropilenglicole, etanolo, e cos? via. I prodotti finiti possono essere impiegati sotto forma di capsule, compresse, drag?es, confetti, bustine, so-, spensioni estemporanee, emulsioni estemporanee, sospensioni.
Per la somministrazione per via rettale, il principio attivo viene unito agli usuali gliceridi semisintetici, mentre per aerosol viene mescolato con i tradizionali propellenti fluorurati. Anche se gli adiuvanti usati sono generalmente noti all'esperto, si pu? vedere eventualmente il Remington's Pharmaceutical Sciences, 4. Edizione, 1970.
E' in ogni modo da tener presente che le formulazioni farmaceutiche dell'invenzione possono venire somministrate in unit? posologiche contenenti ad esempio 100, 150, 200, 250, 500 e 1000 mg di principio attivo. La dose dipender? logicamente dal peso del soggetto, dall'intensit? della malattia da curare e dal tipo, cos? come eventualmente da altre cure alle quali 'il paziente ? sottoposto.
Le caratteristiche farmaco-biologiche dei nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione, vale a dire le caratteristiche di elevata attivit? e di pratica assenza di effetti secondari, sono state valutate con particolare riferimento alla tossicit? acuta, alla tollerabilit? locale, alle attivit? bronchiali, all'attivit? sulla secrezione bronchiale, all'azione atossica sulla tossicit? subacuta provocata da cloruro mercurico e dall'azione atossica di fronte al sodio arsenito. Sono stati anche eseguiti studi di farmacocinetica.
Tossicit? acuta
La tossicit? acuta dei nuovi prodotti ? stata provata su topi di ceppo Swiss adulti, maschi e femmine e in ratti di ceppo Sprague-Dawley adulti, maschi e BUUNION S.p.A,
femmine, per via orale, sottocutanea ed endovenosa. Per ogni via di somministrazione sono state saggiate dosi in preparazioni geometriche su 10 animali per dose (5 maschi e 5 femmine).
Dopo il trattamento, gli animali sono stati tenuti in osservazione.
Al termine del periodo la DL 50 ed i relativi limiti fiduciali sono stati calcolati col metodo di Litchield e Walcoxon (Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99, 1949).
Nel ratto, per via orale, la DL 50 ? risultata di circa 4.500 mg/Kg, per via sottocutanea di circa 4.500 mg/Kg e per via endovenosa di circa 4.300 mg/Kg. Nel topo, per via orale, la DL 50 ? di circa 4.800 mg/Kg, per via sottocutanea di circa 4.600 mg/Kg e per via endovenosa di circa 4.400 mg/Kg.
Tollerabilit? locale
La prova ? stata effettuata su otto conigli nostrani (4 maschi e 4 femmine) quotidianamente, per due settimane;.gli animali vengono trattati con i nuovi prodotti per via aerosol, a mezzo di una speciale mascherina, in dosi di 500 mg/Kg.
Al termine del trattamento gli animali vengono sacrificati. Con la lente di ingrandimento si ? osservata la mucosa del cavo orale; della stessa zona si sono effettuati anche preparati istologici.
BUGNION S.p.A.
Tanto l'osservazione macroscopica che microscopica non hanno rilevato alterazioni di alcun genere imputabili al trattamento.
Attivit? antibronchiali
1) Bronchite sperimentale nel ratto per inalazione d-i SC>2
L'attivit? mucolitica dei nuovi derivati ? stata effettuata producendo in ratti maschi di razza Sprague-Dawley, del peso corporeo di 300-350 g, una sofferenza a livello bronchiale mediante inalazione di SC> .
2 Sono stati somministrati per via orale od aerosol dosi di 50 mg/Kg.
Dopo intossicazione effettuata per 15 giorni, sottoponendo i ratti per 2 ore al giorno ad inalazioni di SO^ per 15 minuti, gli animali vengono sacrificati. Sui polmoni e alla trachea, vengono effettuati esami macroscopici, visualizzazione delle alterazioni bronco-polmonari dopo colorazione col reattivo di Schiff specifico per mettere in evidenza i mucopolisaccaridi. Dai risultati ottenuti e dalla relativa analisi statistica si ? constatato che i nuovi derivati hanno notevole azione protettiva nei confronti della bronchite sperimentale indotta nel ratto mediante inalazione per aerosol di SO^.
I nuovi derivati si sono rilevati ugualmente attivi, BUGNION S.p.A,
sia che vengono somministrati per via orale che per mezzo di aerosol, per via i.m. ed e.v.
2) Bronchite sperimentale da acido citrico nella cavia Si ? provocata una bronchite sperimentale per inalazione di acido citrico e si sono eseguite le stesse prove riportate nel paragrafo -1).
Anche in questo caso i nuovi farmaci hanno dimostrato un'azione protettiva, sia se vengono somministrati per via orale, che per aerosol, sia per via i.m. ed e.v.
Attivit? sulla secrezione bronchiale
La determinazione dell'attivit? dei nuovi composti, sulla secrezione bronchiale ? stata effettuata secondo la metodica descritta da Boyd. (Pharmacol. Rev. 6, 521, 1954).
La prova ? stata condotta su 20 conigli di 2,8 Kg, divisi in 4 gruppi.
Il trattamento con i nuovi composti viene effettuato con dosi di 40 mg/Kg, per via orale e rettale. Uno dei gruppi di animali viene usato come controllo ed un altro gruppo riceve per via orale guaiacolo alla dose di 12 mg/Kg.
Col trattamento orale si ? constatato che i nuovi composti sono in grado di aumentare in modo significativo e marcato la secrezione bronchiale, il liquiBUGN!ON S.p.A.
do secreto aumenta infatti del 55% rispetto a quello dei controlli. Per via rettale l'aumento della secrezione bronchiale ? risultato meno marcato m? pur sempre significativo; l'incremento medio ? risultato pari al 38%.
Azione atossica sulla tossicit? subacuta provocata da cloruro mercurico
I nuovi composti hanno dimostrato un?attivit? atossica del circa l'80% rispetto a quella del N-(2-me? captopropionil)glieina.
Azione atossica di fronte al sodio arsenito
I nuovi composti mostrano un'attivit? dell'80% rispetto a quelli del N-(2-mercaptopropioni1 )g1icina.
Farmacocinetica
La prova ? stata effettuata su 10 conigli maschi (ceppo Nuova Zelanda) del peso medio di 3,4 Kg, e sottoposti a trattamenti orali e rettali con i nuovi derivati alla dose di 500 mg/Kg.
Le analisi del sangue dimostrano, dopo 30 minuti dalla somministrazione, se i farmaci si sono scissi in N-(2-mercaptopropionil )glieina e nel radicale ? il cui significato ? stato precedentemente riportato, sotto forma di alcool.
I livelli plasmatici si mantengono nel tempo pi? elevati rispetto a farmaci che compongono i nuovi deriBUGNION S.p.A,
vati se somministrati tal quali.
Gli esempi che seguono illustrano l?invenzione senza tuttavia limitarla.
Le analisi spettroscopiche confermano la struttura dei prodotti ottenuti.
ESEMPIO N. 1 - N- ?2-{aceti1)mercaptopropioni^ Qlicinato di guaiacolo.
Ad una sospensione di 53 g di N,N'-dieicloesilcarb? diimide (DDC) in 200 mi di cloruro di metilene anidro si aggiungono 200 mi di tetraidrofurano anidro nel quale sono stati sciolti 12,6 g di guaiacolo e 19,3 g di NJ- |^2-{aceti1)mercaptopropioni lj glieina.
La miscela viene lascila sotto agitazione a 0? 2?C per 40 ore, poi si filtra N-N'-dicicloesilurea formatasi.
Si riduce gradualmente di volume con l'aiuto del vuoto, quindi si tratta il residuo con 2 mi di acido acetico per decomporre la DCC in eccesso. Si filtra e si raffredda.
Si ottiene l'estere grezzo che per ricristallizzazione da acetone fornisce il prodotto puro(circa 18 g).
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare C H N Calcolato 51,37% 5 , 24% 4 , 28% 9 , 79% Trovato 51,4% 5 , 3% 4 , 2% 9 , 8% BUGNION S.p.A.
P.M. 327,35
ESEMPIO N. 2 - N- ?^2-{benzoliJmercaptopropioni l^j glicinato di guaiacolo.
Si opera analogamente all'esempio N.1.impiegando per? 26,7 g di N- |^2-(benzoli)mercaptopropionilJ glieina al posto di N- ? 2?kcetil)mercaptopropionil^ glieina. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura, Analisi elementare H N Calcolato 61,11% 5,13% 3,75% 8,59% Trovato 61,2% 5,2% 3,7% 8,5% P.M. 389,42
ESEMPIO N. - N- ^2-(tiofen-2-carbossil )mercaptopropionil jglicinato di guaiacolo.
Si opera come nell'Esempio N. 1, impiegando 27,3 g di N- ? 2-(tiofen-2-carbossi1)mercaptopropionilJ glieina. Si ottengono circa 24 g del prodotto del titolo.
Analisi elementare H N
Calcolato 51,11% 5,30% 3,51% 16,05% Trovato 51,2% .5,31% 3,5% 16% P.M 399,48
ESEMPIO N. 4 - N- ^2-(cinnamoil)mercaptopropionilj glicinato di guaiacolo.
Si opera analogamente all'esempio N. 1, impiegando come prodotto di partenza 29,4 g di N- ? 2-(cinnamoil) mercaptopropionilj glieina.
BUGNION S.p.A. Si ottengono circa 25 g del prodotto del titolo Analisi elementare C H N S Calcolato 60,72% 5,09% 3,37% 7,72% Trovato 60,7% 5,1% 3,3% 7,7% P.M. 415,43
ESEMPIO N. 5 - N- |~2-(acetilImercaptopropionilJ glicinato di (2-metossi-4-metilfenolo). Si opera analogamente all'esempio N . 1 usando quantit? 0,1 molari di 2-metossi-4-metilfenolo.
Si ottengono circa 20 g del prodotto del titolo.
Analisi elementare C H N S Calcolato 52,78% 5,61% 4,10% 9,39% Trovato 52,8% 5,6% 4,1% 9,4% P.M. 341,38
ESEMPIO N. 6 - N- J^2-(benzoi1)mercaptopropioni1 J glicinato di (2-metossi-4-metilfenolo). Si opera analogamente all'esempio N. 2, usando quantit? 0,1 molari di 2-metossi-4-metilfenolo.
Si ottengono 25 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare C H N. S Calcolato 62% 5,47% 3,62% 8,27% Trovato 62,1% 5,4% 3,6% 8,2% P.M. 403,46
ESEMPIO N. - N- L- (tiofen-2-carbossil)mercaptopro pionil glicinato di (2-metossi-4BUGNION S.p.A.
metilfenolo ).
Si opera analogamente all'esempio N. 3, impiegando quantit? 0,1 molari di 2-metossi-4-metilfenolo.
Si ottengono circa 25 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare H N
Calcolato 52 , 3% 5 , 63% 3 , 39% 15 , 51 % Trovato 52% 5 , 7% 3,4% 1 5 , 4% P.M. 413,50
ESEMPIO N. 8 - N- ?^2-{cinnamoil)mercaptopropionil J gli.
cinato di (2-metossi-4-metilfenolo).
Si opera come nell'Esempio N. 4, usando quantit? 0,1 molari di 2-metossi-4-metilfenolo.
Si ottengono circa 26 grammi del prodotto desiderato. Analisi elementare H N
Calcolato 61,33% 5,38% 3,26% 7,47% Trovato 61,3% 5,4% 3 ,25% 7,45% P.M. 429,42
ESEMPIO N. 9 - N- ? 2-{ 2-acetil)mercaptopropionilJ gli cinato di caryacrolo
Si procede come nell'Esempio N. 1, usando quantit? 0,1 molari di carvacrolo.
Si ottengono circa 21 g del prodotto del titolo Analisi elementare H N
Calcolato 59,47% 3,82% 4,08% 9,39% Trovato 60% 3,8% 4,1% 9,3% SUGNION S.p.A. P.M. 343 , 35
ESEMPIO N. 10 - N- ^2-{benzoi1}mercaptopropioni1 J glicinato di carvacrolo
Si opera analogamente all'Esempio N. 2, impiegando quantit? 0,1 molari di carvacrolo.
Si ottengono 22 g del prodotto del titolo.
Analisi elementare H N
Calcolato 67 , 85% 3 , 88% 3 , 60% 3 , 23% Trovato 67 , 9% 3 , 9% 3,6% 3 , 2% P.M. 405,42
ESEMPIO N. 11 - N- ? 2-(tiofen-2-carbossi1)mereaptopropionilj glicinato di carvacrolo.
Si opera analogamente all'Esempio N. 3, usando quantit? 0,1 molari di carvacrolo e ottenendo circa 22 g del prodotto del titolo.
Analisi elementare H N
Calcolato 57,82% 4,13% 3,37% 15,44% Trovato 57,8% 4,2% 3,4% 15,4% P.M. 415,48
ESEMPIO N. 12 - N- 2-(cinnamoil)mercaptopropionil J gli cinato di carvacrolo.
Si opera analogamente all'Esempio N. 4, usando quantit? 0,1 molari di carvacrolo.
Si ottengono circa 23 g del prodotto del titolo.
Analisi elementare H
BUGNfON S.p.A. Calcolato 66,81% 3,97% 3,26% 7, 43% T rovaio 67% 3,98% 3,25% 7, 4% P.M. 431 ,46
ESEMPIO N. 13 - N- ? 2-(aceti1)mercaptopropioniij glici nato di mentolo.
Si opera analogamente all'Esempio N. 1, impiegando quantit? 0,1 molari di mentolo.
Si ottengono circa 21 g del prodotto del titolo.
Analisi elementare H N
Calcolato 56,96% 7,87% 3,91% 8,94% Trovaio 57% 7,8% 3,95% 8,95% P.M. 358,47
ESEMPIO N. 14 - N- ? 2-(benzoi1)mereaptopropioni1 "J glicinaio di mentolo.
Si opera analogamente all?Esempio N. 2, usando quantit? 0,1 molari di mentolo ed ottenendo circa 23 g del prodotto del titolo.
Analisi elementare H N
Calcolato 65,32% 7,48% 3,46% 7,93% Trovato 65,4% 7,5% 3,4% 7,9% P.M... 422,54
ESEMPIO N. 15 - N- ? 2-(tiofen-2-carbossi1)mercaptopropionilj glicinato di mentolo.
Si opera analogamente all'Esempio N. 3, usando quantit? 0,1 molari di mentolo.
BUGNION S.p.A.
Si ottengono circa 23 g del prodotto del titolo.
Analisi elementare H N
Calcolato 55,79% 7,49% 3,25% 14,89%
Trovato 55,8% 7,5% 3,3% 14,8% P.M. 428,60
ESEMPIO INI. 16 - N- ? 2-(cinnamoi1)mercaptopropioni1^ glicinato di mentolo
Si opera analogamente all'Esempio N. 4, usando quantit? 0,1 molari di mentolo
Si ottengono circa 24 g del prodotto del titolo.
Analisi elementare H N
Calcolato 64 , 55% 7 , 28% 3 , 14% 7 , 17%
Trovato 64,6% 7,3% 3,1% 7,2% P.M. 446,58
ESEMPIO N. 17 - N- j^2-(acetil)mercap gli cinato di terpinolo.
Si procede analogamente all'Esempio N. 1, impiegando quantit? 0,1 molari di terpinolo.
Si ottengono circa 21 g del prodotto del titolo.
Analisi elementare C H N S Calcolato 56,96% 7,87% 3,91% 8,94%
Trovato 57% 7,9% 3,9% 8,9% P.M. 356,46
ESEMPIO N. 18 - N- ?2-(benzoi1)mercaptoprop ioni1 J glicinato di terpinolo.
BUGNION s.p,A Si procede analogamente all'Esempio N. 2, usando per? quantit? 0,1 molari di terpinolo.
Si ottengono circa 23 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare C t H N S Calcolato 65,64% 7,01% 3,48% 7,97% Trovato 65,7% 7,1% 3,45% 7,9% P.M. 418,50
ESEMPIO N. 19 - N- |^2-(tiofen-2-carbossi1)mercaptopropionil"J glicinato di terpinolo.
Si procede analogamente all'Esempio N. 3, usando quantit? 0,1 molari di terpinolo.
Si ottengono circa 23 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare C H N S Calcolato 56,05% 7,06% 3,28% 14,96% Trovato 57,7% 7,1% 3,3% 14,9% P.M. 428,60
ESEMPIO N. 20 - N-[2- (cinnamoilJmercaptopropionil ] glicinato di terpinolo.
Ad una soluzione acquosa 0,1 molare di idrato sodico contenente 0,1 moli di terpinolo raffreddata a 0?C, si aggiunge sotto continua agitazione una sospensione 0,1 molare di anidride della N- 2?(cinnamoil)mercaptopropionil^ glieina.
Il rapporto finale tra acqua e cloruro di metilene nella miscela ? 1 : 2.
BUGNION S.p.A.
La miscela viene agitata per 50 minuti a 1?C; trascor so questo tempo si separano le fasi. La fase acquosa viene acidificata con acido cloridrico 5N.
L'olio che si separa viene cristallizzato da acetone. Si ottiene una resa del circa 60%.
Analisi .elementare C H N S Calcolato 64,84% 6,80% 3,15% 7,21% Trovato 65% 6,8% 3,14% 7,1% P.M. 444,56
L'anidride della N- ?2-(cinnamoil)mercaptopropionil J giicina ? stata preparata come segue.
N- |^2-(cinnamoilJmercaptopropionil^ glieina viene miscelata con 3 parti di anidride acetica.
La miscela viene agitata per 1 ora e poi lasciata a riposo a temperatura ambiente per 15 ore.
Il prodotto viene precipitato con soluzione fluida di acqua.
Claims (26)
1) Un composto di formula generale (I)
CH CHCO NHCH -C00-R2
3 I. 2 (I)
S-R'
dove il radicale protettivo R' ? acetile, benzoile,
2
cinnamoile o tenoile, e R sta per il resto del guaia colo, carvacroio, mentolo, terpinolo o 2-metossi-4-metilfenolo .
BUGNION S.p.A.
2) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N- ?2-(acetillirercaptopropionil J glicinato di guaiacolo.
3) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N-^ 2-(benzoliImercaptopropionilj glicinato di guaiacolo.
4) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal- fatto che ? il N- J^2-( tiofen-2-carbossil)mercaptopropionil^J glicinato di guaiacolo.
5) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N- ?2-(cinnamoi1)mercaptopropionilj glicinato di guaiacolo.
6) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N- J^2-(aceti1)mercaptopropionilj glicinato di (2-metossi-4-metilfenolo).
7) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N- ?2-(benzoli)mercaptopropionilj glicinato di (2-metossi-4-metilfenolo).
8) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N- ?2-(tiofen-2-carbossil)mercaptopropionil^ glicinato di (2-metossi-4-metilfenolo).
9) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N- ? 2-(cinnamoil)mercaptopropionilj glicinato di (2-metossi-4-metilfenolo).
10) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizBUGNION S.p.A. zato dal fatto che ? il N- ?2-(aceti1)mercaptopropionil ^ glicinato di carvacrolo.
11) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N- J^2-( benzoli)mercaptopropionilj glicinato di carvacrolo.
12) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N- ^2-(tienil-2-carbossil)mercaptopropionilj glicinato di carvacrolo.
13) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N-? 2-(cinnamoi1)mercaptopropionil^ glicinato di carvacrolo.
14) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N- ?2-(acetil)mercaptopropionilj glicinato di mentolo.
15) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N- ?2-(benzoi1)mercaptopropioni1 J glicinato di mentolo.
16) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che?? il N-? 2-(tienil-2-carbossili mercaptopropioni 1 J glicinato di mentolo.
17) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N- 2-(cinnamoi1)mercaptopropionilj glicinato di mentolo.
18) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N- ? 2-(aceti1)mercaptopropioBUGNION S.p.A, nil glicinato di tenpinolo.
19) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N- ? 2-(benzoli)mercaptopropionilj glicinato di terpinolo.
20) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N- |^2-{tieni1-2-carbossil)mercaptopropionil^ glicinato di terpinolo.
21) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il N- ^ 2-(cinnamoi1)mercaptopropionil J glicinato di terpinolo.
22) Procedimento per la preparazione di composti di formula generale (I), caratterizzato dal fatto che si fa reagire in presenza di DCC la N-(2-mercaptopropionil)glieina protetta col radicale R_^, il cui significato ? stato descritto sopra, con composti di formula R^H, dove R ha il significato suddetto, in una miscela di solventi costituita da tetraidrofurano e cloruro di metilene.
23) Procedimento per la preparazione di composti di formula (I) caratterizzato dal fatto che si fa reagire l'anidride del N-(2-mercaptopropioni1 )g1icina protetta, sciolta in cloruro di metilene, con derivati R^H, dove R^ ha il significato sopra descritto, sciolti in soluzione alcalina.
24) Composizioni farmaceutiche ad attivit? mucolitica , epatoprotett iva ed espettorante , caratter izzate dal fatto che come principio attivo contengono uno dei composti delle rivendicazioni da 1 a 21.
25) Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 24 sotto forma di capsule, compresse, confetti, sciroppi, pronti o estemporanei, aerosol, bustine monodose contenenti da 200 a 1000 mg di principio attivo.
26) Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 24 sotto forma di supposte contenenti da 200 a 1000 mg di principio attivo.
p.i. della Ditta MAGIS FARMACEUTICI S.r.l.
IL MANDATARIO
i. Franco ZORZOLI
fttU
r25L?V
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23052/83A IT1171090B (it) | 1983-09-29 | 1983-09-29 | Derivati della n-(2-mercaptopropionil)glicina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| IT23052/83A IT1171090B (it) | 1983-09-29 | 1983-09-29 | Derivati della n-(2-mercaptopropionil)glicina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
Publications (3)
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|---|---|
| IT8323052A0 IT8323052A0 (it) | 1983-09-29 |
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-
1983
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