JPS5838255A - 抗炎症剤および鎮痛剤としての非ステロイド系化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な５−アロイル−４−ＲＯ−ピロール、５
−アロイル−４−Ｒ８−ピロール、５−７０イル−４−
Ｒ８Ｏ−ピロール−１５−アロイル−４−Ｒ８Ｏ，−ピ
ロール−または５−ビリルカルポニルピロールーアルカ
ン酸およびそれらの対応する塩、エステル、ニトリル、
アミドおよび置換アミドに関するものである。５−アロ
イル−ピロール−２−酢酸の４−Ｈ，４−アルキル、４
−ハロアルキルまたは４−ハロ誘導体に限定される公知
のゾメピラツク関連抗炎症剤と異なり、本発明の新規な
化合物はへテロ原子、酸素およびイオウで置換される。

かかるヘテロ置換ピロールがピロール系の感応性の強い
性質のために製造が困難であることはよ（知られた事実
であもさらにその上本発明の化合物はゾメピラツクおよ
び関連化合物に匹敵する抗炎症および鎮痛作用を有しし
かも潰瘍性刺激が極めて低いことが見出される。慢性疾
患例えば関節炎に対して抗炎症剤が胃の刺激または潰瘍
を起こさずに有効な用量レベルで常用でおよび規則的に
投与されることが重要である。従って本発明の目的は （１）薬効が高（、潰瘍性副作用が低い新規な非ステロ
イド系抗炎症および鎮痛剤を提供するものである。

（２）新規７．Ｃ４−ＲＯ−１４−Ｒ８−１４−Ｒ８Ｏ
−１４−Ｒ８Ｏ２−または５−ピリルカルボニル−ビロ
ール−２−酢酸の製造方法を開発するものである。

（３）炎症疾患および／または疼痛および熱の軽減の治
療に新規な化合物を適用する方法を提供するものである
および （４）　　これらの新規な化合物を投与するための医薬
組成物および処方を提供するものである。

本発明は構造式： （１） を有する新規な４−　ＲＯまたは４−Ｒ８−５−アロイ
ル−ビロール酢酸および関連化合物またはその医薬的に
使用し得る塩、エステノ１またはアミドに関するもので
ある。

〔式中 Ｒは（、）　　フェニルまたは低級アルキル置換フェニ
ル、 特Ｋ　４−メチルフェニル、４−エチ ルフェニル、３−プロピルフェニル、 ２−メチルフェニル、４−（ｔ−ブチ ル）フェニルおよび２，４−ジメチル フェニルのよりなＣ，−６アルキル置換フエニル、 （ｂ）ハロ低級アルキル置換フェニル、特に４−トリフ
ルオロメチルフェニ ル、４−トリクロロメチルフェニル、 ３　（ｌ’ｓｌ’　−ジフルオロプロピル）フェニルお
よび２−クロロエチル フェニルのようなハロＣ１−、アルキル置換フェニル、 （ｃ）　　ヒドロキシまたは低級アルコキシ置換フェニ
ル、 特に４−巳ドロキシフェニル、４− メトキシフェニル、２−エトキシフェ ニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、１．３−ジメト
キシフェニルおよび３゜４−メチレンジオキシフェニル
のよう なＣ１−６アルコキシ置換フエニル、 （ｄ）ハロ置換フェニル、 特に４−クロロフェニル、４−フル オロフェニル、２−クロロフェニル、 ３−フルオロフェニル、４−ブロモフ ェニル、２．４−ジクロロフェニル、 ４−クロロ−２−フルオロフェニル、 ２．４−ジフルオロフェニルおよび３ −クロロフェニルのようなブロモ、ク ロロまたはフルオロ置換フェニル、 （ｅ）　　低級アルキルチオ置換フェニル、特に４−メ
チルチオフェニル、２− エチルチオフェニルおよび３−（イソ プロピル）チオフェニルのようなＣ１ −４アルキルチオ、 （ｆ）　　低級アルキルスルフィニル置換フェニル、 特に４−メチルスルフィニルフェニ ル、３−（ｔ−ブチル）スルフィニル フェニルまたは２−（イソプロピルス ルフィニル）フェニルのようなＣ１−４アルキルスルフ
イニルフエニル、 （ｇ）　　低Ｒアルキルスルホニル置換フェニル、 特に４−メチルスルホニルフェニル、 ２−（イソプロピル）スルホニルフェ ニルおよび３−（ｔ−プチルスルホニ ル）フェニルのようなｃｌ−４アルキルスルホニルフエ
ニル、 （ｈ）　　ピリジル、 （ｉ）　　ピリルまたは低級アルキル置換ピリル、 特にＣ１−６アルキル置換ピリル、例 えばｌ−メチルピリル、３−（イソプ ロピル）ピリル、ｌ　、　３　、５−　トリメチルピリ
ル、５−（ｔ−ブチル）ピリ ル、■−メチルー４−エチルピリル、 ４−シクロプロピルピリルおよび５− シクロへキシルピリル、 （ｊ）　　ハロ置換ピリル、 特に５−クロロ−１−メチルピリル、 ４．５−ジクロロ−１−メチルピリル、４−フルオロ−
ピリル、３−フルオロ −５−クロロピリルおよび５−プロモ ーｌ−エチルピリルのようなブロモ、 クロロまたはフルオロ置換ピリル、 （ｋ）　　ヒドロキシまたは低級アルコキシ置特に４−
メトキシピリノ呟　３，５− ジメトキシピリル、４−（ｔ−ブトキ シ）ピリル、５−（ｎ−プロポキシ） −１−メチルピリルおよび３−シクロ ペンチルオキシ−１−エチル−ピリル の、Ｊ：５なＣ＋−６アルコキシ置換ピリル、（１）式 （式中（１）　　ｎは０〜３である。

（２）Ｒ’は以下に定義する通り である。

（３）ｚはイオウ、スルホニル、 スルフィニルまたは窒素であ るおよび （４）　　Ｒ＊Ｚはあらゆる有効な環位置にあることが
できＲは以 下に定義されるＲである。） を有する置換または未置換ピリル、 （ホ）低級アルケニル置換ピリル、 特にｌ−エチニルピリル、２−　（１’−プロペニル）
ピリルおよび３−　（３’−シクロへキセニル）ピリル
のような Ｃ２−、アルケニル置換ピリル、 （ｎ）　　フェニル置換ピリル、 特に１−（２，４−ジフルオロフェ ニル）ピリル、２−（ｐ−クロロフェ ニル）ピリルおよび（２，４−ジクロ ロフェニル）ピリルのようなハロフェ ニル置換ピリル、 （ｏ）　　ベンジル置換ピリル例えば（−ベンジルピリ
ルおよび１−（ｐ−クロロベ ンジル）ピリル、 （ｐ）　　フリルまたは （ｑ）　　チェニルである。

Ｒは（ａ）　　水素、 （ｂ）　　低級アルキル、特にメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシ
ルのようなＣ１ −６直鎖または分枝アルキル、 （ｃ）低級シクロアルキル、特にシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチ ルおよびシクロペンチルのようなＣ３ −６シクロアルキル、 （ｄ）　　低級（シクロアルキル−アルキル）特にシク
ロプロピルメチル、シクロペ ンチルメチル、シクロヘキシルメチル およびシクロヘキシルエチルのような Ｃ４−ａ（シクロアルキル−アルキル）、（ｅ）　　低
級アルキル特に２−プロペニル、２−メチル−２−ブテ
ニルおよび３− エチル−２−ペンテニルのようなＣ２ −８アルケニル、 （ｆ）　　八日低級アルキル特にクロロメチル、トリフ
ルオロメチル、■−クロロエチ ルおよび２，２−ジフルオロブチルの ようなハロＣ，−ａアルキルまたは （ｇ）　　フェニルまたは置換フェニル低級アルキシ特
にベンジル、４−クロロベン ジル、２−フルオロベンジルおよびフ ェニルプロピルのようなフェニル− Ｃ１−３アルキルである。

上記の（、）〜（ｇ）基は未置換かまたは低級アルキル
、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、スルホ
アミノ、カルバモイル、スルホニル、スルフィニル、ア
ジド、アミン、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキ
ルアミノのような置換アミノ、ハロアルキル、カルボキ
シアルキル、カルバモイルアルキル、Ｎ−置換力ルバモ
イルアルキルまたはその組合わせによって置換される。

Ｒ１は水素または低級アルキル特に前に定義したような
Ｃ１−６アルキルである。

Ｒ２は水素、低級アルキル特に前に定義したようなＣ１
−６アルキルまたはハロ特にフルオロ、クロロまたはブ
ロモであるおよび Ｒ３は（、）　　ヒドロキシ、 （ｂ）　　低級アルコキシ特に前に定義した（Ｃ）　　
アミノ、 （ｄ）　　低級アルキルアミツ特にシクロへキシルアミ
ノ、メチルアミン、・イソ プロピルアミン、ｎ−ブチルアミノ またはｔ−ブチルアミノのような Ｃ１−６アルキルアミノ、 （ｅ）　　ジ低級アルキルアミノ特にジエチルアミノま
たはジメチルアミノのよ うなジ（Ｃ＋−ａアルキル）アミノ、 （ｆ）　　モルフオリニル、 （ｇ）　　ビス（ヒドロキシ低級アルキル）ア龜ノ特に
ビス（ヒドロキシルエチ ル）アミノのようなビス（ヒドロキ シＣ１−６アルキル）アミノ、 （ｈ）　　低級アルキルシクロへキシルアミノ特にメチ
ルシクロヘキシルのよう な０１〜６アルキルシクロへキシルア ミノまたは （ｉ）　　ゲルコサミノ、 （ｊ）　　低級（アルカノイルオキジアルコキシ）特に
ｌ−（ピパロイルオキシ） エトキシまたはｌ−（アセトキシ） エトキシのよりなＣ＋−ａ（アルカノ イルオキジアルコキシ）、 （ｋ）　　アロイルオキシ低級アルコキシ特にｌ−（ベ
ンゾキシ）エトキシ、 （り低級（アルコキシカルボニルオキ ジアルコキシ）特にｌ−（エトキシ カルボニルオキシ）エトキシのよう なＣ＋−ａ（アルコキシカルボニルオ キジアルコキシ）、 に）アリールオキシカルボニルオキシ 低級アルコキシ特にｌ−（ベンジル オキシカルボニルオキシ）エトキシ のようなアリールオキシカルボニル Ｃ１−６アルコキシ、 （ｎ）トリ（低級アルキルアミノ）低級アルコキシ特に
塩素−オキシのよう なトリ（Ｃ＋−ａアルキルアミノ） Ｃ１−６アルコキシ、 （０）　　低級（アルカノイルアミノアルコキシ）、特
にアセタミドエトキシの ようなＣ＋−ａ（アルカノイルアミノ アルコキシ）、 （ｐ）　　イミド低級アルコキシ特にｌ−（スクシンイ
ミド）エトキシのような イミドＣ１−。アルコキシ、 （ｑ）　　へテロシクリルオキシ、例えばフタリジルオ
キシまたは２−ピリジル オキシ、 （ｒ）　　ヒドロキシ低級アルコキシ特にヒドロキシプ
ロポキシのようなヒドロ キシＣ１−６フルコキシ、 （８）　　低級アルコキシアルコキシ特にメトキシエト
キシ、エトキシエトキシ またはメトキシメトキシのような Ｃ＋−ａ（アルコキシアルコキシ）、 （１）　　ジ（低級アルキルアミノ）低級アルコキシ特
にジメチルアミノエトキ シ、ジメチルアミノプロポキシまた はジエチルアミノプロポキシのよう なジ（Ｃｌ−ａアルキルアミノ）Ｃ３−。アルコキシ、 （ｕ）　　Ｎ−ピロリジニル低級アルコキシ特にＮ−ピ
ロリジニルエトキシまた はＮ−ピロリジニルメトキシおよび Ｎ−メチル−“２−ピロリジニルメト キシのようなＮ−ピロリジニルＣ１ −６アルコキシ、 （ｖ）　　Ｎ−ピペリジニル低級アルコキシ特にＮ−ピ
ペリジニルエトキシのよ うなＮ−ピペリジニルＣ２−６アルコ キシ、 （ｗ）　　Ｎ−モルフオリニル低級アルコキシ特にＮ−
セルフオリニルエトキシ のようなＮ−モルフオリニルＣ３−。

アルコキシ、 （ｘ）４−メチル−１−ピペラジニル低級アルコキシ特
に４−メチル−ｌ− ビペラジニルエトキシのような４− メチル−１−ピペラジニルＣ１−６ア ルコキシである。

Ｘは−（ＣＨ２）。−１゜−、−ＣＯＣＨ２−または−
ＣＨ２Ｃｏ−であるおよび Ｙは酸素、イオウ、スルフィニル、スルホニル、ＣＨ２
−または水素である。但し、ＹがＣＨ２または水素の時
、Ａｒは置換または未置換ピリルだけであることができ
、Ｙが水素の時、Ｒは存在しない。〕 本発明の好適な態様は式（１）〔式中、Ａｒ　は（ａ）
　　フェニルまたは４−メチルフェニル、 （ｂ）へローＣ１−３アルキル置換フェニル例えば４−
トリフルオロメチルフ ェニルまたは３−トリクロロメチル フェニル、 （ｃ）Ｃ，−６アルコキシ置換フエニル、例えば４−メ
トキシフェニル、３− プロポキシフェニルまたは２．４− ジメトキシフェニル、 （ｄ）　　クロロまたはフルオロ−置換フェニル、例え
ば４−フルオロフェニル または２，４−ジクロロフェニルま たは４−クロロフェニル、 （ｅ）　　ｃ、−３アルキルチオ置換フエニル例えば４
−メチルチオフェニルまた は２．４−”／；エチルチオフェニル、（ｒ）　　ｃ　
＋−ｓアルキルスルフィニル、例えば４−メチルスルフ
ィニルフェニ ルまたは２．４−ジエチルスルホ ニルフェニノ呟 （ｇ）　　Ｃｌ−３フルキルスルホニルフエニル、例え
ば４−メチルスルホニルフ ェニルまたは２．４−ジエチルスル ホニルフェニル、 （ｈ）２−ピリジル、 （＋）Ｃ，−ｓアルキルピリル例えば２−（ｌ−メチル
）ピリル、３−（１− メチル）ピリル、２−（１，５−ジ メチル）ピリルまたは２−（１，３゜ ５−トリメチル）ピリル、 （ｊ）　　クロロまたはフルオロピリル例えば２−（ｌ
−メチル−５−クロロ） ピリル、２−（ｌ−メチル−３−ク ロロ）ピリルまたは２−（１−メチ ル−４，５−ジクロロ）ピリル、 Ｑｃ）　　ｃ、−、アルケニル置換ピリル例えば２−（
ｌ−アリル）ピリル、３− （４−ビニル）ピリルまたは （１）　　フルオロフェニル置換ピリル例えば２−１１
１−（２’　　、４’−ジフルオロフ、エニル）〕ピリ
ジル １ （式中ＲおよびＲ１は第グ／−１１３頁で定義した通り
である。） Ｒは（、）　　水素または前に定義したようなｃｌ−６
アルキル、 （ｂ）　　Ｃ２−４アルケニル例えば２−プロペとルま
たはプロペニルメチル、 （ｃ）前に定義したようなへローＣ５−，アルキルまた
は （ｄ）　　フェニルＣ１−、アルキル例えばベンジルで
ある。

Ｒ１は水素またはＣ，−６アルキルである。

Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロである。

Ｒ３はヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシである。

Ｘは（ＣＨ２）（１−ｓ　、−ＣＯＣＨ２−またはＣ）
Ｉ、ＣＯ−であるおよび Ａｒ　がピリルの時Ｙは酸素、イオウ、ＣＨ２−または
Ａｒ　がピリルでＲが存在しない時Ｈである。〕 を有する化合物からなる。

本発明の最も好適な態様は構造式（１）（式中Ａｒ　ハ
（ａ）　　Ｃｌ−ｓハロアルキル置換フェニル特に４−
トリフルオロメチルフエニ （ｂ）　　メトキシ置換フェニル、 （Ｃ）４−クロロ−または４−フルオロフェニル、 （ａ）　　メチルチオフェニル、 （ｅ）　　メチルスルフィニルフェニル、（ｆ）２．４
−ジメチルフェニルまたは（ｇ）　　低級アルキルチオ
置換ピリル特に５−メチルチオピリル、３．５− ジメチルチオピリル、５−エチルチオ ピリル、３−（イソプロピル）ピリル、３−ｎ−へキシ
ルチオピリル、５−ｎ −プチルチオビリル、４−ｎ−、アミルチオピリルまた
は４’−ｔ−ブチルチオピリルのようなＣｌ−６アルキ
ルチオビリルである。

ＲはＣ１−３アルキル特にメチルである。

Ｒ１は水素またはメチルである。

Ｒ２は水素、メチルまたはクロロである。

Ｒ３はヒドロキシ、ｔ−ブトキシまたはベンツヒドリル
オキシである。

Ｘは−（ＣＨ２）。−であるおよび Ａｒ　がピリルの時酸素、ＣＨ２−またはＡｒがピリル
でＲが存在しない時Ｈである。）を有ける化合物からな
る。

本発明の代表的な化合物は （ａ）４−メトキシ−５−（ｐ−クロロベンゾイル）−
１−メチルピロール−２−酢酸、（ｂ）４−アリルオキ
シ−５−（ｐ−クロロベンゾイル）−１−メチルピロー
ル−２−酢酸、 （ｃ）４−エトキシ−５−（ｐ−クロロベンゾイル）−
１−メチルピロール−２−酢酸、（ｄ）４−メトキシ−
５−（ｐ−メチルチオベンゾイル）−１−メチルピロー
ル−２−酢酸、 （ｅ）４−メトキシ−５−（ｐ−メチルスルフィニルベ
ンゾイル）−１−メチルピロール−２−酢酸、 （ｆ）４−メチルチオ−５−（ｐ−クロロベンゾイル）
−１−メチルピロール−２−酢酸、（ｇ）４−メトキシ
−５−（ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル）−１−メ
チルピロール−２−酢酸、 （ｈ）４−メトキシ−５−（５−クロロ−１−メチルピ
ロール−２−オイル）−１−メチルピロール−２−酢酸
、 （ｉ）　　４−−メトキシ−５−（ｌ−メチルピロール
−２−オイル）−１−メチルピロール−２−酢酸、 （ｊ）４−メトキシ−５−（２−チェニル）カルボニル
−１−メチルピロール−２−酢酸または （ｋ）４−メトキシ−５−（２’　−フリル）カルボニ
ル−１−メチルピロール−２−酢酸、（１）１．４−ジ
メチル−５−（ｌ−メチル−５−クロロピロール−２−
オイル）ピロール−２−酢酸、 （ハ）　１．４−ジメチル−５−ニコチノイルピロール
−２−酢酸、 （ｎ）フ１，４−ジメチル−５−，（１−メチルビｂ−
ルー２−オイル）ピロール−２−酢酸、（ｏ）１．’４
−ジメチルー５−（ｌ−メチル−５−トリフルオロメチ
ルピロール−２−オイル）ピロール−２−酢酸、 （ｐ）１．４−ジメチル−５−（１，５−ジメチルピロ
ール−２−オイル）ピロール−２−酢酸および （ｑ）１．４−ジメチル−５−（ｌ−メチル−５−メチ
ルチオピロール−２−オイル）ピロール−２−酢酸およ
びそのアセタミドエチルエステル からなる。

本発明の新規な化合物は機構（ａ）および（ｂ）に以下
で示されるような２種の前駆物質１１ａまたはｎｂによ
って製造することができる。

式中、Ａｒ、Ｒ，Ｙ、Ｒ’　　、Ｒ２およびＸは前で定
義された通りであり、Ｒ４は低級アルキルであり、特に
メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル
またはシクロヘキシルのようなＣ１−。アルキルである
。

（ｂ） ｉ＋ｂ 式中Ｒ５は水素、ｔ−ブチル、ベンツヒドリルまたは緩
和な条件下で除去できる他の酸除可能な保護基である。

機構（ａ）に従って、式１１ａのエステルを通常酸（表
１）または塩基（表■）の存在下、適当な溶媒中、約ｌ
Ｏ〜１５０℃、好ましくは２５〜１００℃で約０．５〜
４８時間または加水分解が実質的に完了するまで水で処
理する。

最も普通に利用されろ溶媒は （１）　　水、 （２）　　Ｃ−１−５フルカノール特にメタノール、エ
タノール、インプロパツールおよびｔ−ブチルアルコー
ル、 （３）　　低級ケトン、例えばアセトンおよびメチルエ
チルケトン、 （４）　　ジエチルエーテル、■、２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンおよび
ジグリム、 （５）　　液状酸例えば酢酸およびトリフルオロ酢酸ま
たは （６）　　（１）〜（５）で記載した溶媒の少なくとも
２種の混合物特にその水溶液である。

表１ 塩酸または臭化水素酸 硫酸 リン酸 ＣＩ３アルカン酸例えば酢酸 トリフルオロ酢酸 トリクロロ酢酸 ｐ−トルエンスルホン酸 表■ 水酸化ナトリウム 水酸化カリウム 重炭酸ナトリウムまたはカリウム 炭酸ナトリウムまたはカリウム 水酸化カルシウム 水酸化リチウム テトラ（低級アルキル）水酸化アンモニウム例えばテト
ラメチルまたはテトラエチルアンモニウムハイドロオキ
サイド トリー（低級アルキル）アミン例えばトリエチルアミン ピリジン コリジン 機構（ｂ）に従って式［ｌｂの前駆物質を酸性緩和条件
下で脱カルボキシル化する。具体的には５−（ｐ−クロ
ロベンゾイル）−３−ヒドロキシカルボニル−４−メト
キシ−１−メチルピロール−２−酢酸またはその対応す
るジ（ｔ−ブチル）エステルを還流トリフルオロ酢酸で
処理して５−（ｐ−クロロベンゾイル）−４−メトキシ
−１−メチルビロール−２−酢酸で処理する。他の酸も
また用いることができる。具体例として以下の表■で例
示すも（１）構造式： ％式％ （式中、Ｒ６およびＲ８は各々水素またはハロ例えばヨ
ード、ブロモ、クロロまたはフルオロ好ましくはクロロ
またはフルオロハロ特にクロロまたはフルオロまたはハ
ローＣ，−ａアルキル例えばトリフルオロメチル、トリ
クロロメチル、１．１−ジフルオロエチルまたはｌ−ク
ロロ−１−フルオロプロピルなどである。）を有する酸
。

（２）好適な酸： 酢酸 クロロ酢酸 クロロジフルオロ酢酸 ジクロロ酢酸 ジフルオロ酢酸 トリフルオロ酢酸 トリクロロ酢酸 ペンタフルオロプロパノン酸 脱カルボキシル化は酸または酸を含有する不活性溶媒中
で行なうことができる。しばしば用いられる溶媒は以下
の表■で例示される。

ト　ルエン ベンゼン キシレン テトラヒドロフラン １．２−ジメトキシ−エタン ジ牙キサン 脱カルボキシル化温度は用いられる酸または溶媒で変化
することができる。通常温度は約３０〜ｌ　’２０℃の
範囲である。最適条件下、即ち１．溶媒の存在または不
在下の還流トリフルオロ酢酸中で温度は約３５〜７５℃
の範囲である。

一般に脱カルボキシル化は適当な温度で約１〜２０時間
またはさらに有利な条件下約０．５〜５時間加熱した後
実質的に完了する。

Ｙが酸素である前駆物質…ａおよびＩｌｂは一般に例え
ば次の合成機構に従って製造される。

０２Ｈ，ＯＨ 他方、Ｙがイオウの場合は、前駆物質１１ａおよびｌｌ
ｂは通常もう一方の経路を経て製造される例えば ＋１　　　１ 　　　Ｒ１ 例えばＡｒがビリンまたは置換ピリルの場合、次の合成
機構が適用され、前駆物質１ａおよびｎｂを得る例えば Ｒ’＝Ｃ０ＯＨの時、ｌ１ａ Ｒ’　＝Ｃ０ＯＨ，Ｒ９＝Ｈの時■ｂ 式中ＲＩＧは水素、低級アルキル、アリール、ハロ低級
アルキル、置換または未置換ベンジルまたはベンゾイル
である。

他方、例えばＡｒがフルキルチオピリルの場合には最終
生成物は次の経路を経て得ることができる。

ＲＩＯＲＩＧ　　０ ＲＩＧ　　ＯＲ＋ 最後にＡｒがピリジニルの前駆物質ＩＩａおよび［ｂの
製造に対して、アシル化試薬としてシアノピリジンを使
用する独特な合成が用−１，もれる例えば Ｒ’＝Ｃ０ＯＨの時Ｕａ Ｒ’＝Ｃ０ＯＨの時１ｂ Ｒ’　＝Ｈ 式ｌの酸の医薬的に使用し得る塩は当該技術で公知の通
例の操作によって容易に製造される。例えば式Ｉの酸を
アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物のような塩基
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウムまたはアミンのような有機塩基例えばトリエチル
アミン、ジベンジルエチレンジアミン、ピペリジン、ピ
ロリジン、ベンジルアミンなどの適当量で処理する。

構造式（１）を有する酸の医薬的に使用し得るエステル
は通例の方法で製造される。例えば（１）　　式（１）
を有する化合物を硫酸、塩酸および上記表（Ｉ）で例示
した酸のいずれかまたは組合わせの存在下低級アルカノ
ールまたはフェノールで処理する。

（２）　　式（１）を有する化合物を塩化チオニルまた
は五塩化リンのようなハロゲン化剤で処理して酸塩化物
または臭化物のような酸ハライドに転化し、次にアルコ
ールまたはフェノールと反応させる。”　Ｃｏｎｐｅｎ
ｄｉｕｍ　ｏｆＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　
Ｍｅｔｈｏｄａ　　”　Ｉ、Ｔ、　　／ＸＸリシン、ウ
ィリーインターサイエンス、第２７２頁（１９７，１年
）に包含されるような他の公知の方法も使用することが
できる。

同様に式（１）を有する酸の医薬的に使用し得るアミド
は通例の方法によって容易に製造される。例えば式（１
）を有する酸の／Ｘライドなエチルアミン、ベンジルア
ミンまたはグルコサミンのようなアンモニアまたは置換
アミンで処理して対応するアミドを生成することができ
る。ＤＤＣまたはトシルクロライドのような触媒の存在
下酸をアミンで処理することを包含する他の方法もまた
用いることができる。

次の実施例は本発明の範囲を具体的に説明するために提
供するものであり、限定するためのものではない。

実施例１ ベトキシメチル〕ベントー２−エン ジエチル３−〔ジエチルフオスフオリルオキシ〕ベント
−２−エンジオエート（ ５０，２５ｆ　、　０．１５モル）を無水エタノール（
２７５ｍ／）と共にｌ′ｔフラスコに装填する。

サルコシンエチルエステルハイドロクロライド（３４，
４ｆ　、　０．２２５モル）を添加し、不均質混合物を
５分間攪拌する。次にトリエチルアミン（２７，６ｄ　
、　０．２０モル）を１０分にわたって添加する。添加
を開始してまもなく固形分が生成始める。混合物を室温
で１６唾間攪拌しておく。次に反応混合物をエーテル（
１５００ｄ）を含有する４を分液漏斗に注ぎ入れる。有
機溶液を水（３Ｘ５００ｆｎｌ）、食塩水（２００ｔｎ
ｔ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。次に溶媒を
除去して黄色油４２．４９を生成する。油を分取用ＨＰ
ＬＣ（溶離剤として３：ｌ／ヘキサン：エチルアセテー
トを有する高圧液体クロマトグラフィ）を用いて精製し
てジエチル３−〔Ｎ−メチルＮ−カルベトキシメチル〕
ベント−２−エンジオニー）　２４．４　ｆ　（５５％
）を生成する。

Ｃ＋　４　Ｈ２ｓ　ＮＯａに対する分析計算値；Ｃ、５
５，８０、Ｈ，７，ｆｉ　９　、　Ｎ、４．６５測定値
：　Ｃ，５６，０３、Ｈ，７，８４、Ｎ、４．５２ジエ
チル３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−カルベトキシメチル〕ベン
トー２−エンジオエート（１０，Ｏｆ、　　３３．２ミ
リモル）をボイリングチップで２５−回収フラスコに装
填し、蒸留器のスチルヘッドを付ける。フラスコを１０
０　ｔｔｒｍ／　Ｈｇ　　に真空排気し、フラスコを１
８０°に加熱した油浴に浸漬する。２，３分後、エタノ
ールが蒸発器内で凝縮し始める。

加熱をさらに１５分間維持する。次いで真空を０．１　
ｖａｎ　／　Ｈｇ　　に減圧する。エタノールが蒸発し
、薄黄色油が蒸発器に蒸留される。蒸留が完了した時系
を冷却する。油状生成物が凝固す、る。生成物を２５ｍ
７！回収フラスコに移しく窒素下）、エタノールで再結
晶して第一生成物として３．５７　Ｆを生成する（　ｍ
、ｐ、ｌ　ＯＯ〜ｌ　０１’）。母液を濃縮しさらに物
質２．６０　Ｆを生成する。総収量６．１７　ｆ　（７
３％）。空気感応性生成物を窒素下冷所で貯蔵する。

−３−エトキシカルボニル−４−ヒ ドロキシ−１−メチルピロール−２ −アセテートの製造 エチル３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１−
メチルピロール−２−アセテート（２５５１１９，１，
０ミリモル）を窒素下でｐ−クロロベンゾイルクロライ
ド（３８５μｔ３・Ｏミリモル）と混合し、無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸２．０−を添加する。反応混合
液を室温で１時間攪拌し、次に塩化メチレン（５０ｆｎ
りで希釈する。固体重炭酸ナトリウムを酸が中和される
まで徐々に添加する。

固形分を戸去し、さらに塩化メチレン５０ゴで洗浄する
。合わせた塩化メチレン浴液を水（２０ｒｎｌ）および
飽和食塩水（＝’　５０　ｍ／　）で洗浄する。次に洗
浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空内で除
去して赤色固体を生成し、エタノールで再結晶してエチ
ル５−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−エトキシカルボ
ニル−４−ヒドロキシ−１−メチルピロール−２−アセ
テート２７５■（７０％）を生成するａ　ｍ、ｐ、１４
５〜１４７℃。

ここで用いたｐ−クロロベンゾイルクロライドを以下の
表Ｖに示されるベンゾイルクロライドまたは種々の置換
ベンゾイルクロライドのいずれかに置き換えた以外は上
記段階Ｃに記載したのと実質的に同じ操作を行ない、以
下の表■に表わされる対応するエチル５−ベンゾイル−
または５−置換ペンゾイルー３−エトキシカルボニル−
４−ヒドロキシ−１−メチルピロール−２−アセテート
を製造する。

表■ （１）　　ベンゾイルクロライド （２）ｐ−メチルチオベンゾイルクロライド（３）　　
Ｏ，ｐ−ジクロロベンゾイルクロライド（４）ｐ−メト
キシベンゾイルクロライド（５）ｏｔｐ−ジフルオロベ
ンゾイルクロライド （６）ｐ−メチルベンゾイルクロライド（７）　ｏ、ｐ
−ジメチルベンゾイルクロライド （８）ｐ−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド （９）ｐ−シアノベンゾイルクロライド表■ （１）　　エチル５−ベンゾイル−３−エトキシカルボ
ニル４−メトキシ−１−メチルピロール−２−アセテー
ト （２）エチル５−（ｐ−メチルチオベンゾイル）−３−
エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−■−メチルビロ
ールー２−アセテート （３）エチル５−（ｏ　、ｐ−ジクロロベンゾイル）−
３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１−メチル
ピロール−２−アセテート （４）エチル５−（ｐ−メトギシベンゾイノリー３−エ
トキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１−メチルピロー
ル−２−アセテート （５）エチル５−　（’　ｓ　ｐ−ジフルオロベンゾイ
ル）−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１−
メチルピロール−２−アセテート （６）エチル５−（ｐ−メチルベンゾイル）−３−エト
キシカルボニル−４−ヒドロキシ−１−メチルピロール
−２−アセテート （７）エチル５−（ｏ　、ｐ−ジメチルベンゾイル）−
３−ｘトキシカルボニルー４−ヒドロキシ−１−メチル
ピロール−２−アセテート （８）　　エチル５−（ｐ−トリフルオロメチルベンゾ
イル）−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１
−メチルピロール−２−アセテート （９）エチル５−（ｐ−シアノベンゾイル）−３−エト
キシカルボニル−４−ｔｚト。

キシ−１−メチルピロール−２−アセテート エチル５−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−エトキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−１−メチルピロール−２−
アセテート（５３７■、１．３７ミリモル）を窒素上乾
燥ジメチル＊　Ｌ　ム７ミド（ＤＭＦ　）５７！中水酸
化ナトリウム（ヘキサンで前洗浄した１、４６ミリモ／
Ｌ、）７（ｌｙの懸濁液に添加する。ガスが放出し終っ
た後、ジメチルサルフェート１５０μｔ（１，５７ミリ
モル）を直ちに全部添加する。

生成黄橙色溶液を水ｌＯ〇−に注入して粗生成物が沈殿
する前にさらに１０分間攪拌する。

混合液を十分に攪拌し、次に濾過する。集めた残渣を水
で洗浄し、真空内で乾燥して粗エチル−５−（ｐ−クロ
ロベンゾイル）−３−エトキシカルボニル−４−メトキ
シ−１−メチルピロール−２−アセテート５０５１ｖを
生成する。

酸の製造 粗エチル５−（、ｐ−クロロベンソイル）−３−エトキ
シカルボニル−４−メトキシ−１−メチルピロール−２
−アセテート（５０５■）をエタノールｌ−に懸濁し、
還流まで加熱する。全固形分を溶解した後、２．５Ｎ水
性水酸化ナトリウム５ゴを滴加し、油を添加の終りに分
離させる。しかし反応混合液は１００°で約５分激しく
攪拌した後、再び不均質になる。次に反応を冷却し、水
５ｒｎｔで希釈し、２．５Ｎ塩酸５．５　ｆｎｔで酸性
にする。生成した沈殿を濾過し、真空内で乾燥して粗５
−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−ヒドロキシ゛　　カ
ルボニル−４−メトキシ−１−メチルピロール−２−酢
酸４７８■を生成する。

５−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−ヒドロキシカルボ
ニル−４−メトキシ−１−メチルピロール−２−酢酸（
４７８＋＋ｙ）を窒素下無水エタノール５−に懸濁し、
還流まで加熱する。濃塩酸（７５ｄ）を次に添加し、反
応混合液を全固形分が溶解するまでも５２０分間加熱す
る。生成溶液をさらに１０分間加熱する。冷却時、生成
物が晶出し、濾過し、真空内で乾燥してエチル５−（ｐ
−クロロベンゾイル）−３−ヒドロキシカルボニル−４
−メトキシ−１−メチルピロール−２−アセテート、ｍ
、ｐ、ｌ　９０　（分解）２６０１ｖを生成する。

カス導入管および排出管が取り付けられたｌ〇−反応フ
ラスコにエチル５−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−ヒ
ドロキシカルボニル−４−メトキシ−１−メチルピロー
ル−２−アセテ−ト２６２■（０，６８４ミリモル）を
装填する。反応フラスコを窒素で１０回パージし、次に
窒素下で１９４°に加熱する。固体を融解し、ガスの放
出を観察する。約１時間加熱した後、ガスの放出を停止
し、反応を室温に冷却する。生成ガラスをクロロホルム
に溶解し、残渣を濾過によって除去する。溶媒を減圧上
蒸発させて除去し、粗生成物をさらに精製することなく
次の段階で用いる。

エチル−５−（ｐ−クロロベンゾイル）−４−メトキシ
−１−メチルピロール−２−アセテート（１４５＋ｖ、
０．４７５ミリモル）を窒素上湯エタノールｌ−に溶解
する。次ニ２．５Ｎ水性水酸化ナトリウム２−を滴加す
る。

溶液を９５°で約５分間加熱する。次に反応溶液を水で
希釈し、生成物を２．５Ｎ塩酸２．５−で沈殿させる。

生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空内で乾燥して
５−（ｐ−クロロベンゾイル）−４−メトキシ−１−メ
チルピロール−２−酢酸、ｍ、ｐ、１４８　（分解）１
３０■を生成する。

次に段階りで用いた出発材料即ち、エチル５−（ｐ−ク
ロロベンゾイル）−３−エトキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−１−メチルピロール−２−酢酸を表■で挙げた
化合物に置き換えた以外は実質的に段階Ｄ−Ｈで記載し
た操作を繰り返し、次の対応する５−置換−４−メトキ
シ−１−メチルピロール−２−酢酸を製造する。

（１）５−ベンゾイル−４−メトキシ−１−メチルピロ
ール−２−酢酸 （２）５−（ｐ−メチルチオベンゾイル）−４−メトキ
シ−■−メチルピロールー２−酢酸 （３）　５−（ｏ、ｐ−ジクロロベンゾイル）−４−メ
トキシ−１−メチルピロール−２−酢酸 （４）５−（ｐ−メトキシベンゾイル）−４−メトキシ
−■−メチルピロールー２−酢酸 （５）　　５−　（ｏ　＋　ｐ−ジフルオロベンゾイル
）−４−メトキシ−１−メチルピロール−２−酢酸 （６）５−（ｐ−メチルベンゾイル）−４−メトキシ−
１−メチルピロール−２−酢酸 （７）５　　（’ｔｐ−ジメチルベンゾイル）−４−メ
トキシ−１−メチルピロール−２−酢酸 （８）５−（ｐ−４リフルオロメチルベンゾイル）−４
−メトキシ−１−メチルピロール−乏−酢酸 （９）５−（Ｐ−シアノベンゾイル）−４−メドキシー
ｌ−メチルピロール−２−酢酸 実施例２ ５−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−ヒドロキシカルボ
ニル−４−メトキシ−１−メチルピロール−２−酢酸（
実施例１１段階Ｅで製造した）をトリフルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡ　）　５−に溶解し、窒素下で還流まで加熱する。

約４５分後、反応が実質的に完了する。冷却し、真空内
で濃縮する。生成した残渣を水ｌｏｗｇで処理し、沈殿
を濾過し、乾燥して５−（ｐ−クロロベンゾイル）−４
−メトキシ−１，〜メチルピロールー２−酢酸、ｍ、ｐ
、１４２゜９２５■（８１，５係）を生成する。

実施例３ ５−（ｐ−クロロベンゾイル）−４−メチル段階Ａ：４
−シアノチオ−２−メトキシカルボニル−１−メチルピ
ロールの製造 カリウムチオシアネート（６，４４，９，６６ミリモル
）をメタノ−□ル１８ゴに懸濁し、窒素下で一７８°　
に冷却する。メタノール１゜−中臭素（３３ミリモル）
１．７５−溶液を滴加する。薄黄色生成懸濁液を一７８
°　でさらに５分間攪拌して、メタノール５−中２−メ
トキシカルボニル−１−メチルピロール４．１７ｇ（３
０ミリモル）、を直ちに全部添加する。

攪拌し、室温に徐々に暖めた後、反応混合液を氷水２５
０ゴに注入し、激しく攪拌して濾過する。固体を水で洗
浄し、塩化メチレンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空内で濃縮して白色固体を得、ヘキサン−エチ
ルアセテートで再結晶して純粋な４−シアノチオ−２−
メトキシカルボニル−１−メチルピロール２．８ｇを生
成する。

段階Ｂ：２−メトキシカルボニル−４−メチ４−シアノ
チオ−２−メトキシカルボニル−１−メチルピロール（
２，８１１，１４，３ミリモル）を窒素下メタノール５
０ｗｔに溶解する。

ヨウ化メチル（１，２５ｄ、　−２０ミリモル）を添加
し、次にナトリウムメトキサイド１．０８ｇ（２０ミリ
モル）を添加する。室温で約３０、分間攪拌した後、反
応混合液をペーストに濃縮し、次にエチルエーテル１０
０−で希釈する。生成した沈澱を涙去し、ろ液を濃縮し
て油を生成し、１００〜１０４℃で０．２５ｍＨ１７で
蒸留して２−メトキシカルボニル−４−メチルチオ−１
−メチルピロール２，２Ｉ（８６壬）を生成する。

段階Ｃ：５−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メトキシ
カルボニル−４−メチル 塩化メチレン２０−および塩化アルミニウム２．６ｇ（
２０ミリモル）を溶解したｐニクロロベンゾイルクロラ
イＦ（２，７５ｍ、２０ミリモル）を室温で十分に混合
する。約５分後、２−メトキシ７カルボニルー４−メチ
ルチオ−１−メチルピロール１．８７ＩＩ（１０ミリモ
ル）を滴加する。反応混合液は直ちに暗赤色溶液に変化
する。反応を１時間攪拌し、塩化メチレン７５−で希釈
し、水で抽出する。

塩化メチレン層を分離し、重炭酸ナトリウム溶液２５−
および飽和食塩水５０−で引続き洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥して油に濃縮する。油をエタノールで結晶
化して５−（ｐ−’７０口ベンゾイル）−２−メトキシ
カルボニル−４−メチルチオ−１−メチルピロール１．
ＯＩを生成する。

段階Ｄ：５−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−ヒドロキ
シカルボニル−４−メチ ５−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メトキシカルボニ
ル−４−メチルチオ−１−メチルビロール（３９■）を
温エタノール１−に溶解し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム
０．５−を添加する。窒素下で３０分室温で放置した後
、２．５Ｎ塩酸０．７−を添加する。生成した沈澱を濾
過し、洗浄し、真空内で乾燥して粗５−（ｐ−クロロベ
ンゾイル）−２−ヒドロキシカルボニル−４−メチルチ
オ−１−メチルピロールを生成する。

段階Ｅ：５−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−ジアゾメ
チルカルボニル−４−メ チルチオ−１−メチルピロールの製 造 ンゾイル）−２−ヒドロキシカルボニル−４−メチルチ
オ−１−メチルピロール溶液に（Ｃｏα）、１００μｔ
を添加し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．５μｔ
を添加する。生成反応混合液を約１時間攪拌し、次に濃
縮して黄色固体を生成する。次に新たに調製したジアゾ
メタンを０°　で塩化メチレン１ｍ中量にわたって室温
まで暖めておく。ジアゾメタンの過剰量を反応混合液に
窒素を泡立てることによって除去し、溶媒を減圧下で蒸
発させて除去し、鮮黄色固体を集める。この粗生成物、
即ち、５−（Ｐ−クロロベンゾイル）−２−ジアゾメチ
ルカルボニル−４−メチルチオ−１−メチルピロールを
さらに精製せずに次の段階で直接用いる。

段階Ｆ：メチル５−（ｐ−クロロベンゾイル）−４−メ
チルチオ−１−メチルピロ ール−２−アセテートの製造 メタノール５−中５−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−
ジアゾメチルカルボニル−４−メチルチオ−１−メチル
ピロールＣ段階Ｅで製造した）溶液を窒素下で還流まで
加熱する。

酸化銀（１５０■）を添加し、生成混合液を激しく攪拌
し、さらに４５分間加熱する。冷却およびＥ過で固形分
を除去した後、Ｆ液を油に濃縮し、順次分取用ＴＬＣで
精鯛して精製メチル５−（ｐ−クロロベンゾイル）−４
−メチルチオ−１−メチルピロール−２−アセテート１
９岬を生成する。

段階Ｇ：５−（ｐ−クロロベンゾイル）−４−メチルチ
オ−１−メチルピロール −２−酢酸の製造 メチル−５−（ｐ−クロロベンゾイル）−４−メチルチ
オ−１，−メチルピロール−２−アセテート（１９■）
を無水エタノール０．５−に溶解する。水性水酸化ナト
リウム（２，５Ｎ溶液１−）を反応が均質となっている
ような速度で滴加する。添加が完了した際、反応を約３
０分間放置し、次に２．５Ｎ水性塩化水素１，５−で沈
澱させる。生成した沈澱を濾過し、真空内で乾燥して５
−（ｐ−クロロベンゾイル）−４−メチルチオ−１−メ
チルピロール−２−酢酸１５１１ｖを生成する。

段階Ｃで用いた５−（ｐ−クロロベンゾイル）クロライ
ドを表■で挙げた置換ベンゾイルクロライドに置き換え
た以外は実質的に笑施例３で記載した操作を繰シ返して
、次の５−（ｐ−クロロベンゾイル）−４−メチルチオ
−１−メチルピロール−２−酢酸の対応する類似体を製
造する。

（１）５−ベンゾイル−４−メチルチオ−１−メチルピ
ロール−２−酢酸 （２）６−（ｐ−メチルチオベンゾイル）−４−メチル
チオ−１−メチルピロール−２−酢酸 （３）５−（ｏ、ｐ−ジクロロベンゾイル）−４−メチ
ルチオ−１−メチルピロール−２−酢酸 （４）５−（ｐ−メトキシベンゾイル）−４−メチルチ
オ−１−メチルピロール−２−酢酸 （’））　　５−（ｏ　ｙ　ｐ−ジフルオロベンゾイル
）−４−メチルチオ−１−メチルピロール−２−酢酸 （ｅ）５−（ｐ−メチルベンゾイル）−４−メチルチオ
−１−メチルピロール−２−酢酸（７）５−（ｏ、ｐ−
ジメチルベンゾイル）−４−メチルチオ−１−メチルピ
ロール−２−酢酸 （３）　５−（ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル）−
４−メチルチオ−１−メチルピロール−２−酢酸 （９）５−（ｐ−シアノベンゾイル）−４−メチルチオ
−１−メチルピロール−２−酢酸実施例４ ５−（ｏ−メチルベンゾイル）−４−メトキ段階Ａ：エ
チル４−メトキシ−３−エトキシカルボニル−１−メチ
ルピロール− ２−アセテートの製造 エチル４−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニル−１−
メチルピロール−２−アセテート（２０ミリモル）をＮ
−メチル−Ｎ−二トロソウレアおよび水酸化カリウムか
ら新しく調製したジアゾメタンを含有するジエチルエー
テル１０μｔに溶解する。反応を室温で約０６５時間放
置した後、エーテルを緩和な温度で減圧下蒸発させて、
残渣即ち、粗エチルー４−メトキシー３−エトキシカル
ボニル−１−メチルピロール−２−アセテートをさらに
精製せずに次の段階で用いる。

段階Ｂ：エチル５−（０−メチルベンゾイル）−４−メ
トキシ−１−メチルピロー ル−２−酢酸の製造 実施例１、段階Ｃ−Ｅで記載した通りの操作を実質的に
繰り返して、粗エチル４−メトキシー３−エトキシカル
ボニル−１−メチルピロール−２−アセテートを５−（
０−メチルベンゾイル）−４−メトキシ−３−エトキシ
カルボニル−１−メチルピロール−２−アセテート約１
６ミリモルに転化し、次に５−（０−メチルベンゾイル
）−４−メトキシ−３−ヒドロキシカルボニル−１−メ
チルピロール−２−酢酸に加水分解し、次に実施例２の
操作に従ってニートＴＦＡで脱カルボキシル化して５−
（０−メチルベンゾイル）−４−！トキシー１−メチル
ピロールー２−酢酸の全体の５０係収量を生成する。

実施例５ １．４−ジメチル−５−（１−メチル−５−クロロビロ
ール−２−オイル）ピロール−２段階Ａ：１−メチルー
２−クロロビロールの製造 １−メチルピロール８ｇ（’０．１モル）を乾燥エーテ
ル１００−に溶解し、エーテル５０ｍ／中スルフリルク
ロライド１５．９（０，１１モル）を窒素雰囲気下で徐
々に添加した時０℃で攪拌する。塩化水素・ガスを放出
し１．直ちに黄色に変わる。混合液を０℃で１０分間攪
拌し、１０優炭酸カリウム溶液１４０−を添加し、３０
分間激しく攪拌する。層を分離する。

エーテル層を乾燥し、薄黄色液体に濃縮する。

減圧下（３０１１１１，８７〜９０℃）分留して無色の
液体として１−メチル−２−クロロピロール７、５９　
（６５憾）を生成する。

段階Ｂ：エチル１，４−ジメチル−５−（１−メチル−
５−クロロビロール−２ −オイル）ピロール−２−アセテー トの製造 １−メチル−２−クロロビロール（５，８３，９，０，
０５モル）およびエチル１，４−ジメチル−５−クロロ
カルボニルピロール−２−アセテート（１１，５ｐＸ０
．０５モル）を塩化メチレン２５−に溶解し、窒素雰囲
気下０°Ｃで攪拌する。塩化メチレン１０ｍ／中ｓｎα
４１３ｐ（０，０５モル）を激しく攪拌した溶液に除徐
に添加する。生成した橙褐色混合液を０℃で３０分間、
次に室温で３時間攪拌する。この時間の終りに６ＮＨα
２０１Ｒｔを添加し、３０分間攪拌する。混合液を塩化
メチレン１０〇一部で３回抽出し、粗生成物をカラムク
ロマトグラフィで精製し、エーテル／石油エーテルで再
結晶してエチル１．４−ジメチル−５−（１−メチル−
５′−クロロビロール−２−オイル）ピロール−２−ア
セテート９．５．９（６３壬収率）を生成する。

段階Ｃ：１，４−ジメチル−５−（１−メチル−５′−
クロロピロール−２−オイ ル−５′−クロロビロール−２−オイル）ピロール−２
−アセテート（０，２３モル）７ｇを室温で１０　％　
ＮａＯＨ溶液２５ゴで加水分解する。酸性にし、塩化メ
チレンで抽出した後、粗生成物を溶媒除去の際結晶化し
て結晶性１゜４−ジメチル−５−（１−メチル−５′−
クロロビロール−２−オイル）ピロール−２−酢酸、ｍ
、ｐ、　１４８〜１４９℃　６．１．９（９０％）を生
成する。

段階Ｂで用いたエチル１，４−ジメチル−５−クロロカ
ルボニルピロール−２−アセテートを次の類似体に置き
換えた以外は実質的に実施例５、段階Ｂ−Ｃで記載した
操作を繰り返し、 （１）　　エチル５−クロロカルボニル−４−メトート （２）エチル５−クロロカルボニル−４−メチルチオ−
１−メチル−１−ピロール−２−アセテート （３）　　エチル５−クロロカルボニル−４−メチルス
ルフィニル−１−メチルビロール−２−アセテート （４）　　メチル４−クロロカルボニル−４−ベンジル
オキシ−１−メチルビロール−２−アセテート （５）、ｎ−フロビル５−クロロカルボニル−４−ベン
ジルオキシ−１−メチルビロール−２−アセテート （６）ｔ−ブチル５−クロロカルボニル−４−エトキシ
−１−アリルピロール−２−アセテート （７）ｔ−ブチル５−クロロカルボニル−４−クロロ−
１−メチルビロール−２−アセテート （８）　　エチル５−クロロカルボニル−４−トリフル
オロメチル−１−メチルビロール−２−アセテート （９）ｎ−プロピル５−クロロカルボニル−１，４−ジ
メチルピロール−２−（α−メチル）アセテート ００　　イソプロピル５−クロロカルボニル−１−メチ
ルビロール−２−（α−メチル）アセテート ピロール−２−酢酸の次の対応する誘導体を製造する。

（１）４−メトキシ−１−メチル−５−（１−メチル−
５−クロロプロピル−２−オイル）ピロール−２−酢酸 （２）■−メチルー５−（１−メチル−５−クロロビロ
ール−２−オイル）−４−メチルチオピロール−２−酢
酸 （３）１−メチル−５−（１−メチル−５−クロロビロ
ール−２−オイル）−４−メチルスルフィニルピロール
−２−酢酸 （４）４−７リルオキシーｌ−５−（１−メチル−５−
クロロプロピル−２−オイル）ピロール−２−酢酸 （５）４−ベンジルオキシ−１−メチル−５−（１−メ
チル−５−クロロビロール−２−オイル）ピロール−２
−酢酸 （６）１−アリル−４−エトキシ−５−（１−メチル−
５−クロロビロール−２−オイル）ピロール−２−酢酸 （７）４−クロロ−１−メチル−５−（１−メチル−５
−クロロビロール−２−オイル）ピロール−２−酢酸 （８）１−メチル−５−（１−メチル−５，−クロロビ
ロール−２−オイル）−４−トリフルオロメチルピロー
ル−２−酢酸 （９）１．．４−ジメチル−５−（１−メチル−５−ク
ロロビロール−２−オイル）ピロール−２−（α−メチ
ル）酢酸 θ１１−メチル−５−（１−メチル−５−クロロビロー
ル−２−オイル）ピロール−２−（α−メチル）酢酸 実施例６ １．４−ジメチル−５−ニコチノイルピロール−２−酢
酸 段階Ａ：エチル１，４−ジメチル−３−エトキシカルボ
ニル−５−ニコチノイル ピロール−２−アセテートの製造 ３−シアノピリジン（１，１２９，０，０１１モル）お
よびエチル１，４−ジメチル−３−エトキシカルボニル
ピロール−２−アセテート２．４５．９（０，０１モル
）を乾燥クロロホルム２５−に溶解し、−１０°　で１
０分間攪拌する。乾燥塩化水素ガス（Ｈα）を激しく攪
拌しながら溶液中に泡立てる。まず白色沈澱を生成する
が次第にピンクに次にオレンジ色の溶液に再溶解する。

２時間のＨｃｔ気泡時間の終りの方で反応は２層に分離
する。上層を分離し、水１０Ｉｆｉ１！に添加して次に
水性アンモニアでｐＨ４，０に調節する。生成溶液を７
０℃に１．５時間加熱し、塩化メチレン３Ｘ１００ｄで
抽出する。プールした塩化メチレン層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空内で濃縮してエチル１，４−ジメチ
ル−３−エトキシカルボニル−５−ニコチノイルピロー
ル−２−アセテート２．１０ｇ（６０％）を生成する。

段階Ｂ：１，４−ジメチルー３−ヒドロキシカルボニル
−５−ニコチノイルピロ ール−２−酢酸の製造 エチル−１，４−ジメチル−３−エトキシカルボニル−
５−ニコチノイルピロール−２−アセテート（６ミリモ
ル）２ｇを２０係水酸化ナトリウム水溶液１０−ととも
に２時間還流まで加熱する。反応混合液を室温に冷却し
、６ＮＨαでＩ）ＩＩ　１に酸性にする。生成白色沈澱
を濾過し、冷水で洗浄し、室温で乾燥して粗１，４−ジ
メチルー３−ヒドロキシカルボニル−５−ニコチノイル
ピロール−２−酢酸を生成し、さらに精製せずに次の段
階で用いる。

段階Ｃ：１．４−ジメチル−５−ニコチノイルピロール
−２−酢酸の製造 ■、４−ジメチルー３−ヒドロキシカルボニル−５−ニ
コチノイルピロール−２−６酸（１，５ｇ）をＴＦＡＩ
Ｏ−に溶解し、１．５時間還流まで加熱する。ＴＦＡを
除去した際、生成するピンクの固体を真空トで乾燥し、
１゜４−ジメチル−３−ヒドロキシカルボニル−５−ニ
コチノイルピロール−２−酢酸、ｍ、ｐ。

１８６〜１８８℃１．２ｇ（９１％）を生成する。

Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２０Ｂに対する分析計算値：Ｃ，６５，
１、Ｈ，５，４２、Ｎ、　　１０．７８ 測定値：Ｃ，６４，４、Ｈ，５，４７、Ｎ１１０．４４ 実施例７ １．４−ジメチル−５−（１−メチルピロ一段階Ａ：エ
チル１，４−ジメチル−３−エトキシカルボニル−５−
（１−メチル ピロール−２−オイル）ピロール− ２−アセテートの製造 １−メチルピロール３．９（０，０３７モル）および１
，４−ジメチル−５−クロロカルボニル−３−エトキシ
カルボニルピロール−２−アセテート９Ｉを塩化メ゛チ
レン５０ｄＫ溶解し、０℃で３０分間攪拌し、次に室温
で３時間さらに攪拌する。この時間の終りに６ＮＨα２
０ｆＩｌｌを添加し、反応を３０分間攪拌する。反応混
合液を塩化メチレン１００７！部で３回抽出する。溶媒
を除去した後、粗生成物を高圧液体クロマトグラフィ（
ＨＰＬＣ）で精製する。２：１比のα：β異性体を得る
。所望のα−異性体即ち、エチル１，４−ジメチル−３
−エトキシカルボニル−５−（１−メチルピロール−２
−オイル）ピロール−２−ナセテートの収量は７．２ｇ
（５７係）である。

段１１Ｂ：エチル１，４−ジメチル−３−ヒドロキシカ
ルボニル−５−（１−メチ ルピロール−２−オイル）ピロール −２−アセテートの製造 エチル−１，４−ジメチル−３−エトキシカルボニル−
５−（ｌ−メチルピロール−２−オイル）ピロール−２
−アセテート（７９）をエタノール２０−１溶解し、５
０嗟水酸化ナトリウム水溶液（５０ｄ）を添加し、生成
溶液を約１時間還流下で加熱する。室温に冷却し、酸性
にして白色沈澱を生成し、次に濾過して乾燥し、１．４
−ジメチル−３−ヒドロキシカルボニル−５−（１−メ
チルピロール−２−オイル）ピロール−２−酢酸（二酸
）５．２ｇを生成する。二酸をパイオーラド１５０ＷＸ
８Ｈ＋樹脂１．Ｏｇを含有するエタノール２００−で２
時間還流下で処理して部分エステル化する。濾過して過
剰のエタノールを除去した後、粗生成物をＨＰ　Ｌ　Ｃ
で精製して白色結晶性エチル１，４−ジメチル−３−ヒ
ドロキシカルボニル−５−（１−メチルピロール−２−
オイル）ピロール−２−アセテート３．８ｇ（５５チ）
を生成する。

段階Ｃ：１．４−ジメチル−５−（１−メチエチル１．
４−ジメチル−３−ヒドロキシカルボニル−５−（１−
メチルピロール−２−オイル）ピロール−２−アセテー
ト（３，０ｇ）を１９０°で窒素下１時間かまたは二酸
化炭素の放出が終るまで熱分解する。この反応混合液を
室温に冷却し、次に１０１水酸化ナトリウム水溶液１０
−で処理する。生成混合液を室温で３時間攪拌し、実施
例５、段階Ｃに記載した操作に従って１，４−ジメチル
−５−（１−メチルピロール−２−オイル）ピロール−
２−酢酸１．７　ｆｉに転化する。

Ｃ１ｓ　ｌ−１ｘ　ｓ　Ｎ２０３に対する分析計算値：
Ｃ，，６４，５７、Ｈ，６，１９、Ｎ、　　１０．７０ 測定値：Ｃｓ６４−３６、Ｈ，６，３３、Ｎ、１０．４
５ 実施例８ １．４−ジメチル−５−（１−メチル−５−トリフルオ
ロメチルピロール−２−オイル）段階Ａ：エチル１，４
−ジメチル−３−エトキシカルボニル−５−（１−メチ
ル −５−トリフルオロメチルピロール −オイル）ピロール−２−７セテー アセトニトリル１５０１１に７！中エチル１，４−ジメ
チル−３−エトキシカルボニル−５−（１−メチルピロ
ール−２−オイル）ピロール−２−アセテート（０，０
２モル）　７．２０．９溶液をトリフルオロメチルヨー
ダイト３０．９を添加する時−７８℃に冷却する。混合
液を水銀１０ｇを含有する石英容器に移し、室温でパノ
とア媒質在４５０ランプ単位で光分解する。生成した褐
色溶液を濾過し、蒸発乾固する。カラムクロマトグラフ
ィ（シリカ、４：１ヘキサン：エチルアセテート）仄に
再結晶して結晶性エチル１，４−ジメチル−３−エトキ
シカルボニル−５−（１−メチル−５−トリフルオロメ
チルピロール−２−オイルピロール−２−アセテート６
．１ｇ（７１係）を生成する。

段階Ｂ：１，４−ジメチルー３−ヒドロキシカルボニル
−５−（１−メチル−５ −トリフルオロメチルピロール−２ −オイル）ピロール−２−酢酸の製 造 １：１エタノール：水中２０チＮａＯＨの溶液５０ｄ中
エチル１，４−ジメチル−３−エトキシカルボニル−５
−（１−メチル−５−トリフルオロメチルピロール−２
−アセテート４．３０’ｇ（０，０１モル）懸濁液をス
チーム浴上で３時間加熱する。生成した溶液ヲ６ＮＨα
で酸性にし、白色固体が生じ沈澱する。

沈ｄ１ｒ：濾過し、空気乾燥して１，４−ジメチル−３
−ヒドロキシカルボニル−５−（１−メチル−５−トリ
フルオロメチルピロール−２−オイル）ピロール−２−
酢酸２．７０ｇ（７３壬）を面取する。

）　　　　　　　　　？　＠ｆ　Ｃ：　　１　　−　　
　Ａ　　　−：ｚ　ｙ　　：ｔ−、ｕ　　　　　　ｅ　
　　　　　ｔ　　　＜　　　　　　−ｔ　　−ｅルー５
−トリフルオロメチルピロー ル）ピロール−２−酢酸の製造 １．４−ジメチル−３−ヒドロキシカルボニル−５−（
１−メチル−５−トリフルオロメチルピロール−２−オ
イル）ピロール−２−酢酸１．８７．！ｉ’（５ミリモ
ル）の混合液ヲトリフルオロ酢酸１０−とともに８０℃
で３０分間加熱する。ＴＦＡを真空内で除去する。

残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化する。

乾燥した後、１，４−ジメチル−５−（１−メチル−５
−トリフルオロメチルピロール−２−オイル）ピロール
−２−酢酸１．１ｇを得る。

実施例９ １．４−ジメチル−５−（１，５−ジメチル１−メチル
ピロール−２−酢酸（１３，９，！ｉ＋、０．１モル）
を窒素下で１６０℃に加熱する。

固体を溶融し一方、二酸化炭素を激しく放出する。二酸
化炭素の放出が停止した後、生成赤色油を減圧乍（６０
℃で３０ｍ＋Ｈｇ）蒸留し、純粋な１，２−ジメチルピ
ロール８．５ｇ（８７係）を生成す−る。

段階Ｂ：ｔ−ブチルー１，４−ジメチル−５−（１，５
−ジメチルピロール−２ −オイル）ピロール−２−アセテー トの製造 １．２−ジメチル−ピロール１０ミリモル（０，９５，
！ｉ’）およびｔ−ブチル１，４−ジメチル−５−クロ
ロカルボニル−２−ピロールアセテートの等制量を塩化
メチレン１ｏ−に溶解し、窒素雰囲気下Ｏ℃で攪拌した
。塩化メチレン１０ゴ中５ｎ（Ａ　　３．９　（１２ミ
リモル）を滴加し、生成混合液を室温で３時間攪拌し、
６ＮＨαに０℃で激しく攪拌しながら注入した。生成懸
濁液を塩化メチレン２０７！部で３回抽出した。粗抽出
液をカラムクロマトグラフィ処理し、エーテル／ヘキサ
ンで結晶化してｔ−ブチル１，４−ジメチル−５−（１
゜５−ジメチルピロール−２−オイル）ピロール−２−
アセテート１．６．９（５０優）を生成する。

段階Ｃ：１，４−ジメチル−５−（１，５−ジメチルピ
ロール−２−オイル）ピ ロール−２−酢酸の製造 実施例５、段階Ｃで記載した操作を実質的に繰り返すか
または簡単に室温でトリフルオロ酢酸で処理して１，４
−ジメチル−５−（１，５−ジメチルピロール−２−オ
イル）ピロール−２−酢酸９０壬収率を得た。

実施例１０ アセタシドエチル１，４−ジメチル−５−（１−メチル
−５−メチル−５−メチルチオピロール−２−オイル）
ピロール−２−アセテート 段階Ａ：１−メチルー５−シアノチオピロールの製造 窒素雰囲気下、乾燥メタノール６〇−中ＫＳＣＮ（０，
１２５モル）２５．０８ｇ混合液にＢｒ２　（メタノー
ル４０ｆｆｉ／！中）２０ｇを滴加する。黄色生成溶液
を５〜１０分間攪拌し、１−メチルピロール１０．１　
ｇ（０，１２５モル）を１部分で添加した。混合液を包
囲温度に暖めておき、１時間攪拌した。混合液を氷水６
００−に注入し、ＣＨ２α２３００−で２回抽出する。

ＣＨ２０２抽出液を乾燥し、１−メチル−５−シアノチ
オピロール１６．１ｇ（９０係収率）に濃縮した。

段階Ｂ：１−メチルー５−メチルチオピロールの製造 １−メチル−２−チオシアノピロール１６６１ｇおよび
ヨウ化メチル３３ｇの混合液を０℃で攪拌した。ナトリ
ウムメトキサイド１１．９を１部分で添加した。混合液
を０℃で１時間、次に包囲温度で３時間攪拌した。混合
液を濃縮し、エーテルで抽出する。蒸発後、１−メチル
−５−メチルチオピロール１４．１１を得た。

ルー２−酸クロライドの製造 乾燥エーテル２０〇−中１−メチルー２−メチルチオピ
ロールＯ，１モルの溶液を０℃で攪拌した。エーテル２
０ｍ７に溶解したホスゲン１１．Ｆ（０，１１モル）を
この溶液に添加した。温度１ｏ〜５″Ｃで３時間、次に
窒素雰囲気下室温で１４時間維持した。窒素を溶液に泡
立て残渣のホスゲンを除去する。エーテルを除去し、残
渣の固体をヘキサンで再結晶して結晶性１−メチル−５
−メチルチオピロール−２−酸クロライド１７．　Ｏｆ
７　（９０優収率）を生成する。

段階Ｄ＝エチルー１，４−ジメチル−５−（１−メチル
−５−メチルチオピロ ール−２−オイル）−３−エトキシ カルボニルピロール−２−アセテー トの製造 機械的攪拌器および窒素導入口を備えた５００−三ツロ
丸底フラスコで１−メチル−５−メチルチオビロール酸
クロライド１７．０、！？（０，０９モル）およびエチ
ル−１，４−ジメチル−３−エトキシカルボニルピロー
ル−２−アセテート２２．７１７の塩化メチレン溶液２
５０−を０℃で攪拌した。２当量のＳｎα４を激しく攪
拌しながら徐々に添加した。溶液は鮮橙色次に暗橙色に
変った。０　”Ｏで２時間室温でさらに１時間攪拌した
。６　Ｎ　Ｈα２００−を添加し、混合液を１時間室温
で攪拌した。

混合液をＣＨ２α２２０〇一部で３回抽出した。

合わせたＣＨ２α２抽出液をシリカゲル１００Ｉで沖過
した。塩化メチレンを除去し、薄黄色残渣ラニーチルお
よびヘキサンで結晶化してエチル−１，４−ジメチル−
５−（１−メチル−５−メチルチオピロール−２−オイ
ル）−３−エトキシカルボニルピロール−２−アセテー
ト９５係収量を生成した。

段階Ｂ：　１．４−ジメチル−５−（１−メチル−５−
メチルチオピロール−２− オイル）ピロール−２−酢酸の製造 実施的に実施例７、段階ＢＸＣおよびＤで記載した操作
を繰り返し、エチル−１，４−ジメチル−５−（１−メ
チル−５−メチルチオピロール−２−オイル）−３−エ
トキシカルボニルピロール−２−アセテート１０ｇ’ｉ
１．４−ジメチル−５−（１−メチル−５−メチルチオ
ピロール−２−オイル）ピロール−２−酢酸６．３　、
！１７　Ｋ　３段階で転化した。

段階Ｆ：アセタミドエチル−１，４−ジメチル−５−（
１−メチル−５−メチル チオピロール−２−オイル）ピロー ル−２−アセテートの製造 乾燥ＣＨμ２７５−中１．４−ジメチル−５−（１−メ
チル−５−メチル−５−メチルチオピロール−２−オイ
ル）ピロール−２−酢酸１．１．ｐ、Ｎ−アセチルアミ
ノエタノール０．５２．！ｉ’、ＤＣＣｌ、０５．！７
およびＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．２１　ｇの
混合液を包囲温度で１６時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ２α
２１〇一部で２回抽出する。粗生成物を酢酸エチルで結
晶化し、アセタミドエチル−１，４−ジメチル−５−（
１−メチル−５−メチルチオピロール−２−オイル）ピ
ロール−２−アセテート０．９６ｇ（７０％収率）を生
成する。

本発明の新規な化合物は抗炎症薬剤に感応する症状のよ
うな関節炎疾病の治療に有用な抗炎症剤、解熱剤および
鎮痛剤である。一般にそれらは炎症および疼痛の１種ま
たはそれ以上の症状が例えばリウマチ様関節炎、骨関節
炎、痛風、感染性関節炎およびリウマチ熱に現われる場
合にかなシ種々の症状に対して指示される。さらにその
上同様の用量レベルで当該技術で公知のゾメピラツクタ
イプの化合物（米国特許第３，９５２，０１２号）と同
様に有効であシ、シかも望ましくない胃の副作用の出現
が低いことが見出される。

抗炎症作用を測定するラットの足の浮腫検定はラットの
足の組織に炎症（熱素の）薬剤を注入することによって
誘発された浮腫を阻害する式１の化合物の能力に基づく
ものである。

６匹の雄のラットのグループ（スプラグダウレイ株、各
１５０±３０．！ｉ’）にテストされる化合物を経口投
与し、１時間後メトセル（０，５係）中カラゲニンの１
憾懸濁液０．１−をラットの右後足の足底面に注射する
。直ちにそして再び３時間後、足の容量を測定し記録す
る。浸漬と最終容量の差が生じた浮腫の測定値である。

比較のために試験される化合物の作用を公知の抗炎症剤
、例えばゾメピラツクによって生じるものに対して測定
する。測定された活性もまたメトセル溶液だけを受ける
６コントロール”ラットによって生じた腫脹があれば訂
正する。これらの試験結果は次の通りである。

ＯＲ” 林　この化合物の７セダミド工チル類似体、即ち、アセ
タミド−エチル−１，４−ジメチル−５−（１−メチル
−５−メチルチオビロール−２−オイル）ピロール−２
−アセテートもまた活性である。

１０　　　　　　　　　　　　　　１３３０　　　　　
　　　２１ （１１８） 本発明の式Ｉおよび組成物の活性化合物はＧａ５ｔｒｉ
ｃ　Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ　Ｌｅｓｉｏｎ　Ｆｏｒｍａ
ｔｉｏｎＡｓｓａｙ　（ＧＨＬＦ）でゾメピラツクおよ
び関連鎮痛剤／抗炎症剤より優れていることが見出され
る。言い換えれば本発明の新規な化合物は胃の刺激に関
して毒性が弱い。ＧＨＬＦは次の操作に従って行なわれ
る。

ラット（スプラグ−ダウレイ、雄、１２０〜１８０ｇ）
を断食し、０．５％メチルセルロースで懸濁した薬剤を
経口服用させた。薬剤濃度を各動物が１．０ｍ！／１０
０．！ｉ＋体重を受けるように調節した。４時間後動物
を二酸化炭素を窒息させて殺し、胃を除去し、切開きそ
して裏返した。粘膜の内膜を洗浄し、３×倍率で試験し
た。病巣をその多くが胃の壁にを孔する胃の粘膜の穿孔
とみ−なす。

結果は胃に対する病巣の平均数および少なくとも１個の
病巣を示すグループの動物数の三方法で表わされる。

炎症、熱または疼痛の治療に対して本発明の化合物は通
例の無毒性の医薬的に使用し得る担体、補助薬および賦
形剤を含有する用量単位処方で経口的に、局所的に、非
経口的に、吸入スプレーによってまたは直腸的に投与す
ることができる。こ＼で用いられる非経口なる用語は皮
下注射、静脈、筋肉、胸骨注射または注入技術を包含す
る。マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコなどのような温
血動物の治療に加えて本発明の化合物はヒトの治療に有
効である。

活性成分を含有する医薬組成物は経口用途例えば錠剤、
トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分
散床または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤または
シロップ剤またはエリキシル剤に適当な形態にあること
ができる。経口用途に企図される組成物は医薬組成物の
製造に対して当該技術に公知のあらゆる方法に従って製
造することができ、かかる組成物は甘味剤、香味剤、着
色剤および保存剤からなる群から選択された１種または
それ以上の薬剤を医薬的に優雅なそして味のよい製剤を
提供するために含有することができる。錠剤は錠剤の製
造に適当な無毒性の医薬的に使用し得る賦形剤と混和し
て活性成分を含有する。これらの賦形剤は例えば炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシ
ウムまたはリン酸ナトリウム、顆粒剤および崩壊剤、具
体例としてトウモロコシスターチまたはアルギン酸、結
合剤具体例としてスターチ、ゼラチンまたはアラビアゴ
ムおよび潤滑剤具体例としてステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は未被覆かま
たは胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって
長時間にわたって活性を維持するために公知の技術によ
って被覆することができる。例えばグリセリルモノステ
アレートまたはグリセリルジステアレートのような時間
遅延材料を使用することができる。

経口用途に対する処方もまた活性成分を不活性固体希釈
剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムと混合す
る硬ゼラチンカプセル剤としてまた活性成分を水または
油媒質、例えばピーナツ油、流動パラフィンまたはオリ
ーブ油と混合する軟ゼラチンカプセルとして存在させる
ことができる。

水性懸濁液剤は水性懸濁液剤の製造に適当な賦形剤と混
和した活性成分を含有する。かかる賦形剤は沈澱防止剤
例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガン
トゴムおよびアラビアゴムであシ、分散および湿潤剤は
天然のリン脂質、例えばレシチンまたはアルキレンオキ
サイドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチ
レンステアレート、またはエチレンオキサイドと長鎖脂
肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチ
レンオキシセタノールまたはポリオキシエチレンソルビ
トールモノオレエートのようなエチレンオキサイドと脂
肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルと
の縮合生成物または脂肪酸およびヘキシトール無水物か
ら誘導された部分エステルとエチレンオキサイドとの縮
合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエートであることができる。該水性懸濁液剤もまた１
種捷たはそれ以上の防腐剤、例えばエチルまたけｎ−プ
ロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾンゾエ−ｈ、を種または
それ以上の着色剤、１種〜またはそれ以上の香味剤およ
びスクロースまたはサッカリンのような１種またはそれ
以上の甘味剤を含有することができる。

油性懸濁液剤は植物油、例えば落花生油、オリーブ油、
ゴマ油またはヤシ油中または流動パラフィンのような鉱
油中に活性成分′ｆ：懸濁させることによって処方する
こ−とができる。

油性懸濁液剤は濃厚化剤、例えばミツロウ、固形パラフ
ィンまたはセチルアルコールを含有することができる。

上記で示したよう々甘味剤および香味剤を味のよい経口
製剤とするために添加することができる。これらの組成
物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保
存することができる。

水の添加による水性懸濁液の調製に適当な分散末および
顆粒剤は分散または湿潤剤、沈澱防止剤および１種また
はそれ以上の防腐剤と混和した活性成分を備えている。

適当な分散または湿潤剤および沈澱防止剤はすでに上記
で言及したものによって具体化される。さらに賦形剤、
例えば甘味、香味および着色剤もまた存在させることが
できる。

本発明の医薬組成物もまた水中油型エマルジョンの形態
にあることができる。油相は植物油、例えばオリーブ油
または落花生油または鉱油例えば流動パラフィンまたは
これらの混合物であることができる。適当な乳化剤は天
然のゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガントゴム、
天然のリン脂質例えば大豆、レシチンおよび脂肪酸とへ
キシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エ
ステル例えばソルビタンモノオレエート、および該部分
エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物例えばポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエートであること
ができる。乳剤はまた甘味および香味剤を含有するとと
ができる。

シロップおよびエリキシル剤は甘味剤例えばグリセロー
ル、ソルビトールまたはスクロースと処方することがで
きる。かかる処方もまた保護剤、防腐剤および香味およ
び着色剤を含有することができる。医薬組成物は滅菌の
注射用水性または油性懸濁液の形態にあることができる
。この懸濁液は上記で言及した適当な分散または湿潤剤
および沈澱防止剤を用いる公知の技術に従って処方する
ことができる。滅菌注射用製剤もまた無毒性の非経口的
に使用し得る希釈剤または溶媒中滅菌注射用溶液または
懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としで
あることができる。

使用することができる使用し得る賦形剤および溶媒は水
、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さ
らに滅菌不揮発油を溶媒または懸濁媒質として通例使用
する。この目的に対して合成モノまたはジゲリセライド
を包含するめらめる緩和な不揮発油を使用することがで
きる、さらにオレイン酸のような脂肪酸が注射用剤の調
製に用いられる。

本発明の化合物ｌｄまた薬剤の直腸投与に対して生薬の
形態で投与することができる。これらの組成物は通常の
温度、で固体であるが直腸温度で液体でアシ、それ放血
腸内で薬剤を放出するために融解する適当な無刺激賦形
剤と薬剤を混合することによって調製することができる
。かかる材料はココアバク−およびポリエチレングリコ
ールである。

局所用に対して抗炎症剤を含有するクリーム、軟膏、ゼ
リー、溶液または懸濁液を使用する。

１日当９体重１　ｋｇにつき約０．２〜１４０■の用量
レベルが上記で示した症状の治療に有用である（１日当
り患者１人につき１０Ｗｉ〜７ｇ）。例釆ば１日当り体
重１′ｋｇにつき化合物量０．５〜５０１ｆ９（１日当
り患者１人につき２５ｑ〜３．５ｇ）を投与すること罠
よって炎症を有効に治療し、抗発熱および鎮痛作用が現
われる。有利には日用量で体重１に９につき約２〜２０
ｗ９が非常に有効な結果を生じる（１日当り患者１人に
つき５０町〜１ｇ）。

単一用量形態を生成するために担体材料と組合わせるこ
とができる活性成分量は治療される゛宿主および投与の
特定方法に依存して変化する。例えばヒトの経口投与に
企図される処方は全組成物の約５〜９５優を変化するこ
とができる担体材料の適当なそして通例の量と配合され
る活性成分５■〜５ｇを含有することができる。用量単
位形態は一般に活性成分量２５〜５００■を含有する。

しかしながらあらゆる特定の患者に対する特定の服用量
レベルが使用される特定の化合物の活性、年令、体重、
全身の健康、性、食餌、投与時間、投与経路、排出速度
、薬剤の併用および治療を受ける特定疾患の重さを包含
する種々の要因に依存することは理解されるものでるる
。

出願人　　メルク　エンド　カムパニーインコーボレー
テツド 安　　　井　　　幸　　　−檗繻 第１頁の続き ０７１００ ３３３１００　） ０発　明　者　コンラッド・ピー・トーンアメリカ合衆
国０７０６２ニユージ ヤーシイ・プレインフィールド ・ファーンウツド・アヴエニュ ９７２ ０発　明　者　マイケル・エヌ・チャングアメリカ合衆
国０７０９０ニュージ ャーシイ・ウェストフィールド ・オースチン・ストリート７４６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式： （１） を、有する化合物またはその医薬的に使用し得る塩、エ
   ステルまたはアミド。 〔式中 Ａｒは（、）フ左ニルまたは低級アルキル置換フェニル
   、 （ｂ）ハロ低級アルキル置換フェニル、（ｃ）ヒドロキ
   シまたは低級アルコキシ置換フェニル、 （ｄ）八日置換フェニル、 （ｆ）低級アルキルスルフィニル置換フエニ゛ル、 優）低級アルキルスルホニル置換フェ ニル、 （ｈ）ピリジル、 （ｉ）ピリルまたは低級アルキル置換ピリル、 （ｊ）八日置換ピリル、 （ｋ）ヒドロキシまたは低級アルコキシ置換ピリル、 （１）式 を有する置換または未置換ピリル （式中（１）ｎはθ〜３である、 （２）Ｒ１は以下で定義する通 りである、 （３）ｚはイオウ、スルホニル、 スルフィニルまたは窒素 であるおよび （４）　Ｒ＊Ｚはあらゆる有効な環 位置であることができ、 Ｒ＊は以下で定義される Ｒである。） （ハ）低級アルケニル置換ピリル、 （ｎ）フェニル置換ピリル、 （、）ベンジル置換ピリル、 （ｐ）フリルまたは （ｑ）チェニル　である。 Ｒは（、）水素、 （ｂ）低級アルキル、 （ｃ）低級シクロアルキル、 （ｄ）低級（シクロアルキル−アルキル）、（、）低級
   アルケニル、 （ｆ）八日低級アルキルまたは （ｇ）フェニルまたは置換フェニル低級アルキルである
   。 上記（、）〜（ｇ）基は未置換かまたは低級アルキル、
   低級アルコキシ、八日、シア ノ、カルボキシ、スルホアミノ、カル バモイル、スルホニル、スルフィニル、アジド、アミノ
   、置換アミノ、八日低 級アルキル、カルボキシ低級アルキル、カルバモイル低
   級アルキル、Ｎ−置換 力ルバモイル低級アルキルまたはその 組合わせによって置換される。 Ｒ１は水素または低級アルキルでおる。 Ｒ２Ｉ／′ｉ水素、低級アルキルまたは八日であるおよ
   び Ｒ３は（ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）低級アルコキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）低級アルキルアミノ、 （、）ジ（低級アルキル）アミノ、 （ｆ）モルフオリニル、 （ｇ）ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ、 （ｈ）低級アルキルシクロへキシルアミノ、 ０）ゲルコサミノ、 （ｊ）低級（アルカノイルオキジアルコキシ）、 （ｋ）アロイルオキシ低級アルコキシ、（１）低級（ア
   ルコキシカルボニルオキジアルコキシ）、 （ハ）アリールオキシカルボニルオキシ低級アルコキシ
   、 （ｎ）トリ（低級アルキルアミノ）低級アルコキシ、 （、）低級（アルカノイルアミノアルコキシ）、 （ｐ）イミド低級アルコキシ、 （０ヘテロシクリルオキシ、 （ｒ）ヒドロキシ低級アルコキシ、 （、）低級アルコキシアルコキシ、 （１）ジ（低級アルキルアミノ）低級アルコキシ、 （ｕ）　Ｎ−ピペラジニル低級アルコキシ、 （ｖ）　Ｎ−ピペリジニル低級アルコキシ、（ｗ）　Ｎ
   −モルフオリニル低級アルコキシまたは （ｘ）４−メチル−１−ピペラジニル低級アルコキシで
   ある。 Ｘは−（ＣＨ２）０−１０−１−ＣＯＣＨ２−または−
   〇Ｈ２ＣＯ−であるおよび Ｙは酸素、イオウ、スルフィニル、スルホニル、Ｃ）ｔ
   ２またはＨである但し、ＹがＣＨ２−の時、 Ａｒけピリルだけであシ、ＹがＨの時、Ａｒはピリルで
   あり、Ｒは存在しない。〕 ２、　　Ａｒ　カ（ａ）　Ｃｒ−ｓハロアルキル置換フ
   ェニル、（ｂ）メトキシ置換フェニル、 （Ｃ）４−クロロ−または４−フルオロフェニル、 （ｄ）メチルチオフェニル、 （ｅ）メチルスルフィニルフェニルまたは （ｆ）ｔ、４−ジメチルフェニル、 （ｇ）低級アルキルチオ置換ピリルである、 ＲはＣ，〜３アルキルである、 Ｒ１は水素またはメチルである、 Ｒ２は水素、メチルまたはクロロである、Ｒ３はヒドロ
   キシまたはｔ−ブトキシである、 Ｘは−（ＣＨ２）ｏであるおよび Ａｒがピリルの時Ｙは酸素、ＣＨ２−であり、あるいは
   ＡｒがピリルでありＲが存在しない時Ｈである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３、（ａ）４−メトキシ−５−（ｐ−クロロベンゾイル
   ）−１−メチルピロール−２−酢酸、（ｂ）４−アリル
   オキシ−５−（ｐ−クロロベンゾイル）−１−メチルピ
   ロール−２−酢酸、 （ｃ）４−エトキシ−５−（ｐ−クロロベンゾイル）−
   １−メチルピロール−２−酢酸、（ｄ）４−メトキシ−
   ５−（ｐ−メチルチオベンゾイル）−１−メチルピロー
   ル−２−酢酸、 （ｅ）４−メトキシ−５−（ｐ−メチルスルフィニルベ
   ンゾイル）−１−メチルピロール−２−酢酸′、 （ｆ）４−メチルチオ−５−（ｐ−クロロベンゾイル）
   −１−メチルピロール−２−酢酸、 （ｇ）４−メトキシ−５−（ｐ−トリフルオロメチルベ
   ンゾイル）−１−メチルピロール−２−酢酸、 （ｈ）４−メトキシ−５−（５−クロロ−１−メチルピ
   ロール−２−オイル）−１−メチルピロール−２−酢酸
   、 （ｉ）４−メトキシ−５−（１−メチルピロール−２−
   オイル）−１−メチルピロール−２−酢酸、 （ｊ）４−メトキシ−５−（２−チェニル）カルボニル
   −１−メチルピロール−２−酢酸、 （ｋ）４−メトキシ−５−（２−フリル）カルボニル−
   １−メチルピロール−２− 酢酸、 （１）１．４−ジメチル−５−（１−メチル−５−クロ
   ロピロール−２−オイル） ピロール−２−酢酸、 に）１，４−ジメチル−５−ニコチノイルピロール−２
   −酢酸、 （ｎ）１．４−ジメチル−５−（１−メチルピロール−
   ２−オイル）−ピロール− ２−酢酸、 （ｏ）１．４−ジメチル−５−（１−メチル−５−トリ
   フルオロメチルピロール− ２−オイル）ピロール−２−酢酸、 （ｐ）１．４−ジメチル−５−（１，５−ジメチルピロ
   ール−２−オイル）ピロー ル−２−酢酸または （ｑ）アセタミドエチル　１，４−ジメチル−５−（１
   ，５−ジメチルピロール− ２−オイル）ピロール−２−アセテ− である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、構造式（Ｉ［ａ） Ｙ （Ｉｌａ） （式中、Ａｒ、Ｒ，Ｙ、Ｒ１，Ｒ２およびＸは前に定義
   した通りであり　Ｒ４は低級アルキルである。）を有す
   る前駆物質−エステルを水および酸または塩基で処理す
   ることを特徴とする構造式（Ｉ） ｖ （１） 〔式中、 Ａｒは（、）フェニルまたは低級アルキル置換フエニル
   、 （ｂ）ハロ低級アルキル置換フェニル、（ｃ）ヒドロキ
   シまたは低級アルコキシ置換フェニル、 （ｄ）八日置換フェニル、 （、）低級アルキルチオ置換フェニル、（ｆ）低級アル
   キルスルフィニル置換フェニル、 （ｇ）低級アルキルスルホニル置換フェニル、 （ｈ）ピリジル、 （ｉ）ピリルまたは低級アルキル置換ピリル、 （ｊ）八日置換ピリル、 （ｋ）ヒドロキシまたは低級アルコキシ置換ピリル、 １ を有する置換または未置換ピリル （式中（１）ｎは０〜３である、 （２）　Ｒ”は以下で定義する通シで ある、 （３）ｚはイオウ、スルホニル、 スルフィニルまたは窒素で あるおよび （４）　Ｒ＊Ｚはあらゆる有効な環位 置であることができ、Ｒ＊ は以下で定義されるＲであ る。） に）低級アルケニル置換ピリル、 （ｎ）フェニル置換ピリル、 （、）ベンジル置換ピリル、 （ｐ）フリルまたは （ｑ）チェニルである。 Ｒは（、）水素、 （ｂ）低級アルキル、 （ｃ）低級シクロアルキル、 （ｄ）低級（シクロアルキル−アルキル）、（、）低級
   アルケニル、 （ｆ）ハロ低級アルキルまたは （ｇ）フェニルまたは置換フェニル低級−アルキルであ
   る； 上記（−）　−（ｇ）基は未置換であるかまたは低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、
   スルホアミノ、 カルバモイル、スルホニル、スルフィ ニル、アジド、アミノ、置換アミノ、 ハロ低級アルキル、カルボキシ低級ア ルキル、カルバモイル低級アルキル、 Ｎ−置換力ルバモイル低級アルキルま たはその組合わせによって置換される。 Ｒ１は水素または低級アルキルである。 Ｒ２は水素、低級アルキルまたはハロであるおよび Ｒ３は（、）ヒドロキシ、 （ｂ）低級アルコキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）低級アルキルアミノ、 （、）ジ（低級アルキ）Ｌりアミノ、 （ｆ）モルフオリニル１ （ｇ）ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ、 （ｈ）低級アルキルシクロへキシルアミノ、 （ｉ）ゲルコサミノ、 （ｊ）低級（アルカノイルオキジアルコキシ）、 （ｋ）アロイルオキシ低級アルコキシ、（１）低級（ア
   ルコキシカルボニルオキジアルコキシ）、 ←）アリールオキシカルボニルオキシ 低級アルコキシ、 （ｎ）トリ（低級アルキルアミノ）低級アルコキシ、 （、）低級（アルカノイルアミノアルコキシ）、 （ｐ）イまド低級アルコキシ、 （ｑ）へテロシクリルオキシ、 （ｒ）ヒドロキシ低級アルコキシ、 （、）低級アルコキシアルコキシ、 （１）ジ（低級アルキルアミノ）低級アルコキシ、 （ｕ）　Ｎ−ピペラジニル低級アルコキシ、 （ｖ）　Ｎ−ピペリジニル低級アルコキシ、（ロ）Ｎ−
   モルフオリニル低級アルコキシまたは （Ｘ）４−メチル−１−ピペラジニル低級アルコキシで
   ある。 Ｘは−（ＣＨ２）Ｏ−１０−１−ＣＯＣＨ２−または−
   ＣＨ２ＣＯ−であるおよび Ｙｉｊ：酸素、イオウ、スルフィニル、スルホニル、Ｃ
   Ｈ２またけＨである但し、ＹがＣＨ２−の時Ａｒ１ｊピ
   リルのみで６．！ｔ、ｙがＨの時Ａｒはピリルであり、
   Ｒは存在しない。〕を有する化合物の製造方法。 ５、無毒性医薬担体および構造式 を有する化合物またはその医薬的に使用し得る塩、エス
   テルまだはアミドの有効量からなることを特徴とする哺
   乳動物の炎症症状、熱および疼痛を治療するだめの医薬
   組成物。 〔式中、 Ａｒは（、）フェニルまたは低級アルキル置換フェニル
   、 （ｂ）ハロ低級アルキル置換フェニル、（ｃ）ヒドロキ
   シまたは低級アルコキシ置換フェニル、 （ｄ）八日置換フェニル、 （、）低級アルキルチオ置換フェニル、（ｆ）低級アル
   キルスルフィニル置換フェニル、 （ｇ）低級アルキルスルホニル置換フェニル、 （ｈ）ピリジル、 ０）ピリルまたは低級アルキル置換ピリル、 （ｊ）ハロ置換ピリル、 （ｋ）ヒドロキシまたは低級アルコキシ置換ピリル、 １ （式中（１）ｎは０〜３である。 （２）　Ｒ１は以下で定義する通りで ある。 （３）ｚはイオウ、スルホニル、ス ルフィニルまたは窒素である および （４）　Ｒ＊Ｚはあらゆる有効な猿位置にあることがで
   き、Ｒ＊は以 下で定義されるＲである。） を有する置換または未置換ピリル （ハ）低級アルケニル置換ピリル、 （、）フェニル置換ピリル、 （、）ベンジル置換ピリル、 （ｐ）フリルまたは （ｑ）チェニルである。 Ｒは（、）水素、 （ｂ）低級アルキル、 （ｃ）低級シクロアルキル、 （ｄ）低級（シクロアルキルアルキル）、（、）低級ア
   ルケニル、 （ｆ）八日低級アルキルまたは （ｇ）フェニルまたは置換フェニル低級アルキルである
   。 上記の（、）〜（ｇ）基は未置換かまたは低級７　／Ｌ
   −ｔ−ル、低級アルコキシ、八日、シアノ、カルボキシ
   、スルホアミノ、カ ルバモイル、スルホニル、スルフィニ ル、アジド、アミノ、置換アミノ、八 日低級アルキル、カルボキシ低級アル キル、カルバモイル低級アルキル、Ｎ −置換力ルバモイル低級アルキルまた はその組合わせによって置換される。 Ｒ１は水素または低級アルキルである。 Ｒ２は水素、低級アルキルまたはハロであるおよび Ｒ３は（、）ヒドロキシ、 （ｂ）低級アルコキシ、 （ｃ）アミ、ノ、 （ｄ）低級アルキルアミノ、 （、）ジ（低級アルキル）アミノ、 （ｆ）モルフオリニル、 （ｇ）ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ、 （ｈ）低級アルキルシクロへキシルアミノ、 （ｉ）ゲルコサミノ、 （ｊ）低級（アルカノイルオキジアルコキシ）、 （ｋ）アロイルオキシ低級アルコキシ、（１）低級（ア
   ルコキシカルボニルオキジアルコキシ）、 （ハ）アリールオキシカルボニルオキシ低級アルコキシ
   、 （ｎ）トリ（低級アルキルアミノ）低級アルコキシ、 （、）低、Ｉ（アルカノイルアミノアルコキシ）、 （ｐ）イミド低級アルコキシ、 （ｑ）へテロシクリルオキシ、 （ｒ）ヒドロキシ低級アルコキシ、 （８）低級アルコキシアルコキシ、 （１）ジ（低級アルキルアミノ）低級アルコキシ、 （ｕ）　Ｎ−ピペラジニル低級アルコキシ、 （ｖ）　Ｎ−ピペリジニル低級アルコキシ、←）Ｎ−モ
   ルフオリニル低級アルコキ シまたは （ｘ）４−メチル−１−ピペラジニル低級アルコキシで
   ある。 Ｘは−（ＣＨ２）Ｏ−１０−、−ＣＯＣＨ２−または−
   ＣＨ２ＣＯ−であるおよび Ｙは酸素、イオウ、スルフィニル、スルホニル、ＣＨ２
   またはＨである但し、ＹがＣＨ２−の時、Ａｒはピリル
   だけであシ、ＹがＨの時、Ａｒはピリルであシ、Ｒは存
   在しない。〕６、　　Ａｒが（ａ）Ｃ＊−ｓハロアルキ
   ル置換フェニル、（ｂ）メトキシ置換フェニル、 （ｃ）４−クロロまだは４−フルオロフェニル、 （ｄ）メチルチオフェニル、 （、）メチルスルフィニルフェニルまたは （ｆ）１，４−ジメチルフェニル、 ゝ０）低級アルキルチオ置換ピリルである。 ＲがＣｌ−３アルキルである。 Ｒ１が水素またはメチルである。 Ｒ２が水率、メチルまたはクロロである。 Ｒ３がヒドロキシまたはｔ−ブトキシである。 Ｘが−（ＣＨ２）Ｏであるおよび Ａｒがピリルの時Ｙが酸素、ＣＨ２−であシ、またはＡ
   ｒがピリルであ、９Ｒが存在しない時ＹがＨである特許
   請求の範囲第５項記載の医薬組成物。 ７、　（ａ）　４−メトキシ−５−（ｐ−クロロベンゾ
   イル）−１−メチルピロール−２−酢酸、（ｂ）４−ア
   リルオキシ−５−（ｐ−クロロベンゾイル）−１−メチ
   ルピロール−２−酢酸、 （Ｃ）４−エトキシ−５−（ｐ−クロロベンゾイル）−
   １−メチルピロール−２−酢酸、（ｄ）４−メトキシ−
   ５−（ｐ−メチルチオベンゾイル）−１−メチルピロー
   ル−２−酢酸、 （ｅ）４−メトキシ−５−（ｐ−メチルスルフィニルベ
   ンゾイル）−１−メチルピロール−２−酢酸、 （ｆ）４・−メチルチオ−５−（ｐ−クロロベンゾイル
   ）−１−メチルピロール−２−酢酸、 （ｇ）４−メトキシ−５−（Ｐ−トリフルオロメチルベ
   ンゾイル）−１−メチルピロール−２−酢酸、 （ｈ）４−メトキシ−５−（５−クロロ−１−メチルピ
   ロール−２−オイル）−１−メチルピロール−２−酢酸
   、 （ｉ）４−メトキシ−５−（１−メチルピロール−２−
   オイル）−１−メチルピロール−２−酢酸、 （ｊ）４−メトキシ−５−（２−チェニル）カルボニル
   −１−メチルピロール−２−酢酸、 （ｋ）４−メトキシ−５−（２−フリル）カルボニル−
   １−メチルピロール−２−酢酸、（１）　１１’　４−
   ジメチル−５−（１−メチル−５−クロロピロール−２
   −オイル）ピロール−２−酢酸、 に）１，４−ジメチル−５−ニコチノイルピロール−２
   −酢酸、 ロール−２−オイル）ピロール−２−酢酸、 （ｏ）１．４−ジメチル−５−（１−メチル−５〜トリ
   フルオロメチルビロール−２−オイル）ピロール−２−
   酢酸、 （ｐｏ、４−ジメチル−５−（１，５−ジメチルピロー
   ル−２−オイル）ピロール−２−酢酸または （ｑ）アセタミドエチル　１，４−ジメチル−・５−（
   １，ｓ−ジメチルピロール−２−オイル）ピロール−２
   −アセテート の特許請求の範囲第５項記載の医薬組成物。 ８、構造式（１） （１） を有する化合物またはその医薬的に使用し得る塩、エス
   テルまたはアミドの有効量を治療を必要とする哺乳動物
   に投与することを特徴とする炎症症状い熱および疼痛の
   治療方法 〔式中 Ａｒは（、）フェニルまたは低級アルキル置換フェニル
   、 （ｂ）へロ低級アルキル置換フェニル、（ｃ）ヒドロキ
   シまたは低級アルコキシ置換フェニル、 （ｄ）八日置換フェニル、 （ｅ）低級アルキルチオ置換フェニル、（ｆ）低級アル
   キルスルフィニル置換フェニル、 （Ｘ）低級アルキルスルホニル置換フェニル、 （ｈ）ピリジル、 （ｉ）ピリルまだは低級アルキル置換ピリル、 （ｊ）八日置換ピリル、 （ｋ）ヒドロキシまたは低級アルコキシ置換ピリル、 １ （式中（１）ｎはθ〜３である、 （２）　Ｒ１は以下で定義する通シで ある、 （３）ｚはイオウ、スルホニル、ス ルフィニルまたは窒素である および （４）Ｒ＊ｚはあらゆる有効な環位置 にあることができＲ＊は以下 で定義されるＲである。） を有する置換または未置換ピリル （ハ）低級アルケニル置換ピリル、 （ｎ）フェニル置換ピリル、 （、）ベンジル置換ピリル、 （ｐ）フリルまたは （ｑ）チェニルである。 Ｒｔｒｉ　（ａ）水素、 （ｂ）低級アルキル、 （ｃ）低級シクロアルキル、 （ｄ）低級（シクロアルキルフルキル）、（ｅ）低級ア
   ルケニル、 （ｆ）ハロ低級アルキルまたは （ｇ）フェニルまたは置換フェニル低級１ルキルであシ
   、 上記（、）〜（ｇ）基は未置換かまたは低級アルキル、
   低級アルコキシ、八日、シア ノ、カルボキシ、スルホアミノ、カル バモイル、スルホニル、スルフィニル、アジド、アミノ
   、置換アミノ、ハロ低 級アルキル、カルボキシ低級アルキル、カルバモイル低
   級アルキル、Ｎ−置換 力ルバモイル低級アルキルまたはその 組合わせによって置換される。 Ｒ１は水素または低級アルキルである。 Ｒ２は水素、低級アルキルまたはハロであＲ３は（、）
   ヒドロキシ、 （ｂ）低級アルコキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）低級アルキルアミノ、 （、）ジ（低級アルキル）アミノ１ （ｆ）モルフオリニル、 （ｇ）ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ、 （ｈ）低級アルキルシクロへキシルアミノ、 （ｉ）ゲルコサミノ、 （ｊ）低級（アルカノイルオキジアルコキシ）、 （ｋ）７０イルオキシ低級アルコキシ、（１）（［（ア
   ルコキシカルボニルオキジアルコキシ）、 に）アリールオキシカルボニルオキシ 低級アルコキシ （ｎ）トリ（低級アルキルアミノ）低級アルコキシ、 （ｏ）　低級（アルカノイルアミノアルコキシ）、 （ｐ）イミド低級アルコキシ、 （ｑ）へテロシクリルオ士シ、 （ｒ）ヒドロキシ低級アルコキシ、 （Ｓ）低級アルコキシアルコキシ、 （１）ジ（低級アルキルアミノ）低級アルコキシ、 （ｕ）　Ｎ−ピペラジニル低級アルコキシ１ （ｖ）　Ｎ−ピペリジニル低級アルコキシ、←）Ｎ−モ
   ルフオリニル低級アルコキ シまたは （ｘ）４−メチル−１−ピペラジニル低級アルコキシで
   ある。 Ｘは−（ＣＨｚ）ｏ　−ｔ　ｏ−、−ＣＯＣＨ２−また
   は−ＣＨ２ＣＯ−であるおよび Ｙは酸素、イオウ、スルフィニル、スルホニル、ＣＨ２
   またはＨであシ、但し、ＹがＣＨ２−の時Ａｒはピリル
   だけであり、ＹがＨの時ＡｒはピリルでありＲは存在し
   ない。〕９、、Ａｒが（ａ）　Ｃ１−３八ロアルキル置
   換フエニル、（ｂ）メトキシ置換フェニル１ （Ｃ）４−クロロ−またＶｉ４−フルオロフェニル、 （ｄ）メチルチオフェニル、 （ｅ）メチルスルフィニルフェニルまたけ （ｆ）１．４−ジメチルフェニル、 ０）低級アルキルチオ置換ピリルであ る、 ＲがＣＩ−？ルキルである、 Ｒ１が水素またはメチルである、 Ｒ２が水素、メチルまたはクロロであるＲ３がヒドロキ
   シまたはｔ−ブトキシである Ｘが−（ＣＨ２）０であるおよび Ａｒがピリルの時Ｙが酸素、ＣＨ２−またはＡｒがピリ
   ルでありＲが存在しない時Ｈである、特許請求の範囲第
   ８項記載の方法。 ｉｏ、　　化合物が （ａ）４−メトキシ−５−（ｐ−クロロベンゾイル）−
   １−メチルピロール−２−酢酸、（ｂ）４−アリルオキ
   シ−５−（ｐ−クロロベンゾイル）−１−メチルピロー
   ル−２−酢酸、 （ｃ）４−エトキシ−５−（ｐ−クロロベンゾイル）−
   １−メチルピロール−２−酢酸、（ｄ）４−メトキシ−
   ５−（ｐ−メチルチオベンゾイル）−１−メチルピロー
   ル−２−酢酸、 （ｅ）４−メトキシ−５−（ｐ−メチルスルフィニルベ
   ンゾイル）−１−メチルピロール−２−酢酸、 （ｆ）４−メチルチオ−５−（ｐ−クロロベンゾイル）
   −１−メチルピロール−２−酢酸、 ｉｘ）　４−メトキシ−５−（ｐ−トリフルオロメチル
   ベンゾイル）−１−メチルピロー（ｈ）４−メトキシ−
   ５−（５−クロロ−１−メチルピロール−２−オイル］
   −１−メチルピロール−２−酢酸、 （ｉ）４−メトキシ−５−〔１−メチルピロール−２−
   オイル）−１−メチルピロール−２−酢酸、 （ｊ）４−メトキシ−５−（２−チェニル）カルボニル
   −１−メチルピロール−２−酢酸または （ｋ）４−メトキシ−５−（２−フリル）カルボニノ！
   −１−メチルピロール−２−酢”酸、（１）　１　、４
   −ジメチル−５−（１−メチル−５−クロロピロール−
   ２−オイル）ピロール−２−酢酸、 （へ）１，４−ジメチル−５−ニコチノイルピロール−
   ２−酢酸、 （ｎＨ，４−ジメチル−５−（１−メチルピロール−２
   −オイル）ピロール−２−酢酸、 （ｏ）１．４−ジメチル−５−（１−メチル−５−トリ
   フルオロメチルピロール−２−オイル）ピロール−２−
   酢酸、 （ｐ）１．４−ジメチル−５−（１，５−ジメチルピロ
   ール−２−オイル）ピロール−２−酢酸まだは （ｑ）アセタミドエチル　１，４−ジメチル−５−（１
   ，５−ジメチルピロール−２−オイル）ピロール−２−
   アセテートである特許請求の範囲一８項記載の方法。