記載し得る本発明の具体的な化合物は、実施例中に含まれる化合物が挙げられ、特に5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド、および5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(3−(S)−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミドを含む。
各変数の好ましい基は通常各変数について別個に上に例示するが、本発明の好ましい化合物は、式(I)のいくつかまたは各々の変数が各変数についての好ましい基、より好ましい基、最も好ましい基、特にまたはとりわけ例示する基から選ばれる、化合物を含む。従って、本発明は、好ましい基、より好ましい基、最も好ましい基、特におよびとりわけ例示する基の全ての組み合わせを含むと意図する。
特に断らなければ、本明細書中で使用する「アルキル」および該接頭辞「アルカ(alk)」を有する他の基(例えば、アルコキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニルなど)は、直鎖もしくは分枝、またはそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを含む。「アルケニル」、「アルキニル」および他の似た用語は、少なくとも1個の不飽和の炭素−炭素結合を有する炭素鎖を含む。
用語「シクロアルキル」および「炭素環」とは、ヘテロ原子を有しない炭素環を意味し、このものは単環式、二環式、および三環式の飽和炭素環、並びに縮合および架橋系を意味する。該縮合環式は、部分的にまたは完全に不飽和である1個の環(例えば、ベンゼン環)を含み、縮合環式(例えば、ベンゾ縮合炭素環)を形成し得る。シクロアルキルは、スピロ縮合環式として該縮合環式を含む。シクロアルキルおよび炭素環の例としては、C3〜10シクロアルキル基、特にC3〜8シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンなどを含む。
用語「ヘタリール(hetaryl)」は、化学者にとってよく知られる。該用語は、酸素、硫黄、および窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子(ここで、酸素および硫黄は互いに隣接しない)を含有する5−または6−員ヘテロアリール環を含む。該ヘテロアリール環としては例えば、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルを挙げられる。該用語「ヘタリール」は、部分的にまたは完全に不飽和である縮合炭素環式(例えば、ベンゼン環)を有するヘタリール環を含み、ベンゾ縮合ヘタリールを形成する。例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなどを挙げられる。
特に断らなければ、用語「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、および「ヘテロサイクル」は等価であって、このものは1または2個のヘテロ原子(これは、酸素、硫黄および窒素から選ばれる)を含有する4〜10員(例えば、4〜8員)の飽和または部分的に飽和の環を含む。該硫黄および酸素のヘテロ原子は、互いに直結しない。該環内のいずれかの窒素ヘテロ原子は場合により、C1〜4アルキルで置換され得る。ヘテロ環としては例えば、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン(oxocane)、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサアゼチジン、ピロリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン(thiepane)、チオカン(thiocane)、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、N−メチルピペリジン、アゼパン、1,4−ジアザパン、アゾカン(azocane)、[1,3]ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジンなどを含む。ヘテロ環の他の例は、硫黄含有環の酸素化形態を含む。従って、テトラヒドロチオフェン−1−オキシド、テトラヒドロチオフェン−1,1−ジオキシド、チオモルホリン−1−オキシド、チオモルホリン−1,1−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−1−オキシド、テトラヒドロチオピラン−1,1−ジオキシド、チアゾリジン−1−オキシド、およびチアゾリジン−1,1−ジオキシドはまた、ヘテロ環であると考えられる。用語「ヘテロ環状」はまた縮合環式を含み、そしてこのものは部分的にまたは完全に不飽和である炭素環(例えば、ベンゼン環)を含み、ベンゾ縮合へテロサイクルを形成し得る。例えば、3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどを挙げられる。
本明細書中に記載する化合物は、1個以上の不斉中心を含み得て、従ってジアステレオマーおよび光学的な異性体を生じ得る。本発明は、全ての該可能なジアステレオマー、並びにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。上記の式(I)は、特定の位置での決定的な立体化学を付さずに示す。本発明は、式(I)の全ての立体異性体およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。更に、立体異性体の混合物、並びに単離された具体的な立体異性体をも含む。該化合物を製造するのに使用する製造法の間に、または当該分野の当業者にとって知られるラセミ化もしくはエピマー化の方法を用いる際に、該方法の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
式(I)の化合物の互変異性体が存在する場合に、特に具体的に記載したりまたは言及する以外は、本発明は、いずれかの可能な互変異性体およびその医薬的に許容し得る塩を含む。
式(I)の化合物およびその医薬的に許容し得る塩が溶媒和物形態または多形形態で存在する場合には、本発明は、いずれかの可能な溶媒和物形態および多形形態を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、該溶媒が薬理学的に許容し得る限り、特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを使用することができる。
その上、この好ましい実施態様において、本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害することによる(これにより、糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、アテローム硬化症、または組織虚血(例えば、心筋虚血)の予防学的なまたは治療学的な処置を得る)疾患の処置のための医薬組成物を包含し、このものは、医薬的に許容し得る担体、および非毒性の治療学的に有効な量の式(I)の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を含有する。
用語「医薬的に許容し得る塩」とは、医薬的に許容し得る非毒性の塩基または酸から製造する塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、その対応する塩は、医薬的に許容し得る非毒性の塩基(例えば、無機塩基および有機塩基を含む)から容易に製造することができる。該無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二銅(ic)および第一銅(ous))、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩が、特に好ましい。医薬的に許容し得る有機非毒性塩基由来の塩としては例えば、第1級、第2級、および第3級のアミン、並びに環状アミンおよび置換アミン(例えば、天然および合成の置換アミン)の塩を含む。塩を形成し得る他の医薬的に許容し得る有機非毒性塩基としては例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N',N'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン(glucamine)、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
本発明の化合物が塩基である場合には、その対応する塩は、医薬的に許容し得る非毒性の酸(例えば、無機酸および有機酸を含む)から容易に製造することができる。該酸としては例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ(pamoic)酸、パントテン酸(pantothenic)、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
式(I)の化合物は医薬的な用途として意図するので、それらは実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも約60%純度(より適当には少なくとも75%純度、特に少なくとも98%純度(%は、重量基準での重量に基づく)で供することが好ましい。
本発明の医薬組成物は、活性成分として式(I)によって示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、医薬的に許容し得る担体、および場合により他の治療学的な成分またはアジュバントを含む。いずれかのある場合における最も適当な経路は活性成分を投与する、宿主、病気の性質および激しさに依存するが、該組成物は、経口、直腸、局所、および非経口(例えば、皮下、筋肉内、および静脈内を含む)投与に適当なものを含む。経口投与に適当な組成物が好ましい。該医薬組成物は1回投与形態で容易に供し得て、そしてこのものは製薬の分野においてよく知られるいずれかの方法によって製造し得る。
実際、式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、通常の医薬的な配合技術に従って、医薬的な担体との密な混合物中で活性成分として組み合わせることができる。該担体は、投与に所望される製品の形態(例えば、経口または非経口(例えば、静脈内を含む))に応じて、広範囲な形態をとり得る。従って、本発明の医薬組成物は、各々予め決めた量の活性成分を含有する経口投与に適当な別個の単位として(例えば、カプセル剤、サッシェ、または錠剤)供し得る。更に、該組成物は、散剤、顆粒剤、液剤、水性液体中の懸濁剤、非水性液剤、水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョンとして供し得る。上記の通常の投与形態に加えて、式(I)の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩はまた、徐放性方法および/または運搬デバイスによって投与し得る。該組成物は、製薬のいずれかの方法によって製造し得る。通常、該方法は、該活性成分を1個以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。通常、該組成物は、該活性成分を液体担体もしくはよく粉砕した固体担体、またはその両方と一緒に、均一且つ密に混合することによって製造する。次いで、該生成物は、所望する供給物に容易に成型し得る。
従って、本発明の医薬組成物は、式(I)の医薬的に許容し得る担体、および式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含み得る。式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩はまた、1個以上の他の治療学的に活性な化合物と組み合わせた医薬組成物中に含まれ得る。
使用する該医薬的な担体は、例えば固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例としては、ラクトース、テラアルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を含む。液体担体の例としては、液糖、ピーナッツ油、オリーブ油、および水が挙げられる。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素を含む。
経口投与形態のための組成物を製造する際には、いずれかの便利な医薬的な媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤などを使用して、経口液体製剤(例えば、懸濁剤、エリキシル剤、および液剤)を得ることができる。一方で、担体(例えば、デンプン、糖質、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など)を用いて、経口固体製剤(例えば、散剤、カプセル剤、および錠剤)を得ることができる。それらの投与の容易さのために、固体の医薬的な担体を使用することによる、錠剤およびカプセル剤が好ましい経口投与単位である。場合により、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によってコーティングすることができる。
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により1個以上の補助成分またはアジュバントと一緒に圧縮または成型することによって製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で流動性形態(例えば、粉末または顆粒)の活性成分を圧縮し、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と一緒に混合することによって製造し得る。成型錠剤は、適当な機械中で、不活性な液体希釈物で湿らせた粉末化合物の混合物を成型することによって製造することができる。各錠剤は約0.05mg〜約5gの活性成分を含み、そしてサッシェまたはカプセル剤は各々、約0.05mg〜約5gの活性成分を含むことが好ましい。
例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、約0.5mg〜約5gの活性成分を含み得て、適当なおよび便利な量(これは、組成物全体の約5%〜約95%の範囲であり得る)の担体物質と配合する。1回投与形態は通常、活性成分を約1mg〜約2g(典型的には、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、または1000mg)を含む。
非経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の液剤または懸濁剤として製造し得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適当な界面活性剤を含み得る。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物として製造し得る。更に、保存剤を微生物の有害な増殖を防止するために含み得る。
注射可能な使用に適当な本発明の医薬組成物は、減菌の水性の溶液または分散液を含む。その上、該組成物は、該減菌注射可能な溶液または分散液の即座の製造のための減菌粉末の形態であり得る。全ての場合には、該最終的な注射可能な形態は減菌でなければならず、そして容易な注入可能性(syringability)のための有効な液体でなければいけない。該医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならず;従って、このものは微生物(例えば、細菌および真菌)の混入作用に対して保存されるべきことが好ましい。該担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール)、植物油、および適当なそれらの混合物を含有する、溶媒または分散媒質であり得る。
本発明の医薬組成物は、局所的な使用に適当な形態(例えば、エアロゾル、クリーム剤、軟膏、ローション剤、散布剤など)であり得る。更に、該組成物は、経皮デバイスでの使用に適当な形態であり得る。これらの製剤は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を用いることによって、通常の加工処理の方法によって製造し得る。例えば、クリーム剤または軟膏は、親水性物質および水を、約5重量%〜約10重量%の該化合物と混合することによって製造して、所望するちょう度を有するクリーム剤または軟膏を得る。
担体が固体である本発明の医薬組成物は、直腸投与に適当な形態であり得る。該混合物は1回投与坐剤を形成することが好ましい。適当な担体は、ココアバターおよび当該分野において通常用いられる他の物質を含む。該坐剤は、最初に該組成物を軟化したりまたは融解した担体と混合し、続いて冷却したりそして型に成型することによって、容易に得られ得る。
上記の担体成分に加えて、上記の医薬的な製剤は適宜、1個以上の更なる担体成分(例えば、希釈剤、緩衝剤、芳香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤(例えば、抗酸化剤を含む)など)を含み得る。その上、他のアジュバントは、該製剤を意図するレシピエントの血液と等張性となるように含み得る。式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物はまた、粉末または液体の濃縮形態で製造し得る。
通常、1日当たり0.01mg/体重kg〜約150mg/体重kgの次数での投与レベルが上記の疾患の処置において有用であり、あるいは1日当たり1患者につき約0.5mg〜約7gである。例えば、糖尿病および高血糖症は、1日当たり体重のキログラム当たり該化合物の約0.01〜50mg、または1日当たり1患者につき約0.5mg〜約3.5gの投与によって有効に処置し得る。同様に、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、アテローム硬化症、または組織虚血(例えば、心筋虚血)は、1日当たり体重のキログラム当たり該化合物の約0.01〜50mg、あるいは1日当たり1患者につき約0.5mg〜約3.5gの投与によって、有効に処置し得る。
しかかしながら、いずれかのある患者にとっての具体的な用量レベルは、様々な因子(例えば、年齢、体重、通常の健康、性別、食餌、投与の時間、投与の経路、排泄の割合、薬物の組み合わせ、および治療下にある特定の疾患の激しさ)に依存することを理解すべきである。
従って、本発明はまた、グリコーゲンホスホリラーゼが機能する疾患または病気の処置方法を提供し、該方法は、処置が必要な被験者に有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。
グリコーゲンホスホリラーゼが機能する疾患または病気としては例えば、糖尿病(例えば、I型およびII型、耐糖能障害、インスリン抵抗性、および糖尿病合併症(例えば、神経障害、腎障害、網膜症、および白内障)を含む)、高血糖症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、アテローム硬化症、組織虚血(例えば、心筋虚血)を含む。
本発明はまた、高血糖症または糖尿病の処置方法を提供し、該方法は処置が必要な被験者に、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。
本発明はまた、前糖尿病性の高血糖症または耐糖能障害を示すヒトにおける糖尿病の予防方法を提供し、該方法は処置が必要な被験者に、有効な予防学的な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。
本発明はまた、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、アテローム硬化症、または組織虚血の処置方法を提供し、該方法は処置が必要な患者に、有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。
本発明はまた、心保護(例えば、再灌流傷害後)の方法を提供し、該方法は処置が必要な被験者に、有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。
式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、単独でまたは1個以上の他の治療学的に活性な化合物と組み合わせて投与し得る。該他の治療学的に活性な化合物は、式(I)の化合物の場合と同じ疾患もしくは病気、または異なる疾患もしくは病気の処置のための物であり得る。治療学的に活性な化合物を、同時に、連続して、または別々に投与し得る。
式(I)の化合物は、糖尿病の処置のための他の活性化合物(例えば、インスリンおよびインスリンアナログ、スルホニル尿素およびアナログ、ビカルニド、α2作動薬、脂肪酸酸化インヒビター、α−グルコシダーゼインヒビター、β−作動薬、ホスホジエステラーゼインヒビター、脂質低下剤、抗肥満症剤、アミリン拮抗薬、リポキシナーゼインヒビター、ソマトスタインアナログ、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴン拮抗薬、インスリンシグナル伝達(insulin signalling)作動薬、PTP1Bインヒビター、糖新生インヒビター、抗脂肪分解剤、GSKインヒビター、ゼラチン受容体作動薬、食欲低下剤、CCK受容体作動薬、レプチン、CRF拮抗薬、またはCRF結合タンパク質)と一緒に投与し得る。
式(I)の化合物はまた、甲状腺類似化合物、アルドース還元酵素インヒビター、グルココルチコイド受容体拮抗薬、NHE−1インヒビター、またはソルビトール脱水素酵素インヒビターと組み合わせて投与し得る。
式(I)の化合物は、公知のグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターと比較して有利な性質を示し得る。例えば、該化合物は溶解度の改善を示し、その結果、吸収性質およびバイオアベイラビリティの改善を示し得る。その上、式(I)の化合物は、更なる有利な性質(例えば、チトクロームP450酵素の抑制の低下)を示し得て、このことは、それらが公知のグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターよりも有害な薬物−薬物の相互作用を引きおこす傾向が劣ることを意味する。
全ての刊行物(例えば、本明細書中に引用する特許および特許出願を含むが、これらに限定されない)は、各個の刊行物が引用によって本明細書中に完全に記載されているように取り込まれると具体的に且つ個々に意図するように、引用によって本明細書中に取り込む。
反応式1によれば、式(I)の化合物は、式(II)の適当なピロロピリジン−2−カルボン酸またはその保護もしくは活性化された誘導体を式(III)の適当なアミンとカップリングすることによって製造することができる。式(II)の化合物は、以下の反応式3および5において記載する製造法によって得ることができる。式(III)の化合物は、通常商業的に入手可能であるか、あるいは以下の反応式8および9に記載する製造法によって得ることができる。
典型的に、式(II)の化合物、またはその保護もしくは活性化された誘導体を、適当なカップリング剤の存在下で式(III)の化合物と一緒にする。適当なカップリング剤の例としては、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩/ヒドロキシベンゾトリアゾール(EDCI/HOBt)、1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾール(DCC/HOBt)、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(R. Knorrらによる, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 1927-1930)、および高分子支持したカルボジイミド−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(代表的な方法としては、例えばArgonaut Technical Note 501(Argonaut Technologies, Inc.社(Foster City, California)から入手可能)を参照)を挙げられる。該カップリングは、不活性溶媒(非プロトン性溶媒が好ましい)中、約0℃〜約45℃の温度で、約1〜72時間、第3級アミン塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)またはトリエチルアミン)の存在下で行なう。典型的な溶媒としては、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、またはそれらの混合物を含む。これらのカップリング剤の使用、並びに溶媒および温度の適当な選択は、当該分野における当業者にとって知られているか、あるいは刊行物から容易に決定することができる。カルボン酸をカップリグするのに有用なこれらおよび他の典型的な条件は、Houben-Weyl, XV巻, part II, E. Wunsch, Ed., G. Thieme Verlag, 1974, StuttgartおよびM. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984 and The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (E. GrossおよびJ. Meienhoferによる編), 1-5巻, Academic Press NY 1979-1983中に記載されている。
式(VI)の化合物は、式(V)のオルトメチルニトロ化合物を、溶媒(例えば、ジエチルエーテル)中、塩基(例えば、カリウムエトキシドまたはDBU)の存在下でシュウ酸エステルと縮合させることによって製造することができる。式(VII)の化合物は、還元条件(例えば、鉄粉および塩化アンモニウム)下で、またはエタノール中でパラジウム触媒反応を用いる水素添加によって、式(VI)の化合物から製造する。式(VII)の化合物は、アルカリ性水溶液を用いるエステル加水分解を受けて、式(II)のピロロピリジン−2−カルボン酸を得る。式(V)の化合物の式(II)の化合物への変換に関する更なる情報は、刊行物(Kermackらによる, J. Chem, Soc., 1921, 119, 1602;Cannonらによる, J. Med. Chem., 1981, 24, 238;Julianらによる, in Heterocyclic Compounds, 3巻 (Wiley, New York, NY, 1962, R.C. Elderfieldによる編), 頁18)中に記載されている。
式(VIII)の化合物を適当な溶媒(例えば、THF)中で有機リチウム(例えば、n−ブチルリチウム)を用いて脱保護し、続いてヨウ化メチルを用いてクエンチすることによって、式(IX)の化合物を得る。該化合物は、適当な溶媒(例えば、THF)中でtert−ブチルリチウムを用いて脱保護し、続いてシュウ酸ジエチルを用いてクエンチし、そしてその後に該中間体を塩酸中で加熱還流して、式(VII)の化合物を得ることができる。
式(X)の化合物は、通常商業的に入手可能であるか、あるいは公知の技術によって容易に製造する。PGは、保護基(例えば、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc))である。式(XI)の化合物は、反応式1について上記する通り標準的なカップリング条件を用いて、式(X)のカルボン酸から製造する。
式(III)の化合物は、約25℃の温度で、例えばジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いる酸性条件下、保護基(例えば、PGはBocである)を除去することによって、式(XI)の化合物から製造することができる。
式(XXIII)の化合物を、溶媒(例えば、DMF)中でカリウムフタルイミドと反応させて式(XXII)の化合物を得て、このものを次いで、溶媒(例えば、トルエン)中で触媒量の酸(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下、エチレングリコールと反応させて(水を除去しながら)、式(XXI)の化合物を得ることができる。次いで、該フタルイミド保護基を、ニート溶液として加熱するかまたは溶媒(例えば、エタノール)中で加熱することによってヒドラジン水和物を用いて除去して、式(XX)の化合物を得ることができる。次いで、これらのアミンを、反応式1に記載する標準的なカップリング条件下で式(II)の化合物とカップリングさせ、次いで該ケタール基を、溶媒(例えば、アセトン)中で酸(例えば、塩酸)の存在下、還流温度で除去して、式(I)の化合物を得る。
式(I)の化合物は、単独でまたは式(I)の少なくとも2つ(例えば、5〜1,000個の化合物であり、より好ましくは10〜100の化合物)を含有する化合物ライブラリーとして製造することができる。化合物ライブラリーは、コンビナトリアルな「スプリット アンド ミックス(split and mix)」方法によるか、または当該分野における当業者にとって知られる方法を用いる溶液もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチ・パラレル合成法(multiple parallel synthesis)によって製造することができる。
式(I)の化合物の製造の間、中間体化合物の反応活性な官能基(例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、およびアミノ基)は、保護することができる。式(II)の化合物は、1−位で、例えばアリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、スルホニル、またはシリル基で保護することができる。該保護基を、式(I)の化合物の製造におけるいずれかの段階で除去することができ、あるいは式(I)の最終化合物において存在することもできる。様々な反応活性な官能基を保護することができる様式および得られた保護された誘導体を切断する方法についての総括的な記載は、例えばProtective Groups in Organic Chemistry, T.W. GreeneおよびP. G. M. Wutsによる, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2版中に示されている。
本発明はまた、新規な化合物4(S)−(4−フルオロベンジル)オキサゾリジン−2,5−ジオン(このものは、以下の実施例の項目に記載する通りに製造することができる)をも提供する。
(実施例)
(物質および方法)
カラムクロマトグラフィーは、SiO2(40〜63メッシュ)上で行なった。LCMSデータは、Waters Symmetry3.5μ C18カラム(2.1×30.0mm、流速=0.8mL/分)を用いて(0.1%HCO2Hを含有する(5%MeCN/H2O)−MeCN溶液を用いて6分間溶出する)、220nmでのUV検出を用いて得た。勾配情報:0.0〜1.2分:100%(5%MeCN/H2O);1.2〜3.8分間;10%(5%MeCN/H2O)−90%MeCNまで上昇(ramp up);3.8〜4.4分間:10%(5%MeCN/H2O)−90%MeCNで保つ;4.4〜5.5分間:100MeCNまで上昇する;5.5〜6.0分間:100%(5%MeCN/H2O)まで戻す。該マススペクトルは、正(ES+)イオンモードでのエレクトロスプレーイオン化源を用いることによって得た。NMRスペクトルは、Varian Mercury 400分光器(400MHzで操作する)またはBruker AMX2 500分光器(500MHzで操作する)を用いて、27℃で獲得した。マス指標精製法は、Micromass Platform LC(コーン電圧が30V)(正(ES+)イオンモードでのエレクトロスプレーイオン化源を用いる)、Waters 996光ダイオードアレイ検出器(Photodiode Array Detector)(210−390nm)、Xterra Prep MS,C18,5μ 19×50mmカラム、および移動相:MeCN+0.1%ギ酸H2O+5%MeCN+0.1%ギ酸、を用いて行なった。
略語および頭文字:
BOC:tert−ブチルオキシカルボニル。DABCO:ビシクロ(2,2,2)−1,4−ジアザオクタン。DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン。DCM:ジクロロメタン。DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン。DMAP:4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン。DMF:N,N−ジメチルホルムアミド。DMSO:ジメチルスルホキシド。DMTMM:4−(4,6−ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド水和物。EDCI:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩。GP:グリコーゲンホスホリラーゼ。HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール。MDP:マス指標精製法(Mass directed purification)。MgSO4:硫酸マグネシウム。PS:高分子支持。rt:室温。RT:保持時間。THF:テトラヒドロフラン。TBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート。
製造例1:6−メチル−5−ニトロピリジン−2−イルアミン
褐色粉末の標題化合物は、ParkerおよびShive(J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 63)の方法に従って製造した。δ
H (d
6 DMSO): 2.6 (3H, s), 6.37 (1H, d, 9.13Hz), 7.31 (2H, s), 8.08 (1H, d, 9.13Hz);m/z (ES
+) = 154.06 [M+H]
+; RT = 0.57分。
製造例2:6−メチル−5−ニトロ−1H−ピリジン−2−オン
褐色粉末の標題化合物は、BaumgartenおよびSu(J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 3828)の方法に従って製造した。δ
H (d
6 DMSO): 2.62 (3H, s), 6.28 (1H, d, 9.94Hz), 8.10 (1H, d, 9.94Hz)。
製造例3:2−クロロ−6−メチル−5−ニトロピリジン
オキシ塩化リン(20mL)中の6−メチル−5−ニトロ−1H−ピリジン−2−オン(製造例2、3.53g、22.9mmol)の懸濁液を、115℃(油浴温度)まで3時間かけて加熱し、次いでrtまで冷却した。オキシ塩化リンを真空下で除去し、そして該残渣を氷水(100mL)中にそそいだ。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによってクエンチし、次いで該水性混合物を酢酸エチル(3×100mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮して褐色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 2.86 (3H, s), 7.36 (1H, d, 8.59Hz), 8.27 (1H, d, 8.32Hz)。
製造例4:3−(2−クロロ−5−ニトロピリジン−6−イル)−2−オキソプロピオン酸エチルエステル
ジエチルエーテル(5mL)およびエタノール(1mL)中のカリウムエトキシド(134mg、1.59mmol)溶液に、シュウ酸ジエチル(218μL、1.59mmol)を1回で加え、そして得られた溶液をrtで30分間撹拌した。2−クロロ−6−メチル−5−ニトロピリジン(製造例3、250mg、1.45mmol)を、ジエチルエーテル(2mL、無水)中の懸濁液として加え、そして撹拌をrtで17時間続けた。該混合物を半融でろ過し、冷ジエチルエーテルを用いて洗浄した。該集めた沈降物を氷酢酸中に溶解し、次いで、真空下で乾固するまで蒸発させて、褐色粉末の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 1.40 (3H, t, 7.27Hz), 4.38 (2H, q, 7.25Hz), 7.33 (1H, d, 8.59Hz), 7.37 (1H, s), 8.40 (1H, d, 8.86Hz)。
製造例5:5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
THF(65mL)およびエタノール(30mL)中の3−(2−クロロ−5−ニトロピリジン−6−イル)−2−オキソプロピオン酸エチルエステル(製造例4、1.53g、5.6mmol)の溶液に、飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を加え、そして該懸濁液をrtで激しく撹拌した。鉄粉(1.95g、34.8mmol)を数回に分けて加え、そして該混合物を2時間加熱還流し、次いで冷却し、その後にセライトプラグを用いてろ過し、そして温THFを用いて洗浄した。該混合物を減圧下で濃縮して水性懸濁液を得て、このものを水洗しながら半融を用いてろ過した。該湿性固体をメタノールを用いて洗浄し、そして乾燥した。該残渣をシリカゲル上に吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(1:19)を用いて溶出する)によって精製して、白色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 1.42 (3H, t, 7.03Hz), 4.42 (2H, q, 7.32Hz), 7.15 (1H, s), 7.30 (1H, d, 8.79Hz), 7.89 (1H, d, 8.35Hz); m/z (ES
+) = 225.03 [M+H]
+; RT = 3.32分。
製造例6:5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸
エタノール(10mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(製造例5、151mg、0.67mmol)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(0.35mL、2M)を加え、そして該撹拌した溶液を70℃で2時間加熱した。次いで、該反応混合物をrtまで冷却し、そして16時間放置した。該pHを、氷酢酸を加えることによって4にまで調節し、該溶媒を真空下で濃縮して白色固体を得て、このものをジクロロメタン中に懸濁し、半融を用いてろ過し、そして更なるジクロロメタンを用いて洗浄した。該ろ過ケーキを酢酸エチル(3×30mL)を用いて洗浄し、そして乾燥して白色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 6.97 (1H, s), 7.17 (1H, d, 8.35Hz), 7.83 (1H, d, 8.35Hz); m/z (ES
+) = 197 [M+H]
+; RT = 2.82分。
製造例7:N−tert−ブチルオキシカルボニル−(S)−フェニルアラニンジメチルアミド
DMF(46mL)中のジメチルアミン塩酸塩(1.45g、17.8mmol)溶液を−10℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン(2.7mL、19.4mmol)を加えた。次いで、N−BOC−L−フェニルアラニン(4.59g、17.3mmol、アルドリッチ社製)およびHOBt(3.49g、26mmol)を加え、そして該反応液を5分間撹拌し、その後にEDCI(3.33g、17.4mmol)を加えた。該反応混合物を撹拌しながら16時間放置し、次いで、酢酸エチル(400mL)を用いて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(2M、2×100mL)、塩酸(2N、2×100mL)、ブライン(250mL)を用いて連続して洗浄し、次いで乾燥(MgSO
4)した。真空下で蒸発することにより、淡黄色油状物の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 1.41 (9H, s), 2.61, 2.85 (6H, 2s), 2.91-2.99 (2H, m), 4.83 (1H, m), 5.40 (1H, br d), 7.18-7.29 (5H, m)。
製造例8:2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩
メタノール(50mL)中のN−tert−ブチルオキシカルボニル−(S)−フェニルアラニンジメチルアミド(製造例7、24.8g、84mmol)の溶液に、塩酸(4N、ジオキサン中、40mL)を加え、そして該混合物をrtで3時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで水中(300mL)に溶解した。該水溶液を酢酸エチル(3×100mL)を用いて洗浄し、そして再び濃縮した。メタノール(200mL)およびメタノールとトルエンの混合物(1:1、200mL)を用いて連続して再結晶することにより、無色結晶の標題化合物を得た。δ
H (D
2O) 2.75, 2.90 (6H, 2×s), 3.18 (2H, m), 4.72 (1H, t), 7.28-7.45 (5H, m)。
製造例9:ピリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルエステル
ピリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルエステルを、Spiveyらによる(J. Org. Chem., 1999, 64, 9430)の方法に従って製造して、白色結晶性固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 1.52 (9H, s), 7.08 (1H, br s), 7.32 (2H, d), 8.43 (2H, d)。
製造例10:(3−メチルピリジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
(3−メチルピリジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを、Handsら(Synthesis, 1996, 7, 877)の方法に従って製造して、淡黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 1.55 (9H, s), 2.22 (3H, s), 6.52 (1H, s), 7.97 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.36 (1H, d)。
製造例11:1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
無水THF(10mL)中の(3−メチルピリジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(製造例10、1.0g、4.8mmol)の溶液を−40℃まで冷却し、そしてtert−ブチルリチウム(5.9mL、10.1mmol)を滴下した。温度を−40℃で1時間保ち、次いでTHF(20mL)中のシュウ酸ジエチル(0.72mL、5.3mmol)溶液を該混合物に加えた。該反応液を0℃まで昇温させ、この温度で2時間保ち、rtまで昇温し、16時間撹拌した。塩酸(2N、40mL)を加え、該反応液を90分間加熱還流し、真空下で濃縮し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH 8にまで調節した。該混合物を酢酸エチル(3×100mL)を用いて抽出し、そして該有機溶液を乾燥し(MgSO
4)、そして真空下で濃縮して標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 1.33 (3H, t), 4.35 (2H, q), 7.27 (1H, s), 7.38 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z (ES
+) =191 [M+H]
+。
製造例12:1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液(2.4mL、2M、4.8mmol)を、エタノール(40mL)中の1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(製造例11、0.76g、4.0mmol)溶液に加え、そして該混合物を2時間加熱還流し、その後に冷却し、そして真空下で濃縮した。該残渣を最少量の水中に溶解し、氷酢酸(1mL)を加え、そして該溶液を冷蔵庫中で3日間冷却した。該得られた沈降物をろ過によって集め、エーテルを用いて洗浄し、そして真空下で乾燥してクリーム色固体の標題化合物を得た。δ
H (D
2O): 7.05 (1H, s), 7.63 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.94 (1H, s)。
製造例13:3−(3−ニトロピリジン−4−イル)−2−オキソプロピオン酸エチルエステル
ジエチルエーテル(70mL)およびエタノール(10mL)中のカリウムエトキシド(3.1g、36.2mmol)の溶液にアルゴン雰囲気下で、シュウ酸ジエチル(4.9mL、36.2mmol)を加え、そして該反応液をrtで30分間撹拌した。ジエチルエーテル(20mL)中の4−メチル−3−ニトロピリジン(5.0g、36.2mmol)溶液を加えることにより、暗赤色沈降物が直ちに生成した。該反応混合物をrtで72時間撹拌し、次いで0℃まで冷却し、そしてろ過した。該固体を水(500mL)中に溶解し、酢酸を用いてpH 4にまで酸性とし、該沈降物を集め、そして乾燥して、赤色固体の標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 1.27 (3H, t), 4.25 (2H, q), 6.74 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.98 (1H, s); m/z (ES
+) = 239 [M+H]
+。
製造例14:1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
エタノール(20mL)およびTHF(10mL)中の3−(3−ニトロピリジン−4−イル)−2−オキソプロピオン酸エチルエステル(製造例13、500mg、2.1mmol)溶液に、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)および鉄粉(700mg、12.6mmol)を加えた。該反応液を1時間加熱還流し、次いでセライトを用いてろ過し、そして熱酢酸エチル(3×30mL)を用いて洗浄した。該有機画分を合わせて、ブライン(20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして真空下で濃縮して褐色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 1.44 (3H, t), 4.43 (2H, q), 7.21 (1H, s), 7.69 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.80 (1H, s)。
製造例15:1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
エタノール(20mL)中の1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(製造例14、310mg、1.6mmol)の溶液に、2N水酸化ナトリウム溶液(1mL、2.0mmol)を加え、そして該反応混合物を1.5時間加熱還流し、次いで真空下で濃縮した。該残渣を水中(10mL)に溶解し、そして酢酸を用いて酸性とすることにより、直ちに褐色沈降物を得た。該固体をろ過し、そして乾燥してベージュ色固体の標題化合物を得た。δ
H (D
2O): 7.11 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.85 (1H, s); m/z (ES
+) = 163 [M+H]
+。
製造例16:3−(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−2−オキソプロピオン酸エチルエステル
経路A:
ジエチルエーテル(80mL)およびエタノール(10mL)中のカリウムエトキシド(1.46g、17.4mmol)の溶液にアルゴン雰囲気下で、シュウ酸ジエチル(2.4mL、17.4mmol)を加え、そして該混合物をrtで0.5時間撹拌した。ジエチルエーテル(20mL)中の2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジン(3.0g、17.4mmol)溶液を加えることにより、暗緑色の沈降物を生じた。該反応液をrtで15時間撹拌し、0℃まで冷却し、ろ過し、そして冷ジエチルエーテルを用いて洗浄して暗緑色の固体を得た。該固体を水中(200mL)に溶解し、そして酢酸を用いてpH 4にまで酸性として、橙色沈降物を得た。該固体をろ過によって集め、そして乾燥して、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 273 [M+H]
+。
経路B:
シュウ酸ジエチル(4.23g、29mmol)中の2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジン(1.0g、5.8mmol)溶液にアルゴン雰囲気下で、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.95mL、6.4mol)を加えた。該混合物をrtで1.5時間で撹拌し、次いでt−ブチルメチルエーテル(40mL)、水(30mL)および酢酸(1mL)を用いて希釈した。該有機相を分離し、水洗し、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて乾固した。得られた湿った(damp)赤色固体残渣を最終的に高真空下、40〜50℃で乾燥して、標題化合物を得た。
製造例17:5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
3−(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−2−オキソプロピオン酸エチルエステル(製造例16、3.0g、11.0mmol)を、エタノール(100mL)およびTHF(50mL)中に溶解した。鉄粉(3.7g、66.0mmol)および飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を加え、そして該混合物を2時間加熱還流した。該混合物を冷却し、セライトを用いてろ過し、そして酢酸エチルを用いて数回洗浄した。該有機相を合わせて、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして真空下で濃縮して褐色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 1.42 (3H, t), 4.44 (2H, q), 7.15 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.59 (1H, s); m/z (ES
+) = 225 [M+H]
+。
製造例18:5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
経路A:
エタノール(70mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(製造例17、1.78g、7.9mmol)溶液に、水酸化ナトリウム溶液(5.2mL、2M、10.3mmol)を加え、そして該混合物を2時間加熱還流した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を水中(150mL)に溶解し、そして酢酸を用いてpH4にまで酸性として褐色固体の標題化合物を得て、このものをろ過によって単離した。δ
H (CD
3OD): 7.13 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES
+) = 197 [M+H]
+。
経路B:
乾燥DMF中の6−クロロ−4−ヨードピリジン−3−イルアミン(製造例106、0.33g、1.30mmol)、ピルビン酸(0.27mL、3.89mmol)、DABCO(0.44g、3.89mmol)および酢酸パラジウム(0.015g、0.07mmol)の混合物を激しく撹拌し、そしてアルゴンを用いて15分間脱気した。該反応混合物を107℃まで5時間加熱した。該反応混合物をrtまで冷却し、そして16時間撹拌した。該揮発物を減圧下で除去して、そして該残渣を酢酸エチル(100mL)および水(50mL)の間で分配した。該相を分離し、そして該水溶液を酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(2M、3×70mL)を用いて抽出した。該水性抽出物を合わせ、氷酢酸を注意深く加えることによってpH 4にまで酸性とし、次いで酢酸エチル(3×60mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、ブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして真空下で濃縮して褐色固体の標題化合物を得た。RT = 2.72分, m/z (ES+) = 197 [M+H]+。
製造例19:[1−(S)−(4-フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
DMF(100mL)中のBoc−3−(4−フルオロフェニル)−(S)−アラニン(10.0g、35.3mmol)、4−ヒドロキシピペリジン塩酸塩(5.1g、37.1mmol)およびHOBt(7.2g、52.9mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(12.3mL、70.6mmol)を加え、5分後にEDCI(7.4g、38.8mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして残渣を水(150mL)および酢酸エチル(2×150mL)の間で分配した。該有機画分を合わせて、水酸化ナトリウム溶液(2M、50mL)、塩酸(2N、50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして真空下で濃縮した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製を行なって(酢酸エチルを用いて溶出)、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 367 [M+H]
+; RT = 3.28分。
製造例20:2−(S)−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩
経路A:
メタノール(40mL)中の[1(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(製造例19、11.6g、31.7mmol)溶液に、ジオキサン中の塩酸(24mL、4N、95.0mmol)を加え、そして該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水中(100mL)に溶解し、酢酸エチル(2×50mL)中に抽出した。該水相を蒸発させて乾固して、白色固体の標題化合物を得た。δ
H (D
2O): 0.52-0.63 (0.5H, m), 1.12-1.23 (0.5H, m), 1.26-1.38 (1H, m), 1.42-1.50 (0.5H, m), 1.59-1.69 (0.5H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 2.61-2.71 (0.5H, m), 2.91-3.15 (4H, m), 3.33-3.47 (1H, m), 3.69-3.78 (1H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.60-4.72 (1H, m), 7.02-7.11 (2H, m), 7.14-7.26 (2H, m)。
経路B:
無水THF(3mL)中の4−ヒドロキシピペリジン(40mg、0.4mmol)溶液にアルゴン雰囲気下で、THF(2mL)中の4(S)−(4−フルオロベンジル)オキサゾリジン−2,5−ジオン(製造例117、100mg、0.48mmol)溶液を15分間かけて滴下した。得られた混合物をrtで40時間撹拌し、その後に該溶媒を真空下で除去した。該粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール(9:1))によって精製して、油状物を得た。該遊離アミンをメタノール(2mL)中に溶解し、そしてジオキサン中の4M HCl溶液(0.3mL)を加え、撹拌を15分間続けた。該溶媒を真空下で除去し、そして該物質を酢酸エチル(5mL)および水(5mL)の間で分配した。該水層を真空下で濃縮して、標題化合物を得た。δH (CD3OD): 7.36-7.29 (2H, m), 7.17-7.10 (2H, m), 4.70 (1H, t), 4.09-4.00 (0.5H, m), 3.91-3.74 (1.5H, m), 3.64-3.56 (0.5H, m), 3.43-3.31 (1H, m), 3.26-3.07 (3H, m), 2.89-2.80 (0.5H, m), 1.87-1.69 (1.5H, m), 1.56-1.36 (2H, m), 1.09-0.99 (0.5H, m)。
製造例21:(3S,2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸メチルエステル
(3S,2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸メチルエステルを、A. Fasslerら(Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4925)の方法に従って、商業的に入手可能なN−(tert−ブチルオキシカルボニル)−L−フェニルアラニナールから3工程で製造した。R
f 0.29 (ジクロロメタン/メタノール:9/1); δ
H (CDCl
3): 2.04 (3H, m), 2.73 (1H, dd), 2.92 (1H, dd), 3.36 (1H, ddd), 3.79 (3H, s), 4.08 (1H, d), 7.22-7.33 (5H, m)。
製造例21A:(3S,2S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸メチルエステル
(3S,2S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸メチルエステルを、製造例21における副産物として得た。R
f 0.19(ジクロロメタン/メタノール:9/1);δ
H (CDCl
3): 2.10 (2H, br s), 2.61 (1H, dd), 2.84 (1H, dd), 3.38 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.14 (1H, br s)。
製造例22:シス−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
THF(200mL)中のベンジル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(10.0g、49.3mmol)の溶液を、四酸化オスミウム溶液(tert−ブタノール中に2.5%、5mL)およびN−メチルモルホリン(6.90g、59.0mmol)を用いて処理し、そして該反応混合物をアルゴン下、rtで72時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(10%、200mL)を加え、そして該混合物を更に1時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた水相を酢酸エチル(3×200mL)を用いて抽出し、そして有機相を合わせてチオ硫酸ナトリウム水溶液(10%、300mL)および塩酸(1N、300mL)を用いて洗浄した。該有機画分を乾燥し(MgSO
4)、そして真空下で濃縮してオフホワイト色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 2.67 (2H, br s), 3.38-3.45 (2H, m), 3.63-3.67 (2H, m), 4.22-4.26 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.30-7.38 (5H, m); m/z (ES
+) = 238 [M+H]
+。
製造例23:シス−3,4−ジヒドロキシピロリジン
エタノール(20mL)およびシクロヘキセン(2mL)中のシス−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(製造例22、403mg、1.70mmol)溶液に、パラジウム−炭素(144mg、10重量%)を加え、そして該混合物を撹拌し、そして6時間加熱還流した。セライトを用いてろ過しそして触媒をメタノールを用いて繰り返し洗浄した(注意する)後に、該ろ液および洗浄液を合わせて、真空下で濃縮して無色油状物の標題化合物を得た。δ
H (d
4 MeOH): 2.81 (2H, dd), 3.03 (2H, m), 4.07 (2H, m)。
製造例24:2−ブロモ−4−メチル−5−ニトロピリジン
ジクロロエタン(10mL)中の2−ヒドロキシ−4−メチル−5−ニトロピリジン(1g、6.5mmol)の懸濁液に、ジクロロエタン(10mL)中のオキシ臭化リン(2.8g、9.7mmol)溶液を加えた。該反応混合物を4時間加熱還流し、次いでrtまで冷却し、そして水(40mL)を用いてクエンチした。該相を分離し、そして該水相をジクロロメタン(2×30mL)中に抽出した。該有機抽出物を合わせて乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー精製(ジクロロメタンを用いて溶出)を行なって、淡黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 2.63 (3H, s), 7.52 (1H, s), 8.96 (1H, s)。
製造例25:3−(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)−2−オキソプロピオン酸エチルエステル
ジエチルエーテル(70mL)およびエタノール(10mL)中のカリウムエトキシド(2.05g、24.3mmol)溶液にアルゴン雰囲気下で、シュウ酸ジエチル(3.3mL、24.3mmol)を加え、そして該反応液をrtで15分間撹拌した。ジエチルエーテル(20mL)中の2−ブロモ−4−メチル−5−ニトロピリジン(製造例24、4.8g、22.1mmol)溶液を該反応混合物に加えることにより、直ぐに黒色沈降物を得た。該反応液をrtで6時間撹拌し、次いで0℃まで冷却し、そしてろ過して黒色固体を得た。該固体を水(250mL)に溶解し、そして酢酸を用いてH 4にまで酸性とすることにより、赤色沈降物の生成を生じた。該固体を集めて、そして乾燥して赤色固体の標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 1.16 (3H, t), 4.01 (2H, q), 6.55 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.96 (1H, s)。
製造例26:5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
経路A:
THF(50mL)およびエタノール(100mL)中の3−(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)−2−オキソプロピオン酸エチルエステル(製造例25、3.38g、10.7mmol)溶液に、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)および鉄粉(3.57g、64.0mmol)を加え、そして該反応液を2時間加熱還流した。該反応混合物をセライトを用いてろ過し、そして酢酸エチルを用いて数回洗浄した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残りを飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)および酢酸エチル(3×150mL)の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し(MgSO
4)、そして真空下で濃縮して褐色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 1.42 (3H, t), 4.43 (2H, q), 7.14 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES
+) = 269 [M+H]
+。
経路B:
シュウ酸ジエチル(17.9mL)中の2−ブロモ−4−メチル−5−ニトロピリジン(製造例24、5.7g、26.3mmol)溶液にアルゴン下、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(4.5mL、30.2mmol)を加えて、暗赤色沈降物を得た。反応混合物をrtで4.5時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。酢酸(140mL)を該残渣にアルゴン下で加えて、そして60℃まで加熱した。鉄(2.94g、52.6mmol)を1時間かけて数回に分けて加えた。該反応混合物を80℃で4時間加熱した。該反応混合物をrtまで冷却し、そして水(300mL)中にそそいで、ベージュ色沈降物を得た。該沈降物を単離し、そして水洗した。該得た固体を酢酸エチル(700mL)中に溶解し、そしてろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、標題化合物を得た。m/z (ES+) = 269 [M+H]+; RT = 3.39分。
製造例27:5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
水酸化ナトリウム溶液(1.1mL、2M、2.23mmol)を、エタノール(20mL)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(製造例26、500mg、1.86mmol)溶液に加え、そして該反応混合物を1.5時間加熱還流し、次いで真空下で濃縮した。該残渣を水(15mL)中に溶解し、そして酢酸を用いて酸性とすることにより、褐色沈降物の生成を生じた。該固体をろ過によって集め、そして乾燥して褐色固体の標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 7.08 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.60 (1H, s); m/z (ES+) = 241 [M+H]
+。
製造例28:1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸
標題化合物を、RomeroおよびMitchell(WO 91/09849)の方法に従って製造した。
製造例29:2−メチル−3−ニトロピリジン
1,4−ジオキサン(2mL)および水(8mL)中の2−クロロ−3−ニトロピリジン(1.00g、6.30mmol)、炭酸カリウム(2.62g、18.90mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.73g、0.63mmol)およびトリメチルボロキシン(boroxine)(0.88mL、6.30mmol)の混合物を、110℃(油浴温度)まで6時間加熱し、次いでrtで16時間撹拌した。次いで、該混合物をTHFを用いて洗浄しながらセライトパッドを用いてろ過した。該ろ液を真空下でシリカゲル上に吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(3:7)を用いて溶出)を用いて精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 2.86 (3H, s), 7.34 (1H, dd), 8.26 (1H, dd), 8.71 (1H, dd)。
製造例30:3−(3−ニトロピリジン−2−イル)−2−オキソプロピオン酸エチルエステル
ジエチルエーテル(90mL)およびエタノール(8mL)中のカリウムエトキシド(2.44g、27.7mmol)溶液に、シュウ酸ジエチル(3.79mL、27.7mmol)を加えることにより、黄色懸濁液を得た。該反応混合物を5分間撹拌し、その後に2−メチル−3−ニトロピリジン(製造例29、3.40g、24.6mmol)を1回で加えた。該得られた赤色懸濁液をアルゴン下、rtで20時間撹拌した。該混合物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて十分に洗浄し、そして乾燥した。該赤色固体を水中に溶解し、そして該混合物を氷酢酸を加えることによってpH 4にまで調節した。該得られた沈降物をろ過によって集め、ジクロロメタン中に溶解し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、次いでろ過し、そして真空下で濃縮して橙色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 1.40 (3H, t), 4.39 (2H, q), 7.34 (1H, s), 7.36 (1H, dd), 8.43 (1H, dd), 8.66 (1H, dd)。
製造例31:1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
エタノール(30mL、無水)中の3−(3−ニトロピリジン−2−イル)−2−オキソプロピオン酸エチルエステル(製造例30、1.00g、4.20mmol)の懸濁液に、パラジウム(活性炭素上に10%、447mg、0.42mmol)を加え、そして該反応混合物を水素雰囲気下(20〜30psiの圧力)で、激しく撹拌しながら12時間置いた。該反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、そして該ろ液を約20mLにまで真空下で濃縮した。水(150mL)を加え、そして該混合物を0℃〜5℃の間まで冷却した。生成した該沈降物をろ過によって集め、そして乾燥してベージュ色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 1.44 (3H, t), 4.45 (2H, q), 7.25 (1H, dd), 7.39 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 8.57 (1H, dd), 8.98 (1H, s)。
製造例32:1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液(2M、10mL)中の1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(製造例31、0.34g、1.77mmol)の懸濁液を3時間加熱還流し、そして得られた溶液をrtまで冷却した。該pHを氷酢酸を加えることによって4にまで調節した。過剰量の酢酸を真空下で除去し、そして得られた懸濁液を0℃まで冷却し、次いでrtで16時間放置した。得られたベージュ色沈降物をろ過によって集め、そして乾燥してベージュ色固体の標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 7.12 (1H, s), 7.23 (1H, dd), 7.79 (1H, d), 8.42 (1H, dd)。
製造例33:6−メトキシ−2−メチル−3−ニトロピリジン
10容量%の水性ジオキサン(25mL)中の2−クロロ−6−メトキシ−3−ニトロピリジン(2.44g、12.9mmol)の撹拌懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.50g、1.3mmol)を加え、そして該混合物を15分間撹拌し、その後にトリメチルボロキシン(1.81mL、12.9mmol)および炭酸カリウム(5.36g、38.8mmol)を加えた。該反応混合物を6時間加熱還流し、次いで16時間かけてrtまで冷却した。酢酸エチル(100mL)を加え、そして該混合物を1時間激しく撹拌した。該混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルを用いて十分に洗浄した。該水相を分離し、酢酸エチル(3×30mL)を用いて抽出し、該有機抽出物を合わせてブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そしてシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、酢酸エチル/イソヘキサン、1:20)を用いる精製により、淡黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 2.81 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.65 (1H, d), 8.26 (1H, d)。
製造例34:3−(6−メトキシ−3−ニトロピリジン−2−イル)−2−オキソプロピオン酸エチルエステル
ジエチルエーテル(20mL、無水)およびエタノール(4mL)中のカリウムエトキシド(0.55g、6.55mmol)の撹拌懸濁液に、シュウ酸ジエチル(894μL、6.55mmol)を加え、そして該反応混合物を30分間撹拌し、その後にジエチルエーテル(8mL)中の6−メトキシ−2−メチル−3−ニトロピリジン(製造例33、1.0g、5.95mmol)を加えた。得られた赤色懸濁液をアルゴン下、rtで20時間撹拌した。該混合物をろ過し、該固体をジエチルエーテルを用いて十分に洗浄し、次いで乾燥した。次いで、該赤色固体を熱水中に溶かし、そして溶液を0℃まで冷却した。該沈降物をろ過し、冷水を用いて洗浄し、そして乾燥してベージュ色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 1.40 (3H, t), 4.07 (3H, s), 4.39 (2H, q), 6.74 (1H, d), 7.57 (1H, s), 8.40 (1H, d), 13.82 (1H, s)。
製造例35:5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
THF(12mL)およびエタノール(5mL)中の3−(6−メトキシ−3−ニトロピリジン−2−イル)−2−オキソプロピオン酸エチルエステル(製造例34、276mg、1.03mmol)の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)および鉄粉(346mg、6.18mmol)を1回で加えた。該反応混合物を1時間加熱還流し、次いで熱酢酸エチルを用いて洗浄しながら、セライトプラグを用いて熱いままでろ過した。該ろ液を冷却し、ブライン(20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下でシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、酢酸エチル/ヘキサン、1:9)を用いる精製により、ベージュ色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 1.40 (3H, t), 3.99 (3H, s), 4.41 (2H, q), 6.74 (1H, d), 7.20 (1H, m), 7.62 (1H, d), 9.27 (1H, s)。
製造例36:5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸
エタノール(10mL、無水)中の5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(製造例35、128mg、0.58mmol)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(0.35mL、2M)を加え、そして該混合物を70℃まで3時間加熱し、次いでrtまで冷却した。該溶液を氷酢酸を加えることによってpH 4にまで調節し、そして該溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル(20mL)を得られた油状物に加え、そして該混合物を十分な懸濁液が得られるまで音波処理した。該母液をデカントし、残りの固体を酢酸エチルを用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して淡橙色粉末の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 3.92 (3H, s), 6.63 (1H, d), 6.94 (1H, s), 7.72 (1H, d)。
製造例37:2−[2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]イソインドール−1,3−ジオン
DMF(20mL)中の4−メトキシフェナシルブロミド(5.78g、25.23mmol)溶液に、カリウムフタルイミド(5.00g、26.99mmol)を加え、そして該反応液をrtで18時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン(200mL)および水(100mL)の間で分配した。相分離し、そして該水相をジクロロメタン(3×50mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて水酸化ナトリウム(2M、50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)を用いて洗浄し、そして乾燥した(MgSO
4)。ろ過し、次いで真空下で濃縮することにより、オフホワイト色固体を得た。ジエチルエーテルを用いてトリチュレートし、続けてろ過によって集めることにより、白色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 3.86 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.09 (2H, d), 7.81-8.01 (4H, m), 8.05 (2H, d)。
以下の化合物は、カリウムフタルイミドおよび適当なα−ブロモケトンから製造例37に従って製造した。
製造例41:2−[2−(4−メトキシフェニル)−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル]イソインドール−1,3−ジオン
2−[2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]イソインドール−1,3−ジオン(製造例37、6.35g、21.5mmol)をトルエン(50mL)中に懸濁し、そしてエチレングリコール(12mL)を加えた。p−トルエンスルホン酸(300mg、1.58mmol)を加え、そして得られた混合物を40時間加熱還流することにより、ディーン−スタークトラップを用いて水を除去した。該反応混合物をrtまで冷却し、次いで酢酸エチル(200mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)の間で分配した。該有機相をブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして減圧下で濃縮してオフホワイト色固体の標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 3.66 (2H, t), 3.72 (3H, s), 3.87 (4H, m), 6.88 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.83 (4H, m)。
以下の化合物は、エチレングリコールおよび適当なケトンから製造例41に従って製造した。
製造例45:[2−(4−メトキシフェニル)−[1,3]ジオキソラン−2−イル]メチルアミン
2−[2−(4−メトキシフェニル)−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル]イソインドール−1,3−ジオン(製造例41、2.0g、5.90mmol)およびヒドラジン水和物(5mL)を合わせた。該撹拌反応混合物を48時間加熱還流し、次いでrtまで冷却した。水酸化ナトリウム水溶液(2M、10〜15mL)および水(20mL)を加え、そして溶液が得られるまで該混合物を撹拌した。ジエチルエーテル(20mL)を加え、そして二層の混合物を16時間激しく撹拌した。相分離し、そして該水層をジエチルエーテル(3×20mL)を用いて抽出し、次いで該有機抽出物を合わせてブライン(20mL)を用いて洗浄した。該エーテル性溶液をろ紙に通し、次いで真空下で乾固するまで蒸発させて、黄色油状物の標題化合物を得て、このものを放置すると固化した。δ
H (CDCl
3): 1.42 (2H, br s), 3.06 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.00 (2H, t), 4.21 (2H, t), 7.04 (2H, d), 7.53 (2H, d)。
以下の化合物を、ヒドラジン水和物および対応するフタルイミドから製造例45に従って製造した。
製造例49:5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−メトキシフェニル)−[1,3]−ジオキソラン−2−イルメチル]アミド
ジクロロメタン(5mL)中の[2−(4−メトキシフェニル)−[1,3]−ジオキソラン−2−イル]メチルアミン(製造例45、0.117g、0.56mmol)溶液に、DIPEA(213μL、1.22mmol)、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18、0.100g、0.51mmol)およびHOBT(0.076g、0.56mmol)を加えた。得られた溶液を2分間撹拌し、次いでEDCI(0.117g、0.61mmol)を加え、撹拌をrtで18時間続けた。該反応混合物をジクロロメタン(30mL)および水(20mL)の間で分配し、そして相分離した。該水相をジクロロメタン(3×20mL)を用いて抽出し、次いで該有機物を合わせてブライン(20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。再結晶(メタノール/ジクロロメタンから)により、橙色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 3.81 (3H, s), 3.84-3.91 (4H, m), 4.05 (2H, m), 6.56 (1H, t), 6.76 (1H, s), 6.89 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.57 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.94 (1H, br s)。
以下の化合物を、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および適当なアミンから製造例49に従って製造した。
製造例53:(S)−2−アミノ−N,N−ジメチル−3−ピリジン−3−イルプロピオンアミド塩酸塩
DMF(10mL)中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ピリジン−3−イルプロピオン酸(500mg、1.88mmol)溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(153mg、1.88mmol)、DIPEA(1.2mL、6.57mmol)およびTBTU(602mg、1.88mol)を加えた。該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をメタノール(20mL)中に溶解した。このものに、ジオキサン中の4M 塩酸(20mL)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(100mL)および酢酸エチル(2×100mL)の間で分配した。該水層を蒸発させて乾固して、そして該残渣を再結晶(メタノール/エトキシエタノール(9:1)から)して、白色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 2.99 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.35-3.42 (1H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 4.87-4.94 (1H, m), 8.04-8.10 (1H, m), 8.48-8.53 (1H, m), 8.84-8.90 (2H, m)。
製造例54:(S)−2−アミノ−3−ピリジン−3−イル−1−ピロリジン−1−イルプロパン−1−オン塩酸塩
DMF(10mL)中のピロリジン(157μL、1.88mmol)溶液に、DIPEA(817μL、4.69mmol)、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ピリジン−3−イルプロピオン酸(500mg、1.88mmol)およびTBTU(663mg、2.06mmol)を加えた。該反応液をrtで72時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をメタノール(15mL)中に溶解した。このものに、ジオキサン中の4M塩酸(20mL)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(100mL)および酢酸エチル(2×100mL)の間で分配した。該水層を蒸発させて乾固して、緑色油状物の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 1.86-2.05 (4H, m), 3.20-3.28 (2H, m), 3.39-3.58 (2H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 4.63-4.71 (1H, m), 8.11-8.17 (1H, m), 8.56-8.64 (1H, m), 8.85-8.93 (2H, m)。
製造例55:(S)−2−アミノ−N,N−ジメチルアミノ−3−ピリジン−2−イルプロピオンアミド塩酸塩
DMF(8mL)中のジメチルアミン塩酸塩(0.153g、1.87mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(2mL、6.55mmol)、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ピリジン−2−イルプロピオン酸(0.50g、1.87mmol、Acros)およびTBTU(0.60g、1.87mmol)を加えた。該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をメタノール(15mL)中に溶解した。このものに、ジオキサン中の4M塩酸(20mL)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(100mL)および酢酸エチル(2×100mL)の間で分配した。該水層を蒸発させて乾固して固体を得て、このものを再結晶(エタノールから)して淡褐色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 194。
製造例56:5−クロロ−3−ヨードピリジン−2−イルアミン
硫酸銀(3.40g、10.9mmol)および2−アミノ−5−クロロピリジン(1g、7.8mmol)を、エタノール(50mL)中のヨウ素(2.76g、10.9mmol)溶液に加え、そして該反応混合物をrtで72時間撹拌した。該混合物をろ過し、メタノールを用いて洗浄し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣を飽和Na
2S
2O
3溶液(50mL)およびDCM(2×50mL)の間で分配した。該有機物を合わせて乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(DCMを用いて溶出)によって精製して、ベージュ色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 4.95 (2H, br s), 7.84 (1H, d), 7.98 (1H, d)。
製造例57:5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸
ピルビン酸(0.43mL、6.24mmol)を、無水DMF(20mL)中の5−クロロ−3−ヨードピリジン−2−イルアミン(製造例56、500mg、2.08mmol)、酢酸パラジウム(23mg、0.10mmol)およびDABCO(700mg、6.24mmol)溶液に加えた。該反応混合物をアルゴンを用いて20分間脱気し、次いでこのものを110℃まで16時間加熱した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(10mL)および酢酸(5mL)中に懸濁し、次いでろ過した。該固体をEtOAc(50mL)中に溶解し、2N NaOH溶液(50mL)中に抽出し、そして該有機相を廃棄した。該水溶液を濃HClを用いて酸性とし、そしてEtOAc(2×40mL)中に抽出した。該有機抽出物を合わせて乾燥し(MgSO
4)、そして真空下で濃縮してベージュ色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 7.14 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.35 (1H, d)。
製造例58:5−トリメチルシリルアセチレン−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
PdCl
2(PPh
3)
2(0.026g、0.037mmol)およびCu(I)I(0.007g、0.037mmol)をアルゴン雰囲気下で、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(製造例26、0.100g、0.370mmol)に連続して加えた。1,4−ジオキサン(7mL、無水)、続いてジイソプロピルアミン(0.063mL、0.45mmol)を加え、そして該撹拌混合物をアルゴンを用いて5分間パージした。トリメチルシリルアセチレン(0.064mL、0.45mmol)を滴下して、そして得られた混合物をrtで24時間撹拌した。該反応混合物を、水(50mL)および酢酸エチル(100mL)の間で分配し、そして相分離した。該水相を酢酸エチル(3×30mL)を用いて抽出した。該有機物を合わせて、ブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣を最少量のジクロロメタン中に溶解し、そしてこのものをシリカカラム上にロードした。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2;ジクロロメタン、次いで、25%酢酸エチル/イソヘキサン)によって精製することにより、淡黄色固体を得た。δ
H (CDCl
3): 0.28 (9H, s), 1.43 (3H, t), 4.45 (2H, q), 7.18 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.86 (1H, s), 9.21 (1H, br s)。
製造例59:5−エチニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
エステル(製造例58、0.123g)の撹拌溶液に、テトラn−ブチルアンモニウムフルオリド(THF中の1.0M、5重量%H
2O、0.47mL、0.47mmol)を加え、そして該溶液は直ぐに暗ピンク色に変化した。5分後に、該反応液を酢酸エチル(60mL)および水(40mL)の間で分配した。相分離し、そして該水相を酢酸エチル(2×20mL)を用いて抽出した。着色がピンク色から黄色に変わるまで、氷酢酸を該合わせた有機物に加えた。該溶液を水(20mL)、ブライン(20mL)を用いて洗浄し、次いで乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をメタノール中に溶解し、そしてこのものをシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、酢酸エチル:イソヘキサン、容量比1:1)を用いる精製により、淡黄色粉末の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 1.44 (3H, t), 3.08 (1H, s), 4.46 (2H, q), 7.20 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.89 (1H, s), 9.33 (1H, s)。
製造例60:5−エチニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
エタノール(6mL)中のエステル(製造例59、0.065g、0.30mmol)の懸濁液に、水酸化ナトリウム(2M水溶液、1.5mL、3.0mmol)を加え、そして該反応混合物を50℃で3時間撹拌した。該混合物をrtまで冷却し、そして氷酢酸を加え、白色固体の沈降を生じた。このものをろ過によって集め、水(20mL)、次いでジエチルエーテル(20mL)を用いて洗浄した。該固体を風乾して、白色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 187 [M+H]
+; RT = 1.85分。
製造例61:5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
DMF(無水、5mL)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(製造例26、0.160g、0.590mmol)溶液に、亜鉛(II)シアニド(0.041g、0.35mmol)、次いでテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム(0)を加えた。該反応混合物を、そのものにアルゴンを10分間バブルすることによって脱気した。該反応混合物を還流温度まで4.5時間加熱し、次いでrtまで冷却した。水(30mL)を加え、そして該混合物を酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル中に溶解し、次いでこのものをシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、酢酸エチル:イソヘキサン、容量比1:3)を用いる精製により、白色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 1.45 (3H, t), 4.49 (2H, 四重腺), 7.31 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.97 (1H, s), 9.60 (1H, br s); m/z (ES
+) = 216 [M+H]
+; RT = 3.03分。
製造例62:5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
エタノール(6mL)および水(0.6mL)中のエステル(製造例61、0.266g、1.24mmol)の撹拌懸濁液に、水酸化ナトリウム(0.108g、2.72mmol)を加えた。該反応混合物を50℃まで24時間加熱し、次いでこのものをrtまで冷却した。該反応混合物をジエチルエーテル(30mL)を用いて希釈し、ろ過によって集め、そしてジエチルエーテルを用いて洗浄した。該固体を、酢酸水溶液(2×50mL)、次いでジエチルエーテルを用いて洗浄した。該固体を風乾して、白色固体の標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 7.22 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.88 (1H, s), 12.88 (1H, s)。
製造例63:2,4−ジメチル−5−ニトロピリジン
ジオキサン(110mL)中の2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジン(9.419g、54.6mmol)の撹拌懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(6.330g、5.46mmol)を加え、そして該混合物を15分間撹拌し、その後にトリメチルボロキシン(7.68mL、54.6mmol)および炭酸カリウム(22.64g、164.0mmol)を加えた。該反応混合物を6時間加熱還流し、次いでrtまで16時間冷却した。酢酸エチル(200mL)を加え、そして該混合物を1時間激しく撹拌した。該混合物を、酢酸エチル/THF(容量比1:1)を用いて洗浄しながらセライトを用いてろ過した。ブライン(100mL)を加え、そして相分離を試みて、濃厚な乳濁液を得た。全ての揮発物を除去後に、酢酸エチル(300mL)を加え、そして該混合物をろ過することにより、二層の混合物を得た。相分離し、そして該水相を酢酸エチル(3×100mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン中に溶解し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2;酢酸エチル/イソヘキサン、容量比3:7)を用いて精製することにより、橙色油状物の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 2.59 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.12 (1H, s), 9.07 (1H, s)。
製造例64:3−(2−メチル−5−ニトロピリジン−4−イル)−2−オキソプロピオン酸エチルエステル
ジエチルエーテル(10mL)およびエタノール(1mL)中のカリウムエトキシド(0.262g、2.96mmol)溶液に、シュウ酸ジエチル(0.404mL、2.96mmol)を1回で加え、そして得られた溶液をrtで10分間撹拌した。2,4−ジメチル−5−ニトロピリジン(製造例63、0.400g、2.63mmol)をジエチルエーテル(1mL)/エタノール(1.5mL)中の懸濁液として加え、そして撹拌をrtで16時間続けた。該混合物をろ過し、冷ジエチルエーテルを用いて洗浄した。該集めた沈降物を水中に溶解し、そして該pHを氷酢酸を加えることによって4にまで調節した。該得られた沈降物をろ過によって集め、そして風乾した。該固体を、酢酸エチル(150mL)および水(50mL)の間で分配し、そして相分離した。該水相を酢酸エチル(3×20mL)を用いて抽出し、そして該有機物を合わせてブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして減圧下で濃縮して赤色固体の標題化合物を得て、このものは更に精製する必要はなかった。δ
H (CDCl
3): 1.40 (3H, t), 4.40 (2H, q), 4.52 (2H, s), 7.11 (1H, s), 9.25 (1H, s)。
製造例65:5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
THF(30mL)およびエタノール(15mL)中のピルビン酸(製造例64、0.749g、2.97mmol)溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)を加え、そして該懸濁液をrtで激しく撹拌した。鉄粉(1.38g、24.64mmol)を数回に分けて加え、そして該混合物を2時間加熱還流し、次いで0℃まで冷却し、その後にセライトプラグを用いてろ過し、そして温メタノールを用いて洗浄した。該混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を酢酸エチル(250mL)および水(250mL)の間で分配し、そして相分離した。該水相を酢酸エチル(3×50mL)を用いて抽出し、次いで該有機抽出物を合わせてブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲル上に吸着させ、そしてこのものをフラッシュクロマトグラフィー(SiO
2、酢酸エチル)を用いて精製して、淡橙色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 1.42 (3H, t), 2.63 (3H, s), 4.43 (2H, q), 7.10 (1H, s), 7.40 (1H, s), 8.81 (1H, s), 9.08 (1H, br s)。
製造例66:5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
エタノール(10mL)中のエステル(製造例65、117mg、0.574mmol)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2M、0.43mL、0.861mmol)を加えた。得られた溶液を55℃まで4時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そして17時間撹拌した。次いで、過剰量の氷酢酸を加え、全ての揮発物を減圧下で除去した。該残渣を水を用いてトリチュレートして、そして得られた固体をろ過によって集め、水洗し、次いで風乾した。淡黄色固体の標題化合物を単離した。m/z (ES
+) = 177 [M+H]
+; RT = 1.60分。
製造例67:4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
DMF(25mL)中の4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.07g、10.3mmol)の激しく撹拌した溶液に、鉱油中の60%水素化ナトリウム(500mg、12.5mmol)の懸濁液を加えた。20分間撹拌後に、ヨウ化メチル(0.9mL、14.5mmol)を加え、そして得られた混合物を48時間撹拌し、その後に水およびブラインの混合物(250mL、1:1)に加えた。酢酸エチル(4×50mL)を用いて抽出し、該合わせた抽出物をブライン(100mL)を用いて洗浄し、そして濃縮後に乾燥(MgSO
4)することにより、残渣を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、1:1)を用いて精製して、無色油状物の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 1.50 (9H, s), 1.52, 1.88 (4H, 2m) 3.12 (2H, ddd), 3.18 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.77 (2H, m); R
f 0.33 (酢酸エチル/ヘキサン: 1/1)。
製造例68:4−メトキシピペリジン塩酸塩
メタノール(20mL)中の4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(製造例67、1.58g、7.34mmol)溶液に、1,4−ジオキサン(4M、10mL)中の塩酸を加え、そして該混合物をrtで3時間撹拌した。真空下で濃縮することにより油状物を得て、このものを水中(100mL)中に再溶解した。該水層を酢酸エチル(2×30mL)を用いて洗浄し、そしてこのものを濃縮して無色固体の標題化合物を得た。δ
H (D
2O): 1.80, 2.14 (4H, 2m), 3.13 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.68 (m, 1H)。
製造例69:(R)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(シグマ−アルドリッチ社製)(1.04g、5.55mmol)をメチル化し、そしてこのものを、60%水素化ナトリウム懸濁液(267mg、6.68mmol)およびDMF(15mL)中のヨウ化メチル(0.5mL、8.06mmol)を用いて製造例67と同様な方法で精製した。δ
H (CDCl
3): 1.50 (9H, s), 1.94-2.02 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.38-3.58 (4H, m), 3.95 (1H, m); R
f 0.47 (酢酸エチル/ヘキサン: 1/1)。
製造例70:(R)−3−メトキシピロリジン塩酸塩
(R)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(840mg、4.17mmol)を、メタノール(10mL)および1,4−ジオキサン中の塩酸(4M、5.0mL)を用いて製造例68と同様な方法で脱保護し、そして精製した。δ
H (D
2O): 2.12 (2H, m), 3.10-3.56 (8H, m), 4.20 (1H, m)。
製造例71:(S)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(オメガ社(Omega Chemical Company)製)(950mg、5.55mmol)を、60%水素化ナトリウム懸濁液(260mg、6.50mmol)およびDMF(15mL)中のヨウ化メチル(0.5mL、8.06mmol)を用いて、製造例67と同様な方法でメチル化し、そして精製した。
1H NMRおよびR
fは、(R)−エナンチオマーと同一であった。
製造例72:(S)−3−メトキシピロリジン塩酸塩
(S)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(720mg、3.58mmol)を、メタノール(10mL)および1,4−ジオキサン中の塩酸(4M、5.0mL)を用いて、製造例68と同様な方法で脱保護し、そして精製した。
1H NMRおよびR
fは、(R)−エナンチオマーと同一であった。
製造例73:4−(2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水ジクロロメタン(14mL)中の4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(400mg、200mmol)溶液にアルゴン下、トリエチルアミン(340μL、2.4mmol)を加え、そして該溶液を氷浴中で冷却した。2−ニトロフェニルスルホニルクロリド(443mg、2.0mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。該粗溶液を水洗し(2×30mL)、その後に該溶媒を真空下で除去した。該粗物質をクロマトグラフィー(溶出液として、酢酸エチル/石油エーテル(30〜60%)を使用)によって精製して、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 8.43 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.09 (2H, m), 3.80-3.69 (2H, m), 3.31-3.23 (1H, m), 2.86-2.69 (2H, m), 1.63-1.51 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.29-1.17 (2H, m)。
製造例74:4−[メチル−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
DMF(10mL)中の4−(2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(製造例73)(400mg、1.04mmol)溶液に、炭酸セシウム(507mg、1.56mmol)を加え、そして該混合物をrtで40分間撹拌した。ヨードメタン(323μL、5.19mmol)を加え、そして該混合物を16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗残渣を酢酸エチル(20mL)および水(20mL)の間で分配した。該有機相を分離し、そして1M HCl(2×20mL)、水(20mL)、次いでブライン(2×20mL)を用いて洗浄し、その後に乾燥した(MgSO
4)。該溶媒を真空下で除去して、黄色粉末の標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 8.43 (2H, m), 8.01 (2H, m), 4.00-3.89 (3H, m), 2.83-2.67 (5H, m), 1.54-1.43 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.34-1.24 (2H, m)。
製造例75:N−メチル−2−ニトロ−N−ピペリジン−4−イルベンゼンスルホンアミド
このものは、4−[メチル(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(製造例74)から実施例182に従って製造した。δ
H (d
6-DMSO): 8.44 (2H, m), 8.13 (2H, m), 4.20-7.07 (1H, m), 3.29-3.17 (2H, m), 3.03-2.90 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.00-1.84 (2H, m), 1.51-1.43 (2H, m)。
製造例76:5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−{4−[メチル(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)アミド
このものは、2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)−プロピオン酸(実施例230)およびN−メチル−2−ニトロ−N−ピペリジン−4−イル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(製造例75)から、実施例231に従って製造した。m/z (ES
+) = 643.36 [M+H]
+。
製造例77:チオモルホリン1,1−ジオキシド
0℃(氷浴)まで冷却した、酢酸(11.5mL)中のチオモルホリン(1.0g、9.69mmol)溶液に、過酸化水素水溶液(30%(重量/容量比)、4mL)を加え、そして該反応液を100℃まで16時間加熱した。該混合物を冷却し、そして溶媒を真空下で除去し、その後に該残渣をメタノールを用いてトリチュレートすることにより、白色沈降物を得た。該固体をろ過し、そしてメタノールを用いて洗浄して、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 136.06 [M+H]
+。
製造例78:ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
無水メタノール(100mL)の冷却溶液に、アセチルクロリド(7.1mL、0.1mol)を加え、そして該溶液を75分間撹拌した。ピペリジン−4−カルボン酸(150mg、1.16mmol)を該調製した溶液(10mL)中に溶解し、そして該反応液を16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去して、塩酸塩である標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 144.12 [M+H]
+。
製造例79:2−(S)−カルバモイル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
DMF(3.5mL)中のN−Boc−L−ピペコリン酸(200mg、0.87mmol)溶液に、TBTU(336mg、1.05mmol)、塩化アンモニウム(93mg、1.74mmol)、次いでDIPEA(182μL、1.05mmol)を加え、そして該反応液を16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(2×30mL)および水(30mL)の間で分配し、そして該有機物を合わせて、その後に1M 水酸化ナトリウム(3×30mL)およびブライン(3×30mL)を用いて洗浄した。該有機溶液を乾燥し(MgSO
4)、そして溶媒を真空下で除去して、白色固体の標題化合物を得た。δ
H (d
6-DMSO): 7.23 (1H, s), 6.97 (1H, s), 4.56-4.39 (1H, br m), 3.43-3.74 (1H, d), 3.14-2.90 (1H, br m), 2.09-2.00 (1H, d), 1.63-1.47 (3H, m), 1.30-1.17 (2H, m)。
製造例80:(S)−ピペリジン−2−カルボン酸アミド塩酸塩
ピペリジン−2−カルボン酸アミドを、Johnsonら(J. Med. Chem., 1986, 29, 2100-2104)の方法に従って製造して、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 3.87-3.75 (1H, m), 3.43-3.34 (1H, m), 3.09-2.96 (1H, br m), 2.31-2.16 (1H, m), 1.97-1.81 (2H, br m), 1.77-1.57 (3H, br m)。
製造例81:4−(2−メトキシエトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
DMF(2mL)中のtert−ブチル−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(300mg、1.49mmol)溶液に、1−ブロモ−2−メトキシエタン(168μL、1.79mmol)、続いてヨウ化カリウム(25mg、0.15mmol)および水素化ナトリウム(83.5mg、2.09mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして粗残渣を酢酸エチル(10mL)および水(10mL)の間で分配した。該有機相を1M HCl(10mL)、1M NaOH(10mL)、次いでブライン(2×10mL)を用いて洗浄し、その後に乾燥し(MgSO
4)、そして該溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィーによる精製(溶出液として、ジクロロメタン/メタノール(97:3)を使用)により、黄色油状物の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 3.89-3.77 (2H, m), 3.66 (2H, m), 2.57 (2H, m), 3.54-3.46 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.11-3.03 (2H, m), 1.93-1.83 (2H, m), 1.60-1.46 (11H, m)。
製造例82:4−(2−メトキシエトキシ)ピペリジン塩酸塩
メタノール(3mL)中の4−(2−メトキシエトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(製造例81、114mg、0.44mmol)溶液に、ジオキサン中の4M HCl(550μL、2.20mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗残渣を水中(10mL)に溶解した。該水溶液を酢酸エチル(2×10mL)を用いて抽出し、次いで真空下で濃縮した。酢酸エチル中でトリチュレートすることによって精製することにより、塩酸塩の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 3.74-3.67 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.40-2.39 (7H, m), 2.11-1.96 (2H, m), 1.93-1.83 (2H, m)。
製造例83:[1−(R)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
標題化合物を、実施例231に従って(BOC−3−(4−フルオロフェニル)−(R)−アラニンおよび4−ヒドロキシピペリジンを用いることを除く)製造した。m/z (ES
+) = 367.34 [M+H]
+。
製造例84:2−(R)−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩
標題化合物を、[1−(R)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(製造例83)から、製造例20に従って製造した。m/z (ES
+) = 267.20 [M+H]
+。
製造例85:4−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
THF(8mL)中のN−ベンジルメチルアミン(648μL、5.02mmol)および1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(500mg、2.51mmol)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(798mg、3.76mmol)、続いて酢酸(144μL、2.51mmol)を加え、そして該反応液をrtで40時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を酢酸エチル(15mL)および水(15mL)の間で分配した。該有機相を炭酸水素ナトリウム溶液(2×15mL)、次いでブライン(2×20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして該溶媒を真空下で除去した。該粗物質をクロマトグラフィー(溶出液として、酢酸エチル/石油エーテル(2:1)を使用)によって精製して、黄色油状の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 305.32 [M+H]
+。
製造例86:4−メチルアミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
標題化合物は、4−(ベンジルメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(製造例85)から、製造例23に従って製造した。δ
H (CD
3OD): 4.13-4.03 (2H, m), 2.90-2.76 (2H, br m), 2.63-2.53 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.97-1.87 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.27-1.16 (2H, m)。
製造例87:ベンジルメチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミン
標題化合物は、N−ベンジルメチルアミンおよびテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンから、製造例85に従って製造した。該粗物質をクロマトグラフィー(溶出液として、ジクロロメタン/メタノール(98:2)を使用)によって精製することにより、黄色油状物の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 7.50-7.40 (5H, m), 4.08 (2H, m), 4.06-(2H, s), 3.49-3.40 (2H, ddd), 3.23-3.14 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.03-1.97 (2H, m), 1.89-1.76 (2H, m)。
製造例88:メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミン塩酸塩
標題化合物は、ベンジルメチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミン(製造例87)から、製造例23に従って製造した。粗物質をメタノール中に溶解し、そしてエーテル中の1M HCl溶液を滴下して、沈降物を得た。該生成物をろ過し、エーテルを用いて洗浄して、白色結晶性固体の塩酸塩の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 4.11-4.00 (2H, m), 3.53-3.43 (2H, m), 3.37-3.27 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.11-2.03 (2H, m), 1.74-1.60 (2H, m)。
製造例89:1−ベンジルピペリジン−4−イル−ジメチルアミン
ギ酸(8.5mL)中の4−アミノ−1−ベンジルピペリジン(536μL、2.63mmol)の溶液に0℃で、ホルムアルデヒド溶液(37%、5.5mL)を加え、そして該混合物を6時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗残渣を酢酸エチル(20mL)をよび水(20mL)の間で分配した。該水層を分離し、そして2M NaOH溶液を用いてpH 12とし、その後に酢酸エチル(2×20mL)を用いて抽出した。該有機部をブライン(30mL)を用いて洗浄し、そして乾燥(MgSO
4)し、その後に該溶媒を真空下で除去して、黄色油状物の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 219.25 [M+H]
+。
製造例90:ジメチルピペリジン−4−イルアミン
標題化合物を、1−ベンジルピペリジン−4−イル−ジメチルアミン(製造例89)から、製造例23に従って製造した。δ
H (CD
3OD): 3.17-3.09 (2H, m), 2.66-2.54 (2H, m), 2.30 (6H, s), 2.26 (1H, m), 1.94-1.86 (2H, m), 1.49-1.29 (2H, m)。
製造例91:4−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン(2.0mL)中の4−アミノ−1−Boc−ピペリジン(300mg、1.50mmol)溶液に、ジクロロメタン(1mL)中のメタンスルホニルクロリド(348μL、4.49mmol)溶液、続いてジクロロメタン(1mL)中のピリジン(485μL、5.99mmol)溶液を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。水(10mL)を加え、該混合物を分離し、そして該有機相を1M HCl(10mL)、炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)、次いでブライン(2×10mL)を用いて洗浄した。該溶液を乾燥し(MgSO
4)、そして溶媒を真空下で除去した。該粗物質をクロマトグラフィー(溶出液として、ジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いる)によって精製して、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 4.46-4.40 (1H, m), 4.09-3.97 (2H, m), 3.53-3.40 (1H, m), 3.0 (3H, s), 2.93-2.81 (2H, m), 2.01-1.93 (2H, m), 1.50-1.37 (2H, m)。
製造例92:N−ピペリジン−4−イルメタンスルホンアミド
オフホワイト色粉末の標題化合物を、4−メタンスルホニルアミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(製造例91)から、製造例82に従って製造した。δ
H (CD
3OD): 3.67-3.57 (1H, m), 3.47-3.40 (2H, m), 3.19-3.10 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.26-2.17 (2H, m), 1.87-1.76 (2H, m)。
製造例93:2−(S)−アミノ−3−ピリジン−4−イルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩
標題化合物を、出発酸としてBoc−3−(4−ピリジル)−L−アラニンを用いて、製造例78に従って製造した。δ
H (CD
3OD): 8.90 (2H, br s), 8.16 (2H, br s), 4.73-4.60 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.73-3.50 (2H, m)。
製造例94:1,4−ジオキサ−7−アザ−スピロ[4.5]デカン
トルエン(20mL)中の1−Boc−3−ピペリドン(700mg、3.51mmol)溶液に、エチレングリコール(588μL、10.54mmol)、続いてp−トルエンスルホン酸水和物(1.0g、5.27mmol)を加え、そして該反応液をディーンスターク装置を用いて7時間加熱還流した。該混合物にNaHCO
3溶液を加え、該有機相を除去した。該水相を蒸発させて乾固して、そして得られた残渣をTHF中に溶解した。セライトを用いてろ過し、そして該溶媒を真空下で除去することにより、明褐色油状物の目的生成物を得た。δ
H (CD
3OD): 3.99 (2H, s), 3.73-3.57 (2H, m), 3.63 (4H, m), 2.77 (1H, m), 2.73 (1H, m), 1.76 (2H, m)。
製造例95:2−フェニル−1−(S)−(2−フェニル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)エチルアミン
トルエン(100mL)中の商業的に入手可能な2−(S)−(N−tert−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−1,3−ジフェニル−1−プロパノン(250mg、0.768mmol)溶液に、エチレングリコール(1.0mL、17.9mmol)およびp−トルエンスルホン酸モノ水和物(262mg、1.38mmol)を加えた。得られた混合物を48時間加熱還流し、ディーン−スタークトラップを用いて水を除去した。周囲温度まで冷却後に、該混合物を酢酸エチル(200mL)を用いて希釈し、そして希水酸化ナトリウム溶液(1M、250mL)およびブライン(50mL)を用いて連続的に洗浄した。該溶液を乾燥し(MgSO
4)、そして濃縮して油状物を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)によって精製して、無色油状物の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 2.07 (2H, br s), 2.37 (1H, dd), 2.92 (1H, dd), 3.36 (1H, m), 3.85-4.35 (4H, 3m), 7.14-7.59 (10H, m); m/z (ES
+) = 270.20 [M+H]
+; RT = 2.63分。
製造例96:5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−フェニル−1−(S)−(2−フェニル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)エチル]アミド
DMF(5mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18、88mg、0.403mmol)および2−フェニル−1−(S)−(2−フェニル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)エチルアミン(製造例95、104mg、0.386mmol)溶液に、HOBt(65mg、0.424mmol)、DIPEA(0.155mL、0.890mmol)およびEDCI(90mg、0.469mmol)を加えた。rtで12時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン(100mL、水/ブライン:1/1)に加えた。酢酸エチルを用いて抽出し(425mL)、該合わせた抽出物を希塩酸(1M、30mL)、希水酸化ナトリウム水溶液(1M、30mL)およびブライン(50mL)を用いて洗浄し、続いて濃縮後に乾燥(MgSO
4)することにより残渣を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル:50/50)によって精製して、無色油状物の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 2.73 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.84-4.22 (4H, 4m), 5.01 (1H, ddd), 6.37 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.05-7.62 (11H, 3m), 8.64 (1H, s), 10.48 (1H, s); m/z (ES
+) = 448.24 [M+H]
+; RT = 3.64分。
製造例97:2−(2−オキソ−2−ピリジン−3−イル−エチル)イソインドール−1,3−ジオン
DMF(50mL)中のブロモメチルピリジン−3−イルケトン(4.55g、16.2mmol)およびカリウムフタルイミド(6.0g、32.4mmol)溶液をrtで3日間撹拌し、その後に希釈したブライン(500mL、1:1)に加えた。該溶液を希塩酸(1M)を用いて酸性(pH 2)とし、その後に酢酸エチル(2×100mL)を用いて洗浄した。次いで、該水層を水酸化ナトリウム溶液(2M)を用いて再びアルカリ性とし(pH 12)、そしてDCM(4×200mL)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し(MgSO
4)、その後に真空下で濃縮した。再結晶(メタノール(2×)から)することにより、結晶性フタルイミドを除去し、そして母液中の標題化合物を濃縮した。該粗生成物を更に精製することなく、製造例98において使用した。δ
H (d
6 DMSO): 5.33 (2H, s), 7.64 (1H, dd), 7.92, 7.97 (4H, 2m), 8.43 (1H, m), 8.88 (1H, m), 9.28 (1H, s); m/z (ES
+) = 308.13 [M+MeCN+H]
+; RT = 2.39分。
製造例98:2−アミノ−1−ピリジン−3−イルエタノール
水性イソプロパノール(210mL、水/IPA:1/6)中の粗2−(2−オキソ−2−ピリジン−3−イルエチル)イソインドール−1,3−ジオン(製造例97、5.0g、〜19.0mmol)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(10.2g、270mmol)を2回に分けて加えた。該混合物をrtで12時間撹拌し、その後に希塩酸(1M)を用いて注意深く酸性とした。該溶媒を除去後に、該残渣を蒸留水(100mL)中に溶かし、そしてイオン交換樹脂(アンバーライトIR120、H
+−型、300g、溶出液:500mLの水、次いで、2Mアンモニア水溶液の1L)を充填したカラムに通した。アルカリ性画分を濃縮することにより、黄色油状物の標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 2.74, 2.85 (2H, 2m), 4.66 (1H, m), 5.15 (3H, br s), 7.36 (1H, dd), 7.75 (1H, m), 8.46 (1H, m), 8.56 (1H, m); m/z (ES
+) = 139.11 [M+H]
+; RT = 0.21分。
製造例99:2−(S)−アミノ−3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−(S)−フェニルプロパン−1−オール
DMF(10mL)中の(1S,2S)−2−アミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール(2.07g、12.4mmol)溶液に、イミダゾール(1.0g、14.7mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.30g、15.3mmol)を加えた。rtで12時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン(150mL、水/ブライン:1/1)に加えた。酢酸エチル(4×30mL)を用いて抽出し、該合わせた抽出物をブライン(30mL)を用いて洗浄し、そして濃縮後に乾燥(MgSO
4)することにより残渣を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)によって精製した。無色油状物の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 0.24, 0.26 (6H, 2s), 1.12 (9H, s), 2.50-2.78 (3H, br s), 3.16 (1H, ddd), 3.78 (1H, dd), 3.85 (1H, dd), 4.84 (1H, d), 7.49-7.55 (5H, m); m/z (ES
+) = 282.32 [M+H]
+; RT = 2.87分。
製造例100:5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−2−(S)−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]アミド
DMF(15mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18、520mg、2.65mmol)および2−アミノ−3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−フェニルプロパン−1−オール(製造例99、780mg、2.77mmol)溶液に、HOBt(411mg、2.68mmol)、DIPEA(0.96mL、5.51mmol)およびEDCI(589mg、3.07mmol)を加えた。rtで12時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン(150mL、水/ブライン:1/1)に加えた。酢酸エチル(4×50mL)を用いて抽出し、該合わせた抽出物を希塩酸(1M、50mL)、希水酸化ナトリウム水溶液(1M、50mL)およびブライン(50mL)を用いて洗浄し、続いて濃縮後に乾燥(MgSO
4)することにより残渣を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル:50/50)によって精製した。無色油状物の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 0.00, 0.01 (6H, 2s), 0.84 (9H, s), 3.60 (1H, dd), 3.84 (1H, dd), 4.33 (1H, ddd), 4.98 (1H, d), 7.05 (1H, s), 7.12-7.37 (5H, 3m), 7.60 (1H, s), 8.49 (1H, s); m/z (ES
+) = 460.36 [M+H]
+; RT = 4.16分。
製造例101:5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−2−オキソ−2−フェニルエチル]アミド
乾燥DCM(10mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−2−(S)−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]アミド(製造例100、304mg、0.661mmol)溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)(342mg、0.806mmol)を加えた。室温で3時間撹拌後に、アルカリ性チオ硫酸ナトリウム溶液(飽和NaHCO
3溶液(20mL)中に溶解したNa
2SO
3(5.4g))を加え、そして該乳濁液を更に30分間激しく撹拌した。酢酸エチル(150mL)を加え、そして該水相を除去した。該有機相をブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして濃縮して残渣を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル:50/50)によって精製して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 458.34 [M+H]
+; RT = 4.32分。
製造例102:[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(3−(S)−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
無水DMF(200mL)中の(S)−N−Boc−4−フルオロフェニルアラニン(5.08g、17.9mmol)および(S)−3−ヒドロキシピロリジン(1.05mL、19.7mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(6.87mL、39.5mmol)およびHOBt・H
2O(3.02g、19.7mmol)を加えた。該反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いでEDCI(4.13g、21.5mmol)を加え、そして得られた混合物をrtで20時間撹拌した。該揮発物を真空下で除去し、次いで該残渣を水(200mL)および酢酸エチル(200mL)の間で分配した。相分離し、そして該水相を酢酸エチル(3×50mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、水酸化ナトリウム水溶液(2M、3×50mL)、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該油状物の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO
2、メタノール/ジクロロメタン、容量比1/19)によって精製して無色油状物の標題化合物を得て、このものは放置すると白色固体となった。m/z (ES
+) = 353 [M+H]
+; RT = 3.17分。
製造例103:2−(S)−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−1−(3−(S)−ヒドロキシピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩
メタノール(無水、30mL)中のエステル(製造例102、5.25g、14.9mmol)溶液に、ジオキサン中の4M HCl(7.64mL、30.6mmol)を加え、そして得られた溶液をrtで18時間撹拌し、次いで該溶媒を真空下で除去した。該残渣を、酢酸エチル(150mL)および水(100mL)の間で分配した。相分離し、そして該有機相を水(2×50mL)を用いて抽出した。該水性抽出物を合わせて酢酸エチル(30mL)を用いて1回洗浄し、次いで該有機抽出物を合わせて減圧下で蒸発させて乾固して、白色発泡体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 1.47-1.62 (0.5H, m), 1.67-1.80 (1H, m), 1.83-1.96 (0.5H, m), 2.72-2.87 (1H, m), 2.96-3.12 (2H, m), 3.19-3.29 (1H, m), 3.30-3.62 (2H, m), 4.14-4.39 (2H, m), 6.91-7.08 (2H, m), 7.22 (2H, dd)。
製造例104:(6−クロロピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
標題化合物を、Dinnellら(US 2002/0022624 A1)によって記載された方法に従って製造した。δ
H (CDCl
3): 1.52 (9H, s), 6.52 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.23 (1H, d)。
製造例105:(6−クロロ−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
標題化合物を、Dinnellら(US 2002/0022624 A1)によって記載された方法に従って、製造例104の化合物から製造した。δ
H (CDCl
3): 1.54 (9H, s), 6.62 (1H, s), 7.72 (1H, s), 8.93 (1H, s)。
製造例106:6−クロロ−4−ヨードピリジン−3−イルアミン
標題化合物を、Dinnellら(US 2002/0022624 A1)によって記載された方法に従って、製造例105の化合物から製造した。δ
H (CDCl
3): 4.12 (2H, br s), 7.60 (1H, s), 7.79 (1H, s)。
製造例107:N−(6−クロロピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロピオンアミド
ジクロロメタン(45mL)中の2−アミノ−6−クロロピリジン(3.0g、23.3mmol)溶液にアルゴン下で、トリエチルアミン(4.10mL、29.2mmol)を加え、そして該反応液を0℃まで冷却した(氷浴)。ジクロロメタン(10mL)中のトリメチルアセチルクロリド(3.16mL、25.7mmol)溶液を20分間かけて滴下して、その後に0℃で30分間撹拌した。該反応液をrtまで昇温させ、そして更に5時間撹拌し、次いで水(30mL)を加えた。該有機物を分離し、そしてNa
2CO
3溶液(2×50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO
2、CH
2Cl
2)によって精製することにより、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 213.04 [M+H]
+。
製造例108:N−(6−クロロ−3−ヨードピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロピオンアミド
−78℃まで冷却した、THF(120mL)中のN−(6−クロロピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロピオンアミド(製造例107、8.0g、37.6mmol)の乾燥溶液に、ペンタン中のtert−ブチルリチウム(1.7M、48.7mL、82.8mmol)の溶液を40分間かけて滴下した。該反応液を−78℃で3時間撹拌し、その後にTHF(40mL)中のヨウ素(11.46g、45.1mmol)の溶液を滴下した。該混合物をrtまで昇温させ、そして16時間撹拌した。該反応液に、2M HCl(30mL)を加え、そして20分後に、該溶媒を真空下で除去した。粗物質を、酢酸エチル(200mL)および水(150mL)の間で分配した。有機物を分離し、そして10%チオ硫酸ナトリウム溶液(4×100mL)、次いでNaHCO
3溶液(2×100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして該溶媒を真空下で除去した。該残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO
2、CH
2Cl
2)によって精製して、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 338.93 [M+H]
+。
製造例109:6−クロロ−3−ヨードピリジン−2−イルアミン
1M HCl中のN−(6−クロロ−3−ヨードピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロピオンアミド(製造例108、5.0g、14.8mmol)の懸濁液を、4.5時間加熱還流した。該反応液をrtまで冷却し、次いでジエチルエーテル(2×50mL)を用いて抽出した。該有機物をNa
2CO
3溶液(2×50mL)を用いて洗浄し、その後に乾燥(MgSO
4)し、そして該溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO
2、CH
2Cl
2)によって精製することにより、標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 7.76 (1H, d), 6.46 (1H, d), 5.43-5.20 (2H, br s)。
製造例110:6−クロロ−1H−ピロロ[2,3b]ピリジン−2−カルボン酸
DMF(80mL)中の6−クロロ−3−ヨード−ピリジン−2−イルアミン(製造例109、2.80g、11.0mmol)の乾燥溶液にアルゴン下で、ピルビン酸(2.29mL、33.0mmol)、DABCO(3.70g、33.0mmol)、次いで、酢酸パラジウム(II)(124mg、0.55mmol)を加え、そして該混合物をアルゴンを用いて20分間パージした。該反応液を105℃(浴温度)まで3時間加熱し、その後にrtまで冷却した。溶媒を真空下で除去し、次いで粗物質を酢酸エチル(100mL)および水(75mL)の間で分配した。該有機相を分離し、そして水洗し(2×75mL)、その後に2M NaOH(2×75mL)中に抽出した。該水層を2M HClを用いてpH 3にまで酸性とし、そして酢酸エチル(2×100mL)中に抽出した。有機相を合わせて乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮した。該残渣を水中に懸濁し、そして該ろ液を除去して標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 196.91 [M+H]
+, RT = 3.07分。
製造例111:[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(5−オキソ−[1,4]ジアゼパム−1−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
DIPEA(2.08mL、11.95mmol)、BOC−L−フェニルアラニン(1.128g、3.98mmol)およびHOBt(592mg、4.38mmol)を、DMF(10mL)中の[1,4]−ジアゼパン−5−オン(500mg、4.38mmol)溶液に加え、そして該混合物を5分間撹拌した。EDCI(992mg、5.18mmol)を加え、そして該反応液を16時間撹拌し、その後に該溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO
2、9:1のCH
2Cl
2/MeOH)によって精製することにより、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 380.00 [M+H]
+。
製造例112:1−(S)−[2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル][1,4]ジアゼパン−5−オン
メタノール(15mL)中の[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(5−オキソ−[1,4]ジアゼパム−1−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(製造例111、1.23g、3.24mmol)溶液に、ジオキサン中の4M HCl(6.48mL、25.9mmol)を加え、そして該反応液を3.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで粗物質を水(20mL)に溶かした。該水相を酢酸エチル(15mL)を用いて抽出し、次いで水を真空下で除去して、塩酸塩の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 279.95 [M+H]
+。
製造例113:2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸tert−ブチルエステル
DCM(20mL)および2−メチル−2−プロパノール(1.05mL、11.0mmol)中の(S)−N−Boc−4−フルオロフェニルアラニン(2.83g、10.0mmol)、DMAP(0.12g、1.0mmol)の撹拌溶液に、DCC(2.27g、11.0mmol)を加えた。該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該反応混合物をろ過し、そしてDCMを用いて数回洗浄した。該ろ液を真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー精製(酢酸エチル:イソヘキサン(1:4)を用いて溶出)して、標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 1.39 (9H, s), 1.41 (9H, s), 3.01 (2H, m), 4.41 (1H, m), 4.98 (1H, m), 6.95 (2H, m), 7.12 (2H, m)。
製造例114:2−(S)−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸tert−ブチルエステル塩酸塩
酢酸エチル(10mL)およびメタノール(0.60mL、14.7mmol)の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下で0℃まで冷却した。アセチルクロリド(1.05mL、14.7mmol)を滴下して、そして該溶液をrtまで昇温し、そして30分間撹拌した。2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸tert−ブチルエステル(製造例113、1g、2.95mmol)を加え、そして該反応混合物をrtで4時間撹拌した。該反応混合物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて数回洗浄し、そして真空下で乾燥して標題化合物を得た。δ
H (DMSO): 1.30 (9H, s), 3.01 (1H, dd), 3.20 (1H, dd), 4.08 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.32 (2H, m), 8.64 (3H, br s)。
製造例115:2−クロロ−5−ヨードピリジン−4−イルアミン
硫酸銀(7.1g、22.8mmol)および4−アミノ−2−クロロピリジン(4.06g、31.6mmol)を、エタノール(100mL)中のヨウ素(5.65g、22.3mmol)溶液に加え、そして該反応混合物をrtで72時間撹拌した。該明黄色懸濁液をろ過し、メタノールを用いて洗浄し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣を飽和Na
2CO
3溶液(200mL)および酢酸エチル(200mL)の間で分配した。分離後に、該有機相をNa
2S
2O
3溶液(50mL、25%)およびブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン/酢酸エチル(3:1〜2.5:1)を用いて溶出)によって精製して、標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 4.81 (2H, br s), 6.63 (1H, s), 8.38 (1H, s); m/z (ES
+) = 254.86 [M+H]
+; RT = 2.51分。
製造例116:6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸
無水DMF(30mL)中の2−クロロ−5−ヨード−ピリジン−4−イルアミン(製造例115、1.05mg、4.13mmol)、酢酸パラジウム(56mg、0.25mmol)およびDABCO(1.39g、12.4mmol)溶液に、ピルビン酸(0.86mL、12.4mmol)を加えた。該反応混合物をアルゴンを用いて20分間脱気し、次いで145℃まで2時間加熱した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(200mL)中に溶かした。該懸濁液を希NaOH溶液(1M)を用いてアルカリ性とし、そしてセライトを用いてろ過した。該ろ液を酢酸エチル(50mL)およびエーテル(50mL)を用いて洗浄後に、該pHを希HCl溶液(1M)を用いて3にまで調節した。酢酸エチル(5×50mL)を用いて抽出し、該合わせた抽出物を乾燥(MgSO
4)し、そして濃縮することにより、標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 7.24 (1H, s), 7.42 (1H, s), 8.80 (1H, s); m/z (ES
-) = 195.02 [M-H]
-; RT = 2.36分。
製造例117:4(S)−(4−フルオロベンジル)オキサゾリジン−2,5−ジオン
酢酸エチル(100mL)中の2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(1.5g、5.29mmol)溶液にアルゴン雰囲気下で、トリホスゲン(628mg、2.12mmol)を加えた。該溶液に、トリエチルアミン(0.8mL、5.76mmol)を1分間かけて加え、そして該反応液をrtで72時間撹拌した。該反応混合物をろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮して油状物残渣を得た。該粗物質を結晶化(冷ジクロロメタンおよび石油エーテルから)して、標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 5.86 (1H, s, (NH)), 4.58 (1H, s), 3.33-3.23 (2H, m), 3.11-3.00 (1H, m)。
実施例1
5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−(S)−フェニルエチル)アミド
DMF(4mL、無水)中の5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(製造例6、36mg、0.18mmol)溶液に、2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩(製造例8、46mg、0.20mmol)、DIPEA(105μL、6.05mmol)およびHOBt(25mg、0.18mmol)を連続して加えた。該溶液を5分間撹拌し、その後にEDCI(42mg、0.22mmol)を1回で加えた。得られた溶液をrtで16時間撹拌した。該反応混合物を、酢酸エチル(50mL)およびブライン(20mL)の間で分配した。相分離し、そして該水相を酢酸エチル(3×20mL)を用いて抽出し、次いで該有機物を合わせて水(3×10mL)およびブライン(10mL)を用いて洗浄した。該有機相を乾燥し(MgSO
4)、ろ過しそして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(1/19)を用いて溶出)を用いて精製することにより、橙色油状物を得て、このものをジエチルエーテル/ヘキサンを用いてトリチュレートして、橙色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 2.71 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.05-3.21 (2H, m), 5.28-5.39 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.17-7.36 (6H, m), 7.69 (1H, d, 9.23Hz), 9.27 (1H, s); m/z (ES
+) = 371.15 [M+H]
+; RT = 3.28分。
実施例2
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2(S)−フェニルエチル)アミド
DMF(15mL)中の1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例12、100mg、0.62mmol)溶液に、2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩(製造例8、141mg、0.62mmol)、HOBt(83mg、0.62mmol)およびDIPEA(0.21mL、1.23mmol)を加えた。30分後に、EDCI(154mg、0.80mmol)を加え、そして該混合物をrtで72時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を水(50mL)および酢酸エチル(3×50mL)の間で分配した。該有機相を合わせて乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液として、メタノール/ジクロロメタン(6:94)を使用)によって精製して、ベージュ色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 3.06-3.19 (2H, m), 4.83 (6H, s), 5.27 (1H, t), 7.20-7.32 (5H, m), 7.34 (1H, s), 7.45 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.87 (1H, s); m/z (ES
+) = 337 [M+H]
+。
実施例3
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2(S)−フェニルエチル)アミド
DMF(15mL)中の1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例15、100mg、0.62mmol)溶液に、2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩(製造例8、141mg、0.62mmol)、HOBt(83mg、0.62mmol)およびDIPEA(0.21mL、1.23mmol)を加えた。該反応液をrtで0.5時間撹拌し、続いてEDCI(154mg、0.80mmol)を加えた。該混合物をrtで72時間撹拌し、次いで水(50mL)および酢酸エチル(3×50mL)の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー精製(メタノール/ジクロロメタン(1/19)を用いて溶出する)を行なって、黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 2.88 (6H, s), 3.07-3.20 (2H, m), 5.28 (1H, t), 7.20 (1H, s), 7.22-7.31 (5H, m), 7.65 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.76 (1H, s); m/z (ES
+) = 337 [M+H]
+。
実施例4
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2(S)−フェニルエチル)アミド
DMF(15mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18、100mg、0.51mmol)溶液に、2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩(製造例8、116mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.51mmol)およびDIPEA(0.18mL、1.02mmol)を加えた。15分後に、EDCI(127mg、0.66mmol)を加え、そして該混合物をrtで15時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を水(50mL)および酢酸エチル(3×50mL)の間で分配した。該有機相を合わせて乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(1:19)を用いて溶出する)によって精製して、ベージュ色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 2.89 (6H, s), 3.05-3.19 (2H, m), 5.27 (1H, t), 7.16 (1H, s), 7.20-7.32 (5H, m), 7.67 (1H, s), 8.56 (1H, s); m/z (ES
+) = 371 [M+H]
+。
実施例5
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
経路A:
DMF(35mL)中の2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(実施例228、1.4g、3.87mmol)溶液に、HATU(1.77g、4.64mmol)を加え、そして該反応液を10分間撹拌した。4−ヒドロキシピペリジン(0.43g、4.26mmol)、続けてDIPEA(0.8mL、4.64mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗物質を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)の間で分配した。該有機物を炭酸水素ナトリウム(2×30mL)およびブライン(2×30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして該溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO
2、96:4 ジクロロメタン/メタノール)によって精製することにより、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 445.15 [M+H]
+; RT = 3.24分。
経路B:
標題化合物を、実施例1に概説する通り、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および2−(S)−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩(製造例20)から製造した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(1:19)を用いて溶出する)によって精製して、淡黄色固体の標題化合物を得た。δH (CD3OD): 1.08-1.19 (0.5H, m), 1.29-1.51 (1.5H, m), 1.54-1.62 (0.5H, m), 1.73-1.84 (1.5H, m), 3.06-3.36 (4H, m), 3.67-3.95 (2.5H, m), 4.03-4.10 (0.5H, m), 5.32 (1H, t), 6.97-7.04 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.26-7.33 (2H, m), 7.66 (1H, s), 8.55 (1H, s); m/z (ES+) = 445 [M+H]+; RT = 3.27分。
実施例6
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−ベンジル−3−(シス−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−2(R)−ヒドロキシ−3−オキソプロピル]アミド
DMF(5mL)中の(S)−3−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−2−(R)−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸(実施例44、50mg、0.13mmol)、シス−3,4−ジヒドロキシピロリジン(製造例23、15mg、0.15mmol)およびHOBt(27mg、0.20mmol)溶液に、DIPEA(47μL、0.27mmol)を加えた。5分間撹拌後に、EDCI(28mg、0.15mmol)を加え、そして該反応液をrtで72時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(30mL)および酢酸エチル(3×30mL)の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(1:9)を用いて溶出する)によって精製して、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 459 [M+H]
+。RT = 3.07分。
実施例7
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−(S)−フェニルエチル)アミド
DMF(5mL)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例27、50mg、0.21mmol)溶液に、2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩(製造例8、52mg、0.23mmol)、HOBt(31mg、0.23mmol)およびDIPEA(72μL、0.41mmol)を加えた。5分後に、EDCI(44mg、0.23mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(30mL)および酢酸エチル(3×30mL)の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(3:97)を用いて溶出)によって精製して、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 2.88 (6H, s), 3.06-3.18 (2H, m), 5.27 (1H, t), 7.13 (1H, s), 7.19-7.29 (5H, m), 7.80 (1H, s), 8.53 (1H, s); m/z (ES
+) = 415 [M+H]
+。
実施例8
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−(S)−フェニルエチル)アミド
トリエチルアミン(82μL、0.59mmol)を、DCM(5mL)中の2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩(製造例8、117mg、0.51mmol)溶液に窒素下、rtで加えた。該混合物を0℃まで冷却し、そして1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(製造例28、75mg、0.51mmol)、続いてHOBt(102mg、0.765mmol)、次いでEDCI(98mg、0.51mmol)を加えた。次いで、該反応混合物をrtまで昇温させ、4日間撹拌し、次いで酢酸エチル(25mL)を用いて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(2M、2×25mL)、塩酸(2N、2×25mL)を用いて洗浄し、そして乾燥した(MgSO
4)。該有機溶液を真空下で濃縮してベージュ色発泡体を得て、このものをカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(2:98)を用いて溶出する)によって精製して、白色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 2.74 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.17 (2H, m), 5.41 (1H, dd), 6.90 (1H, s), 7.08-7.48 (7H, m), 7.98 (1H, d), 8.55 (1H, d); m/z (ES
+) = 337.2 [M+H]
+, RT = 1.38分。
実施例9
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2−フェノキシエチル)アミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および2−フェノキシエチルアミンから製造した。該生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(1:19)を用いて溶出する)によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 3.79 (2H, t), 4.17 (2H, t), 6.88-6.97 (3H, m), 7.08 (1H, s), 7.16 (2H, t), 7.67 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES+) = 316 [M+H]
+。
実施例10
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2−モルホリン−4−イルエチル)アミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および2−モルホリン−4−イルエチルアミンから製造した。該生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(1:19)を用いて溶出する)によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 2.54-2.60 (4H, m), 2.64 (2H, t), 3.58 (2H, t), 3.69-3.73 (4H, m), 7.05 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES
+) = 309 [M+H]
+。
実施例11
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−メトキシフェノキシ)エチル]アミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および2−(4−メトキシフェノキシ)エチルアミンから製造した。該生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(3:97)を用いて溶出する)によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 3.71 (3H, s), 3.77 (2H, t), 4.12 (2H, t), 6.81-6.91 (4H, m), 7.09 (1H, s), 7.67 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES
+) = 346 [M+H]
+。
実施例12
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2−チオフェン−2−イルエチル)アミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および2−チオフェン−2−イルエチルアミンから製造した。該生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(3:97)を用いて溶出する)によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 3.16 (2H, t), 3.65 (2H, t), 6.89-6.94 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.66 (1H, s), 8.57 (1H, s); m/z (ES
+) = 306 [M+H]
+。
実施例13
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(2−メトキシフェニル)エチル]アミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および2−(2−メトキシフェニル)エチルアミンから製造した。該生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(3:97)を用いて溶出する)によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 2.94 (2H, t), 3.59 (2H, t), 3.78 (3H, s), 6.84 (1H, t), 6.89 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.60 (1H, s), 8.55 (1H, s); m/z (ES
+) = 330 [M+H]
+。
実施例14
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2−オキソ−2−フェニルエチル)アミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および2−オキソ−2−フェニルエチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法(mass directed purification)によって精製して、橙色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 314 [M+H]
+; RT = 3.30分。
実施例15
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)アミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および2−オキソ−2−フェニルエチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 326 [M+H]
+; RT = 2.66分。
実施例16
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸フェネチルアミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)およびフェネチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法によって精製して、橙色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 2.94 (2H, t), 3.63 (2H, t), 7.00 (1H, s), 7.15-7.30 (5H, m), 7.64 (1H, s), 8.57 (1H, s); m/z (ES
+) = 300 [M+H]
+。
実施例17
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および4−フルオロフェネチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法によって精製して、橙色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 2.93 (2H, t), 3.60 (2H, t), 6.97-7.04 (3H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.65 (1H, s), 8.56 (1H, s); m/z (ES
+) = 318 [M+H]
+。
実施例18
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(2−クロロ−6−フルオロベンジルスルファニル)エチル]アミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および2−(2−クロロ−6−フルオロベンジルスルファニル)エチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 2.82 (2H, t), 3.64 (2H, t), 3.95 (2H, s), 7.04-7.09 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES
+) = 398 [M+H]
+。
実施例19
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン(dioxin)−2−イルメチル)アミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 3.69-3.73 (2H, m), 3.97-4.03 (1H, m), 4.32-4.42 (2H, m), 6.77-6.88 (4H, m), 7.10 (1H, s), 7.67 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES
+) = 344 [M+H]
+。
実施例20
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(ナフタレン−1−イルアミノ)エチル]アミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および2−(ナフタレン−1−イルアミノ)エチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法によって精製して、褐色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 3.55 (2H, t), 3.80 (2H, t), 6.68 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.28 (1H, t), 7.36-7.42 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.70-7.74 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m), 8.58 (1H, s); m/z (ES
+) = 365 [M+H]
+。
実施例21
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2−フェニルアミノエチル)アミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例15)および2−フェニルアミノエチルアミンから製造して、淡黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 3.37 (2H, t), 3.63 (2H, t), 6.61 (1H, t), 6.69 (2H, d), 7.08-7.13 (2H, m), 7.64 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.78 (1H, s); m/z (ES
+) = 281 [M+H]
+。
実施例22
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2−フェノキシエチル)アミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例15)および2−フェノキシエチルアミンから製造して、淡黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 3.81 (2H, t), 4.18 (2H, t), 6.89-6.97 (3H, m), 7.14 (1H, s), 7.26 (2H, t), 7.65 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.78 (1H, s); m/z (ES
+) = 282 [M+H]
+。
実施例23
5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−(S)−フェニルエチル)アミド
DMF(3mL)中の5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(製造例36、50mg、0.26mmol)溶液に、DIPEA(100μL、0.57mmol)、HOBt(35mg、0.26mmol)およびEDCI(60mg、0.31mmol)を連続して加えた。該反応混合物を5分間撹拌し、その後に2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩(製造例8、65mg、0.29mmol)を1回で加えた。該反応混合物をrtで21時間撹拌し、次いで水(15mL)およびジクロロメタン(30mL)を加えた。該混合物を10分間激しく撹拌し、そして相分離した。該水相をジクロロメタン(3×15mL)を用いて抽出し、そして該有機物を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、酢酸エチル/イソヘキサン、1:1)を用いて精製することにより、黄色油状物を得た。水を用いてトリチュレートし、続いて乾燥することにより、白色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 2.88 (6H, 2×s), 3.12 (2H, m), 3.94 (3H, s), 5.26 (1H, dd), 6.71 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.25 (5H, m), 7.74 (1H, d); m/z (ES
+) = 367 [M+H]
+; RT = 3.20分。
実施例24
1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−(S)−フェニルエチル)アミド
このものを、実施例1に概説する通りに、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(製造例32)および2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩(製造例8、78mg、0.34mmol)から製造した。白色固体の標題化合物を単離した。δ
H (d
6 DMSO): 2.82 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.03 (2H, m), 5.12 (1H, m), 7.16 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.40 (1H, d), 7.74 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.93 (1H, d); m/z (ES
+) = 337 [M+H]
+; RT = 3.10分。
実施例25
1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フェノキシエチル)アミド
DMF(5mL)中の1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(製造例32、50mg、0.31mmol)溶液に、2−フェノキシエチルアミン(44μL、0.34mmol)、DIPEA(118μL、0.68mmol)およびHOBt(42mg、0.31mmol)を連続して加えた。該反応混合物を5分間撹拌し、その後にEDCI(42mg、0.22mmol)を1回で加えた。得られた混合物をrtで20時間撹拌し、そして酢酸エチル(50mL)および水(20mL)の間で分配した。相分離し、そして該水相を酢酸エチル(2×30mL)を用いて抽出した。該有機画分を合わせてブライン(20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮して油状物を得た。ジエチルエーテル/イソヘキサンを用いてトリチュレートし、そして風乾後にろ過によって集めることにより、クリーム色固体の標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 3.48 (2H, m), 4.14 (2H, t), 6.94 (3H, m), 7.17 (1H, dd), 7.28 (3H, m), 7.77 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.86 (1H, t); m/z (ES
+) = 282 [M+H]
+; RT = 2.60分。
実施例26
1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フェニルアミノエチル)アミド
標題化合物を、実施例25に概説する通りに(N−フェニルエチレンジアミン(44μL、0.34mmol)を2−フェノキシエチルアミンの代わりに使用する点を除いて)製造した。クリーム色固体の標題化合物を単離した。δ
H (d
6 DMSO): 3.23 (2H, m), 3.37 (2H, m), 5.70 (1H, t), 6.52 (1H, t), 6.63 (2H, dd), 7.07 (2H, dd), 7.17 (1H, dd), 7.22 (1H, s), 7.77 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.73 (1H, t); m/z (ES
+) = 281 [M+H]
+; RT = 2.36分。
実施例27
5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フェノキシエチル)アミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(製造例6)および2−フェノキシエチルアミンから製造した。該反応が完結後に、該混合物を、ジクロロメタンを用いて洗浄しながら、疎水性フリット(hydrophobic frit)上で水およびジクロロメタンの間で分配した。該有機ろ液を真空下で濃縮し、次いでジクロロメタン/メタノール/酢酸エチルを用いてトリチュレートして、白色固体の標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 3.68 (2H, m), 4.13 (2H, m), 6.94 (3H, m), 7.25 (4H, m), 7.83 (1H, d), 8.95 (1H, t), 12.09 (1H, s)。m/z (ES
+) = 316 [M+H]
+; RT = 3.45分。
実施例28
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル]アミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および4−ベンジルピペラジン−1−イルエチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法によって精製して橙色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 398 [M+H]
+; RT = 2.75分。
実施例29
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2−ベンジルアミノエチル)アミド
標題化合物を、実施例1に概説する通りに、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および2−ベンジルアミノエチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法によって精製してオフホワイト色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 329 [M+H]
+ ; RT = 2.75分。
実施例30
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸フェニルカルバモイルメチルアミド
DMF(2mL)中の[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]酢酸(実施例40、30mg、0.12mmol)溶液に、アニリン(12μL、0.13mmol)、HOBt(16mg、0.12mmol)およびDIPEA(41μL、0.24mmol)を加えた。5分後に、EDCI(29mg、0.15mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を水(20mL)および酢酸エチル(3×20mL)の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(1:19)を用いて溶出する)によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 329 [M+H]
+; RT = 3.17分。
実施例31
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[(テトラヒドロピラン−4−イルカルバモイル)メチル]アミド
標題化合物を、実施例30の方法(4−アミノテトラヒドロピランをアニリンの代わりに使用する点を除いて)に従って製造した。16時間後に、該反応混合物を水中にそそいで、そして更に16時間放置した。該固体をろ過し、そして乾燥して白色結晶性固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 337 [M+H]
+; RT = 2.72分。
実施例32
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸{[(チオフェン−2−イルメチル)カルバモイル]メチル}アミド
標題化合物を、実施例30に従って(2−アミノメチルチオフェンをアニリンの代わりに使用する点を除いて)製造した。16時間撹拌後に、該反応混合物を水中にそそぎ、そして該沈降物をろ過し、そして乾燥して白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 349 [M+H]
+; RT = 3.07分。
実施例33
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[(4−メトキシフェニルカルバモイル)メチル]アミド
標題化合物を、実施例30に従って(p−アニシジン(anisidine)をアニリンの代わりに使用する点を除いて)製造した。16時間撹拌後に、該反応混合物を水中にそそぎ、そして該沈降物をろ過し、そして乾燥してベージュ色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 359 [M+H]
+; RT = 3.22分。
実施例34
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−(S)−ベンジル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)アミド
DMF(3mL)中の2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピオン酸(実施例42、50mg、0.15mmol)溶液に、ピロリジン(13μL、0.16mmol)、HOBt(20mg、0.15mmol)およびDIPEA(51μL、0.29mmol)を加えた。5分後に、EDCI(36mg、0.19mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を水を用いてトリチュレートして、ろ過し、そして乾燥してベージュ色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 397 [M+H]
+; RT = 3.38分。
実施例35
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−ベンジル-2−(3−(S)−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
DMF(3mL)中の2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピオン酸(実施例42、50mg、0.15mmol)溶液に、3−(S)−ヒドロキシピロリジン(13.9mg、0.16mmol)、HOBt(20mg、0.15mmol)およびDIPEA(51μL、0.29mmol)を加えた。5分後に、EDCI(36mg、0.19mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(20mL)および酢酸エチル(3×20mL)の間で分配し、乾燥し(MgSO
4)、そして真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(4:96)を用いて溶出する)を用いて精製することにより、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 413 [M+H]
+; RT = 3.20分。
実施例36
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−ベンジル−2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]アミド
標題化合物を、実施例35に従って(シス−3,4−ジヒドロキシピロリジンを3−(S)−ヒドロキシピロリジンの代わりに使用する点を除いて)製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタンの勾配(4:96〜1:9)を用いて溶出する)を用いて精製することにより、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 429 [M+H]
+; RT = 3.12分。
実施例37
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−(S)−ベンジル−2−オキソ−2−チオモルホリン−4−イルエチル)アミド
標題化合物を、実施例35において使用する方法に従って(チオモルホリンを3−(S)−ヒドロキシピロリジンの代わりに使用する点を除いて)製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(3:97)を用いて溶出する)を用いて精製することにより、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 429 [M+H]
+; RT = 3.54分。
実施例38
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−フェニル−1−(S)−(テトラヒドロピラン−4−イルカルバモイル)エチル]アミド
標題化合物を、実施例35に従って(4−アミノテトラヒドロピランを3−(S)−ヒドロキシピロリジンの代わりに使用する点を除いて)製造した。該生成物を再結晶(メタノール/ジクロロメタン(3:97)から)して、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 427 [M+H]
+; RT = 3.23分。
実施例39
[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
DMF(40mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18、800mg、4.1mmol)溶液に、グリシンエチルエステル塩酸塩(625mg、4.5mmol)、HOBt(0.55g、4.1mmol)およびDIPEA(2.13mL、12.2mmol)を加えた。5分後に、EDCI(1.01g、5.3mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を水(100mL)および酢酸エチル(3×80mL)の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(4:96)を用いて溶出する)によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 1.28 (3H, t), 4.14 (2H, s), 4.23 (2H, q), 7.10 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.59 (1H, s); m/z (ES
+) = 282 [M+H]
+。
実施例40
[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]酢酸
THF(30mL)中の[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル(実施例39、500mg、1.8mmol)溶液に、水酸化ナトリウム溶液(1.8mL、2M、3.6mmol)を加え、そして該反応液をrtで4時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を塩酸(1M、100mL)および酢酸エチル(2×100mL)の間で分配した。該水層を真空下で濃縮し、そして該固体残渣を水(10mL)中に懸濁し、ろ過し、そして乾燥してオフホワイト色の固体標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 3.97 (2H, d), 7.18 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.17 (1H, t), 12.32 (1H, s); m/z (ES
+) = 254 [M+H]
+。
実施例41
2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル
DMF(50mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18、2.00g、10.2mmol)溶液に、L−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(2.45g、10.7mmol)、HOBt(1.37g、10.2mmol)およびDIPEA(5.3mL、30.5mmol)を加えた。5分後に、EDCI(2.54g、13.2mmol)を加え、そして該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を酢酸エチル(150mL)中に溶解し、そして水洗した(200mL)。該有機相を乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮しそして、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(3:97)を用いて溶出する)によって精製して、淡黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 1.21 (3H, t), 3.13 (1H, dd), 3.28 (1H, dd), 4.17 (2H, q), 4.86 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.16-7.26 (5H, m), 7.65 (1H, s), 8.55 (1H, s); m/z (ES
+) = 372 [M+H]
+。
実施例42
2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピオン酸
水酸化ナトリウム溶液(2.5mL、2M、5.1mmol)を、THF(30mL)中の2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル(実施例41、940mg、2.5mmol)溶液に加え、そして該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を塩酸(2M、40mL)および酢酸エチル(3×40mL)の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し(MgSO
4)、そして真空下で濃縮して黄色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 344 [M+H]
+; RT = 3.29分。
実施例43
(S)−3−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−(R)−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸メチルエステル
DMF(10mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18、165mg、0.84mmol)および(3S,2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸メチルエステル(製造例21、175mg、0.84mmol)溶液に、HOBt(125mg、0.92mmol)、DIPEA(0.29mL、1.68mmol)およびEDCI(177mg、0.92mmol)を加え、そして該反応液をrtで72時間撹拌した。該反応溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(40mL)および酢酸エチル(3×40mL)の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(3:97)を用いて溶出する)によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 2.97-3.12 (2H, m), 3.67 (1H, s), 4.25 (1H, d), 4.70-4.75 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.15-7.21 (1H, m), 7.25-7.34 (4H, m), 7.65 (1H, s), 8.55 (1H, s); m/z (ES
+) = 388 [M+H]
+。
実施例44
(S)−3−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−(R)−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸
水酸化ナトリウム溶液(0.24mL、2M、0.48mmol)を、メタノール(5mL)中の(S)−3−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−(R)−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸メチルエステル(実施例43、170mg、0.44mmol)溶液に加え、そして該反応液をrtで24時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を塩酸(1N、30mL)および酢酸エチル(3×30mL)の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し(MgSO
4)、そして真空下で濃縮して黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (DMSO): 2.71 (1H, dd), 2.91 (1H, dd), 3.56 (1H, d), 4.38-4.46 (1H, m), 4.77 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.11-7.16 (1H, m), 7.19-7.27 (4H, m), 7.45 (1H, s), 8.44-8.52 (2H, m); m/z (ES
+) = 374 [M+H]
+。
実施例45
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミド
塩酸(2.1mL、2M)を、アセトン(20mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−メトキシフェニル)[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル]アミド(製造例49、160mg、0.41mmol)溶液に加えた。該混合物を90分間加熱還流し、次いでrtまで冷却した。該懸濁液をろ過し、次いでアセトンを用いて洗浄し、そして風乾して淡黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 3.86 (3H, s), 4.79 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.23 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.03 (2H, d), 8.58 (1H, s), 9.14 (1H, t), 12.31 (1H, br s)。m/z (ES
+) = 344 [M+H]
+; RT = 3.34分。
以下の化合物を、実施例45の方法に従って適当なケタールおよび塩酸を用いて製造した。
実施例49
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミド
エタノール(5mL、無水)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]アミド 実施例48(0.05g、151mmol)の撹拌懸濁液に、高分子支持した水素化ホウ素(2.5mmol/g、0.09g、226mmol)を加え、そしてケトンが溶解するまで該混合物を穏やかに温めながら音波処理した。該反応混合物をrtで2日間撹拌し、次いでメタノールを用いて洗浄しながらろ過した。該ろ液を真空下で乾固するまで蒸発させて、無色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、酢酸エチル:イソヘキサン、容量比1/1)を用いて精製することにより、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 334 [M+H]
+; RT = 2.93分。
実施例50
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−(S)−ピリジン−3−イル−エチル)アミド
DMF(5mL)中の(S)−2−アミノ−N,N−ジメチル−3−ピリジン−3−イルプロピオンアミド塩酸塩(製造例53、170mg、0.74mmol)溶液に、DIPEA(0.45mL、2.58mmol)、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3-c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18、145mg、0.74mmol)およびTBTU(262mg、0.82mmol)を加えた。該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残りをプレパラティブHPLCによって精製して、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 2.95 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.11-3.18 (1H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 5.31-5.37 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.34-7.38 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.79-7.84 (1H, m), 8.37-8.41 (1H, m), 8.45-8.51 (1H, m), 8.54 (1H, s); m/z (ES
+) = 372 [M+H]
+。
実施例51
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2−オキソ−1−(S)−ピリジン−3−イルメチル−2−ピロリジン−1−イル−エチル)アミド
DMF(5mL)中の(S)−2−アミノ−3−ピリジン−3−イル−1−ピロリジン−1−イルプロパン−1−オン塩酸塩(製造例54、239mg、0.94mmol)溶液に、DIPEA(0.60mL、3.28mmol)、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18、184mg、0.94mmol)およびTBTU(330mg、1.03mmol)を加えた。該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を酢酸エチル(100mL)および水酸化ナトリウム溶液(2×100mL、1N)の間で分配した。該有機相を乾燥し(MgSO
4)、そして蒸発させて乾固して、褐色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 1.74-1.94 (4H, m), 3.12-3.39 (4H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 3.69-3.75 (1H, m), 5.07-5.12 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.34-7.39 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.79-7.83 (1H, m), 8.37-8.42 (1H, m), 8.45-8.51 (1H, m), 8.56 (1H, s); m/z (ES
+) = 398 [M+H]
+。
実施例52
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−(S)−ピリジン−2−イル−エチル)アミド
DMF(5mL)中の2−(S)−アミノ−N,N−ジメチルアミノ−3−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド塩酸塩(製造例53、0.15g、0.66mmol)溶液に、DIPEA(0.4mL、2.31mmol)、TBTU(0.212g、0.66mmol)および5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸(製造例18、0.130g、0.66mmol)を加えた。該反応混合物をrtで16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル(200mL)中に溶解し、そして水酸化ナトリウム溶液(100mL、1N)を用いて洗浄した。該有機抽出物を乾燥し、そして真空下で濃縮した。プレパラティブHPLCによって精製することにより、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 372 [M+H]
+; RT = 2.47分。
実施例53
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(3−(S)−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
DMF(無水、120mL)中のカルボン酸(製造例18、2.66g、13.6mmol)溶液に、アミン・HCl(製造例103、4.30g、14.9mmol)、DIPEA(7.79mL、44.7mmol)およびHOBt・H
2O(2.280g、14.9mmol)を加えた。得られた溶液をrtで10分間撹拌し、その後にEDCI(3.12g、16.3mmol)を加え、そして該反応混合物をrtで17時間撹拌した。該揮発物を真空下で除去し、次いで該残渣を酢酸エチル(200mL)および水(200mL)の間で分配した。該水相を酢酸エチル(3×50mL)を用いて抽出し、次いで該有機物を合わせて水酸化ナトリウム溶液(2M、3×50mL)、塩酸(2M、2×50mL)、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該単離した固体をメタノール/ジクロロメタン(容量比15:185)中に溶解し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(SiO
2、メタノール/ジクロロメタン(容量比15:185)中に溶解する)によって精製して、淡黄色粉末の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 1.72-2.02 (2H, m), 3.01-3.13 (1H, m), 3.13-3.26 (2H, m), 3.35-3.52 (1.5H, m), 3.55-3.65 (0.5H, m), 3.71-3.81 (0.5H, m), 3.84 (0.5H, dd), 4.23-4.33 (0.5H, m), 4.37-4.45 (0.5H, m), 4.99 (0.5H, t), 5.07 (0.5H, t), 6.90-7.07 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.31 (2H, dd), 7.66 (1H, s), 8.54 (1H, d); m/z (ES
+) = 431 [M+H]
+; RT = 3.17分。
実施例54
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(S)−(4−フルオロフェニル)−1−イソプロピルカルバモイルエチル]アミド
DMF(3mL)中の2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(30mg、0.08mmol)溶液に、DIPEA(17.3μL、0.10mmol)およびHATU(37.8mg、0.10mmol)を加えた。15分後に、イソプロピルアミン(7.1μL、0.08mmol)を加えた。該反応混合物をrtで24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した(ジェネバック社製(genevac))。マス指標精製法によって精製することにより、黄色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 403 [M+H]
+; RT = 3.39分。
実施例55〜98
以下の化合物を、2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸および適当なアミンから実施例54の方法に従って製造した。
実施例99
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピルカルバモイル−2−(S)−(4−フルオロフェニル)エチル]アミド
DMF(5mL)中の2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(100mg、0.28mmol)溶液に、シクロプロピルアミン(19.2μL、0.28mmol)、HOBt(37mg、0.28mmol)およびDIPEA(96μL、0.55mmol)を加えた。5分後に、EDCI(69mg、0.36mmol)を加え、そして該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水を用いてトリチュレートし、そしてシリカゲルクロマトグラフィー精製(メタノール:ジクロロメタン(1:24)を用いて溶出する)を行なって、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 401 [M+H]
+; RT = 3.22分。
実施例100〜106
以下の化合物を、実施例99の方法に従って2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸および適当なアミンから製造した。全ての化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(記載する溶媒系を用いて溶出する)によって精製した。
実施例107
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(100mg、0.28mmol)、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(Heterocycles, 2002, 56(1-2), 433-442;30mg、0.28mmol)およびHOBt(37mg、0.28mmol)を、DMF(5mL)およびDIPEA(0.14mL、0.83mmol)中に溶解した。5分後に、EDCI(69mg、0.36mmol)を加え、そして該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水を用いてトリチュレートした。シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン(1:49〜3:97)を用いて溶出する)によって精製することにより、黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 3.08-3.21 (2H, m), 3.58-3.63 (0.5H, m), 3.84-3.91 (0.5H, m), 4.03-4.09 (0.5H, m), 4.25-4.32 (0.5H, m), 4.38-4.94 (4H, m), 7.03-7.12 (2H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.68 (1H, s), 8.59 (1H, s); RT = 3.32分。
実施例108
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−ベンジル−2−(3−ヒドロオキサアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピオン酸(100mg、0.29mmol)、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(32mg、0.29mmol)およびHOBt(39mg、0.29mmol)を、DMF(5mL)およびDIPEA(0.15mL、0.87mmol)中に溶解した。5分後に、EDCI(72mg、0.38mmol)を加え、そして該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水を用いてトリチュレートした。シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン(1:49〜3:97)を用いて溶出する)によって精製することにより、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 3.12-3.20 (2H, m), 3.45-3.51 (0.5H, m), 3.83-3.90 (0.5H, m), 4.00-4.13 (1H, m), 4.35-4.52 (2H, m), 4.57-4.94 (2H, m), 7.18-7.22 (1H, m), 7.27-7.40 (5H, m), 7.68 (1H, s), 8.59 (1H, s); RT = 3.27分。
実施例109
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]酢酸(30mg、0.12mmol)、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(13mg、0.12mmol)およびHOBt(16mg、0.12mmol)を、DMF(3mL)およびDIPEA(43μL、0.25mmol)中に溶解した。5分後に、EDCI(30mg、0.15mmol)を加え、そして該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(20mL)およびDCM(3×20mL)の間で分配した。該有機物を合わせて乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン(1:24)を用いて溶出する)によって精製して、白色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 4.06-4.15 (3H, m), 4.40-4.46 (1H, m), 4.55-4.63 (1H, m), 4.77-4.94 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.71 (1H, s), 8.62 (1H, s); RT = 2.82分。
実施例110〜111
以下の化合物を、実施例109の方法に従って[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]酢酸および適当なアミンから製造した。全ての化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(記載する溶媒系を用いて溶出する)によって精製した。
実施例112
2−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−オキソ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.51mmol)および4−(4,6−ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)(183mg、0.66mmol)を、THF(20mL)中に溶解した。5分後に、2−アミノ−3−オキソ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩(Tetrahedron Lett., 1993, 34(2), 211-214;124mg、0.51mmol)および4−メチルモルホリン(56μL、0.51mmol)を加え、そして該反応混合物をrtで72時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(40mL)およびEtOAc(3×30mL)の間で分配した。該有機物を合わせて乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(1:19)を用いて溶出する)によって精製した。この物質を更にメタノール:ジエチルエーテル(1:19)を用いてトリチュレートして、淡黄色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 386 [M+H]
+; RT = 3.56分。
実施例113
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(S)−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチルカルバモイル)エチル]アミド
2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(80mg、0.22mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(24mg、0.24mmol)を、エタノール(10mL)および4−メチルモルホリン(27μL、0.24mmol)中に溶解した。このものに、DMTMM(67mg、0.24mmol)を加え、そして該反応混合物をrtで16時間撹拌した。更なるN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(12mg、0.12mmol)、4−メチルモルホリン(14μL、0.12mmol)およびDMTMM(34mg、0.12mmol)を加え、そして該反応混合物をrtで96時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(40mL)およびEtOAc(2×40mL)の間で分配した。該有機抽出物を合わせて乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン(1:19)を用いて溶出する)によって精製して、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 405 [M+H]
+; RT = 3.36分。
実施例114
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(製造例57、50mg、0.25mmol)、2−(S)−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩(85mg、0.25mmol)およびDMTMM(85mg、0.31mmol)を、エタノール(5mL)および4−メチルモルホリン(31μL、0.28mmol)中に溶解した。該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(30mL)およびEtOAc(3×25mL)の間で分配した。該有機物を合わせて乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン(1:19)を用いて溶出する)によって精製して、ベージュ色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 445 [M+H]
+; RT = 3.31分。
実施例115
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−(S)−フェニルエチル)アミド
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(製造例57、55mg、0.28mmol)、2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩(70mg、0.31mmol)およびDMTMM(93mg、0.34mmol)を、エタノール(5mL)および4−メチルモルホリン(34μL、0.31mmol)中に溶解した。該反応混合物をrtで24時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(40mL)およびEtOAc(2×40mL)の間で分配した。該有機抽出物を合わせて2N NaOH溶液(40mL)、ブライン(40mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン(3:97)を用いて溶出する)によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 371 [M+H]
+; RT = 3.49分。
実施例116
5−エチニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−(S)−ジメチルカルバモイル−2−フェニルエチル)アミド
DMF(無水、3mL)中の2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩(製造例8、0.0135g、0.059mmol)溶液に、DIPEA(0.031mL、0.177mmol)、次いでカルボン酸(製造例60、0.010g、0.054mmol)を加えた。該撹拌溶液に、HOBt・H
2O(0.008g、0.059mmol)を加え、次いで10分後に、EDCI(0.012g、0.065mmol)を加えた。該反応混合物を18時間撹拌し、次いで全ての揮発物を真空下で除去した。該残渣を酢酸エチル(30mL)および水(20mL)の間で分配した。相分離し、そして該水相を酢酸エチル(3×20mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をメタノール中に溶解し、次いでシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、CH
2Cl
2:MeOH、容量比19:1)による精製により、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 2.88 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.00-3.23 (2H, m), 3.50 (1H, s), 5.27 (1H, t), 7.10-7.37 (6H, m), 7.86 (1H, s), 8.70 (1H, s)。m/z (ES
+) = 361 [M+H]
+; RT = 2.65分。
実施例117
5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−(S)−ジメチルカルバモイル−2−フェニルエチル)アミド
DMF(無水、4mL)中に2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩(製造例8、0.023g、0.100mmol)溶液に、DIPEA(0.052mL、0.300mmol)、次いでカルボン酸(製造例62、0.017g、0.091mmol)を加えた。該撹拌溶液に、HOBt・H
2O(0.0135g、0.100mmol)、次いで10分後にEDCI(0.021g、0.109mmol)を加えた。該反応混合物を18時間撹拌し、次いで全ての揮発物を真空下で除去した。該残渣を酢酸エチル(30mL)および水(20mL)の間で分配した。相分離し、そして該水相を酢酸エチル(3×20mL)を用いて抽出した。該有機物を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル中に溶解し、次いでこのものをシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、酢酸エチル:イソヘキサン、容量比1:1)による精製により、淡褐色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 2.77 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.08-8.20 (2H, m), 5.23-5.41 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.14-7.36 (5H, m), 7.65 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.87 (1H, s), 10.01 (1H, s); m/z (ES
+) = 362 [M+H]
+; RT = 3.11分。
実施例118
5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
DMF(無水、5mL)中の2−(S)−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩(製造例20、0.036g、0.118mmol)溶液に、DIPEA(0.061mL、0.353mmol)、次いでカルボン酸(製造例62、0.020g、0.107mmol)を加えた。該撹拌溶液に、HOBt・H
2O(0.016g、0.107mmol)、次いで10分後に、EDCI(0.025g、0.128mmol)を加えた。該反応混合物を18時間撹拌し、次いで全ての揮発物を真空下で除去した。該残渣をCH
2Cl
2(30mL)および水(20mL)の間で分配した。相分離し、次いで該水相をCH
2Cl
2(2×30mL)を用いて抽出した。該有機物を合わせてブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をメタノール中に溶解し、次いでこのものをシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、メタノール:ジクロロメタン、容量比7:93)による精製により、白色固体の標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 1.05-1.32 (2H, m), 1.49-1.72 (2H, m), 2.86-3.42 (4H, m), 3.53-3.87 (2.5H, m), 3.93-4.05 (0.5H, m), 4.69 (1H, d), 5.07-5.21 (1H, m), 6.97-7.12 (2H, m), 7.26-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.81 (1H, s), 9.01-9.41 (1H, m), 12.64 (1H, s); m/z (ES
+) = 436 [M+H]
+; RT = 1.51分。
実施例119
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−(S)−フェニルエチル)アミド
DMF(無水、5mL)中の2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩(製造例8、0.0286g、0.125mmol)溶液に、DIPEA(0.071mL、0.409mmol)、次いでカルボン酸(製造例66、0.020g、0.114mmol)を加えた。該撹拌溶液に、HOBt・H
2O(0.017g、0.125mmol)、次いで10分後にEDCI(0.026g、0.136mmol)を加えた。該反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで全ての揮発物を真空下で除去した。該残渣をCH
2Cl
2(50mL)および水(50mL)の間で分配した。相分離し、次いで該水相をCH
2Cl
2(3×20mL)を用いて抽出した。該有機物を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をCH
2Cl
2中に溶解し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2;CH
2Cl
2、次いでメタノール:CH
2Cl
2、容量比1:19)によって精製して、淡黄色固体の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 2.63 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.11-3.25 (2H, m), 5.34-5.44 (1H, m), 6.85 (1H, s), 7.20-7.33 (6H, m), 7.34 (1H, s), 7.83 (1H, d), 8.78 (1H, s); m/z (ES
+) = 351 [M+H]
+; RT = 2.36分。
実施例120
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
DMF(5mL)中の2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピオン酸(実施例42、150mg、0.42mmol)および4−メトキシピペリジン塩酸塩(製造例68、86mg、0.57mmol)溶液に、HOBt(66mg、0.43mmol)、DIPEA(0.23mL、1.34mmol)およびEDCI(102mg、0.53mmol)を加えた。rtで12時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン(100mL、水/ブライン:1/1)に加えた。酢酸エチル(4×25mL)を用いて抽出し、該合わせた抽出物をブライン(50mL)を用いて洗浄し、そして濃縮後に乾燥(MgSO
4)することにより残渣を得て、このものを再結晶(メタノールから)によって精製して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 459.38 [M+H]
+; RT = 3.40分。
実施例121
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(3−(R)−メトキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
DMF(5mL)中の2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピオン酸(実施例42、104mg、0.29mmol)および(R)−3−メトキシピロリジン塩酸塩(製造例70、40mg、0.29mmol)溶液に、HOBt(44mg、0.29mmol)、DIPEA(0.15mL、0.88mmol)およびEDCI(66mg、0.344mmol)を加えた。rtで12時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン(100mL、水/ブライン:1/1)に加えた。酢酸エチル(4×25mL)を用いて抽出し、該合わせた抽出物をブライン(50mL)を用いて洗浄し、そして濃縮後に乾燥(MgSO
4)することにより残渣を得て、このものを再結晶(アセトニトリルから)して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 445.31 [M+H]
+; RT = 3.36分。
実施例122
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[(1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(3−(S)−メトキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
DMF(5mL)中の2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピオン酸(実施例42、53mg、0.15mmol)および(S)−3−メトキシピロリジン塩酸塩(製造例72、20mg、0.15mmol)溶液に、HOBt(25mg、0.16mmol)、DIPEA(76μL、0.44mmol)およびEDCI(34mg、0.18mmol)を加えた。rtで12時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン(100mL、水/ブライン:1/1)に加えた。酢酸エチル(4×25mL)を用いて抽出し、該合わせた抽出物をブライン(50mL)を用いて洗浄し、そして濃縮後に乾燥(MgSO
4)することにより残渣を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、95:5)によって精製して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 445.34 [M+H]
+; RT = 3.34分。
実施例123
3−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−2−(S)−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸メチルエステル
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18、170mg、0.86mmol)および(3S,2S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸メチルエステル(製造例21A、174mg、0.83mmol)を、実施例43と同じ条件下で、DMF(10mL)中でHOBt(142mg、0.93mmol)、EDCI(200mg、1.04mmol)、DIPEA(0.32ml、1.87mmol)を用いてカップリングさせた。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(25:75)を用いて溶出する)によって精製して、無色油状物の標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 3.04 (4H, 2dd), 3.74 (3H, s), 4.36 (1H, br s), 4.63 (1H, m), 4.98 (1H, ddd), 6.66 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.18-7.35 (5H, m), 7.48 (1H, s), 8.63 (1H, s)。
実施例124
3−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−2−(S)−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸
3−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−2−(S)−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸メチルエステル(152mg、0.39mmol)を、実施例44と同じ方法で、メタノール(10mL)中の水酸化ナトリウム溶液(0.44mL、1N、0.44mmol)を用いて加水分解した。δ
H (d
6 DMSO): 2.83, 2.95 (2H, 2dd), 4.19 (1H, d), 4.52 (1H, m), 5.75 (1H, br s), 7.10-7.33 (6H, 2m), 7.68 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.72 (1H, d)。
実施例125
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−(S)−ベンジル−2−ジメチルカルバモイル−2−(S)−ヒドロキシエチル)アミド
ジメチルアミン塩酸塩(7mg、0.085mmol)を、DMF(3mL)中の3−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−2−(S)−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸(実施例124、30mg、0.080mmol)、HOBt(14mg、0.091mmol)、DIPEA(31μL、0.18mmol)およびEDCI(18mg、0.094mmol)溶液に加えた。DIPEA(14mL、0.080mmol)を添加後に、該混合物を12時間撹拌し、その後にこのものを希釈したブライン(100mL、水/ブライン:1/1)に加えた。酢酸エチル(4×25mL)を用いて抽出し、該合わせた抽出物をブライン(50mL)を用いて洗浄し、そして濃縮後に乾燥(MgSO
4)することにより残渣を得て、このものをプレパラティブLCMSによって精製して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 401.28 [M+H]
+; RT = 3.06分。
実施例126
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−(S)−ベンジル−2−(S)−ヒドロキシ−3−オキソ−3−ピロリジン−1−イルプロピル)アミド
ピロリジン(7μg、0.084mmol)を、DMF(3mL)中の3−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−2−(S)−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸(実施例124、30mg、0.080mmol)、HOBt(14mg、0.091mmol)、DIPEA(31μL、0.18mmol)およびEDCI(18mg、0.094mmol)溶液に加えた。12時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン(100mL、水/ブライン:1/1)に加えた。酢酸エチル(4×25mL)を用いて抽出し、該合わせた抽出物をブライン(50mL)を用いて洗浄し、濃縮後に乾燥(MgSO
4)することにより残渣を得て、このものをプレパラティブLCMSによって精製して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 427.31 [M+H]
+; RT = 3.27分。
実施例127
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−ベンジル−3−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(S)−ヒドロキシ−3−オキソプロピル]アミド
シス−3,4−ジヒドロキシピロリジン(製造例23、9mg、0.087mmol)を、DMF(3mL)中の3−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−2−(S)−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸(実施例124、30mg、0.080mmol)、HOBt(14mg、0.091mmol)、DIPEA(31μL、0.18mmol)およびEDCI(18mg、0.094mmol)溶液に加えた。12時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン(100mL、水/ブライン:1/1)に加えた。酢酸エチル(4×25mL)を用いて抽出し、該合わせた抽出物をブライン(50mL)を用いて洗浄し、濃縮後に乾燥(MgSO
4)することにより残渣を得て、このものをプレパラティブLCMSによって精製して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 459.29 [M+H]
+; RT = 2.87分。
実施例128
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−(S)−ベンジル−2−(R)−ヒドロキシ−2−プロピルカルバモイルエチル)アミド
n−プロピルアミン(16μL、0.19mmol)を、DMF(3mL)中の3−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−2−(R)−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸(実施例44、40mg、0.11mmol)、HOBt(16.4mg、0.11mmol)、DIPEA(41μL、0.24mmol)およびEDCI(25mg、0.13mmol)溶液に加えた。室温で72時間撹拌後に、該溶媒を真空下で除去し、そして残りの残渣をプレパラティブLCMSによって精製して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 415.34 [M+H]
+; RT = 3.10分。
実施例129〜147
以下の化合物を、実施例128の方法に従って3−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−(R)−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸および適当なアミンから製造した。
実施例148〜174
以下の化合物を、以下に概説する方法に従って、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および適当なアミンから製造した。
DMF/DCM(1:1.2)(2mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(0.12mmol、1.5eq)溶液に、HOBT(0.16mmol、2eq)を加え、続いてPS−カルボジイミド(0.16mmol、2eq)を加えた。該反応混合物を15分間振り混ぜ、そしてDCM(0.5mL)中のアミン(0.08mmol、1eq)溶液を加えた。該反応混合物を終夜振り混ぜた。HOBTおよび未反応の出発物質の酸をMP−トリスアミン(0.36 mmol、4.5eq)を用いてスカベンジした。MP−トリスアミンを該反応混合物に加え、そして該混合物を5時間振り混ぜた。該樹脂をろ過し、DMF/DCM(1/1)(2×4mL)を用いて洗浄した。該ろ液を濃縮して、生成物のアミドを得た。
実施例175
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−ベンジルオキシピペリジン−1−イル)−1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソエチル]アミド
無水DMF(3mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド(実施例5、50mg、0.11mmol)溶液にアルゴン下で、臭化ベンジル(16μL、0.13mmol)、続いて水素化ナトリウム(6.3mg、0.16mmol)を加え、そして該反応液を16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、そして該残渣を酢酸エチル(2×20mL)および水(20mL)の間で分配した。該有機画分を1M HCl(20mL)、NaHCO
3(2×20mL)、次いでブライン(2×20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして該溶媒を真空下で除去した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液として、ジクロロメタン/メタノール(9:1)を用いる)によって精製して、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 535.33 [M+H]
+; RT = 3.44分。
実施例176
1−[2−(S)−[5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル]ピペリジン−4−カルボン酸
THF(2.0mL)中の1−[2−(S)−[5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル]ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(実施例239、48mg、0.1mmol)溶液に、1M 水酸化ナトリウム溶液(0.11mL、0.11mmol)を加え、そして該反応液をrtで3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そいて該粗物質をジエチルエーテル(20mL)および水(2×20mL)の間で分配した。該水相を合わせて、そして2M HClを用いてpH 2にまで酸性とし、そして有機物を酢酸エチル(2×20mL)中に抽出した。有機相を合わせて、そしてブライン(2×15mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして溶媒を真空下で除去した。該粗物質を結晶化(酢酸エチル/石油エーテルから)して、白色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 473.30 [M+H]
+; RT = 3.20分。
実施例177および178を、実施例176と同様な方法で製造した。
実施例179
酢酸1−[2−(S)−[5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル]ピペリジン−4−イルエステル
標題化合物を、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド(実施例5)から製造した。無水ピリジン(2mL)中の出発アミド(50mg、0.14mmol)溶液にアルゴン下で、無水酢酸(1mL)を加え、そして反応液をrtで4時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗物質を酢酸エチル(30mL)中に溶解した。有機物を、1M HCl(2×15mL)、水(15mL)、次いでブライン(2×15mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして溶媒を真空下で除去した。該残渣を、クロマトグラフィー(溶出液として、ジクロロメタン/メタノール(99:1)を用いる)によって精製して、白色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 487.26 [M+H]
+; RT = 3.38分。
実施例180
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソエチル]アミド
メタノール(12mL)中の{1−[2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル]ピペリジン−4−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例230、500mg、0.92mmol)の懸濁液に、ジオキサン中の4M HCl溶液(0.69mL、2.76mmol)を加え、そして該反応液を48時間撹拌した。得られた沈降物をろ過し、そして酢酸エチルを用いて洗浄して、淡黄色粉末の塩酸塩の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 444.16 [M+H]
+; RT = 2.65分。該生成物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗物質をTHF(30mL)中に溶解した。該溶液をセライトを用いてろ過し、そして溶媒を真空下で除去して、黄色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 444.32 [M+H]
+; RT = 2.59分。
実施例181〜189は、実施例180に従って、適当なBoc−保護アミンから製造した。
実施例190
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−ジアセチルアミノピペリジン−1−イル)−1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソエチル]アミド
このものを、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソエチル]アミド(実施例180)から製造した。該化合物を実施例179に従って製造し、そしてプレパラティブHPLCによって精製して、白色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 486.28 [M-CH
3CO
2H+NH
4]
+; RT = 3.18分。
実施例191
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−メチルアミノピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
アセトニトリル(6mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−{4−[メチル−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)アミド(製造例76、82mg、0.13mmol)溶液に、フェニルチオール(145μL、1.4mmol)、続いて炭酸カリウム(230mg、1.66mmol)を加え、そして該反応液を50℃まで24時間加熱した。該混合物に、ジエチルエーテル(10mL)および1M HCl(15mL)を加え、そして5分間撹拌した。該有機相を分離し、そして1M HCl(15mL)を用いて洗浄し、その後に該水相を合わせた。該溶液を固体の炭酸カリウムを用いてpH 9にまで塩基性とし、そして酢酸エチル(2×20mL)を用いて抽出した。有機相を合わせて、ブライン(2×20mL)を用いて洗浄し、そして乾燥した(MgSO
4)。該溶媒を真空下で除去することにより、オフホワイト色粉末の目的生成物を得た。m/z (ES
+) = 458.40 [M+H]
+; RT = 2.67分。少量の該生成物(10mg)をメタノール(2mL)中に溶解し、そして1M HClを加えて該溶液をpH 1〜2とした。20分間撹拌後に、該溶媒を真空下で除去して、黄色粉末の塩酸塩の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 458.38 [M+H]
+; RT = 2.64分。
実施例192
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−メチルアミノメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
このものを、実施例191に従って、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−{[メチル−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド(このものは、製造例73〜76に従って4−アミノメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル出発物質から製造する)から製造した。m/z (ES+) 遊離塩基 = 472.33 [M+H]
+; RT = 2.80分。m/z (ES
+) HCl塩 = 430.43 [M+H]
+; RT = 2.72分。
実施例193
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−ベンジル−2−(3−(R)−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2-オキソエチル]アミド
このものを、実施例35に従って(3−(R)−ヒドロキシピロリジンを、3−(S)−ヒドロキシピロリジンの代わりに使用する)製造した。クロマトグラフィー(溶出液として、ジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いる)により精製することにより、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 413.22 [M+H]
+; RT = 3.13分。
実施例194
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(4−トリフルオロメチルピペリジン−1−イル)エチル]アミド
4−トリフルオロメチルピペリジン(17mg、0.11mmol)に、DMF(400μL)中の2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(実施例228、40mg、0.11mmol)溶液、続いてDMF(400μL)中のHATU(50mg、0.13mmol)溶液、最後にDMF(200μL)中のDIPEA(23μL、0.13mmol)溶液を加えた。得られた混合物をrtで96時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。該粗物質を結晶化(THF/石油エーテルから)によって精製して、黄色粉末の標題化合物を得た。(ES
+) = 497.23 [M+H]
+; RT = 3.50分。
実施例195〜225を、実施例194と同様な方法で製造した。
実施例226
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエチル]アミド
このものを、実施例180に従って、4−[2−(S)−[5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(このものは、実施例222から製造した)から製造した。精製することにより、黄色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 430.34 [M+H]
+; RT = 2.56分。
実施例227
2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル
このものを、実施例41に従って、L−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにp−フルオロ−L−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩を用いて製造した。クロマトグラフィーにより、黄色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 390.27 [M+H]
+; RT = 3.71分。
実施例228
2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸
標題化合物を、実施例42に従って、2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル(実施例227)を用いて製造した。溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水中に溶かした。該水相を酢酸エチル(3×)を用いて抽出し、次いで2M HCl溶液を用いてpH 2にまで酸性とした。該沈降物をろ過し、そして十分に水洗してクリーム色粉末の標題化合物を得た。(ES
+) = 362.24 [M+H]
+; RT = 3.21分。
実施例229
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソエチル]アミド
DMF(4mL)中の2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(実施例228、40mg、0.11mmol)溶液に、HATU(50mg、0.13mmol)を加え、そして該反応液を10分間撹拌した。4−ピペリドンエチレンケタール(19mg、0.13mmol)を加え、続いてDIPEA(23μL、0.13mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗物質を酢酸エチル(15mL)および水(15mL)の間で分配した。該有機相を1M HCl溶液(15mL)、炭酸水素ナトリウム溶液(2×20mL)、次いでブライン(2×20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして該溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー(溶出液として、ジクロロメタン/メタノール(9:1)を用いる)によって精製することにより、淡黄色粉末の標題化合物を得た。(ES
+) = 487.30 [M+H]
+; RT = 3.28分。
実施例230〜237を、実施例229と同様な方法で製造した。
実施例238
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソエチル]アミド
このものを、実施例229に従って、2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(実施例228)およびチオモルホリン−1,1−ジオキシド(製造例77)から製造した。メタノールを用いるトリチュレートによって精製することにより、淡黄色粉末の標題化合物を得た。(ES
+) = 479.24 [M+H]
+; RT = 3.17分。
実施例239
1−[2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル]ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル
このものを、実施例229に従って、2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(実施例228)およびピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(製造例78)から製造した。クロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(70:30)を用いる)によって精製することにより、淡黄色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 487.32 [M+H]
+; RT = 3.44分。
実施例240を、実施例239と同様な方法で製造した。
m/z (ES
+) = 487.35 [M+H]
+; RT = 3.88分。
実施例241
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−ベンジル−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
標題化合物を、実施例239に従って、2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピオン酸(実施例42)および4−ヒドロキシピペリジンを用いて製造した。クロマトグラフィー(溶出液として、ジクロロメタン/メタノール(9:1)を用いる)によって精製することにより、橙色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 427.35 [M+H]
+; RT = 2.99分。
実施例242
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(2−カルバモイルピペリジン−1−イル)−1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソエチル]アミド
DMF(3mL)中のピペリジン−2−カルボン酸アミド塩酸塩(製造例80、24mg、0.17mmol)溶液に、2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(実施例230、52mg、0.14mmol)、続いてHATU(65.6mg、0.17mmol)およびDIPEA(63μL、0.36mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、プレパラティブHPLCによって精製することにより、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 472.31 [M+H]
+; RT = 3.19分。
実施例243
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸{1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−[4−(2−メトキシエトキシ)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}アミド
標題化合物を、実施例229に従って、2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(実施例228)および4−(2−メトキシエトキシ)ピペリジン塩酸塩(製造例82)から製造した。クロマトグラフィー(溶出液として、ジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いる)によって精製することにより、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 503.26 [M+H]
+; RT = 3.31分。
実施例244
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸{1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−[4−(3−メトキシプロポキシ)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}アミド
標題化合物を、実施例229に従って、4−(3−メトキシプロポキシ)ピペリジン塩酸塩(このものは、適当な出発物質(製造例81および82)から製造する)を用いて製造した。クロマトグラフィー(溶出液として、ジクロロメタン/メタノール(9:1)を用いる)によって精製することにより、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 517.36 [M+H]
+; RT = 3.41分。
実施例245
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−アセチルアミノピペリジン−1−イル)−1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソエチル]アミド
DMF(5mL)中の酢酸(7.5μL、0.13mmol)溶液に、EDCI(33mg、0.17mmol)、HOBt(19.5mg、0.14mmol)、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソエチル]アミド(実施例180、70mg、0.16mmol)およびDIPEA(57μL、0.33mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで粗物質を酢酸エチル(15mL)および水(15mL)の間で分配した。該有機相をNaHCO
3(2×20mL)およびブライン(2×30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして該溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー(溶出液として、ジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いる)によって精製することにより、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 486.27 [M+H]
+; RT = 3.16分。
実施例246
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−[4−(アセチルアミノメチル)ピペリジン−1−イル]−1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソエチル]アミド
標題化合物を、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−アミノメチルピペリジン−1−イル)−1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキシエチル]アミド(実施例229、次いで適当なピペリジン−4−イルメチルカルバミン酸tert−ブチルエステルから180)から製造した。プレパラティブHPLCによって精製することにより、白色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 500.38 [M+H]
+; RT = 3.14分。
実施例247
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(R)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
標題化合物を、実施例1に従って、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18)および2−(R)−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩(製造例84)から製造した。クロマトグラフィー(溶出液として、ジクロロメタン/メタノール(92:8)を用いる)によって精製することにより、淡黄色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 445.34 [M+H]
+; RT = 3.10分。
実施例248
4−{[2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル]メチルアミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
標題化合物を、実施例229に従って、2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)−プロピオン酸(実施例228)および4−メチルアミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(製造例86)から製造した。クロマトグラフィー(溶出液として、ジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いる)によって精製することにより、淡黄色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 558.48 [M+H]
+; RT = 3.82分。
実施例249
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(S)−(4−フルオロフェニル)−1−(メチルピペリジン−4−イルカルバモイル)エチル]アミド
標題化合物を、製造例82に従って、4−{[2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル]メチルアミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例248)から製造して、黄色結晶性固体の塩酸塩の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 458.30 [M+H]
+; RT = 2.86分。該生成物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解し、そして酢酸エチル中に抽出した。有機溶媒を真空下で除去して、黄色粉末の塩酸塩の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 458.33 [M+H]
+; RT = 2.82分。
実施例250
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸{2−(S)−(4−フルオロフェニル)−1−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)カルバモイル]エチル}アミド
標題化合物を、実施例229に従って、2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(実施例228)およびメチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミン塩酸塩(製造例88)から製造した。m/z (ES
+) = 459.27 [M+H]
+; RT = 3.41分。
実施例251
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−イル)−1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソエチル]アミド
標題化合物を、実施例35に従って、2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(実施例228)およびジメチルピペリジン−4−イルアミン(製造例90)から製造した。プレパラティブHPLCによって精製することにより、黄色結晶性固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 472.34 [M+H]
+; RT = 2.64分。
実施例252
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−メタンスルホニルアミノピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
標題化合物を、実施例229に従って、2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(実施例228)およびN−ピペリジン−4−イルメタンスルホンアミド塩酸塩(製造例92)から製造した。精製することにより、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 522.30 [M+H]
+; RT = 3.29分。
実施例253
2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ピリジン−4−イルプロピオン酸メチルエステル
DMF(7mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18、185mg、0.94mmol)溶液に、2−(S)−アミノ−3−ピリジン−4−イルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(製造例93、204mg、0.94mmol)、続いてTBTU(333mg、1.04mmol)およびDIPEA(740μL、4.24mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を酢酸エチル(30mL)および水(30mL)の間で分配した。該有機相を、水(2×30mL)、NaHCO
3溶液(3×40mL)、次いでブライン(3×50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして該溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー(SiO
2、EtOAc)によって精製することにより、ピンク色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 359.1/1 [M+H]
+; RT = 2.42分。
実施例254
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−(S)−ピリジン−4−イル−エチル)アミド
標題化合物を、実施例253に従って、2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−ピリジン−4−イルプロピオン酸(実施例259)およびジメチルアミン塩酸塩から製造した。プレパラティブHPLCによって精製することにより、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 372.13 [M+H]
+; RT = 2.31分。
実施例255を、実施例254と同様な方法で製造した。
m/z (ES
+) = 398.15 [M+H]
+; RT = 2.53分。
実施例256
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(1,4−ジオキサ−7−アザ−スピロ[4.5]デカ−7−イル)−1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソエチル]アミド
エタノール(6mL)中の2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(実施例228、80mg、0.22mmol)の懸濁液に、DMTMM(78mg、0.27mmol)を加え、そして該反応液を5分間撹拌した。該混合物に、1,4−ジオキサ−7−アザ−スピロ[4.5]デカン(製造例94、35mg、0.24mmol)を加え、そして撹拌を16時間続けた。溶媒を真空下で除去し、そして該粗物質を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該有機相を、NaHCO
3溶液(2×20mL)、次いでブライン(2×20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして該溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー(溶出液として、ジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いる)によって精製することにより、淡黄色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 487.21 [M+H]
+; RT = 3.50分。
実施例257
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(3R,4R)ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソエチル]アミド
標題化合物を、実施例229に従って、(3R,4R)−ジヒドロキシピロリジン(このものは、製造例23に従って、商業的に入手可能なベンジル誘導体から製造した)を用いて製造した。更なる結晶化(メタノールから)により、無色結晶の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 447.33 [M+H]
+; RT = 2.99分。
実施例258
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−(3−(S)−4−(S)ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソエチル]アミド
標題化合物を、実施例229に従って、3−(S)−4−(S)−ジヒドロキシピロリジン(このものは、製造例23に従って製造した)を用いて製造した。更なる結晶化(メタノールから)により、無色結晶の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 447.33 [M+H]
+; RT = 3.07分。
実施例259
2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−ピリジン−4−イルプロピオン酸
標題化合物を、実施例42に従って、2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−ピリジン−4−イルプロピオン酸メチルエステル(実施例253)から製造した。m/z (ES
+) = 345.09 [M+H]
+。
実施例260
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−(S)−ベンジル−2−オキソ−2−フェニルエチル)アミド
アセトン(20mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[2−フェニル−1−(S)−(2−フェニル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)エチル]アミド(製造例96、47mg、0.105mmol)溶液に、塩酸(1mL、1M)を加えた。還流下で3日間撹拌後に、該溶媒を真空下で除去した。該残渣を酢酸エチル(100mL)および飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)の間で分配した。分離後に、該有機相をブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして濃縮して残渣を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル:50/50)によって精製して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 404.21 [M+H]
+; RT = 3.58分。
実施例261
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−エチル)アミド
DMF(10mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18、296mg、1.51mmol)および2−アミノ−1−ピリジン−3−イルエタノール(製造例98、214mg、1.55mmol)溶液に、HOBt(225mg、1.47mmol)、DIPEA(0.55mL、3.16mmol)およびEDCI(340mg、1.77mmol)を加えた。rtで12時間撹拌後に、該溶媒を真空下で除去し、次いで該残渣をTHF(150mL)中に溶かし、そして希水酸化ナトリウム溶液(1M、50mL)およびブライン(2×50mL)を用いて洗浄した。該溶液を乾燥し(MgSO
4)、そして濃縮して油状物を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:DCM/メタノール:90/10+0.5%トリエチルアミン)によって精製して、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。δ
H (d
6 DMSO): 3.53 (2H, m), 4.85 (1H, m), 5.75 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.37 (1H, dd), 7.75 (2H, m), 8.47 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.89 (1H, appt), 12.24 (1H, s); m/z (ES
+) = 317.17 [M+H]
+; RT = 2.71分。
実施例262
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2−(S)−ヒドロキシ−1−(S)−メトキシメチル−2−フェニルエチル)アミド
DMF(5mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例18、223mg、1.13mmol)および商業的に入手可能な(1S,2S)−(+)−2−アミノ−3−メトキシ−1−フェニル−1−プロパノール(200mg、1.10mmol)溶液に、HOBt(173mg、1.13mmol)、DIPEA(0.42mL、2.41mmol)およびEDCI(260mg、1.36mmol)を加えた。rtで12時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン(100mL、水/ブライン:1/1)に加えた。酢酸エチル(4×25mL)を用いて抽出し、該合わせた抽出物を希塩酸(1M、30mL)、希水酸化ナトリウム水溶液(1M、30mL)およびブライン(30mL)を用いて洗浄し、続いて濃縮後に硫酸マグネシウムを用いて乾燥することにより残渣を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)によって精製した。無色固体の標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 3.37 (3H, s), 3.34 (1H, dd), 3.66 (1H, dd), 4.53 (1H, ddd), 5.03 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, 3m), 7.68 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES
+) = 360.22 [M+H]
+; RT = 3.12分。
実施例263
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−(S)−ヒドロキシメチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)アミド
THF(10mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−2−オキソ−2−フェニルエチル]アミド(製造例101、220mg、0.48mmol)溶液に、酢酸(60μL)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(1mL、1M THF中)をrtで加えた。3時間撹拌後に、該反応混合物を酢酸エチル(100mL)および水(30mL)の間で分配した。該有機相を分離し、次いでブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして濃縮して固体残渣を得た。再結晶(THFから)により、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 344.21 [M+H]+; RT = 3.02分。
実施例264
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−(S)−メトキシメチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)アミド
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2−(S)−ヒドロキシ−1−(S)−メトキシメチル−2−フェニルエチル)アミド(実施例262、101mg、0.281mmol)を、DCM(10mL)中のデス・マーチン・ペルヨージナン(240mg、0.566mmol)を用いて、製造例101と同様な方法で酸化し、そして単離した。該粗生成物をメタノールから再結晶することによって、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 358.24 [M+H]
+; RT = 3.18分。
実施例265
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2−オキソ−2−ピリジン−3−イルエチル)アミド
乾燥THF(20mL)中のラセミの5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルエチル)アミド(実施例261、80mg、0.253mmol)溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(307mg、0.724mmol)を加えた。rtで4時間撹拌後に、アルカリ性チオ硫酸ナトリウム溶液(飽和NaHCO
3溶液(20mL)中に溶解したNa
2SO
3(5.4g))を加え、そして該乳濁液を更に30分間激しく撹拌し、その後に更に水(〜150mL)を用いて希釈した。THF(4×50mL)を用いて抽出後に、該合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)およびブライン(50mL)を用いて洗浄することにより溶液を得て、このものを乾燥(MgSO
4)後に濃縮した。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:DCM/メタノール:90/10)によって精製することにより、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 315.19 [M+H]
+; RT = 2.65分。
実施例266
6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−(S)−フェネチル)アミド
DIPEA(155μL、0.89mmol)、HOBt(43mg、0.28mmol)および6−クロロ−1H−ピロロ[2,3b]ピリジン−2−カルボン酸(製造例110、50mg、0.25mmol)を、DMF(4mL)中の2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩(製造例8、61mg、0.27mmol)の撹拌溶液に加えた。5分後に、EDCI(63mg、0.33mmol)を加え、そして該反応液を22時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー(SiO
2、95:5 CH
2Cl
2/MeOH)によって精製することにより、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 370.93 [M+H]
+; RT = 3.62分。
実施例267
6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(3−(S)−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
標題化合物を、実施例266に従って(2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩の代わりに、2−(S)−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−1−(3−(S)−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩(製造例103)を用いる点を除く)製造した。m/z (ES
+) = 430.94 [M+H]
+; RT = 4.31分。
実施例268
6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
標題化合物を、実施例266に従って(2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩の代わりに、2−(S)−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩(製造例20)を用いる点を除く)製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO
2、9:1 CH
2Cl
2/MeOH)によって精製することにより、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 444.91 [M+H]
+; RT = 3.55分。
実施例269
6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(5−オキソ−[1,4]ジアゼパム−1−イル)エチル]アミド
標題化合物を、実施例266に従って(2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩の代わりに、1−[2−(S)−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン塩酸塩(製造例112)を用いる点を除く)製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO
2、94:6 CH
2Cl
2/MeOH)によって精製することにより、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 457.91 [M+H]
+; RT = 3.74分。
実施例270
6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−オキソ−2−フェネチル)アミド
エタノール(5mL)中の6−クロロ−1H−ピロロ[2,3b]ピリジン−2−カルボン酸(製造例110、60mg、0.31mmol)溶液に、2−アミノアセトフェノン塩酸塩(58mg、0.34mmol)、N−メチルモルホリン(74μL、0.67mmol)およびDMTMM(198mg、0.67mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして得られた残渣を酢酸エチル(20mL)および水(20mL)の間で分配した。有機物を1M HCl(20mL)、水(20mL)、NaHCO
3溶液(2×20mL)、次いでブライン(20mL)を用いて洗浄し、その後に乾燥し(MgSO
4)、そして溶媒を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO
2、2:1 石油(Pet.)エーテル/EtOAc、次いで97:3 CH
2Cl
2/MeOH)によって精製することにより、標題化合物を得た。
実施例271
2−(S)−[(6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル
DMF(20mL)中の6−クロロ−1H−ピロロ[2,3b]ピリジン−2−カルボン酸(製造例110、450mg、2.29mmol)溶液に、4−フルオロフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(624mg、2.52mmol)、DIPEA(1.40mL、8.01mmol)およびHOBt(386mg、2.52mmol)を加え、そして該反応液を撹拌した。5分後に、EDCI(570mg、2.98mmol)を加え、そして撹拌を16時間続けた。溶媒を真空下で除去し、次いで粗物質を酢酸エチル(75mL)および水(50mL)の間で分配した。有機物をNaHCO
3溶液(3×50mL)、次いでブライン(2×50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして該溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 389.90 [M+H]
+; RT = 3.79分。
実施例272
2−(S)−[(6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸
メタノール(15mL)中の2−[(6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル(実施例271、780mg、2.0mmol)溶液に、2M NaOH(2mL、4.0mmol)を加え、そして該反応液を16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして粗残渣を水中(20mL)に溶解した。該水相を酢酸エチル(2×20mL)を用いて洗浄し、次いで、2M HClを用いてpH 3にまで酸性とした。該有機物を酢酸エチル(2×30mL)中に抽出し、次いで乾燥し(MgSO
4)、その後に該溶媒を真空下で濃縮して、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 361.88 [M+H]
+。
実施例273
6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル]アミド
ピロリジン(11.5mg、0.14mmol)に、DMF(500μL)中のDIPEA(60μL、0.35mmol)溶液、続いてDMF(500μL)中の2−(S)−[(6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(実施例272、50mg、0.14mmol)、およびDMF(500μL)中のHOBt(23mg、0.15mmol)を加え、そして該混合物を撹拌した。5分後に、DMF(500μL)中のEDCI(34.5mg、0.18mmol)を加え、そして該反応液を16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで粗物質をマス指標精製法によって精製して標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 414.93 [M+H]
+; RT = 3.77分。
実施例277〜280を、同じ方法で(精製は、メタノールからトリチュレートすることによる点を除く)製造した。
実施例281
2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル
DMF(20mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(製造例57、500mg、2.54mmol)溶液に、2−(S)−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸tert−ブチルエステル塩酸塩(製造例114、701mg、2.54mmol)、HOBt(344mg、2.54mmol)およびDIPEA(1.4mL、7.88mmol)を加えた。5分後に、EDCI(634mg、3.31mmol)を加え、そして該反応混合物をrtで72時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を水(50mL)および酢酸エチル(3×40mL)の間で分配した。該有機相を合わせてブライン(20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン(1:99)を用いて溶出する)によって精製して、標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 1.42 (9H, s), 3.09 (1H, dd), 3.22 (1H, dd), 4.76 (1H, m), 6.98 (2H, m), 7.07 (1H, s), 7.27 (2H, m), 8.06 (1H, d), 8.28 (1H, d); m/z (ES
+) = 418 [M+H]
+。
実施例282
2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)−プロピオン酸
トリフルオロ酢酸(1.9mL、24.3mmol)を、DCM(25mL)中の2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(実施例281、507mg、1.21mmol)の懸濁液を加え、そして該反応混合物をrtで16時間撹拌した。更なるトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、そして該反応液をrtで48時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を1N 塩酸(50mL)および酢酸エチル(3×30mL)の間で分配した。該有機画分を合わせてブライン(20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして真空下で濃縮して標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 3.11 (1H, dd), 3.33 (1H, dd), 4.88 (1H, m), 6.97 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.28 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.29 (1H, d); m/z (ES
+) = 362 [M+H]
+; RT = 3.67分。
実施例283
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロ−ベンジル)−2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
DMF(5mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(製造例57、34mg、0.17mmol)溶液に、2−(S)−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−1−(3−(S)−ヒドロキシピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩(製造例103、50mg、0.17mmol)、HOBt(23mg、0.17mmol)およびDIPEA(94μL、0.54mmol)を加えた。5分後に、EDCI(43mg、0.23mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(25mL)および酢酸エチル(3×20mL)の間で分配した。該有機相を合わせて2N 水酸化ナトリウム溶液(2×10mL)、ブライン(10mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン(7:93)を用いて溶出する)によって精製することにより、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 431 [M+H]
+; RT = 3.49分。
実施例284
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−オキソ−2−フェニルエチル)アミド
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(製造例57、50mg、0.25mmol)、2−アミノアセトフェノン塩酸塩(48mg、0.28mmol)およびDMTMM(85mg、0.31mmol)を、THF(5mL)および4−メチルモルホリン(31μL、0.28mmol)中に溶解した。該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(20mL)およびEtOAc(3×20mL)の間で分配した。該有機抽出物を合わせて乾燥し(MgSO
4)、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(1:19)を用いて溶出する)によって精製して、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 314 [M+H]
+; RT = 3.47分。
実施例285
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸[2−(S)−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチルカルバモイル)エチル]アミド
2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(実施例282、300mg、0.08mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(8mg、0.08mmol)を、THF(5mL)および4−メチルモルホリン(9μL、0.08mmol)中に溶解した。このものに、DMTMM(28mg、0.10mmol)を加え、そして該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(30mL)およびEtOAc(3×30mL)の間で分配した。該有機抽出物を合わせて2N 水酸化ナトリウム溶液(2×20mL)、ブライン(20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして真空下で濃縮した。該粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン(1:24)を用いて溶出する)によって精製して、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 405 [M+H]
+; RT = 3.69分。
実施例286
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
DMF(3mL)中の2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(実施例286、30mg、0.08mmol)溶液に、(R)−(+)−3−ヒドロキシピロリジン(7.2mg、0.08mmol)、HOBt(11.2mg、0.08mmol)およびDIPEA(30.3μL、0.17mmol)を加えた。5分後に、EDCI(20.7mg、0.11mmol)を加え、そして該反応液をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水(20mL)および酢酸エチル(3×20mL)の間で分配した。該有機画分を合わせて、2N 水酸化ナトリウム溶液(20mL)、ブライン(20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をメタノールからトリチュレートして、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 431 [M+H]
+; RT = 3.44分。
実施例287〜294
以下の化合物を、実施例286の方法に従って、2−(S)−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(実施例282)および適当なアミンから製造した(全ての化合物を、マス指標精製法によって精製することを除く)。
実施例295
6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−(S)−フェニルエチル)アミド
DMF(5mL、無水)中の6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例116、47mg、0.24mmol)溶液に、2−(S)−アミノ−N,N−ジメチル−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩(製造例8、56mg、0.25mmol)、DIPEA(131μL、0.75mmol)およびHOBt(40mg、0.26mmol)を連続して加えた。該溶液を5分間撹拌し、その後にEDCI(55mg、0.29mmol)を1回で加えた。得られた溶液をrtで12時間撹拌した。該反応混合物を、酢酸エチル(50mL)および水/ブライン(150mL、1:1)の間で分配した。相分離し、そして該水相を酢酸エチル(3×50mL)を用いて抽出し、次いで該有機抽出物を合わせて希HCl溶液(1M、50mL)、希NaOH溶液(1M、50mL)およびブライン(50mL)を用いて洗浄した。該有機相を乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/アセトン(3:1)を用いて溶出する)によって精製することにより、標題化合物を得た。δ
H (CDCl
3): 2.88, 3.05 (6H, 2s), 3.18, 3.28 (2H, 2 dd), 5.41 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.28-7.34 (6H, m), 8.17 (1H, d), 8.68 (1H, s), 10.58 (1H, br s); m/z (ES
+) = 371.13 [M+ H]
+; RT = 3.28分。
実施例296
6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
標題化合物を、実施例295に概説する通りに、6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例116)および2−(S)−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩(製造例20)から製造した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(1:19)を用いて溶出する)によって精製して、標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 1.16-1.88 (4H, 3m), 3.04-3.19 (4H, m), 3.69-4.16 (3H, 2m), 5.31 (1H, m), 7.00 (2H, m), 7.29 (3H, m), 7.42 (1H, s), 8.67 (1H, s); m/z (ES
+) = 444.89 [M+H]
+; RT = 3.27分。
実施例297
6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−(3−(S)−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミド
標題化合物を、実施例295に概説する通りに、6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例116)および2−(S)−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−1−(3−(S)−ヒドロキシピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩(製造例103)から製造した。該粗生成物を再結晶(酢酸エチルから)して、標題化合物を得た。δ
H (CD
3OD): 1.77-1.98 (2H, m), 3.08-3.88 (6H, 6m), 4.30, 4.42 (1H, 2m), 5.07, 5.09 (1H, 2m), 7.00 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.43 (1H, m), 8.67 (1H, s); m/z (ES
+) = 430.90 [M+H]
+; RT = 3.29分。
実施例298
5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2−オキソ−2−フェニルエチル)アミド
THF(15mL)中の5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例62、0.035g、0.19mmol)溶液にアルゴン下で、2−アミノアセトフェノン塩酸塩(0.036g、0.21mmol)、N−メチルモルホリン(25μM、0.23mmol)およびDMTMM(0.072g、0.27mmol)を加えた。該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して、乾固した。該残渣を酢酸エチル(100mL)および水(50mL)の間で分配した。該有機相を分離し、そして該水相を更に酢酸エチル(100mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて1N NaOH(40mL)、飽和塩化ナトリウム(40mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(1:2)中)および再結晶(メタノールから)によって精製して、標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 304 [M+H]
+; RT = 4.37。
実施例299
2−[(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(S)−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル
DMF(15mL)中の2−アミノ−3−(S)−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル塩酸塩(0.530g、2.14mmol)溶液に、DIPEA(1.3mL、7.49mmol)、HOBt(0.290g、2.14mmol)、5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(製造例62、0.400g、2.14mmol)およびEDCI(0.492g、2.57mmol)を加えた。該反応混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして該残渣を水(150mL)および酢酸エチル(200mL)の間で分配した。有機相を分離し、そして該水相を更に酢酸エチル(200mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、飽和NaHCO
3(75mL)、飽和塩化ナトリウム(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮して標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 381 [M+H]
+; RT = 4.79分。
実施例300
2−[(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(S)−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸
メタノール/水(2:1)中の2−[(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(S)−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル(実施例299、0.800g、2.1mmol)溶液に、1N NaOH(4.2mL、4.2mmol)を加え、そしてrtで16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、メタノールを除去した。水(150mL)を該残渣に加え、そして酢酸エチル(2×75mL)を用いて洗浄した。該水相を氷浴中で冷却し、そして2N HClを用いてpH 4にまで酸性とした。得られた沈降物を単離し、そして水およびエーテルを用いて洗浄して標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 353 [M+H]
+; RT = 3.27 分。
実施例301
5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸[1−ジメチルカルバモイル−2−(S)−(4−フルオロフェニル)エチル]アミド
DMF(6mL)中のN−ジメチルアミン塩酸塩(0.006g、0.07mmol)溶液に、DIPEA(37μL、0.21mmol)、HOBt(0.009g、0.07mmol)、2−[(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(S)−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(実施例300、0.025g、0.07mmol)およびEDCI(0.016g、0.084mmol)を加えた。該反応混合物をrtで16時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、そして該残渣を水(50mL)および酢酸エチル(100mL)の間で分配した。該有機相を分離し、そして該水相を更に酢酸エチル(100mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、飽和NaHCO
3(50mL)、飽和塩化ナトリウム(75mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、そして真空下で濃縮して標題化合物を得た。m/z (ES
+) = 380; RT = 3.45。
実施例302〜307
以下の化合物を、実施例301の方法に従って、2−[(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−(S)−(4−フルオロフェニル)プロピオン(実施例300)および適当なアミンから製造した。
(イビトロGP活性)
(物質)
α−D−グルコース−1−ホスフェート(二ナトリウム塩)、グリコーゲン、D−グルコース、マラカイトグリーン塩酸塩、アンモニウムモリブデン酸テトラ水和物、BSA、HEPES、およびウサギ筋肉ホスホリラーゼa(P1261)を、シグマ社から購入した。他の試薬全てが、分析用グレードであった。
(方法)
インビトロでのグリコーゲンホスホリラーゼアッセイ:
逆方向(reverse direction)におけるグリコーゲンホスホリラーゼ活性についてのアッセイは、Engersらによる[Can. J. Biohem., 1970,. 48, 746-754]に記載する方法に基づいて開発した。ウサギ筋肉グリコーゲンホスホリラーゼa(シグマ社製)を、25mM トリス/HCl中に100μg/mLのストック濃度で再構築した。該pHを、最終容量が100μL(これは、50mM ヘペス(pH 7.2)、7.5mM グルコース、0.5mM グルコース−1−ホスフェート、および1mg/mL グリコーゲンを含有する)で96−ウェルプレート中で測定した。30℃で30分間インキュベート後に、グルコース−1−ホスフェートから遊離した無機ホスフェートを、以下の通り調製したマラカイトグリーン/モリブデン酸溶液(150μL)を加えることによって測定した。4N HCL中の4.2%アンモニウムモリブデン酸(5mL)、0.045%マラカイトグリーン(15mL)、ツウィーン20(50μL)。rtで30分間インキュベート後に、620nmでの吸光度を測定した。IC50測定のために、DMSO中での化合物の連続希釈物(100μM〜0.004μM)(10μL)を2組の各反応液に加え、等濃度のDMSOをコントロールの非阻害性反応液に加えた。次いで、用量応答曲線は、%阻害をlog10化合物濃度に対してプロットすることによって得た。IC50は、記載するアッセイ条件下で50%阻害を達成する化合物の濃度と定義する。
実施例は、IC50が<1mMを有する。例えば、実施例1〜20、22、27、および30〜48は、62.8〜0.07μMの範囲のIC50の値を測定することによって、効力を実証した。実施例21、23〜26、28および29は、100μM以上のIC50を示した。測定されるIC50は、100μMよりも低いことが有利である。50μMよりも低いIC50が、なおより有利である。5μMよりも低いIC50が、より一層有利である。0.5μMよりも低いIC50が、なおより一層有利である。